專(zhuān)利名稱(chēng)：表阿霉素脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及表阿霉素脂質(zhì)體及其制備方法。
背景技術(shù)：
表阿霉素[化學(xué)名(Is:9s)-9-羥乙?；?4-甲氧基-7，8，9，10-四氫-6.7.9.10.11-四羥基-7-0-(2，3，6-三去氧-3-氨基-Q-L-阿拉伯糖已吡喃基)-5，12-萘二酮]為桔紅色粉末狀結(jié)晶，溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿、丙酮等溶劑，在溶液中PH為7時(shí)，呈桔紅色；PH超過(guò)9時(shí)呈藍(lán)紫色。表阿霉素為意大利學(xué)者Arcamone等于1975年通過(guò)半合成途徑合成的一種蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素，與阿霉素的區(qū)別只是在氨基糖部分4′位的羥基由順式變成反式，但這種立體結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化導(dǎo)致其心臟、骨髓毒性明顯降低。表阿霉素主要作用是直接嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA的形成。表阿霉素能抑制DNA和RNA的合成，故對(duì)細(xì)胞周期各階段均有作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物。表阿霉素對(duì)細(xì)胞膜和轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)均有作用，但最主要的作用部位還是細(xì)胞核。另外，表阿霉素對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶II亦有抑制作用。表阿霉素與阿霉素相比，抗腫瘤活性相等或較高，但毒副作用低。表阿霉素主要用于急性白血病和惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌、卵巢癌、腎母細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤、膀胱癌、睪丸癌、前列腺癌、胃癌、肝癌(包括原發(fā)性肝細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性癌)以及甲狀腺髓樣癌等多種實(shí)體瘤。
盡管表阿霉素的毒副作用比阿霉素低，但其對(duì)人體仍然有很強(qiáng)的毒性。目前，國(guó)內(nèi)外表阿霉素及其鹽已有不少產(chǎn)品，例如法瑪西亞普強(qiáng)(中國(guó))有限公司制造的法瑪新為表阿霉素粉針劑，浙江海正藥業(yè)出品的注射用鹽酸表阿霉素等。其副作用主要表現(xiàn)在四個(gè)方面①局部反應(yīng)靜脈炎、藥液漏于血管外可引起組織壞死。②骨髓抑制表現(xiàn)白細(xì)胞、血小板下降，10～14天降至最低值，21天后才可恢復(fù)。③心臟毒性較阿霉素低，可引起心肌損害，心律紊亂和心力衰竭，是劑量限制性毒性。④其他可引起惡心、嘔吐、脫發(fā)(較阿霉素輕)、粘膜炎等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了表阿霉素的新劑型，即表阿霉素脂質(zhì)體及由其制成的注射液及凍干劑，本發(fā)明制劑質(zhì)量穩(wěn)定，毒副作用低，更適合臨床應(yīng)用。
由于脂質(zhì)體具有天然靶向性、作為藥物載體又具有長(zhǎng)效作用，因此提高了治療療效，降低了毒副作用。表阿霉素本身毒性比較大，因此將其制成脂質(zhì)體用于臨床，降低了表阿霉素的心臟毒性和骨髓抑制等毒副作用，對(duì)于治療腫瘤疾病具有非常重大的意義。同時(shí)由于脂質(zhì)體和癌細(xì)胞有很好的親和性，降低了癌細(xì)胞對(duì)表阿霉素的耐藥性，增加了癌細(xì)胞對(duì)藥物的吸收，可以減低用藥量，降低毒副作用。
本課題組經(jīng)多次反復(fù)試驗(yàn)，得到了適合表阿霉素的脂質(zhì)體組合物，并且找到了獲得這種脂質(zhì)體的最佳的制備方法。
以下是本發(fā)明的具體內(nèi)容本發(fā)明的表阿霉素脂質(zhì)體，含以下組分及重量百分比表阿霉素 0.62％～44.5％磷脂類(lèi)物質(zhì) 22.2％～95.2％膽固醇 0％～42.9％去氧膽酸鈉 0％～33.4％優(yōu)選的組分及重量百分比表阿霉素3.0％～9.0％磷脂類(lèi)物質(zhì) 50％～80％膽固醇 10％～30％去氧膽酸鈉 2.5％～10％上述表阿霉素脂質(zhì)體，其中的表阿霉素可以是表阿霉素、鹽酸表阿霉素、表阿霉素硫酸鹽、表阿霉素硝酸鹽或表阿霉素乳酸鹽。
上述表阿霉素脂質(zhì)體，其中的磷脂類(lèi)物質(zhì)優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、磷脂的氫化物或藥用的合成磷脂。
上述表阿霉素脂質(zhì)體，可進(jìn)一步制備成注射劑或輸液。在制備成輸液時(shí)可加入等滲調(diào)節(jié)劑，等滲調(diào)節(jié)劑優(yōu)選葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇中的一種或幾種。
也可加入按粉末或凍干制劑總重量計(jì)40～80％的賦形劑，通過(guò)噴霧干燥制備成無(wú)菌粉末或冷凍干燥獲得凍干制劑。其中賦形劑優(yōu)選蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、亮氨酸中的一種或幾種。
本發(fā)明表阿霉素脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟取處方量的表阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于適量的乙醇或乙醚溶液中，得類(lèi)脂溶液，將類(lèi)脂溶液慢慢滴入水浴式超聲儀中超聲至半透明膠體溶液后以微孔濾膜過(guò)濾，即得脂質(zhì)體混懸液。可加入水和/或等滲調(diào)節(jié)劑進(jìn)一步制備成注射劑或輸液；也可在得到類(lèi)脂溶液后，稱(chēng)取處方量的賦形劑，溶于水中，將類(lèi)脂溶液慢慢滴入其中，同時(shí)攪拌，即得含脂質(zhì)體初懸液，置于水浴式超聲儀中超聲至半透明膠體溶液后以微孔濾膜過(guò)濾，即得脂質(zhì)體混懸液，通過(guò)噴霧干燥制備成無(wú)菌粉末或冷凍干燥獲得凍干制劑。所述無(wú)菌粉末和凍干制劑在臨用前分散在注射液中，所述的分散用注射液可為100ml、250ml或500ml的生理鹽水、葡萄糖注射液或5％甘露醇注射液等。
本發(fā)明表阿霉素脂質(zhì)體還可用其他方法制備得到，如稱(chēng)取處方量的表阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于適量的有機(jī)溶劑，得類(lèi)脂溶液，轉(zhuǎn)移至1000ml的茄形瓶中，放置于恒溫水浴中，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀除去有機(jī)溶劑，在瓶壁上形成均勻類(lèi)脂薄膜。稱(chēng)取處方量的分散載體，以規(guī)定體積的水合介質(zhì)加水溶解后，倒入茄形瓶中，輕搖，將類(lèi)脂質(zhì)膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解后，即得脂質(zhì)體混懸液。
用本發(fā)明方法制備得到的表阿霉素脂質(zhì)體質(zhì)量穩(wěn)定，包封率高，脂質(zhì)體粒徑約10nm～5μm。
對(duì)本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑經(jīng)穩(wěn)定性考察試驗(yàn)證實(shí)質(zhì)量穩(wěn)定本發(fā)明的表阿霉素脂質(zhì)體混懸液于4℃放置六個(gè)月，分別于一個(gè)月，兩個(gè)月，三個(gè)月，四個(gè)月，五個(gè)月和六個(gè)月取樣，測(cè)定了混懸液的外觀、粒徑、Zeta電位、PH值和包封率，結(jié)果顯示表阿霉素脂質(zhì)體混懸液質(zhì)量穩(wěn)定。本實(shí)驗(yàn)組還使用了離心加速實(shí)驗(yàn)來(lái)考察脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，將脂質(zhì)體樣品于25000g，4℃，離心6h，分別1、2、3、4、5、6h取樣，測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果顯示各項(xiàng)指標(biāo)幾乎不變，脂質(zhì)體混懸液質(zhì)量穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1表阿霉素脂質(zhì)體的制備表阿霉素 10mg卵磷脂10mg膽固醇15mg制備方法稱(chēng)取處方量的表阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、膽固醇溶于適量的10ml乙醇溶液中，得類(lèi)脂溶液。將類(lèi)脂溶液慢慢滴入15ml水中，同時(shí)攪拌，即得含脂質(zhì)體初懸液。將其置于水浴式超聲儀中超聲至半透明膠體溶液后以0.8μm微孔濾膜過(guò)濾，即得脂質(zhì)體混懸液。制備的表阿霉素脂質(zhì)體的包封率為49％。
實(shí)施例2表阿霉素10mg卵磷脂 10mg去氧膽酸鈉 10mg甘露醇 30mg制備方法稱(chēng)取處方量的表阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、去氧膽酸鈉溶于20ml乙醇溶液中，得類(lèi)脂溶液，轉(zhuǎn)移至1000ml的茄形瓶中，放置于60℃恒溫水浴中，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀除去有機(jī)溶劑，在瓶壁上形成均勻類(lèi)脂薄膜。稱(chēng)取處方量的甘露醇，以15ml的水合介質(zhì)加水溶解后，倒入茄形瓶中，輕搖，將類(lèi)脂質(zhì)膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解后，即得脂質(zhì)體混懸液。將其倒入APV2000乳勻機(jī)(丹麥APV)，在一級(jí)閥1760bar、二級(jí)筏270bar的壓力下，連續(xù)乳勻5次即得脂質(zhì)體混懸液制備的表阿霉素脂質(zhì)體的包封率為53％。將其冷凍或噴霧干燥即得粉針。
實(shí)施例3表阿霉素10mg卵磷脂 80mg膽固醇 20mg去氧膽酸鈉 15mg
葡萄糖130mg制備方法，稱(chēng)取處方量的表阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、膽固醇、去氧膽酸鈉、葡萄糖溶于20ml的水溶液中，將其轉(zhuǎn)移至高速攪拌器中攪拌一定時(shí)間，得脂質(zhì)體初懸液。將初懸液倒入APV2000乳勻機(jī)(丹麥APV)，在一級(jí)閥1760bar、二級(jí)筏270bar的壓力下，連續(xù)乳勻5次即得脂質(zhì)體混懸液。制備的表阿霉素脂質(zhì)體的包封率為73％。將其冷凍或噴霧干燥即得粉針。
實(shí)施例4表阿霉素 10mg卵磷脂100mg膽固醇25mg去氧膽酸鈉5mg海藻糖200mg制備工藝 稱(chēng)取處方量的表阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于20ml的乙醇溶液中，得類(lèi)脂溶液。稱(chēng)取處方量的海藻糖，溶于20ml的水合介質(zhì)中，將類(lèi)脂溶液慢慢滴入其中，同時(shí)攪拌，即得含脂質(zhì)體初懸液。將其依次反復(fù)三次通過(guò)孔徑為0.8μm、0.45μm、0.15μm的濾膜過(guò)濾即得脂質(zhì)體混懸液。制備的表阿霉素脂質(zhì)體的包封率為81％。將其冷凍或噴霧干燥即得粉針。
實(shí)施例5表阿霉素 10mg卵磷脂100mg膽固醇25mg去氧膽酸鈉15mg甘露醇500mg制備方法，取處方量的表阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于20ml的乙醇溶液中，得類(lèi)脂溶液，轉(zhuǎn)移至1000ml的茄形瓶中，放置于60℃恒溫水浴中，用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀除去有機(jī)溶劑，在瓶壁上形成均勻類(lèi)脂薄膜。稱(chēng)取處方量的甘露醇，以20ml的水合介質(zhì)加水溶解后，倒入茄形瓶中，輕搖，將類(lèi)脂質(zhì)膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解后，即得脂質(zhì)體混懸液。將其置于水浴式超聲儀中超聲至半透明膠體溶液后以0.8μm微孔濾膜過(guò)濾，即得脂質(zhì)體混懸液。制備的表阿霉素脂質(zhì)體的包封率為87％。將其冷凍或噴霧干燥即得粉針。
實(shí)施例6表阿霉素10mg
卵磷脂200mg膽固醇100mg去氧膽酸鈉15mg甘露醇600mg制備方法稱(chēng)取處方量的表阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于20ml的乙醇溶液中，選用適量的硫酸氨來(lái)引起PH的劇烈改變，從而使脂質(zhì)雙層表面電荷密度增加，達(dá)到一定程度時(shí)發(fā)生自身的囊化形成表阿霉素脂質(zhì)體。制備的表阿霉素脂質(zhì)體的包封率為79％。將其冷凍或噴霧干燥即得粉針。
實(shí)施例7表阿霉素 10mg卵磷脂400mg膽固醇150mg去氧膽酸鈉15mg甘露醇800mg制備方法同實(shí)施例1，制備的表阿霉素脂質(zhì)體的包封率為67％。
實(shí)施例8表阿霉素 10mg卵磷脂800mg膽固醇800mg去氧膽酸鈉15mg甘露醇1300mg制備方法同實(shí)施例1，制備的表阿霉素脂質(zhì)體的包封率為43％。
權(quán)利要求
1.一種表阿霉素脂質(zhì)體，其特征在于含以下組分及重量百分比表阿霉素 0.62％～44.5％磷脂類(lèi)物質(zhì)22.2％～95.2％膽固醇0％～42.9％去氧膽酸鈉0％～33.4％
2.權(quán)利要求1所述的表阿霉素脂質(zhì)體，含有以下組分及重量百分比表阿霉素 3.0％～9.0％磷脂類(lèi)物質(zhì)50％～80％膽固醇10％～30％去氧膽酸鈉2.5％～10％
3.權(quán)利要求1或2所述的表阿霉素脂質(zhì)體，其中的表阿霉素可以是表阿霉素、鹽酸表阿霉素、表阿霉素硫酸鹽、表阿霉素硝酸鹽或表阿霉素乳酸鹽。
4.權(quán)利要求1或2所述的表阿霉素脂質(zhì)體，其中的磷脂類(lèi)物質(zhì)是大豆磷脂、卵磷脂、磷脂的氫化物或藥用的合成磷脂。
5.權(quán)利要求1或2所述的表阿霉素脂質(zhì)體，可進(jìn)一步制備成注射劑或輸液。
6.權(quán)利要求5所述的表阿霉素脂質(zhì)體，在制備成輸液時(shí)加入等滲調(diào)節(jié)劑，等滲調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求1或2所述的表阿霉素脂質(zhì)體，按粉末或凍干制劑總重量計(jì)，可加入40～80％重量的賦形劑，通過(guò)噴霧干燥制備成無(wú)菌粉末或冷凍干燥獲得凍干制劑。
8.權(quán)利要求7所述的表阿霉素脂質(zhì)體，其中賦形劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、亮氨酸中的一種或幾種。
9.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的表阿霉素脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟取處方量的表阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于乙醇或乙醚溶液，得類(lèi)脂溶液，將類(lèi)脂溶液慢慢滴入水中；再將其放置于水浴式超聲儀中超聲至半透明膠體溶液后以微孔濾膜過(guò)濾，即得脂質(zhì)體混懸液。
10.權(quán)利要求7或8所述的表阿霉素脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟取處方量的表阿霉素、磷脂類(lèi)物質(zhì)、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于乙醇或乙醚溶液，得類(lèi)脂溶液；稱(chēng)取處方量的賦形劑，溶于水中，將類(lèi)脂溶液慢慢滴入其中；再將其放置于水浴式超聲儀中超聲至半透明膠體溶液后以微孔濾膜過(guò)濾，即得脂質(zhì)體混懸液，通過(guò)噴霧干燥或冷凍干燥獲得凍干制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體公開(kāi)了表阿霉素的脂質(zhì)體制劑及其制備方法。本發(fā)明表阿霉素脂質(zhì)體由表阿霉素、磷脂、膽固醇、去氧膽酸鈉等組成，質(zhì)量穩(wěn)定，毒副作用低，更適合臨床應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1554354SQ20031011272
公開(kāi)日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2003年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者朱家壁, 葛亮 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)