專(zhuān)利名稱(chēng)：褥瘡的預(yù)防劑或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及褥瘡的預(yù)防劑或治療劑。
背景技術(shù)：
褥瘡是由于身體接觸面所受壓迫引起的組織末梢血管閉塞、組織壞死的疾病，常需要長(zhǎng)期治療。
因此，長(zhǎng)時(shí)間臥床狀態(tài)下的老人或長(zhǎng)期療養(yǎng)患者，容易產(chǎn)生褥瘡(所謂床擦)，是護(hù)理上很大的問(wèn)題。此外，除人類(lèi)以外的其他動(dòng)物也會(huì)患褥瘡，例如馬鞍擦傷也是褥瘡之一。
作為褥瘡的治療劑，廣泛使用的是含菠蘿蛋白酶的軟膏((日本)《診療與新藥》，1971年，第8卷，p.967)、含布拉地新鈉的軟膏等(Biological & Pharmaceutical Bulletin，1995年，第18卷，p.1539-1543)，已發(fā)現(xiàn)均有出血、疼痛等副作用，因此需要更安全的褥瘡治療劑。
此外，以前的褥瘡治療劑不具有預(yù)防褥瘡發(fā)生的效果。
含羥脯氨酸的N-乙?；苌锏耐庥脛┰跉W洲作為創(chuàng)傷治療藥使用。此外，羥脯氨酸的N-乙?；苌镆阎哂猩窠?jīng)酰胺合成促進(jìn)作用(國(guó)際公開(kāi)第02/6255號(hào)小冊(cè)子)、保濕、抑制老化和膚質(zhì)改善作用(特開(kāi)2002-80321號(hào)公報(bào))以及膠原合成促進(jìn)作用(國(guó)際公開(kāi)第00/51651號(hào)分冊(cè))，但還不知道具有褥瘡預(yù)防和治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供安全性高的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑。
本發(fā)明涉及以下(1)～(9)。
(1)含羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑。
(2)如上述(1)的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑，含相對(duì)于總重量的0.1～15重量％的羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
(3)如上述(1)或(2)中的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑，羥脯氨酸的N-?；苌锏孽；鶠樘荚訑?shù)1～24的?；?。
(4)羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}用于制造褥瘡的預(yù)防劑或治療劑。
(5)如上述(4)的羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽的應(yīng)用，其特征在于，褥瘡的預(yù)防劑或治療劑含相對(duì)于總重量的0.1～15重量％的羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
(6)如上述(4)或(5)的羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽的應(yīng)用，其特征在于，羥脯氨酸的N-酰化衍生物的?；翘荚訑?shù)1～24的?；?br> (7)通過(guò)給藥含有羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的組合物的褥瘡預(yù)防方法或治療方法。
(8)如上述(7)的褥瘡預(yù)防方法和治療方法，其特征在于，組合物含有相對(duì)于總重量的0.1～15重量％的羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽。
(9)如上述(7)或(8)的褥瘡預(yù)防方法或治療方法，其特征在于，羥脯氨酸的N-?；苌锏孽；翘荚訑?shù)1～24的?；?br> 作為在本發(fā)明中使用的羥脯氨酸的N-?；苌锏孽；?，可列舉例如碳原子數(shù)1～24的直鏈或支鏈的酰基，具體有甲?；?、乙?；⒈；⒍』?、異丁基、戊?；⑿挛祯；⒓乎；⒏；?、辛?；?、壬?；⒐秕；⑹货；?、十二酰基等。優(yōu)選乙酰基、丙酰基、丁基、異丁基，更優(yōu)選乙?；?。
此外，作為在本發(fā)明中使用的羥脯氨酸的N-酰化衍生物，也可舉出羥脯氨酸的立體異構(gòu)體的N-?；苌铩Ｗ鳛榱u脯氨酸的立體異構(gòu)體，可列舉出順-4-羥基-L-脯氨酸、順-4-羥基-D-脯氨酸、順-3-羥基-L-脯氨酸、順-3-羥基-D-脯氨酸、反-4-羥基-L-脯氨酸、反-4-羥基-D-脯氨酸、反-3-羥基-L-脯氨酸和反-3-羥基-D-脯氨酸。
作為羥脯氨酸的N-酰化衍生物的鹽，可列舉鈉、鉀、鋰等堿金屬鹽，鈣、鎂等堿土金屬鹽，銨鹽、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺等胺加成鹽和精氨酸、賴(lài)氨酸等堿性氨基酸鹽的加成鹽等。
羥脯氨酸的N-?；苌?，可通過(guò)公知的方法調(diào)制。例如，羥脯氨酸的N-?；苌锟赏ㄟ^(guò)將直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-24的飽和或不飽和的脂肪酸用二氯亞砜、光氣等鹵化劑轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ取Ⅴｄ宓塞u化物后，和前述的羥脯氨酸縮合，或?qū)⒅舅嶙兂伤狒怪c羥脯氨酸反應(yīng)來(lái)制造。
作為脂肪酸，可單獨(dú)或組合使用例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一碳酸、十二碳酸等脂肪酸。
經(jīng)由酸鹵化物的羥脯氨酸的N-?；苌锏闹圃旆椒ㄊ纠缦?。
將脂肪酸分散在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷等溶劑中，向該溶液中添加1～5倍當(dāng)量的鹵化劑使之反應(yīng)，獲得脂肪酰鹵化物。另外，將羥脯氨酸溶解或分散在溶劑中，將所得溶液保持5～70℃，同時(shí)添加相當(dāng)于羥脯氨酸0.3～3.0倍當(dāng)量的上述脂肪酸鹵化物，通過(guò)酰化反應(yīng)可制造羥脯氨酸的N-?；苌铩?br> 作為在?；磻?yīng)中使用的溶劑，可列舉水、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、丙酮、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，它們可單獨(dú)或混合使用。羥脯氨酸在溶劑中溶解或分散時(shí)，根據(jù)需要，可在溶劑中溶解或分散相對(duì)于羥脯氨酸0.8～2.0倍當(dāng)量的氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿性物質(zhì)。
為獲得羥脯氨酸的N-?；苌稃}，在以鹽的形式獲得羥脯氨酸的N-?；苌锏那闆r下，直接精制即可。在以游離形式獲得的情況下，可溶解或混懸在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，加堿使其形成鹽。
精制可采用例如結(jié)晶化法、色譜法等常規(guī)方法。
作為羥脯氨酸的N-?；苌?，例如，可列舉N-乙?；?順-4-羥基-L-脯氨酸、N-乙酰基-順-4-羥基-D-脯氨酸、N-乙?；?順-3-羥基-L-脯氨酸、N-乙?；?順-3-羥基-D-脯氨酸、N-乙?；?反-4-羥基-L-脯氨酸、N-乙?；?反-4-羥基-D-脯氨酸、N-乙?；?反-3-羥基-L-脯氨酸、N-乙?；?反-3-羥基-D-脯氨酸、N-丙?；?順-4-羥基-L-脯氨酸、N-丙?；?順-4-羥基-D-脯氨酸、N-丙?；?順-3-羥基-L-脯氨酸、N-丙?；?順-3-羥基-D-脯氨酸、N-丙?；?反-4-羥基-L-脯氨酸、N-丙酰基-反-4-羥基-D-脯氨酸、N-丙?；?反-3-羥基-L-脯氨酸、N-丙?；?反-3-羥基-D-脯氨酸、N-丁?；?順-4-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?順-4-羥基-D-脯氨酸、N-丁?；?順-3-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?順-3-羥基-D-脯氨酸、N-丁?；?反-4-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?反-4-羥基-D-脯氨酸、N-丁酰基-反-3-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?反-3-羥基-D-脯氨酸、N-異丁?；?順-4-羥基-L-脯氨酸、N-異丁?；?順-4-羥基-D-脯氨酸、N-異丁?；?順-3-羥基-L-脯氨酸、N-異丁?；?順-3-羥基-D-脯氨酸、N-異丁?；?反-4-羥基-L-脯氨酸、N-異丁酰基-反-4-羥基-D-脯氨酸、N-異丁酰基-反-3-羥基-L-脯氨酸、N-異丁酰基-反-3-羥基-D-脯氨酸等。
作為本發(fā)明的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑，可含有選自順/反-4-羥基-L/D-脯氨酸、順/-反-3-羥基-L/D-脯氨酸的N-?；苌锛捌潲}的1種或2種以上的羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
本發(fā)明褥瘡的預(yù)防劑或治療劑可作為藥品、飲食品、動(dòng)物用飼料、食品添加劑和飼料添加劑等的組合物使用，優(yōu)選作為藥品使用。
本發(fā)明褥瘡的預(yù)防劑或治療劑作為藥品使用時(shí)，可單獨(dú)給藥作為有效成分的羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，通常期望將該有效成分和可藥用的載體一種或一種以上一起混合、作為通過(guò)制劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域已知的任何方法制造的藥品制劑來(lái)給藥。
給藥方法希望選擇對(duì)預(yù)防或治療褥瘡效果最佳的方法。作為給藥方法可列舉出涂布、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、口腔內(nèi)、氣管內(nèi)和直腸內(nèi)等優(yōu)選非口服給藥以及口服給藥等，優(yōu)選非口服給藥，更優(yōu)選涂布或皮下給藥。作為給藥形態(tài)可列舉出軟膏、貼劑、噴霧劑、注射劑、栓劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、糖漿劑、乳劑等。
作為本發(fā)明預(yù)防劑或治療劑的非口服給藥的適當(dāng)制劑，可列舉出外用劑、注射劑和栓劑等。更優(yōu)選外用劑。
外用劑的形態(tài)只要是含有羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}及基質(zhì)，且可適用于患處的形態(tài)就沒(méi)有特殊的限制，例如，可列舉出液體制劑、噴霧劑、乳劑、凝膠劑(jelly劑)、粉劑、軟膏劑、濕敷劑、擦劑，優(yōu)選液體制劑、噴霧劑、乳劑、凝膠劑、軟膏劑、濕敷劑等。
外用劑根據(jù)其形態(tài)可用慣用的基質(zhì)例如油性基質(zhì)或疏水性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)、親水性基質(zhì)或水溶性基質(zhì)、凝膠基質(zhì)等，或慣用的成分例如表面活性劑、脂肪酸或其衍生物、多元羧酸和乙醇的酯、高級(jí)醇、混懸化劑或增粘劑、粉粒狀無(wú)機(jī)物質(zhì)、凝膠生成劑、水、醇、多元醇、脂肪醇胺、緩沖劑、噴射劑等來(lái)調(diào)制。
作為油性基質(zhì)或疏水性基質(zhì)的成分，例如，可列舉出凡士林、液體石蠟、石蠟、含液體石蠟和聚乙烯的塑料基材、硅油、甘油三酯、角鯊烯、蜂蠟、白蠟、微晶蠟、石蠟、鯨蠟等石蠟、精制羊毛脂等。作為乳劑性基質(zhì)的成分，例如，可列舉出凡士林、羊毛脂等油性基質(zhì)、高級(jí)醇、表面活性劑或乳化劑等。作為乳化劑，可列舉出非離子性和陰離子性表面活性劑、膽固醇、高級(jí)醇、來(lái)源植物油的游離脂肪酸等。
作為親水性基質(zhì)或水溶性基質(zhì)的成分，可列舉出飽和脂肪酸的甘油酯[例如固相動(dòng)物脂肪(Adeps solidus)]等親水性脂肪酸酯、聚乙二醇(例如macrogol等)等水溶性聚合物等。
作為凝膠基質(zhì)的成分，例如，可列舉出分散成膠質(zhì)的淀粉、黃蓍膠、海藻酸鹽、纖維素衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)等的有機(jī)水凝膠基質(zhì)，包括膠體性粘土(如皂土、硅酸鋁鎂等硅酸鹽類(lèi))的無(wú)機(jī)水凝膠基質(zhì)等。
作為表面活性劑，例如，可列舉出阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、卵磷脂、膽固醇等天然乳化劑，肥皂、烷基硫酸鈉等陰離子性表面活性劑，聚氧乙烯山梨糖酸酐單油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酯脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯等甘油脂肪酸酯，山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯十六醚等聚氧乙烯高級(jí)醇醚，聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯氧丙烯共聚體(例如Pluronic等)等非離子性表面活性劑，氯化十六烷基三甲基銨等陽(yáng)離子性表面活性劑、兩性表面活性劑等。
作為脂肪酸或其衍生物，可列舉例如油酸、硬脂酸等高級(jí)脂肪酸或其鹽；辛酸、己酸、肉豆蔻酸、軟脂酸、硬脂酸、油酸等高級(jí)脂肪酸和一元脂肪醇的酯(例如肉豆蔻酸異丙酯、軟脂酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸癸酯等)；辛酸甘油三酯、己酸甘油三酯、花生油、蓖麻油、可可油、氫化油脂(例如氫化蓖麻油等)等的甘油三酯、季戊四醇醇脂肪酸酯等多元醇的脂肪酸酯。
作為多元羧酸和醇的酯，可列舉出己二酸、癸二酸等多元羧酸和一元脂肪醇的酯(例如己二酸乙酯、己二酸二異丙酯等)。
作為高級(jí)醇，可列舉例如苯甲醇、月桂醇、肉豆寇醇、十六醇、硬脂醇、十六十八混合醇、2-辛基十二醇等。
作為混懸劑或增粘劑，可列舉出例如阿拉伯膠、黃蓍膠、茁霉多糖、刺槐豆膠、豆膠、果膠、黃原膠、瓜爾膠等多糖類(lèi)，甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸共聚物、羧乙烯聚合物、膠態(tài)微晶纖維素等。
作為粉粒狀無(wú)機(jī)物質(zhì)，可列舉出如滑石粉、無(wú)水硅酸、碳酸鈣、碳酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、硅藻土等。
作為凝膠生成劑，可列舉出例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或其鹽、交聯(lián)聚乙烯醇等高吸水性樹(shù)脂、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠等。
作為醇，可列舉出例如乙醇、異丙醇等。
作為多元醇，可列舉出例如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、1，3-四甲撐二醇、甘油、山梨糖醇等。
作為烷醇胺，可列舉出二乙醇胺、三乙醇胺等。
作為緩沖劑，可列舉出檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、極性氨基酸、氫氧化鈉等。
作為噴射劑的成分，可列舉低沸點(diǎn)的氟化烴(例如CFC22等)、或脂肪烴(例如丙烷、丁烷等)等。
此外，就外用劑來(lái)說(shuō)，根據(jù)需要，也可添加其他添加劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)等防腐劑和抗氧化劑(例如丁羥基甲苯等)等穩(wěn)定劑、著色劑、芳香劑等。
當(dāng)外用劑是液體制劑時(shí)，可使用表面活性劑或乳化劑，根據(jù)需要，可使用高級(jí)脂肪酸酯、高級(jí)醇、混懸劑或增粘劑、醇類(lèi)、多元醇、防腐劑等。就噴霧劑來(lái)說(shuō)，可同時(shí)使用上述液體制劑成分和噴射劑，根據(jù)需要，也可使用乙醇、甘油、丙二醇等溶劑、高級(jí)脂肪酸酯、表面活性劑等。
凝膠劑包括凝膠生成劑，作為乳劑和軟膏劑的基質(zhì)，可使用上述油性基質(zhì)或疏水性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)、親水性基質(zhì)或水溶性基質(zhì)、凝膠基質(zhì)。
粉劑可用乳糖或淀粉等賦型劑或粘合劑、崩解劑和其他適當(dāng)?shù)奶砑觿┲圃臁?br> 濕敷劑的基質(zhì)成分，例如，可參照特開(kāi)平5-105630號(hào)公報(bào)等，可列舉出例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物等橡膠成分、粘附劑、油成分、水溶性高分子或吸水性高分子、水、抗氧化劑等。
就擦劑來(lái)說(shuō)，可使用脂肪油、皂、阿拉伯膠、黃蓍膠等油乳劑、醇皂等。根據(jù)需要，也可使用甘油、羧甲基纖維素鈉。
上述制劑中的上述基質(zhì)和上述成分可根據(jù)制劑的種類(lèi)適當(dāng)選擇，還有其用量也可根據(jù)劑型在常用的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。
外用劑應(yīng)用可根據(jù)劑型等，如可使用涂布、涂擦或散布等。外用劑在患處的使用量，可根據(jù)有效成分的含量等選擇，例如每日每1cm2患處，使用0.02～100mg，優(yōu)選0.2～20mg，特別優(yōu)選2～10mg在1日1～3次左右多次給藥。給藥期限沒(méi)有特別限制，通常為1天～1年，優(yōu)選1周～3個(gè)月。
作為上述制劑中含有的羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的含量，每1g上述制劑含1～1000mg，優(yōu)選1～500mg，更優(yōu)選1～200mg。
注射劑使用如鹽溶液、葡萄糖溶液或由兩者的混合物構(gòu)成的載體等調(diào)制。栓劑可使用可可豆脂、氫化脂肪或羧酸等載體調(diào)制。
作為口服給與的適當(dāng)制劑，可列舉出片劑、散劑、顆粒劑、乳劑、糖漿劑、膠囊劑等。例如，當(dāng)口服制劑的劑型為片劑、散劑、顆粒劑時(shí)，可添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖類(lèi)，馬鈴薯、小麥、玉米等的淀粉，碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉等無(wú)機(jī)物，甘草粉末、龍膽粉末的等植物粉末等賦型劑，淀粉、瓊脂、明膠粉末、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、海藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、硅油等潤(rùn)滑劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、淀粉等液體粘合劑，脂肪酸酯等表面活性劑，甘油等增塑劑等，使其制劑化。
口服制劑的劑型為糖漿劑等液體調(diào)制物時(shí)，可添加水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖類(lèi)，聚乙二醇、丙二醇等二醇類(lèi)，芝麻油、橄欖油、大豆油等油類(lèi)，對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)等防腐劑，草莓味、薄荷等香料類(lèi)等，可使其制劑化。
上述注射劑或口服制劑給與人的給藥量根據(jù)給藥形態(tài)、癥狀輕重、患者年齡、體重等而異，通常成人每天每1kg體重給予0.02～100mg，優(yōu)選0.2～20mg，特別優(yōu)選2～10mg。給藥期限沒(méi)有特別限制，通常為1天～1年，優(yōu)選1周～3個(gè)月。
作為上述制劑中含有的羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的含量，每1g上述制劑含1～1000mg，優(yōu)選1～500mg，更優(yōu)選1～150mg。
此外，在本發(fā)明中褥瘡的預(yù)防是指通過(guò)日常給藥或攝取本發(fā)明的褥瘡的預(yù)防劑，達(dá)到(a)完全防止褥瘡發(fā)生，(b)發(fā)病率降低，或(c)抑制發(fā)病時(shí)的癥狀等效果。
此外，本發(fā)明的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑，不僅對(duì)人，而且對(duì)人以外的其他動(dòng)物也可使用，作為人以外的其他動(dòng)物可列舉出犬、貓、牛、馬等。
上述注射劑或口服制劑對(duì)動(dòng)物的給藥量根據(jù)給藥形態(tài)、給藥動(dòng)物種類(lèi)、該動(dòng)物年齡、體重等而異，通常每天每1kg動(dòng)物體重給予0.02～100mg，優(yōu)選0.2～20mg，特別優(yōu)選2～10mg。給藥期限沒(méi)有特別限制，通常為1天～1年，優(yōu)選1周～3個(gè)月。
本發(fā)明的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑用于飲食品時(shí)，向飲食品中添加羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，可作為褥瘡的預(yù)防或治療用飲食品使用。
該飲食品，除添加羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}以外，可采用一般的飲食品制造方法加工制造。
在使用本發(fā)明褥瘡的預(yù)防劑或治療劑作為飲食品的情況下，其形態(tài)為以下任何形態(tài)均可果汁類(lèi)、清涼飲料水、茶類(lèi)、乳酸菌飲料、發(fā)酵乳、冷飲、黃油、奶酪、酸奶、加工乳、脫脂乳等乳制品、火腿、香腸、漢堡等畜肉制品、蒲牟、烤魚(yú)卷、油炸魚(yú)丸等魚(yú)肉熟食品、雞蛋卷和蒸蛋羹等蛋制品、小甜餅干、果凍、口香糖、糖果、點(diǎn)心等糕點(diǎn)類(lèi)食品、面包類(lèi)、面類(lèi)、咸菜類(lèi)、熏制品、干貨、調(diào)料煮的魚(yú)、貝小菜、鹽腌品、湯類(lèi)、調(diào)味料等，此外，作為飲食品的形態(tài)可以是例如粉末食品、薄片狀食品、瓶裝食品、罐頭食品、軟包裝食品、膠囊食品、片狀食品、流質(zhì)食品、飲料劑等。
此外，本發(fā)明的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑，可作為具有褥瘡預(yù)防或治療效果的保健食品或功能性食品使用。
該飲食品例如為飲料或片劑時(shí)，可向羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}中根據(jù)需要添加其他成分、添加劑等后，將其溶解或分散在適量的水中或片劑化，由此而調(diào)制。此外例如軟糖、水果糖、巧克力、果凍、餅干、小甜餅干等糕點(diǎn)類(lèi)，根據(jù)通常方法，可向羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}中根據(jù)需要添加其他成分、添加劑等，還可根據(jù)需要添加適當(dāng)?shù)妮d體，例如小麥粉、米粉、淀粉、玉米淀粉、大豆等，賦型為適宜的形態(tài)，由此而調(diào)制。
此外，上述飲食品也可用例如流化床制粒、攪拌制粒、擠出制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、氣流制粒、壓縮成型制粒、粉碎制粒、噴霧制粒、噴射制粒等制粒方法，鍋包衣、流化床包衣、干燥包衣等包衣方法，吹干、過(guò)剩水蒸汽法、發(fā)泡墊方法、微波加熱方法等膨化方法，擠出制粒機(jī)或擠壓機(jī)等擠出方法制造。
本發(fā)明的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑作為食品添加劑使用時(shí)，食品添加劑可通過(guò)與上述描述的口服制劑同樣的方法調(diào)制。食品添加劑通?？梢愿鶕?jù)需要和其他添加劑混合或溶解，將其加工制造成例如粉末、顆粒、丸、片劑、各種液體制劑等形態(tài)。
就上述飲食品或食品添加劑來(lái)說(shuō)，通?？商砑拥挠糜陲嬍称返氖称诽砑觿├缬刑鹞秳⒅珓?、防腐劑、增粘穩(wěn)定劑、抗氧化劑、發(fā)色劑、漂白劑、防霉劑、膠基、苦味劑、酶、光澤劑、酸味劑、調(diào)味劑、乳化劑、強(qiáng)化劑、制造用劑、香料、香辛料提取物等。
就加入上述飲食品中的羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，或食品添加劑的添加量可根據(jù)飲食品的種類(lèi)、攝取該飲食品時(shí)所期望效果等做適宜選擇，作為羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，通常添加0.1～100重量％，優(yōu)選0.1～50重量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.1～15重量％。
上述飲食品的攝取量，根據(jù)攝取形態(tài)、攝取者年齡、體重而不同，通常成人每日攝取羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽0.02～100mg，優(yōu)選0.2～20mg，特別優(yōu)選2～10mg，1日1次或分?jǐn)?shù)次攝取。對(duì)攝取期限無(wú)特殊限定，通常為1天～1年，優(yōu)選1周～3個(gè)月。
通過(guò)日常攝取該飲食品可預(yù)防褥瘡。
在已患褥瘡時(shí)，通過(guò)日常攝取該飲食品能治療褥瘡，緩解褥瘡癥狀，使褥瘡愈合。
本發(fā)明的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑作為動(dòng)物用飼料時(shí)，向動(dòng)物用飼料中添加羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的飼料可作為褥瘡的預(yù)防或治療用動(dòng)物用飼料使用。該動(dòng)物用飼料可通過(guò)一般的飼料制造方法加工制造。
該動(dòng)物用飼料只要是對(duì)除人以外的動(dòng)物的褥瘡有褥瘡預(yù)防效果的飼料均可，可列舉出例如犬、貓等寵物用飼料、寵物用食物，牛、馬等家畜用飼料等。
該動(dòng)物用飼料可作為具有褥瘡預(yù)防或治療效果的動(dòng)物用健康輔助食品使用。
作為飼料，可列舉出谷物類(lèi)、糟糠類(lèi)、植物油渣類(lèi)、動(dòng)物性飼料、其他飼料、精制品，或這些物質(zhì)的混合物等。
作為谷物類(lèi)，可列舉出高粱、小麥、大麥、燕麥、黑麥、粗米、蕎麥、谷子、黍、稷、玉米、大豆等。
作為糟糠類(lèi)，可列舉出米糠、脫脂米糠、皮糠、米粉、小麥、胚芽、麥糠、糠粒、玉米糠、玉米胚芽等。
作為植物性油渣，可列舉出大豆油渣、大豆粉、亞麻仁油渣、棉子油渣、花生油渣、紅花油渣、椰子油渣、棕櫚油渣、芝麻油渣、向日葵油渣、菜籽油渣、木棉油渣、芥子油渣等。
作為動(dòng)物性飼料，可列舉出北洋粗粉、進(jìn)口粗粉、粗面粉、沿岸粗粉等魚(yú)粉、魚(yú)汁、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用處理副產(chǎn)物、羽毛粉、蠶蛹、脫脂奶粉、酪蛋白、乳清粉等。
作為其他飼料，可列舉出紫花苜蓿、干草塊、苜蓿草粉、洋槐粉末等植物莖葉類(lèi)，玉米蛋白面筋、粗粉、玉米面筋食品、玉米漿等玉米加工工業(yè)副產(chǎn)品，淀粉等淀粉加工品、酵母、啤酒渣、麥芽根、酒渣、醬油渣等發(fā)酵工業(yè)產(chǎn)物，柑橘加工渣、豆腐渣、咖啡渣、可可渣等農(nóng)產(chǎn)制造副產(chǎn)物，木薯、蠶豆、瓜爾粉、海藻、磷蝦、螺旋藻、綠藻、礦物等。
作為精制品，可列舉出酪蛋白、白蛋白等蛋白質(zhì)，氨基酸、淀粉、纖維素、蔗糖、葡萄糖等糖類(lèi)，礦物質(zhì)和維生素等。
上述動(dòng)物用飼料，可用例如流化床制粒、攪拌制粒、擠出制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、氣流制粒、壓縮成型制粒、粉碎制粒、噴霧制粒、噴射制粒等制粒方法，鍋包衣、流化床包衣、干燥包衣等包衣方法，吹干、過(guò)剩水蒸汽法、發(fā)泡墊方法、微波加熱方法等膨化方法，擠出制粒機(jī)或擠壓機(jī)等擠出方法制造。
飼料添加劑可通過(guò)與上述的口服制劑同樣的方法調(diào)制。飼料添加劑通常根據(jù)需要與其他添加劑混合或溶解，將其加工制造成例如粉末、顆粒、丸、片劑、各種液體制劑等形態(tài)。
在動(dòng)物用飼料中含有羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的含量根據(jù)攝取形態(tài)、攝取動(dòng)物種類(lèi)、該動(dòng)物年齡、體重等而異，通常每日每1kg動(dòng)物體重給予的攝取量為0.02～100mg，優(yōu)選0.2～20mg，特別優(yōu)選2～10mg。
該動(dòng)物用飼料可1日1次或分?jǐn)?shù)次攝取。此外，本發(fā)明的飼料添加劑作為以攝食動(dòng)物為對(duì)象的褥瘡預(yù)防或治療用動(dòng)物用口服制劑，給藥量和給藥期間分別與上述飼料的攝取量和攝取期間相同。
通過(guò)將該動(dòng)物用飼料日常地對(duì)動(dòng)物給藥可預(yù)防褥瘡。
在已患褥瘡時(shí)，通過(guò)日常給予該動(dòng)物用飼料可治療褥瘡。


圖1表示氣球加壓裝置圖2表示基質(zhì)涂布部位的組織像示意圖。圖中箭頭部位為皮膚肌肉的變性、壞死像。
圖3表示N-乙?；u脯氨酸制劑涂布部位的組織像示意圖。
圖4表示在營(yíng)養(yǎng)不良兔的腰部，基質(zhì)乳劑或AHYP乳劑涂布部位的皮膚角質(zhì)層水分率的增減比示意圖。圖中黑欄表示基質(zhì)乳劑涂布試驗(yàn)區(qū)，白欄表示AHYP乳劑涂布試驗(yàn)區(qū)。此外，縱軸表示相對(duì)于乳劑涂布前的皮膚角質(zhì)層水分率的增加率(％)，橫軸表示從乳劑涂布開(kāi)始起的經(jīng)過(guò)天數(shù)。
具體實(shí)施例方式
以下表示本發(fā)明的實(shí)施例。
實(shí)施例1 羥脯氨酸的N-?；苌锏娜殳忣A(yù)防效果(1)含10重量％的N-乙酰基羥脯氨酸的甘油制劑(以下稱(chēng)AHYP制劑)和不含N-乙?；u脯氨酸的甘油制劑(對(duì)照制劑；以下稱(chēng)基質(zhì))，按照常規(guī)方法制作。第1表表示AHYP制劑和基質(zhì)的組成。其中，第1表中的適量是指為使AHYP制劑和甘油制劑的pH為5.99所必須的氫氧化鈉的添加量，殘余是指向除精制水以外的成分的總量添加精制水，使制劑成為100重量％所必須的精制水的添加量。
表1

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使用日本白色種雄性健康兔3只(由北山Rabesu社購(gòu)入)。供本實(shí)驗(yàn)使用的動(dòng)物的體重為3200～3500g。
兔的腰背部皮膚用電理發(fā)推子(DC5，清水電機(jī)工業(yè)社制)剪毛，用脫毛乳[Dibale(商品名)，資生堂Cosmenity社制]。此后，1日2次，連續(xù)4天在右腸骨翼上約30cm2的皮膚涂布AHYP制劑0.2ml。此外，在同一動(dòng)物的左腸骨翼皮膚上同樣涂布基質(zhì)。實(shí)驗(yàn)期間，肉眼觀(guān)察涂布部位的皮膚發(fā)紅等。涂布結(jié)束后的次日用氣球加壓裝置(圖1)，通過(guò)對(duì)涂布受試物的皮膚施加壓迫24小時(shí)，使其患輕度褥瘡。解除壓力后立即從解除壓力開(kāi)始24小時(shí)后對(duì)被檢部位肉眼觀(guān)察并拍照攝影。解除壓力開(kāi)始24小時(shí)后切除加壓部位皮膚用20％中性緩沖福爾馬林液(和光純藥社制)固定。
切除的加壓部位的皮膚在福爾馬林液中固定5天后，切成短條狀制成病理組織標(biāo)本。其中，組織標(biāo)本在組織科學(xué)研究所(東京都青梅市黑澤2丁目984-1)制作。
加壓部位皮膚所見(jiàn)，認(rèn)為是由于涂布受試物產(chǎn)生該皮膚發(fā)紅等皮膚刺激性。
氣球壓力除去后立即發(fā)現(xiàn)不論是AHYP制劑還是基質(zhì)涂布均導(dǎo)致輕度發(fā)紅，壓力除去24小時(shí)后，這些發(fā)紅消失。
在涂布基質(zhì)的部位，實(shí)施組織學(xué)檢查的結(jié)果，觀(guān)察到表皮局限性損傷像和皮膚肌肉變性、壞死像(圖2)。另一方面，在涂布AHYP制劑的部位的組織學(xué)檢查中雖然發(fā)現(xiàn)有同樣的表皮損傷像，但沒(méi)觀(guān)察到皮膚肌肉的變性、壞死(圖3)。即，將涂布AHYP制劑的病灶與涂布基質(zhì)的對(duì)照病灶相比，確認(rèn)損傷的程度弱。
以上結(jié)果表明羥脯氨酸N-酰化衍生物具有褥瘡預(yù)防效果。
實(shí)施例2羥脯氨酸的N-酰化衍生物的褥瘡預(yù)防效果(2)營(yíng)養(yǎng)不良是引起皮膚脆弱化的主要原因之一，使用誘導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)不良的兔(以下稱(chēng)營(yíng)養(yǎng)不良兔)，研究羥脯氨酸的N-?；苌锏娜殳忣A(yù)防效果。
營(yíng)養(yǎng)不良兔是由3只體重3200～3500g的日本白色種雄性健康兔，禁食、自由飲水飼育15天后形成。營(yíng)養(yǎng)不良兔的體重比禁食前降低約20％。此外，血液生化學(xué)檢查，血清總蛋白量和血清白蛋白量和禁食前相比也分別由平均6.4g/dl減少到平均5.2g/dl，及由平均4.4g/dl減少到平均3.2g/dl。
按照常規(guī)方法制作含10重量％的N-乙?；u脯氨酸的乳劑(以下稱(chēng)AHYP乳劑)和不含N-乙?；u脯氨酸的乳劑(以下稱(chēng)基質(zhì)乳劑)。AHYP乳劑和基質(zhì)乳劑的組成如表2所示。其中，表2中的適量是指使藥劑總量達(dá)到100％所必須的精制水的添加量。
表2

營(yíng)養(yǎng)不良兔的腰背部皮膚除毛后，確保在左腰部的腸骨上直徑4cm圓形的同一部位，1日2次、連續(xù)4日幾乎同一時(shí)刻涂布40mg的AHYP乳劑。在右腰部用與左腰部相同的順序涂布基質(zhì)乳劑。為觀(guān)察保濕效果，1日1次用濕度檢測(cè)計(jì)(皮膚水分計(jì)MY-707S；株式會(huì)社Scala制)測(cè)定涂布部位皮膚角質(zhì)層的水分率，記錄各乳劑組相對(duì)于涂布前的平均的水分率的增減的程序和隨天數(shù)的變化。此外，從實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后第5天，與實(shí)施例1記載的方法同樣采用氣球加壓裝置，對(duì)涂布乳劑的皮膚加壓制作輕度褥瘡。然后切除加壓部位的皮膚，進(jìn)行組織學(xué)檢查。
(1)保濕效果兔腰部皮膚角質(zhì)層水分率的變化如圖4所示。在基質(zhì)乳劑涂布部位中，乳劑涂布后第3天觀(guān)察到顯著的增加率，第4天觀(guān)察到降低。與此相比，在A(yíng)HYP乳劑涂布部位中，觀(guān)察到乳劑涂布后第2天開(kāi)始增加9％左右，一直維持到第4天。
(2)組織學(xué)檢查AHYP乳劑涂布部位與基質(zhì)乳劑涂布部位相比，加壓部位的表皮損傷程度為輕度。
從以上結(jié)果看出，羥脯氨酸的N-?；苌?，對(duì)褥瘡病理模型的營(yíng)養(yǎng)不良兔也具有褥瘡預(yù)防效果。
實(shí)施例3羥脯氨酸的N-酰化衍生物的褥瘡治療效果以褥瘡的一種馬鞍摩擦傷為對(duì)象測(cè)定羥脯氨酸的N-?；苌锏娜殳徶委熜Ч?br> 含2.5重量％的N-乙酰基羥脯氨酸的軟膏劑通過(guò)以下方法制作。其中，表3中的殘量是指向除精制水以外的成分的總量中添加精制水，使制劑成為100重量％所必須的精制水的添加量。
表3

將上述表3的A欄中記載的化合物混合，在80℃下加熱溶解(以下稱(chēng)A層)。另外，將表3的B欄中記載的化合物混合，在80℃下加熱溶解(以下稱(chēng)B層)。一邊攪拌A層一邊緩慢加入B層，B層完全加入后5分鐘，繼續(xù)中速攪拌。其后，一邊低速攪拌一邊冷卻反應(yīng)液，當(dāng)該反應(yīng)液溫度達(dá)到35℃時(shí)停止攪拌，結(jié)束反應(yīng)。
將上述制成的配合了2.5重量％的N-乙?；u脯氨酸的軟膏劑涂布在7匹由鞍摩擦產(chǎn)生患部壞死的純種馬的馬鞍擦傷部位3周。
其結(jié)果，鞍擦傷的患部面積縮小，患部生長(zhǎng)出肉芽直至長(zhǎng)出毛，壞死被治愈。此外，在涂布不含乙?；u脯氨酸的表3記載的成分構(gòu)成的軟膏劑的對(duì)象試驗(yàn)區(qū)沒(méi)觀(guān)察到鞍擦傷的治愈。
由以上結(jié)果可確認(rèn)，羥脯氨酸的N-乙?；苌飳?duì)壓迫性壞死的治療有效。
實(shí)施例4含羥脯氨酸的N-乙?；苌锏钠瑒┌凑毡?的處方通過(guò)常規(guī)方法制造片劑(每片200mg)。
表4

實(shí)施例5 含羥脯氨酸的N-乙酰化衍生物的散劑按照表5的處方通過(guò)常規(guī)方法制造散劑(每包550mg)。
表5

實(shí)施例6 含羥脯氨酸的N-乙?；苌锏挠材z囊劑按照表6的處方通過(guò)常規(guī)方法制造硬膠囊劑(每1膠囊160mg)。
表6

將60mg乳糖、30mg玉米淀粉添加入50mg的羥脯氨酸中混合，再向其中添加20mg羥丙基纖維素的水溶液混煉。然后，用擠出制粒機(jī)按照常規(guī)方法制造顆粒。通過(guò)將該顆粒填充在凝膠硬膠囊中制造硬膠囊劑。
實(shí)施例7含羥脯氨酸的N-乙?；苌锏能浤z囊劑按照表7的處方制造軟膠囊劑(每1膠囊170mg)。
表7

將50mg N-乙?；u脯氨酸添加入120mg的大豆油中混合。然后使用旋轉(zhuǎn)式大豆自動(dòng)成型機(jī)，按照常規(guī)方法，通過(guò)填充到軟膠囊中來(lái)制造軟膠囊劑。
實(shí)施例8 含羥脯氨酸的N-乙酰化衍生物的清涼飲料水按照表8的處方制造清涼飲料水(10瓶量)。
表8

加水至1000ml。
實(shí)施例9按照表9的處方制造含羥脯氨酸的N-乙?；苌锏男√痫灨?30個(gè)量)。
表9

工業(yè)實(shí)用性通過(guò)本發(fā)明提供一種含有羥脯氨酸的N-乙?；苌锘蚱潲}的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑。
權(quán)利要求
1.褥瘡的預(yù)防劑或治療劑，含羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
2.如權(quán)利要求1所述的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑，含有相對(duì)于總重量的0.1～15重量％的羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑，其中，羥脯氨酸的N-?；苌锏孽；鶠樘荚訑?shù)1～24的?；?br> 4.羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}在用于制備褥瘡的預(yù)防劑或治療劑中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求4所述的羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的應(yīng)用，其特征在于，褥瘡的預(yù)防劑或治療劑含有相對(duì)于總重量的0.1～15重量％的羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
6.如權(quán)利要求4或5所述的羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽的應(yīng)用，其特征在于，羥脯氨酸的N-酰化衍生物的?；鶠樘荚訑?shù)1～24的?；?。
7.褥瘡的預(yù)防方法或治療方法，采用給藥含有羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的組合物。
8.如權(quán)利要求7所述的褥瘡的預(yù)防方法和治療方法，其特征在于，組合物含有相對(duì)于總重量的0.1～15重量％的羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
9.如權(quán)利要求7或8所述的褥瘡預(yù)防方法和治療方法，其特征在于，羥脯氨酸的N-?；苌锏孽；鶠樘荚訑?shù)1～24的酰基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有羥脯氨酸的N－?；苌锘蚱潲}的褥瘡的預(yù)防劑或治療劑，在上述預(yù)防劑或治療劑中含有相對(duì)于總重量的0.1～15重量％的羥脯氨酸的N－?；苌锘蚱潲}，且在上述預(yù)防劑或治療劑中羥脯氨酸的N－?；苌锏孽；鶠樘荚訑?shù)1～24的?；?。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1684679SQ0382342
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2003年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月30日
發(fā)明者武田利明, 島田健次郎, 河部秀男, 柴崎剛, 高橋知也 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社