專利名稱:新的頭孢烯類化合物及其制備方法
本發(fā)明涉及新的頭孢烯類化合物及其可供藥用的鹽。尤其是涉及有抗微生物活性的新的頭孢烯類化合物及其可供藥用的鹽，涉及其制備方法、藥物制劑配方組成，以及有關(guān)治療人類和動(dòng)物中傳染病的方法。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對(duì)許多致病微生物有高度活性的頭孢烯類化合物及其可供藥用的鹽。
本發(fā)明另一目的是提供制備頭孢烯類化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供以上述頭孢烯類化合物或其可供藥用的鹽作為活性成分的藥物配方組成。
本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供一種治療由致病微生物引起的傳染病的方法，這種方法包括該頭孢烯類化合物對(duì)被感染的人或動(dòng)物的給藥方法。
本發(fā)明對(duì)象頭孢烯類化合物是新化合物，可以下列通式[Ⅰ]代表
其中R1和R4各自為氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羧(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羧(低級(jí))烷基，R3是低級(jí)烷基，羥(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羥(低級(jí))烷基和R5是氫或低級(jí)烷基。
關(guān)于目的化合物[Ⅰ]，須指出下列幾點(diǎn)。
那就是，目的化合物[Ⅰ]包括順式異構(gòu)體，反式異構(gòu)體及其混合物。順式異構(gòu)體是指具有以下式部分結(jié)構(gòu)為代表的一種幾何異構(gòu)體
(其中R1和R2各如上所定義的)而反式異構(gòu)體是指具有以下式部分結(jié)構(gòu)為代表的另一個(gè)幾何異構(gòu)體
(其中R1和R2各如上所述定義的)，同時(shí)所有這兩種幾何異構(gòu)體及其混合物均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求
中，為方便起見(jiàn)，這些幾何異構(gòu)體及其混合物的部分結(jié)構(gòu)用下列結(jié)構(gòu)式代表
(其中R1和R2各如上定義的)。
需指出的另一點(diǎn)是化合物[Ⅰ]的吡唑 部分可以互變異構(gòu)形式存在;并且這種互變異構(gòu)的平衡可用下列方程式表示。
(其中R3、R4和R5各如上述定義)。
上述兩個(gè)互變異構(gòu)體均被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，然而，在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求
中，為方便起見(jiàn)，目的化合物[Ⅰ]用結(jié)構(gòu)式(A)的吡唑基團(tuán)表示。
本發(fā)明的頭孢烯類化合物[Ⅰ]可用以下闡述的方法來(lái)制備。
方法1-
或其氨基活化的衍生物 或其羧基活化的衍生物或其鹽 或其鹽
或其鹽其中R1、R2、R3、R4和R5各自如上述定義，R2a為一被保護(hù)的羧(低級(jí))烷基，R2b為一羧(低級(jí))烷基，和Y為一離去基團(tuán)。
在本發(fā)明書(shū)的上述及隨后的描述中，各種定義的合適實(shí)例將詳細(xì)解釋如下術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指1到6個(gè)碳原子，除非另有所指。
在“被保護(hù)氨基”中合適的“保護(hù)基”可以是低級(jí)的烷?；鵞例如，甲?；阴；?，丙?；?，己?；?，新戊?；萞，單(或雙或三)-囟代(低級(jí))烷?；鵞例如，氯乙?；?，三氟乙酰基等]，低級(jí)烷氧羰基[例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔-丁氧羰基，叔-戊氧羰基，己氧羰基等]，氨基甲?；?，芳?；鵞例如，苯甲酰基，甲苯?；良柞；萞，芳(低級(jí))烷?；鵞例如，苯乙酰基，苯丙?；萞，芳氧羰基[例如，苯氧羰基，萘氧羰基等]，芳氧(低級(jí))烷?；鵞例如，苯氧乙?；窖醣；萞，芳基乙醛?；鵞例如，苯基乙醛酰基，萘基乙醛?；萞，可有合適取代基的芳(低級(jí)烷氧羰基[例如，芐氧羰基，苯乙基氧羰基，對(duì)-硝基芐氧羰基等]，取代或未取代的芳(低級(jí))亞烷基[例如，苯亞甲基，羥苯亞甲基等]，芳(低級(jí))烷基例如單或雙或三苯基(低級(jí))烷基[例如，芐基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基等]等，其中較好的基團(tuán)可能是低級(jí)烷?；虬被柞；?而更可取的基團(tuán)可能是C～C烷?；虬被柞；?。
在“羧(低級(jí))烷基”，“被保護(hù)的羧(低級(jí))烷基”，“羥(低級(jí))烷基”和“被保護(hù)的羥(低級(jí))烷基中，合適的“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷基部分”可以是一個(gè)直鏈或支鏈基團(tuán)例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔-丁基，戊基，己基等，其中較好的基團(tuán)是C～C烷基。
在“被保護(hù)的羧(低級(jí))烷基”中，合適的“被保護(hù)羧基”可以是一個(gè)酯化的羧基等，在所述酯化的羧基中其酯部分的具體例子可以是低級(jí)烷基酯(例如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，叔-丁酯，戊酯，己酯，1-環(huán)-丙基乙酯等]這些酯可以有合適的取代基，例如，低級(jí)烷酰基氧(低級(jí))烷基酯[例如，乙酰氧甲酯，丙酰氧甲酯，丁酰氧甲酯，戊酰氧甲酯，新戊酰氧甲酯，1-乙酰氧乙酯，1-丙酰氧乙酯，新戊酰氧甲酯，2-丙酰氧乙酯，己酰氧甲酯等]，低級(jí)烷磺?；?低級(jí))烷基酯[例如，2-甲磺酰乙酯等]或單(或雙或三)囟代-(低級(jí))烷基酯[例如，2-碘乙酯，2，2，2-三氯乙酯等];低級(jí)烯基酯(例如乙烯基酯，烯丙基酯等);低級(jí)炔基酯[例如乙炔酯，丙炔酯等];可有合適取代基的芳(低級(jí))烷基酯[例如芐基酯，4-甲氧基芐酯，4-硝基芐基酯，苯乙基酯，三苯甲基酯，二苯甲基酯，雙(甲氧苯基)甲基酯，3，4-二甲氧基芐酯，4-羥基-3，5-二-叔丁基芐酯等];可有合適取代基的芳基酯(例如苯基酯，4-氯苯基酯，甲苯基酯，4-叔丁基苯基酯，二甲苯基酯，苯基酯，異丙苯基酯等]等等。
在“被保護(hù)的羥(低級(jí))烷基中”合適的“被保護(hù)的羥基”可以是酰氧基等。在“該酰氧基”中，合適的“?；糠帧笨梢允堑图?jí)烷?；鵞例如甲?；阴；?，丙?；?，己?；挛祯；萞，單(或雙或三)囟代(低級(jí))烷酰基[例如氯乙?；阴；萞，低級(jí)烷氧羰基[例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔-丁氧羰基，叔-戊氧羰基，己氧羰基等]等等。
合適的“離去基團(tuán)”可以是囟素[例如氯、溴、碘等]，酰氧基例如磺酰氧基[如苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基等]，低級(jí)烷酰氧基[例如乙酰氧基，丙酰氧基等]等等。
目的化合物[Ⅰ]的合適的可供藥用的鹽是常用的非毒性鹽并包括一種金屬鹽例如一種堿金屬鹽[如鈉鹽，鉀鹽等]和一種堿土金屬鹽[如鈣鹽，鎂鹽等]，一種銨鹽，一種有機(jī)堿鹽[如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基-亞乙基二胺鹽等]，一種有機(jī)酸鹽[如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，甲基磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等]，一種無(wú)機(jī)酸鹽[如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等]，含有一種氨基酸的鹽[例如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽等]等等。
目的化合物[Ⅰ]的較佳的具體代表如下。
R1的較佳的具體代表是氨基，R2是羧(低級(jí))烷基[較好的是羧(C1～C4)烷基，最佳是羧甲基或1-羧基-1-甲基乙基]或一種被酯化的羧(低級(jí))烷基[較好是低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))-烷基，最好是低級(jí)烷氧羰基(C1～C4)-烷基]。
R3是低級(jí)烷基[較好是(C～C)烷基，最好是甲基]或羥基(低級(jí))烷基[較好是羥(C～C)烷基，最好是羥乙基]，R4是氨基，低級(jí)烷酰氨基或脲基，R5是氫或低級(jí)烷基[較好是(C1～C4)烷基，最好是甲基]。
下面將詳細(xì)闡述制備本發(fā)明目的化合物的方法。
方法1-目的化合物[Ⅰ]或其鹽可通過(guò)化合物[Ⅱ]或其氨基活化的衍生物或其鹽與化合物[Ⅲ]或其羧基活化的衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)制得。
合適的化合物[Ⅱ]的氨基活化的衍生物可包括席夫堿類型亞氨基或它的經(jīng)化合物[Ⅱ]與一羰基化合物例如醛，酮等反應(yīng)生成的互變異構(gòu)的烯胺型異構(gòu)體;經(jīng)化合物[Ⅱ]與甲硅烷基化合物例如雙(三甲基硅基)乙酰胺，單(三甲基硅基)乙酰胺[如N-(三甲基硅基)乙酰胺]，雙(三甲基硅基)脲等反應(yīng)生成的甲硅烷基衍生物;由化合物[Ⅱ]與三氯化磷或光氣等反應(yīng)生成的衍生物。
化合物(Ⅱ)的合適鹽類及其活性衍生物可涉及化合物[Ⅰ]所舉例的那些鹽類和衍生物。
合適的化合物[Ⅲ]的羧基活化的衍生物可包括一種酰基囟，一種酸酐，一種被活化的酰胺，一種被活化的酯等?；钚匝苌锏倪m宜例子可以是一種酰氯;一種酰基疊氮;一種與下列酸所生成的混合酸酐，這些酸例如取代磷酸(如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二芐基磷酸，囟代磷酸等]，二烷基磷酸，亞硫酸，硫代亞硫酸，硫酸，磺酸[例如甲基磺酸等]，脂肪羧酸[例如乙酸，丙酸，丁酸，異丁酸，新戊酸，戊酸，異戊酸，2-乙基丁酸，三氯乙酸等]或芳香羧酸(如苯甲酸等)一種對(duì)稱的酸酐;一種與咪唑;4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑形成的活化酰胺;或一種活化了的酯[例如氰甲基酯，甲氧基甲酯，二甲基亞氨基甲基[(CH3)2
＝CH-]酯，乙烯基酯，炔丙基酯，對(duì)-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰苯基酯，苯基偶氮苯基酯，苯基硫酯，對(duì)-硝基苯基硫酯，對(duì)-羥甲苯基硫酯，羧甲基硫酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯，8-喹啉基硫酯等]，或一種與N-羥基化合物[例如N，N-二甲基羥胺，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基-琥珀酰亞胺，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，1-羥基-1H-苯并三唑等]形成的酯，等等。這些有反應(yīng)活性的衍生物可根據(jù)所用化合物[Ⅲ]的種類進(jìn)行任意選擇。
化合物[Ⅲ]的合適鹽類及其活性衍生物可涉及化合物[Ⅰ]所舉例的那些鹽類和衍生物。
該反應(yīng)通常在一種常用的溶劑中進(jìn)行，這些溶劑例如水，醇[如甲醇，乙醇等]，丙酮，二氧六環(huán)，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或任何對(duì)反應(yīng)確實(shí)無(wú)不利影響的其它有機(jī)溶劑。這些常用溶劑也可與水組成混合物使用。
在本反應(yīng)中，當(dāng)化合物[Ⅲ]以游離酸形式或其鹽形式使用時(shí)，反應(yīng)最好在一種常用的縮合劑存在下進(jìn)行，這些縮合劑例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳二亞胺;N，N′-二乙基碳二亞胺，N，N′-二異丙基碳二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺;N，N′-羰基雙-(2-甲基咪唑);五亞甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;三烷基亞磷酸鹽;多聚磷酸乙酯;多聚磷酸異丙酯，三氯氧磷(磷酰氯);三氯化磷;亞硫酰氯;草酰氯;囟代甲酸低級(jí)烷基酯[例如氯甲酸乙酯;氯甲酸異丙酯等];三苯基膦;2-乙基-7-羥基苯并異唑鹽;2-乙基-5-(間-磺苯基)異唑氫氧化分子內(nèi)鹽;1-(對(duì)-氯苯磺?；?-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯，光氣，氯甲酸三氯甲酯，三氯氧磷等反應(yīng)制得的所謂的維絲邁爾(Vilsmeier)試劑;等等。
反應(yīng)也可在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行，這些堿例如堿金屬碳酸氫鹽，三(低級(jí))烷基胺，吡啶，N-(低級(jí))烷基嗎啉，N，N-雙(低級(jí))烷基芐基胺，等等。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵性的，通常反應(yīng)在冷卻到溫?zé)釛l件下進(jìn)行。
方法2-目的化合物[Ⅰb]或其鹽可將化合物[Ⅰa]或其鹽的羧基保護(hù)基進(jìn)行消除反應(yīng)來(lái)制備。
該反應(yīng)按常規(guī)方法如水解、還原等方式進(jìn)行。
水解最好在堿或酸包括路易斯(Lewis)酸存在下進(jìn)行。合適的堿可包括一種無(wú)機(jī)堿和一種有機(jī)堿例如一種堿金屬(如鈉，鉀等)，一種堿土金屬(如鎂，鈣等)，或其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺[例如三甲胺，三乙胺等]，甲基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳烯-7，等等。
合適的酸可包括一種有機(jī)酸[如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等]和一種無(wú)機(jī)酸[例如鹽酸，氫溴酸，硫酸氯化氫，溴化氫等]。使用路易斯酸例如三囟乙酸[如三氯乙酸，三氟乙酸等]等進(jìn)行消除反應(yīng)最好在陽(yáng)離子捕集劑[如苯甲醚，苯酚等]存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行溶劑有例如水，一種醇[如甲醇，乙醇等]，二氯甲烷，四氫呋喃，以及它們的混合物或任何確定對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的其它溶劑。液體堿或酸也可被用作溶劑。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常在冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
應(yīng)用于消除反應(yīng)的還原方法可包括化學(xué)還原和催化還原。
在化學(xué)還原中所用的合適還原劑是一種金屬[如錫，鋅，鐵等]或一種金屬化合物[氯化鉻，乙酸鉻等]與一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸[如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，對(duì)-甲苯磺酸，鹽酸，氫溴酸等]的混合物。
催化還原中所用的合適的催化劑是一些常用的催化劑，例如鉑催化劑[如鉑片，海綿鉑，鉑黑，膠態(tài)鉑，氧化鉑，鉑絲等]，鈀催化劑[如海綿鈀，鈀黑，氧化鈀，鈀炭，膠態(tài)鈀，鈀-硫酸鋇，鈀-碳酸鋇等]，鎳催化劑[如還原鎳，氧化鎳，阮內(nèi)鎳等]，鈷催化劑[如還原鈷，阮內(nèi)鈷等]，鐵催化劑[如還原鐵，阮內(nèi)鐵等]，銅催化劑[如還原酮，阮內(nèi)銅，烏爾量(Ullman)銅等]等等。
還原反應(yīng)通常在一種常用溶劑中進(jìn)行，這些溶劑對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響，例如水，甲醇，乙醇，丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，或它們的混合物。此外，化學(xué)還原中應(yīng)用的上述酸如為液體，則這些酸也可被用作溶劑。更進(jìn)一步，在催化還原中所用的合適溶劑可以是上述溶劑，也可以是其它的常用溶劑例如乙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃等，或是它們的混合物。
還原的反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，通常反應(yīng)在冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
方法3-目的化合物[Ⅰ]或其鹽也可通過(guò)化合物[Ⅶ]或其鹽與化合物[Ⅴ]或其鹽進(jìn)行反應(yīng)制得。
化合物[Ⅴ]和[Ⅶ]的合適鹽類是指化合物[Ⅰ]所舉例的那些鹽類。
本反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，溶劑有例如水，磷酸鹽緩沖液，丙酮，氯仿，乙腈，硝基苯，二氯甲烷，二氯乙烷，甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙醚，四氫呋喃，二甲基亞砜，或任何對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的其它有機(jī)溶劑，最好在強(qiáng)極性溶劑中進(jìn)行。在這些溶劑中，親水溶劑可與水組成混合物使用。當(dāng)化合物[Ⅴ]是液體時(shí)，它也能被用作溶劑。反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行，例如，無(wú)機(jī)堿如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，有機(jī)堿如三乙胺，等等。該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常反應(yīng)可在室溫，溫?zé)峄蚣訜釛l件下進(jìn)行。本反應(yīng)最好在堿金屬囟化物[如碘化鈉，碘化鉀等]，堿金屬硫氰酸鹽[如硫氰酸鈉，硫氰酸鉀等]存在下進(jìn)行。
起始化合物[Ⅱ]是新化合物，并能用下列方法A和B制取。
方法A
方法B
其中R3、R4、R5和Y各自如上述定義，R6為一被保護(hù)的氨基，R7為一被保護(hù)的羧基，X
為一陰離子，和R4a為一被保護(hù)的氨基。
在R6被保護(hù)的氨基中，作為合適的“保護(hù)基”可涉及以前舉例的那些基團(tuán)，較好的基團(tuán)可以是取代或未取代的芳(低級(jí))亞烷基[如苯亞甲基，羥苯亞甲基等]，低級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，叔-丁氧羰基，叔-戊氧羰基，己氧羰基等)。
對(duì)R7合適的“被保護(hù)的羧基”可以涉及以前例舉的那些基團(tuán)，較好的基團(tuán)可以是有合適取代基的芳(低級(jí))烷氧羰基(如二苯甲基氧羰基等)。
合適的陰離子可以是甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，硫酸鹽，磷酸鹽，等等。
下面將詳細(xì)解釋制備起始化合物[Ⅱ]的方法A和B。
方法A-(1)-化合物[Ⅵ]或其鹽可經(jīng)化合物[Ⅳ]或其鹽與化合物[Ⅴ]或其鹽進(jìn)行反應(yīng)制取。反應(yīng)可按前述方法3相同的方式進(jìn)行，因此，所用試劑及反應(yīng)條件[如溶劑，反應(yīng)溫度等]。均與方法3所采用的相同。
陰離子X(jué)
可從一離去基團(tuán)Y產(chǎn)生，也可用常規(guī)方法將離去基團(tuán)轉(zhuǎn)換成別的基團(tuán)而獲得。
方法A-(2)-化合物[Ⅱ]或其鹽可通過(guò)使化合物[Ⅵ]或其鹽將R中的氨基保護(hù)基和R7中的羧基保護(hù)基進(jìn)行消除反應(yīng)制取。
本反應(yīng)可按常規(guī)方法如水解等方式進(jìn)行。
水解最好在堿或酸包括路易斯酸存在下進(jìn)行。合適的堿可包括一種無(wú)機(jī)堿和一種有機(jī)堿例如一種堿金屬[如鈉，鉀等]，一種堿土金屬[如鎂，鈣等]，及它們的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺[如三甲胺，三乙胺等]，甲基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7-等。合適的酸包括一種有機(jī)酸[如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等]和一種無(wú)機(jī)酸[如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫等]。
使用路易斯酸時(shí)如三囟乙酸[如三氯乙酸，三氟乙酸等]等的消除反應(yīng)最好在陽(yáng)離子捕集劑[如苯甲醚，苯酚等]存在下進(jìn)行。
反應(yīng)常常在溶劑如水，醇[如甲醇，乙醇等]，二氯甲烷，四氫呋喃，以及它們的混合物或任何對(duì)該反應(yīng)無(wú)不良影響的其它溶劑中進(jìn)行。液體堿或酸也能被用作溶劑。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通?？稍诶鋮s到溫?zé)釛l件下進(jìn)行。
在本反應(yīng)過(guò)程中，R4中的被保護(hù)氨基轉(zhuǎn)換成氨基的例子包括在本發(fā)明的發(fā)明范圍內(nèi)。
方法B-化合物[Ⅱb]或其鹽可通過(guò)便化合物[Ⅱa]進(jìn)行Ra氨基保護(hù)基的消除反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可按前述方法A-(2)的同樣方式進(jìn)行，因此可采用方法A-(2)提及的試劑和反應(yīng)條件(如溶劑，反應(yīng)溫度等)。
在反應(yīng)過(guò)程中，在R3中被保護(hù)的羥(低級(jí))烷基轉(zhuǎn)換成羥(低級(jí))烷基的例子包括在本發(fā)明的發(fā)明范圍內(nèi)。
目的化合物[Ⅰ]及其可供藥用的鹽是新化合物并顯示高度抗微生物活性，它們抑制各種致病微生物的生長(zhǎng)，包括革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性微生物，是有用的抗微生物劑。
現(xiàn)在為了說(shuō)明該目的化合物[Ⅰ]的用途，下面將指出本發(fā)明代表化合物[Ⅰ]的MIC(最低抑菌濃度)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
試驗(yàn)方法體外抗菌活性可用兩倍瓊脂板稀釋法進(jìn)行測(cè)定。
將每個(gè)試驗(yàn)菌株在大豆-胰蛋白酶培養(yǎng)基中培養(yǎng)過(guò)夜(每毫升有106活細(xì)胞)后所得的環(huán)形物，被劃痕接種到含有各種濃度的有代表性的試驗(yàn)化合物的心浸膏瓊脂上(HI-agar)，在37℃培養(yǎng)20小時(shí)后，用微克/毫升表示最低抑菌濃度(MIC)。
試驗(yàn)化合物-(1)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)(在下文是指化合物A)。
(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-(3-甲酰氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)(在下文是指化合物B)。
(3)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)(在下文是指化合物C)。
試驗(yàn)結(jié)果最低抑菌濃度(微克/毫升)試驗(yàn)菌株 試驗(yàn)化合物A B C山梅花葉點(diǎn)霉 0.20 0.20 0.10為了治療給藥，本發(fā)明的目的化合物及其可供藥用的鹽采取常用的藥物劑型，制劑含有作為活性成分的所述化合物，與可供藥用的載體例如有機(jī)或無(wú)機(jī)固體或液體賦形劑相混合，這種賦形劑適用于口服、非腸道和外用給藥。藥物制劑可以足固體形式如片劑，顆粒劑，粉劑，膠囊，或液體形式如溶液，懸浮劑，糖漿，乳劑，檸檬水等。
如果需要，在上述制劑中可含有輔助物質(zhì)，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑和其它常用的添加劑如乳糖，檸檬酸，酒石酸，硬脂酸，硬脂酸鎂，石膏粉，玉米淀粉，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，花生油，橄欖油，可可奶油，乙二醇等。
化合物[Ⅰ]的劑量可根據(jù)年齡，病人條件，疾病種類，所用化合物[Ⅰ]的種類等而變化。一般講，每一病人每天給藥劑量在1毫克到約4，000毫克之間或者更多。在治療由致病微生物引起的感染疾病中，本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)的平均單次劑量約為50毫克，100毫克，250毫克，500毫克，1000毫克，2000毫克。
為了更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，給出下列制法和實(shí)例。
制法1-將醋酐(38.86毫升)和甲酸(15.54毫升)的混合物于45℃攪拌45分鐘。在冰冷卻下于此混合物中加入5-氨基-1-甲基吡唑(10克)，反應(yīng)混合物在同樣溫度下攪拌10分鐘。所得混合物傾入水和醋酸乙酯混合物中，所得溶液用碳酸鉀調(diào)節(jié)pH到8。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取六次。合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得5-甲酰氨基-1-甲基吡唑(12.88克)。
熔點(diǎn)71～73℃紅外光譜(石蠟糊)3300，3200，1705，1590cm-1核磁共振譜(CDCl3，δ)3.69和3.74(3H，各為單峰)，6.04和6.23(1H，各為雙峰，J＝3Hz)，7.34(1H，單峰)，8.21(1H，單峰)。
制法2-按照制法1的同樣方法可得下列化合物。
(1)4-甲酰氨基-1-甲基吡唑熔點(diǎn)44～45℃氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(15克)和碘化鈉(4.37克)在15毫升丙酮的混合物中。在同一溫度下攪拌40小時(shí)后，將該混合物傾入水和乙酸乙酯的混合物中。分出有機(jī)層并用水，氯化鈉水溶液洗滌，硫酰鎂干燥。將溶液真空蒸發(fā)得7β-叔-丁氧羰基氨基-3-(3-甲酰氨基2-甲基-1-吡唑)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物(20.95克)。
紅外光譜(石蠟糊)1780，1710，1580cm，8.33和9.03(1H，各為單峰)。
制法3-將5-甲酰氨基-1-甲基吡唑(15克)于室溫下加到7β-叔-丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(15克)和碘化鈉(4.37克)在15毫升丙酮的混合物中。在同一溫度下攪拌40小時(shí)后，將該混合物傾入水和乙酸乙酯的混合物中。分出有機(jī)層并用水，氯化鈉水溶液洗滌，硫酰鎂干燥。將溶液真空蒸發(fā)得7β-叔-丁氧羰基氨基-3-(3-甲酰氨基2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物(20.95克)。
紅外光譜(石蠟糊)1780，1710，1580cm-1核磁共振譜(DMSO-d6，δ)1.40(9H，單峰)，3.41(2H，寬單峰)，3.65(3H，單峰)，5.12(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.36(2H，寬單峰)，5.57(1H，兩個(gè)雙峰，J＝8Hz和5Hz)，6.88(1H，單峰)，6.89(1H，多重峰)7.10～7.48(10H，多重峰)，7.83(1H，雙峰，J＝8Hz)，8.24(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.45(1H，單峰)。
制法4-按照制法3相同的方法可得下列化合物。
(1)7β-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物。
紅外光譜(石蠟糊)1785，1720，1605cm-1核磁共振譜(DMSO-d6，δ)1.39(9H，單峰)，3.42(2H，寬單峰)，3.77(3H，單峰)，5.11(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.41(2H，寬單峰)，5.60(1H，兩雙峰，J＝8Hz和5Hz)，6.89(1H，單峰)，7.18～7.52(10H，多重峰)，7.96(1H，雙峰，J＝8Hz)，8.25(1H，單峰)，8.51(1H，單峰)，8.57(1H，單峰)。
(2)7β-叔-丁氧羰基氨基-3-(3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1780，1705cm核磁共振譜(DMSO-d6，δ)1.42(9H，單峰)，1.98(3H，單峰)，3.45(2H，寬單峰)，3.63(3H，單峰)，5.19(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.40(2H，寬單峰)，5.61(1H，兩雙峰，J＝5Hz和8Hz)，6.95(1H，單峰)，7.21～7.58(10H，多重峰)，8.00(1H，雙峰，J＝8Hz)，8.21(1H，單峰)，8.43(1H，單峰)。
制法5-在冰冷卻下，將三氟乙酸(40毫升)滴加到7β-叔-丁氧羰基氨基-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物(20.9克)和苯甲醚(20毫升)的二氯甲烷(40毫升)溶液中。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將該混合物傾入二異丙醚(300毫升)和乙酸乙酯(300毫升)的混合物中。所得沉淀過(guò)濾收集，得7β-氨基-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的雙(三氟乙酸)鹽(16.20克)。
紅外光譜(石蠟糊)3350，1770，1660cm核磁共振譜(DMSO-d，δ)3.45(2H，單峰)，3.87(3H，單峰)，5.18(2H，單峰)，5.47(2H，單峰)，6.95(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.33(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.47(1H，單峰)。
制法6-按照制法5類似的方法可得下列化合物。
(1)7β-氨基-3-(4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙(三氟乙酸)鹽紅外光譜(石蠟糊)3400，1780，1660，1605cm核磁共振譜(DMSO-d6，δ)3.51(2H，寬單峰)，4.06(3H，單峰)，5.23(2H，單峰)，5.55(2H，寬單峰)，8.30(1H，單峰)，8.61(1H，單峰)，8.67(1H，單峰)。
(2)7β-氨基-3-(3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙(三氟乙酸)鹽。
核磁共振譜(DMSO-d6，δ)2.01(3H，單峰)，3.48(2H，單峰)，3.83(3H，單峰)，5.24(2H，單峰)，5.50(2H，寬單峰)，8.26(1H，單峰)，8.41(1H，單峰)。
制法7-于室溫下將濃鹽酸(0.353毫升)加到7β-氨基-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙(三氟乙酸)鹽(0.565克)在3毫升四氫呋喃和3毫升甲醇的混合物中。在同一室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，將該混合物滴加到乙酸乙酯(100毫升)中。濾集所得沉淀，得7β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(292毫克)。
核磁共振譜(DMSO-d6，δ)3.31和3.56(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.67(3H，單峰)，5.20(2H，寬單峰)，5.29(2H，寬單峰)，5.87(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.12(1H，雙峰，J＝3Hz)。
制法8-按照制法7類似的方法得到7β-氨基-3-(3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽紅外光譜(石蠟糊)3350，1780，1640cm-1核磁共振譜(DMSO-d6，δ)1.97(3H，單峰)，3.49(2H，單峰)，3.74(3H，單峰)，5.27(4H，單峰)，8.00(1H，單峰)。
實(shí)施例1-在冰冷卻下，將(同)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酸甲磺酰酯(2.07克)加到7β-氨基-3-(4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的雙(三氟乙酸)鹽(4.0克)和N-(三甲基硅基)乙酰胺(9.29克)的四氫呋喃(60毫升)溶液中。該混合物在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)，然后將所得的混合物滴加到二異丙醚中。過(guò)濾收集所產(chǎn)生的沉淀，將沉淀溶解于水。然后在大孔非離子型吸附樹(shù)脂 Diaion Hp-20，(商標(biāo)三菱(Mitisubishi)化學(xué)工業(yè)公司)出品)上進(jìn)行柱層析。以10%含水的異丙醇溶液洗脫得到預(yù)期產(chǎn)品，然后冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體0.714克)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1765，1665，1605cm-1核磁共振譜(重水，δ)3.18和3.51(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，4.09(3H，單峰)，4.63(2H，單峰)，5.22和5.46(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.23(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.86(1H，雙峰，J＝5Hz)，8.25(1H，單峰)，8.36(1H，單峰)，8.43(1H，單峰)。
實(shí)施例2-(1)按照實(shí)施例1類似的方法得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺]-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1760，1660，1580cm-1核磁共振譜(重水，δ)3.13和3.44(2H，，AB四重峰，J＝18Hz)，3.91(3H，單峰)，4.67(2H，單峰)，5.21(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.22和5.43(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.85(1H，雙峰，J＝5Hz)，6.82和6.92(1H，各為雙峰，J＝3Hz)，8.15(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.40(1H，單峰)。
(2)按照類似于實(shí)施例1的方法得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1765，1660，1600cm-1
核磁共振譜(重水，δ)2.03(3H，單峰)，3.17和3.48(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.83(3H，單峰)，4.70(2H，單峰)，5.18和5.43(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.24(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.87(1H，雙峰，J＝5Hz)，8.05(1H，單峰)，8.36(1H，單峰)。
實(shí)施例3-(同)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酸甲磺酰酯(4.86克)在室溫加到7β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(6.96克)和N-(三甲基硅基)乙酰胺(21.8克)的四氫呋喃溶液中(150毫升)。在同一溫度攪拌30分鐘后，將混合物傾入乙醚(2升)內(nèi)，過(guò)濾收集所得沉淀。將此沉淀溶于水，所得溶液以碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH2.0。然后，該溶液在大孔非離子型吸附樹(shù)脂，Diaion Hp-20，上柱層析。以5%異丙醇溶液洗脫得到預(yù)期產(chǎn)品，冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)(5.20克)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1760，1660，1590cm-1核磁共振譜(重水，δ)3.06和3.33(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.63(3H，單峰)，4.60(2H，單峰)，4.93和5.21(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.16(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.83(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.88(1H，雙峰，J＝3Hz)，7.78(1H，雙峰，J＝3Hz)。
實(shí)施例4-將(同)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酸甲磺酰酯(0.68克)在室溫加到7β-氨基-3-(3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(1.0克)和N-(三甲基硅基)乙酰胺(3.03克)的四氫呋喃(20毫升)溶液中。在同一溫度攪拌1小時(shí)后，將該混合物傾入乙醚(300毫升)中，過(guò)濾收集所得沉淀。將此沉淀溶解于水并以碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH2.0。該溶液在大孔非離子型吸附樹(shù)脂(Diaion Hp-20，上進(jìn)行柱層析。以5%異丙醇水溶液洗脫得到預(yù)期產(chǎn)品，冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺]-3-(3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)(0.165克)。
紅外光譜(石蠟糊)3350，1770，1660，1600cm-1核磁共振譜(重水，δ)1.93(3H，單峰)，3.06和3.30(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.64(3H，單峰)，4.67(2H，單峰)，4.88和5.19(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.18(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.84(1H，雙峰，J＝5Hz)，7.66(1H，單峰)。
制法9-將(同)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酸(16.78克)在-20℃加到五氯化磷(11.11克)的二氯甲烷溶液中。所得混合物在-20℃到-10℃攪拌1.5小時(shí)，將二異丙醚(671.2毫升)在-20℃到-10℃滴加到此混合物中?；旌衔镌诒鋮s下攪拌一小時(shí)，過(guò)濾收集所生成的沉淀得到(同)-2-(5-氨基-1，2，4-
實(shí)施例5-在冰冷卻下，將(同)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰氯鹽酸鹽(1.84克)加到7β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(2克)和N-(三甲基硅基)乙酰胺(6.28克)的四氫呋喃(40毫升)溶液中。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物滴加到乙醚(300毫升)中，過(guò)濾收集所生成的沉淀得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(3.4克)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1780，1720，1650cm-1核磁共振譜(重水，δ)1.45(9H，單峰)，1.57(6H，單峰)，3.09和3.37(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.67(3H，單峰)，4.98和5.27(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.21(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.86(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.92(1H，雙峰，J＝3Hz)，7.85(1H，雙峰，J＝3Hz)。
實(shí)施例6-按照實(shí)施例1、3、4和5中的類似方法得到下列化合物。
(1)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1780，1650cm-1核磁共振譜(重水，δ)1.42(9H，單峰)，1.47(6H，單峰)，1.93(3H，單峰)，3.32(2H，寬單峰)，3.67(3H，單峰)，5.18(2H，寬單峰)，5.22(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.90(1H，兩雙峰，J＝8Hz，5Hz)，7.90(1H，單峰)，9.45(1H，雙峰，J＝8Hz)。
(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3320，3180，1760，1650，1595cm-1(3)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(2-甲基-3-甲酰胺基-1-吡唑)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3200-3300，1760，1580cm-1核磁共振譜(DMSO-d6，δ)1.46(6H，單峰)，3.05-3.37(2H，多重峰)，3.91(3H，單峰)，4.90-5.57(2H，多重峰)，5.06(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.71(1H，兩雙峰，J＝5Hz，8Hz)，6.91(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.02-8.27(2H，寬單峰)，8.34(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.56(1H，單峰)，9.46(1H，雙峰，J＝8Hz)(4)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑鎓]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1765，1640cm-1核磁共振譜(重水，δ)1.58(6H，單峰)，3.10和3.43(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.78-3.97(2H，多重峰)，4.26-4.46(2H，多重峰)，5.15(2H，寬單峰)，5.26(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.87(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.97(1H，雙峰，J＝3Hz)，7.89(1H，雙峰，J＝3Hz)。
(5)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-乙酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1775，1670cm-1核磁共振譜(重水，δ)1.56(6H，單峰)，2.31(3H，單峰)，3.20和3.50(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.93(3H，單峰)，5.23和5.47(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.26(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.88(1H，雙重峰，J＝5Hz)，6.88(1H，雙重峰，J＝3Hz)，8.19(1H，雙重峰，J＝3Hz)。
(6)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(2-甲基-3-脲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300(寬S)，1770，1680，1570cm-1實(shí)施例7-將三氟乙酸在室溫滴加到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(3.3克)和苯甲醚(3.5毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。在同一溫度攪拌4小時(shí)后，將混合物注入二異丙醚(300毫升)中，過(guò)濾收集生成的沉淀。將沉淀溶解于水(100毫升)中，以5%的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH2。該溶液在大孔非離子型吸附樹(shù)脂，“Diaion Hp-20”，上柱層析。以5%異丙醇水溶液洗脫得到預(yù)期產(chǎn)品，冷凍干燥后得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞胺基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)(515毫克)。
紅外光譜(石蠟糊)3325，1770，1650，1630，1590cm-1核磁共振譜(重水，δ)1.52(6H，單峰)，3.19和3.37(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.66(3H，單峰)，4.97和5.25(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.20(1H，雙重峰，J＝5Hz)，5.84(1H，雙重峰，J＝5Hz)，5.91(1H，雙峰，J＝3Hz)，7.82(1H，雙峰，J＝3Hz)。
實(shí)施例8-按照實(shí)施例7的類似方法得到下列化合物。
(1)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3320，3180，1760，1650，1595cm-1核磁共振譜(重水，δ)1.60(6H，單峰)，1.96(3H，單峰)，3.10和3.37(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.68(3H，單峰)，4.92和5.23(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.22(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.86(1H，雙峰，J＝5Hz)，7.68(1H，單峰)。
(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-(4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1765，1665，1605cm-1(3)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1760，1660，1580cm-1(4)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1765，1660，1600cm-1(5)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1760，1660，1590cm-1(6)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3350，1770，1660，1600cm-1(7)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(2-甲基-3-甲酰胺-1-吡唑鎓]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3200-3300，1760，1580cm-1(8)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1765，1640cm-1(9)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-乙酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1775，1670cm-1(10)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(2-甲基-3-脲基-1-吡唑鎓]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300(寬S)，1770，1680，1570cm-1制法10-將亞硝酸鈉(313克)在60-65℃加到丙二腈(300克)和乙酸(54.6克)的乙腈(2.1升)溶液中，在同一溫度攪拌1小時(shí)后，將2-溴-2-甲基丙酸乙酯在65℃加到該混合物中?；亓魑逍r(shí)后，將該混合物冷卻室溫，靜置過(guò)夜。所得混合物注入到水(4.2升)和二異丙醚(4.2升)混合物中。分出有機(jī)層以水和鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得到2-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)丙二腈(860克)。
紅外光譜(液晶)3000，2250，1750cm-1核磁共振譜(CDCl，δ)1.30(三重峰，J＝7Hz，3H)，1.69(單峰，6H)，4.25(四重峰，J＝7Hz，2H)。
制法11-2-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)丙二腈(854克)和28%氨水(568毫升)加到乙酸銨(1258克)的甲醇(8.54升)溶液中。將該混合物在20℃攪拌15小時(shí)后，減壓蒸發(fā)甲醇。殘余物溶解在水(8升)和四氫呋喃(8升)的混合物中。水層以氯化鈉飽和后，分出有機(jī)層，以硫酸鎂干燥。將乙酸(368克)加到溶液中，然后將混合物減壓蒸發(fā)，殘余物用二異丙醚(8升)研磨得到2-氰基-2-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙脒乙酸鹽(689.1克)。
紅外光譜(石臘糊)1750，1670cm-1核磁共振譜(CDCl3，δ)1.26(三重峰，J＝7Hz，3H)，1.67(單峰，6H)，2.00(單峰，3H)，4.23(四重峰，J＝7Hz，2H)，8.73(寬單峰，2H)。
制法12-將三乙胺(557克)在-13～-15℃于20分鐘內(nèi)加到2-氰基-2-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙脒乙酸鹽(685克)的甲醇(6.85升)溶液中，然后在同樣溫度，同樣時(shí)間內(nèi)將溴加入。該溶液在-13～-15℃攪拌15分鐘，然后在同一溫度將N，N-二甲基甲酰胺(685毫升)加到該溶液中，再在-13～-15℃于30分鐘內(nèi)將硫氰酸鉀(209克)的甲醇(2.09升)溶液加入。在-5～0℃攪拌一小時(shí)后，將該溶液注入到冷水(5～10℃)中，在冰冷卻下攪拌一小時(shí)。過(guò)濾收集所產(chǎn)生的沉淀，以冷水洗，干燥得到2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙腈(390克)。
紅外光譜(石臘糊)3470，3280，3140，1730，1625，1540cm-1核磁共振譜(CDCl3，δ)1.25(三重峰，J＝7Hz，3H)，1.67(單峰，6H)，4.23(四重峰，J＝7Hz，2H)，7.86(寬單峰，2H)。
制法13-將2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙腈(8.4克)在2N氫氧化鈉中的混合物在60～65℃攪拌6小時(shí)，然后在冰冷卻下用6N鹽酸調(diào)節(jié)到pH4.2，用乙酸乙酯(100毫升)1洗。將四氫呋喃(120毫升)加到該水溶液中，在冰冷卻下用6N鹽酸將溶液調(diào)節(jié)到pH1.0，以氯化鈉飽和。分出的有機(jī)層減壓蒸發(fā)。殘余物溶解在碳酸氫鈉的飽和水溶液(90毫升)中，加入活性炭(200毫克)。不溶性物質(zhì)和活性炭被過(guò)濾除去后，在冰冷卻下以6N鹽酸將溶液調(diào)節(jié)到pH1.0。過(guò)濾收集得到的沉淀，以冷水洗，干燥得到粗產(chǎn)品(6.96克)。粗產(chǎn)品從丙醇(111毫升)重結(jié)晶得到(同)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酸(4.70克)。
紅外光譜(液體石蠟)3430，3280，3130，1740，1680，1635，1540cm核磁共振譜(DMSO-d6，δ)1.46(單峰，6H)，8.23(寬單峰，2H)。
制法14-將(同)2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酸(17.8克)和苯甲醚(18毫升)的三氟乙酸(36毫升)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后加碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH6.0。水溶液以乙酸乙酯洗，以6N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3.8，再以乙酸乙酯洗。將6N鹽酸加到分出的水層中調(diào)節(jié)到pH1.0?；旌衔飻嚢?0分鐘后，過(guò)濾收集生成的沉淀得到(同)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酸(13.0克)。
制法15-將甲磺酰氧(1.15克)和硫酸氫鉀(1.20克)在一冰浴冷卻下加到(同)2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酸的N，N-二甲基乙酰胺(45毫升)溶液中。該混合物在5℃攪拌2.5小時(shí)后，注入到水(200毫升)，乙酸乙酯(200毫升)和1N鹽酸(6毫升)的冷混合物中。該混合物再在冰浴冷卻下攪拌5分鐘。分出的有機(jī)層以冷水(200毫升×2)洗，以冷的氯化鈉飽和水溶液洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將甲苯加到殘余物中。再將二氯甲烷加到這混合物中，以冰浴冷卻該混合物10分鐘。過(guò)濾收集結(jié)晶，以二氯甲烷洗，空氣干燥得到(同)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酸甲磺酰酯(1.1克)。
實(shí)施例9-7β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(0.42克)，N-(二甲基硅基)乙酰胺(2.5克)和四氫呋喃的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后在室溫下加(同)-2-[5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酸甲磺酰酯(350毫克)，再在同樣溫度攪拌2小時(shí)。將混合物傾入二異丙醚中(50毫升)，過(guò)濾收集沉淀，溶解于水(50毫升)，以碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH2，以乙酸乙酯洗，蒸發(fā)除去水層中的乙酸乙酯。水層在大孔非離子型吸附樹(shù)脂(Diaion Hp-20)上柱層析，以30%含水甲醇溶液進(jìn)行洗脫。含有目的儀合物的組份中的甲醇蒸發(fā)除去，殘余物冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞胺基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)(330毫克)。
紅外光譜(液體石蠟)3325，1770，1650，1630，1590cm-1核磁共振譜(重水，δ)1.52(6H，單峰)，3.19和3.37(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.66(3H，單峰)，4.97和5.25(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.20(1H，雙重峰，J＝5Hz)，5.84(1H，雙重峰，J＝5Hz)，5.91(1H，雙峰，J＝3Hz)，7.82(1H，雙峰，J＝3Hz)。
制法16-將7β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(5公斤)溶解水(16升)。該溶液在大孔非離子型吸附樹(shù)脂(Diaion Hp-20)上柱層析。以水洗脫預(yù)期產(chǎn)品。丙酮(160升)加至洗脫液(30升)內(nèi)，此混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀得到7β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽二水合物的結(jié)晶(1.802公斤)。
紅外光譜(液體石蠟)3540，3350，3150，1775，1635，1585cm核磁共振譜(DMSo-d6，δ)3.66(3H，單峰)，4.83(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.03(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.18和5.30(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.85(1H，雙峰，J＝3Hz)，7.44(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.85(1H，雙峰，J＝3Hz)，7.44(2H，寬單峰)，8.08(1H，雙峰，J＝3Hz)。
實(shí)施例10-7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞胺基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)(38.6克)在室溫加到N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)。該混合物在同樣溫度攪拌2小時(shí)，過(guò)濾收集生成的沉淀得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞胺基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的雙(N，N-二甲基甲酰胺)溶劑化物(47.3克)(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(液體石蠟)3280，3130，1775，1670，1585cm核磁共振譜(重水+NaHCO，δ)1.53(6H，單峰)，2.86(6H，單峰)，3.01(6H，單峰)，3.10和3.36(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.66(3H，單峰)，4.96和5.23(2H，AB四重峰，J＝15Hz)，5.22(1H，雙重峰，J＝5Hz)，5.85(1H，雙重峰，J＝5Hz)，5.92(1H，雙峰，J＝3Hz)，7.83(1H，雙峰，J＝3Hz)，7.91(2H，單峰)。
實(shí)施例11-將乙醇加到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞胺基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)(0.5克)的硫酸水溶液(2克分子濃度，1毫升)。該溶液攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾收集結(jié)晶，以水和乙醇的溶液(1∶5)洗，再用乙醇洗，經(jīng)五氧化磷干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞胺基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的硫酸鹽(順式異構(gòu)體)(480毫克)。
熔點(diǎn)194-197℃紅外光譜(石蠟糊)3320，3200，3060，1770，1720，1655，1590，1545cm
核磁共振譜(重水，δ)1.50(6H，單峰)，3.33，3.13(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.65(3H，單峰)，5.20(1H，雙重峰，J＝5Hz)，5.22，4.98(2H，AB四重峰，J＝14Hz)，5.83(1H，雙重峰，J＝5Hz)，5.92(1H，雙重峰，J＝3Hz)，7.80(1H，雙峰，J＝3Hz)。
制法17-將三苯膦(279克)的二氯甲烷(300毫升)溶液在-20℃加到硫酰氯(105.15克)的二氯甲烷(1500毫升)的溶液中，在-20～-30℃將混合物攪拌30分鐘。再將7β-(2-羥基苯亞甲基氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲醇酯(300克)于-20～-30℃加到上述混合物中。在-20～-30℃攪拌30分鐘，注入到乙酸乙酯(7.5升)和6.5%碳酸鉀水溶液(2.4升)的混合物中。分出有機(jī)層以鹽水(300毫升)洗，于30℃真空濃縮至500毫升。將N，N-二甲基甲酰胺(300毫升)，5-甲酰氨-1-甲基吡唑(187.5克)和碘化鉀(119.4克)加到上述濃縮溶液中，于31～34℃攪拌22小時(shí)。反應(yīng)混合物以丙酮(600毫升)稀釋，該稀溶液于20～25℃滴加入異丙醇(6.0升)和二異丙醚(6.0升)的混合物中。過(guò)濾收集所生成的沉淀，真空干燥得到7β-(2-羥基-苯亞甲基氨基)-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲醇酯碘化物(514.8克)。
核磁共振譜(DMSo-d，δ)3.60(2H，寬單峰)，3.75(3H，單峰)，5.50(2H，寬單峰)，5.33(1H，雙峰，J＝6Hz)，5.90(1H，雙峰，J＝6Hz)，6.60-7.60(15H，多重峰)，8.33-8.60(3H，多重峰)，8.90(1H，單峰)，1200(1H，多重峰)，8.90(1H，單峰)，1200(z)。
紅外光譜(石蠟糊)1790，1725，1630，1590，1230，1110cm-1制法18-將35%鹽酸(24.65克)加到7β-(2-羥基苯亞甲基-氨基)-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲醇酯碘化物(170克)的二氯甲烷溶液和甲酸中。在25～30℃將混合物攪拌3小時(shí)，滴加入丙酮(1700毫升)和乙酸乙酯(3400毫升)的混合物中。過(guò)濾收集所生成的沉淀，真空干燥得到7β-氨基)-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽(86.7克)。
紅外光譜(石蠟糊)1800，1720，1650，1590cm-1核磁共振譜(DMSo-d6，δ)3.55(2H，寬單峰)，4.03(3H，單峰)，5.30(2H，寬單峰)，5.33(2H，寬單峰)6.80-7.60(2H，寬單峰)，5.33(2H，單峰)，6.80-7.60(2H，多重峰)，8.60(1H，寬單峰)。
制法19-將35%鹽酸(145克)在20～25℃加到7β-(2-羥基苯亞甲基氨基)-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲醇酯碘化物(510克)的二氯甲烷(1275毫升)和甲酸(1275毫升)的溶液中。在20～25℃將混合物攪拌1小時(shí)，在同樣溫度滴加入丙酮(1020毫升)和乙酸乙酯(2040毫升)的混合物中。過(guò)濾收集所生成的沉淀，真空干燥得到7β-氨基-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽和7β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽的混合物(255.9克)。將此混合物(255.9克)溶解于甲醇(1023.6毫升)中。再將35%鹽酸(66.6克)加入到此溶液，在28～30℃將此混合物攪拌1小時(shí)。濾去不溶物，以甲醇(512毫升)洗。合并濾液和洗液在20～25℃將其滴加入丙酮(2560毫升)和乙酸乙酯(5120毫升)的混合物中。過(guò)濾收集生成的沉淀，真空干燥得到7β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽。
紅外光譜(石蠟糊)1800，1720，1650，1600，1230cm-1核磁共振譜(DMSo-d6，δ)3.30和3.55(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.70(3H，單峰)，5.25(2H，寬單峰)，5.33(2H，寬單峰)，5.93(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.25(1H，雙峰，J＝3Hz)。
制法20-將氰化鈉(52克)的水溶液(400毫升)滴加入1-甲基-5-氨基吡唑(19.4克)在乙酸(96毫升)和水(192毫升)的溶液中，在室溫將該混合物攪拌7小時(shí)。此反應(yīng)混合物傾入水(400毫升)和乙酸乙酯(400毫升)的混合物中。分出的有機(jī)層以飽和的氧化鈉水溶液洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到1-甲基-5-脲基吡唑(14.6克)。
紅外光譜(液體石蠟)3300(寬S)，1735，1600(寬S)cm-1核磁共振譜(DMSo-d6，δ)3.63，3.67(3H，雙峰，J＝2Hz)，6.10，6.22(1H，兩雙峰，J＝2Hz)，7.28，7.35(1H，雙峰，J＝2Hz)。
制法21-乙酸酐(11.13毫升)及甲酸(5.93毫升)的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。在冰冷卻下將5-氨基-1-(2-羥乙基)吡唑(5克)加到上述溶液中，此混合物于30～40℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水，四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物中，以碳酸氫鈉的水溶液調(diào)節(jié)到pH6。分出有機(jī)層，水層以四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物提取三次。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得到5-甲酰胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑(5.18克)。
紅外光譜(石蠟糊)3180，1705，1660cm-1核磁共振譜(DMSo-d6，δ)4.21～4.61(4H，多重峰)，6.11和6.34(1H，各為雙峰，J＝3Hz)，7.47(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.00(1H，單峰)，8.33(1H，單峰)。
制法22-按照制法3中的類似方法得到下列化合物。
(1)7β-叔-丁氧羰基氨基-3-(3-乙酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲醇酯碘化物。
紅外光譜(石蠟糊)1780，1710，cm-1核磁共振譜(DMSo-d6，δ)1.44(9H，單峰)，2.25(3H，單峰)，3.43(2H，寬單峰)，3.74(3H，單峰)，5.16(1H，單峰，J＝5Hz)，5.38(2H，寬單峰)，5.63(1H，兩雙峰，J＝8，5Hz)，6.93(1H，雙峰，J＝3Hz)，6.94(1H，單峰)，7.15-7.55(10H，多重峰)，7.97(1H，雙峰，J＝8Hz)，8.25(1H，雙峰，J＝3Hz)，11.13(1H，單峰)。
(2)7β-叔-丁氧羰基氨基-3-[3-甲酰胺基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽二苯甲醇酯碘化物。
紅外光譜(石蠟糊)1780，1720cm-1核磁共振譜(DMSo-d6，δ)1.49(9H，單峰)，3.43(2H，寬單峰)，4.14-4.38(2H，多重峰)，4.52-4.73(2H，多重峰)，5.15(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.40(2H，寬單峰)，5.67(1H，兩雙峰，J＝5，8Hz)，6.88(1H，單峰)，7.02(1H，雙峰，J＝3Hz)，7.18-7.52(10H，多重峰)，7.94(1H，雙峰，J＝8Hz)，7.99(1H，單峰)，8.27(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.51(1H，寬單峰)。
制法23-按照制法5中的類似方法得到下列化合物。
(1)7β-氨基-3-[3-甲酰胺基-2-(2-聚氨氧乙基)-1-吡唑鎓]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙(三氟乙酸)鹽。
紅外光譜(石蠟糊)1780，1715，1660cm-1核磁共振譜(DMSo-d6，δ)3.53(2H，寬單峰)，4.28-4.56(2H，多重峰)，4.78-4.99(2H，多重峰)，5.29(2H，寬單峰)，5.53(2H，寬單峰)，7.14(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.22(1H，單)，8.46(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.63(1H，單峰)。
(2)7β-氨基-3-[3-乙酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙(三氟乙酸)鹽。
紅外光譜(石蠟糊)1780，1670cm-1核磁共振譜(DMSo-d6，δ)2.24(3H，單峰)，3.47(2H，寬單峰)，3.93(3H，單峰)，5.22(2H，單峰)，5.50(2H，寬單峰)，6.98(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.35(1H，雙峰，J＝3Hz)。
制法24-按照制法7的類似方式將7β-氨基-3-[3-甲酰胺基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙(三氟乙酸)鹽進(jìn)行反應(yīng)得到下列化合物7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽。
紅外光譜(石蠟糊)3250，1770，1700，1625cm-1核磁共振譜(DMSo-d6，δ)3.40(2H，寬單峰)，3.52-3.88(2H，多重峰)，4.18-4.48(2H，多重峰)，5.28(2H，寬單峰)，5.37(2H，寬單峰)，5.97(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.18(1H，雙峰，J＝3Hz)。
制法25-2-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)丙二腈(50克)和28%氨水(33.3毫升)于室溫加入到乙酸銨(73.7克)的甲醇(250毫升)溶液。在20℃攪拌15小時(shí)后，將碳酸鉀(33.0克)加至該溶液內(nèi)，溶液減壓蒸發(fā)。水(130毫升)和二氯甲烷(110毫升)的混合物加至此殘余物內(nèi)?；旌衔锉徽{(diào)節(jié)到pH8.0-8.2，以二氯甲烷提取兩次。在20-30℃將苯二甲酸(35.7克)加至提取液內(nèi)，然后再將二異丙醚(200毫升)加至其中。在同樣溫度攪拌2小時(shí)，過(guò)濾收集生成的沉淀，以二異丙醚(40毫升)洗，減壓干燥得到2-氰基-2-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙脒苯二甲酸鹽(61.4克)。
熔點(diǎn)156-158℃紅外光譜(石蠟糊)3380，1730，1700cm-1核磁共振譜(DMSo-d6，δ)1.20(3H，三重峰，J＝7Hz)，1.66(6H，單峰)，4.17(2H，四重峰，J＝7Hz)，7.4-7.7(2H，多重峰)，7.9-8.2(2H，多重峰)，1.20(5H，寬單峰)。
制法26-將三乙胺(9.01克)和溴(3.67克)在-15～-10℃滴加入2-氰基-2-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)-乙脒苯二甲酸鹽(10.0克)的甲醇(60毫升)懸浮液。在同樣溫度攪拌15分鐘后，將N，N-二甲基甲酰氨(6.0毫升)和硫氰酸鉀(2.23克)的甲醇(22.3毫升)溶液于-15～-10℃滴加其中。在-5～0℃攪拌1小時(shí)后，此溶液傾入冷水(300毫升)中，該混合物在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集生成的沉淀，以冷水(60毫升)洗，減壓干燥得到2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)-乙腈(3.82克)。
紅外光譜(石蠟糊)3470，3280，3140，1730，1625，1540cm-1實(shí)施例12-將1-甲基-5-脲基吡唑(1.4克)加至7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三氟乙酸鹽(順式異構(gòu)體)(1.24克)的N，N-二甲基甲酰胺(13毫升)溶液，此混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(100毫升)中。過(guò)濾收集沉淀，依次以乙酸乙酯和二異丙醚洗，將固體溶解于水(30毫升)，以10%鹽酸調(diào)節(jié)到pH2.0。將該溶液在大孔非離子型吸附樹(shù)脂(Diaion Hp-20)上進(jìn)行柱層析，以30%甲醇水溶液洗脫。收集含有目的化合物的組份，真空濃縮和冷凍干燥得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(2-甲基-3-脲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)(0.12毫克)。
紅外光譜(石蠟糊)3300(寬單峰)，1770，1680，1570cm-1核磁共振譜(重水，δ)1.53(6H，單峰)，3.14，3.44(2H，AB四重峰，J＝18Hz)，3.70(3H，單峰)，5.22(1H，雙峰，J＝5Hz)，5.27(2H，寬單峰)，5.85(11H，雙峰，J＝5Hz)，6.75(1H，雙峰，J＝3Hz)，8.10(1H，雙峰，J＝3Hz)。
實(shí)施例13-按照實(shí)施例12的類似方法得到下列化合物。
(1)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧基-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(4-甲酰胺-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1765，1665，1605cm-1(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧基-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1760，1660，1580cm-1
(3)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧基-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1765，1660，1600cm-1(4)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧基-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1760，1660，1590cm-1(5)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-羧基-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3350，1770，1660，1600cm-1(6)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(液體石蠟)3300，1780，1720，1650cm-1(7)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(液體石蠟)3300，1780，1650cm-1(8)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3325，1770，1650，1630，1590cm-1(9)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3320，3180，1760，1650，1595cm-1(10)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(2-甲基-3-甲酰胺基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3200-3300，1760，1580cm-1(11)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[3-甲基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1765，1640cm-1(12)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[3-乙酰胺基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
紅外光譜(石蠟糊)3300，1775，1670cm-權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示的化合物及其可供藥用的鹽。
其中R1和R4各自為氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羧(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羧(低級(jí))烷基，R3是(低級(jí))烷基，羥(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羥(低級(jí))烷基，和R5是氫或低級(jí)烷基。
2.權(quán)利要求
1的化合物，其中R2是羧(低級(jí))烷基或酯化了的羧(低級(jí))烷基，和R3是(低級(jí))烷基，羥(低級(jí))烷基或(低級(jí))烷?；?低級(jí))烷基。
3.權(quán)利要求
2的化合物，其中R2是羧(低級(jí))烷基或低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基。
4.權(quán)利要求
3的化合物，其中R1是氨基，R3是低級(jí)烷基或羥(低級(jí))烷基，和R4是氨基，低級(jí)烷酰基氨基或脲基。
5.權(quán)利要求
1的化合物，其中R1和R4各為氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羧(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羧(低級(jí))烷基，R3是低級(jí)烷基，和R5是氫。
6.權(quán)利要求
5的化合物，其中R2是羧(低級(jí))烷基或酯化了的羧(低級(jí))烷基。
7.權(quán)利要求
6的化合物，其中R1是羧(低級(jí))烷基或低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基。
8.權(quán)利要求
5的化合物，其中R1是氨基，和R4是氨基，低級(jí)烷?；被螂寤?。
9.權(quán)利要求
8的化合物，其中R2是羧(低級(jí))烷基或酯化了的羧(低級(jí))烷基。
10.權(quán)利要求
9的化合物，其中R2是羧(低級(jí))烷基或低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基。
11.權(quán)利要求
10的化合物，其中R1是氨基，R2是羧(低級(jí))烷基，R3是低級(jí)烷基，R4是氨基，和R5是氫。
12.權(quán)利要求
11的化合物，其中R2是羧(C1～C4)烷基，和R3是(C1～C4)烷基。
13.權(quán)利要求
12的化合物，其中R2是1-羧基-1-甲基乙基或羧甲基。
14.權(quán)利要求
13的化合物，其中R3是甲基。
15.權(quán)利要求
14的化合物，該化合物是7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(順式異構(gòu)體)。
16.權(quán)利要求
14的化合物，該化合物是7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑基-3)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰胺基]-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡唑鎓)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的硫酸鹽(順式異構(gòu)體)。
17.制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示的化合物或其鹽的方法
其中R1和R4各自為氨基或被保護(hù)了的氨基，R2是羧(低級(jí))烷基或被保護(hù)了的羧(低級(jí))烷基，R3是低級(jí)烷基，羥(低級(jí))烷基或被保護(hù)了的羥(低級(jí))烷基，和R5是氫或低級(jí)烷基，該方法包括(1)將結(jié)構(gòu)式[Ⅱ]所示的化合物或其氨基活化的衍生物或其鹽與結(jié)構(gòu)[Ⅲ]所示的化合物或其羧基活化的衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)得式[Ⅰ]所示的化合物或其鹽。
式(Ⅱ)中R3、R4和R5各自如上述定義，
式(Ⅲ)中R1和R2各自如上述定義，
式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4和R5各自如上述定義。或(2)將結(jié)構(gòu)式[Ⅰa]所示的化合物或其鹽進(jìn)行羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得結(jié)構(gòu)式[Ⅰb]所示的化合物或其鹽。
式[Ⅰa]中R1、R3、R4和R5各自如上述定義，R2a是一被保護(hù)了的羧(低級(jí))烷基，
式[Ⅰb]中R1、R3、R4和R5各自如上述定義，和R2b是羧(低級(jí))烷基，或(3)將結(jié)構(gòu)式[Ⅶ]所示的化合物或其鹽與結(jié)構(gòu)式[Ⅴ]所示的化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)得式[Ⅰ]所示的化合物或其鹽。
其中R1和R2各自如上述定義，和Y是一離去基團(tuán)，
其中R3、R4和R5各自如上述定義，
其中R1、R2、R3、R4和R5各自如上述定義。
18.制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示的化合物或其鹽的方法
其中R1和R4各自為氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羧(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羧(低級(jí))烷基，R3是低級(jí)烷基，羥(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羥(低級(jí))烷基，和R5是氫或低級(jí)烷基，該方法包括將結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所示化合物或其氨基活化的衍生物或其鹽與式(Ⅲ)所示化合物或其羧基活化的衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)得式(Ⅰ)所示的化合物，
其中R3、R4和R5各自如上述定義，
式(Ⅲ)中R1和R2各自如上述定義，
式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4和R5各自如上述定義。
19.制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)所示的化合物或其鹽的方法
其中R1和R4各自為氨基或被保護(hù)的氨基，R2b是羧(低級(jí))烷基，R3是低級(jí)烷基，羥(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羥(低級(jí))烷基，和R5是氫或低級(jí)烷基，該法包括使式(Ⅰa)所示化合物或其鹽進(jìn)行羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得式(Ⅰb)所示的化合物或其鹽，
式(Ⅰa)中R1、R3、R4和R5各自如上述定義，和R2a是一被保護(hù)了的羧(低級(jí))烷基，
式(Ⅰb)中R1、R2b、R3、R4和R5各自如上述定義。
20.制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物或其鹽的方法
其中R1和R4各自為氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羧(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羧(低級(jí))烷基，R3是低級(jí)烷基，羥(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羥(低級(jí))烷基，和R5是氫或低級(jí)烷基，該法包括將式(Ⅶ)所示化合物或其鹽與式(Ⅴ)所示化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，得式(Ⅰ)所示化合物或其鹽，
其中R1和R2各自如上述定義，和Y是一離去基團(tuán)，
其中R3、R4和R5各自如上述定義。
其中R1、R2、R3、R4和R5各自如上述定義。
21.式(Ⅱ)所示的化合物或其鹽，
其中R3是低級(jí)烷基，羥(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羥(低級(jí))烷基，R4是氨基或被保護(hù)的氨基，和R5是氫或低級(jí)烷基。
22.式(Ⅱ)所示化合物或其鹽的方法，
其中R3是低級(jí)烷基，羥(低級(jí))烷基或被保護(hù)的羥(低級(jí))烷基，R4是氨基或被保護(hù)的氨基，和R5是氫或低級(jí)烷基，該方法包括(1)使結(jié)構(gòu)式[Ⅵa]所示化合物或其鹽進(jìn)行R6氨基保護(hù)基和R7羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得式[Ⅷa]所示的化合物或其鹽。
式[Ⅵa]中R4和R5各自如上述定義，R3a是羥(低級(jí))烷基或已保護(hù)的羥(低級(jí))烷基，R6是一已保護(hù)的氨基，R7是一已保護(hù)的羧基，和X ○-是一陰離子
式[Ⅷa]中R3a、R4和R5各自如上述定義，(2)使式[Ⅸ]所示化合物或其鹽進(jìn)行氨基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得式[Ⅹ]所示化合物或其鹽。
式[Ⅸ]中R3a和R5各自如上述定義，和R4a是一被保護(hù)了的氨基，
式[Ⅹ]中R3a和R5各自如上述定義，或(3)使結(jié)構(gòu)式[Ⅵb]所示化合物或其鹽進(jìn)行R6a的氨基保護(hù)基和R7羧基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得結(jié)構(gòu)式[Ⅷb]所示的化合物或其鹽
式[Ⅵb]中R4、R5、R7和X
各自如上述定義，R3b是低級(jí)烷基，和R6a是羥苯亞甲基氨基，
式[Ⅷb]中R36、R4和R5各自如上述定義，或(4)將結(jié)構(gòu)式[Ⅺ]所示的化合物或其鹽進(jìn)行去甲?；磻?yīng)，得式[Ⅻ]所示的化合物其鹽
式[Ⅺ]中R5a是氫或甲基，
式[Ⅻ]中R5a如上述定義。
23.一種藥物配方，該配方含有權(quán)利要求
1的化合物或其可供藥用的鹽作活性成份，并使其與可供藥用的載體相混合。
24.一種治療傳染病的方法，該法包括對(duì)人或動(dòng)物給予權(quán)利要求
1的化合物或其一種可供藥用的鹽的給藥方法。
25.權(quán)利要求
1的化合物或其可供藥用的鹽作為抗微生物劑的用途。
專利摘要
本發(fā)明提供了一種新的頭孢烯類化合物及其可供藥用的鹽。
文檔編號(hào)A61P31/04GK87106452SQ87106452
公開(kāi)日1988年5月4日 申請(qǐng)日期1987年9月21日
發(fā)明者高谷隆男, 坂根和夫, 宮井健二, 川端浩二 申請(qǐng)人:藤?zèng)g藥品工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan