專利名稱：發(fā)熱生物相容陶瓷材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物相容陶瓷組合物，其在固化前顯示高度的可成形性或可塑性以及注射能力，其可以在產(chǎn)生高溫下原位硬化或固化，硬化或固化的程度可以控制。本發(fā)明的組合物和它們產(chǎn)生的高溫例如可以用于體內(nèi)如腫瘤治療、疼痛控制、血管治療等醫(yī)療目的。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)上，通過手術(shù)、輻射或化療這三種方法中的任意一種治療惡性腫瘤。這些方法的組合常常是必需的。通過手術(shù)可以除去合適位置的較大腫瘤。然而，由于癌組織的殘余物和成對(duì)的腫瘤，所以只用手術(shù)常常是不夠的。輻射用于較小的腫瘤，特別是在難以到達(dá)位置處的較小腫瘤。通過使用輻射法，可以不必手術(shù)。化療產(chǎn)生其它副作用，包括對(duì)非癌細(xì)胞的壞死作用。
一些手術(shù)領(lǐng)域中探索的治療方法是在身體內(nèi)的特定位置體內(nèi)發(fā)熱，并從用于治療的熱量中受益如治療癌細(xì)胞?？梢酝ㄟ^若干種方法實(shí)現(xiàn)局部加熱，例如，用配備有由于電阻率而發(fā)熱的元件的導(dǎo)管，可以通過血管系統(tǒng)控制其至所需的位置。
實(shí)現(xiàn)體內(nèi)加熱的另一種方法是在所需的位置施加小體積的發(fā)熱材料的漿料或漿糊，例如通過用針注射。注入身體中的材料通過放熱化學(xué)反應(yīng)固化，從而產(chǎn)生所需的溫度。隨著溫度的升高，產(chǎn)生局部治療作用。理想地，當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，固化的物質(zhì)應(yīng)該形成生物相容的固體物料，其可以長(zhǎng)時(shí)間留在身體中而對(duì)健康沒有任何負(fù)面作用。現(xiàn)在，只能進(jìn)行幾類受益于發(fā)熱材料的治療；發(fā)熱材料是PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)骨粘固劑(bone cement)，盡管其缺乏生物相容性。
在某種程度上使用包括局部應(yīng)用體內(nèi)發(fā)熱材料的惡性癌癥腫瘤、以及轉(zhuǎn)移、myeloms、各種囊腫等的治療，盡管它仍舊是較少使用的治療方法。該方法包括使腫瘤或細(xì)胞局部熱壞死或限制向其供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)或血液，或氧化。
將可注射的發(fā)熱材料用于癌癥治療特別適用于骨骼中的腫瘤。該方法包括直接注射破壞細(xì)胞的粘固劑；或者通過手術(shù)除去腫瘤，隨后用原位固化材料填充留下的空腔。前一種方法至少提供兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)一個(gè)是在固化過程中升高的溫度降低剩余癌組織的活性或殺死剩余的癌組織。另一個(gè)作用是粘固劑修復(fù)骨骼的力學(xué)性能，因此降低由于削弱骨骼而骨折的危險(xiǎn)。
可注射的漿料也與輻射治療結(jié)合使用，如當(dāng)用通過肉莖(pedicles)注入到小梁內(nèi)部的PMMA骨粘固劑充滿脊柱椎骨，從而提供機(jī)械穩(wěn)定性，隨后輻射治療相同的椎骨時(shí)。
相似地，將可注射的漿料用于治療塌陷的骨質(zhì)疏松椎骨。用骨粘固劑填充塌陷的椎骨減少疼痛，并可以修復(fù)椎骨的尺寸。這時(shí)，發(fā)熱除有助于椎骨的機(jī)械加固外，還有助于減少脊柱中的疼痛。
可以將局部發(fā)熱用于局部破壞神經(jīng)以減少疼痛，破壞血管的功能和局部引發(fā)藥的效果。
直到今天，也沒有商業(yè)化的生物相容粘固劑，具體地說沒有為通過發(fā)熱來治療而開發(fā)的粘固劑。僅僅使用基于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的標(biāo)準(zhǔn)骨粘固劑。此材料可以產(chǎn)生足夠的溫度，但不顯示充分的生物相容性。然而，由于缺乏更好的代用品，PMMA骨粘固劑在手術(shù)中沿用已久。
現(xiàn)有材料的缺點(diǎn)現(xiàn)在的基于PMMA的骨粘固劑是為整形外科的需要，主要是將臀部和膝蓋植入物固定在骨骼中而開發(fā)的。盡管有許多缺點(diǎn)，但在使用幾十年之后，現(xiàn)在這些材料依舊在整形外科中使用。然而，正在尋找更好的、更生物相容的骨粘固劑。
基于PMMA的骨粘固劑不是生物相容材料。它們具有由組分如溶劑和非聚合單體泄漏造成的明確毒效應(yīng)。對(duì)于具有大量溶劑和單體的低粘度配方(是可注射的)，這些滲漏是特別高的。
理想地，在用發(fā)熱漿料治療細(xì)胞中，治療后留下的固化材料的體積應(yīng)該觸發(fā)最少的不必要的組織反應(yīng)。這需要高度的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性。
對(duì)于癌骨的治療，留在骨中的固化材料理想地?fù)碛信c自然骨相似的力學(xué)性能。特別是，不充分的強(qiáng)度或剛度對(duì)于骨骼的承重部分是不利的。整形外科粘固劑優(yōu)選具有約10-20GPa的彈性模量?，F(xiàn)在的PMMA骨粘固劑顯示約3GPa的彈性模量。
現(xiàn)在的PMMA骨粘固劑固化的同時(shí)產(chǎn)生對(duì)于正常整形外科使用來說是過量的熱量。對(duì)于在錐體成形術(shù)(vertebroplasty)中使用，一些人認(rèn)為溫度升高是有利的，因?yàn)檫@有助于減少疼痛。然而，現(xiàn)在的骨粘固劑不或非常有限地為外科醫(yī)生提供控制產(chǎn)生溫度的可能性。
在固化過程中產(chǎn)生低的升溫的粘固劑也是令人感興趣的。在2001年12月27日申請(qǐng)的未決瑞典專利申請(qǐng)“陶瓷材料及制造方法”(SE-0104441-1)中描述了基于水硬陶瓷的低溫骨粘固劑。在所述專利申請(qǐng)中，通過加入合適的惰性、非水硬的相而阻止由于水合反應(yīng)導(dǎo)致的升溫，這也有利于力學(xué)性能和生物相容性。然而，這些陶瓷材料不提供通過良好控制的水合陶瓷的相組成控制發(fā)熱的措施，或通過促進(jìn)劑和緩凝劑控制溫度的措施。
發(fā)明概述由于與現(xiàn)有技術(shù)可注射漿料組合物有關(guān)的缺點(diǎn)，當(dāng)用于細(xì)胞治療、疼痛控制、血管治療等時(shí)，需要一種原位固化的糊狀材料，該材料可以通過細(xì)小的針注射到人身體的部位中，其在產(chǎn)生控制量的熱量下，在控制的時(shí)間間隔的過程中固化，觸發(fā)對(duì)靶組織和器官的各種治療作用，并形成穩(wěn)定的、無毒的且生物相容的固體體積。對(duì)于在骨骼中使用，該固化材料應(yīng)該優(yōu)選具有與骨相似的力學(xué)性能。
為了滿足這些需要，本發(fā)明使用水硬粘固劑，特別是鋁酸鈣，其由于與水產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)而放熱固化，形成具有高生物相容性和合適力學(xué)性能的固體陶瓷材料。
本發(fā)明的目的是提供基于水硬氧化物陶瓷，主要是鋁酸鈣的可注射發(fā)熱陶瓷生物粘固劑組合物，其固化時(shí)間和溫度升高可以控制，從而適應(yīng)臨床需要。固化后，形成生物相容的材料，其長(zhǎng)時(shí)間留在身體中不對(duì)健康造成負(fù)面影響。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這樣一種組合物，其可以起承重骨移植材料的作用，在除去腫瘤或通過輻射治療腫瘤后修復(fù)骨骼的力學(xué)性能，因此降低由于削弱骨骼造成的骨折的危險(xiǎn)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是利用由生物相容陶瓷組合物產(chǎn)生的熱量而將所述組合物用于治療處理的用途。
更特別地，本發(fā)明的可注射生物相容粘固劑組合物可以適當(dāng)?shù)赜糜隗w內(nèi)治療，例如通過當(dāng)它們?cè)谏眢w中原位固化時(shí)產(chǎn)生的熱量，用于癌癥治療、減輕疼痛、血管治療、骨恢復(fù)和藥物的活化。
本發(fā)明的生物相容粘固劑組合物還可以用于制造醫(yī)療植入物、整形外科植入物、牙齒植入物或用作補(bǔ)牙材料，或本發(fā)明也可以用于制造患者身體中藥物釋放的藥物載體。
基本形式的這些生物相容陶瓷組合物由水硬粉末原材料組成，主要包括鋁酸鈣相；以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，低于50體積％、優(yōu)選低于10體積％的CA2，以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，大于50體積％、優(yōu)選大于90體積％的CA和C12A7，和以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，低于10體積％、優(yōu)選低于3體積％的C3A。本發(fā)明的組合物可以任選包含合適的添加劑。所有組分的總和等于100％，CA相為至少50％，優(yōu)選至少70％，最優(yōu)選至少90％。
本發(fā)明的水硬粉末原材料還可以含數(shù)量低于水硬成分總體積的50體積％的水硬粉末硅酸鈣和/或硫酸鈣。
本發(fā)明的組合物還可以含非水硬填料，該填料包括鈦酸鈣或根據(jù)式ABO3的鈣鈦礦結(jié)構(gòu)的其它三元氧化物或這種三元氧化物的任何混合物，其中O是氧，A和B是金屬。鈣鈦礦結(jié)構(gòu)中的A選自Mg、Ca、Sr或Ba，鈣鈦礦結(jié)構(gòu)中的B選自Ti、Zr或Hf。非水硬填料應(yīng)該以低于陶瓷成分總體積的30體積％，優(yōu)選低于陶瓷成分總體積的10體積％的量存在。
為了增加本發(fā)明組合物的生物活性，其還可以含選自碳酸鈣、磷酸鈣、磷灰石、氟磷灰石、碳酸磷灰石和羥基磷灰石中的一種或多種的生物相容材料的顆?；蚍勰淇偭繎?yīng)該低于陶瓷成分總體積的30體積％。
使用的粉末/顆粒原材料的粒徑主要小于20微米，優(yōu)選小于10微米，最優(yōu)選小于3微米。
可以通過多種方式進(jìn)行本發(fā)明組合物的固化，例如用固化劑如水基固化液體或蒸汽處理生物相容陶瓷組合物，或通過用所述的固化液體與該生物相容陶瓷組合物制備漿料。
固化劑可以包含通過控制固化時(shí)間來提高發(fā)熱的添加劑。這些添加劑選自減水劑(這種試劑可減少保持高流動(dòng)性所必需的水量，并且控制陶瓷粉末漿料的粘度或可使用性而不必加入過量的水)如聚羧酸、聚丙烯酸和超塑化劑，如Conpac 30。本發(fā)明的添加劑還可以選自促進(jìn)硬化過程的促進(jìn)劑，選自氯化鋰、氫氧化鋰、碳酸鋰、硫酸鋰、硝酸鋰、檸檬酸鋰、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、硫酸鈉和硫酸。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，促進(jìn)劑是LiCl，在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，LiCl以100克固化液體中10-500毫克的量存在。本發(fā)明的其它添加劑是延遲硬化過程的緩凝劑，選自多糖、甘油、糖、淀粉和基于纖維素的增稠劑。
當(dāng)使用本發(fā)明的組合物特別作為牙齒材料或植入物時(shí)，該組合物還可以含控制膨脹的添加劑如熱解法二氧化硅和/或硅酸鈣。材料固化過程中的膨脹≤0.8％。
當(dāng)注射或引入患者的身體中時(shí)，本發(fā)明的組合物在固化的同時(shí)可以產(chǎn)生30-150℃的溫度。
當(dāng)固化時(shí)，本發(fā)明的組合物具有至少100MPa的壓縮強(qiáng)度。
本發(fā)明還涉及一種根據(jù)上述的固化生物相容陶瓷組合物，也涉及含所述固化生物相容陶瓷組合物的醫(yī)療設(shè)備。
本發(fā)明還涉及一種制造上述化學(xué)結(jié)合生物相容陶瓷組合物的方法，該方法包括制備所選相組成和粒徑的鋁酸鈣/粉末混合物，和通過用固化劑如水基固化液體或蒸汽處理生物相容陶瓷組合物，或通過用所述固化液體與生物相容陶瓷組合物制備漿料來固化所述混合物。該方法也可以包括在固化前從該粉末混合物中除去任何殘余水或有機(jī)污染物的步驟。
本發(fā)明也涉及一種治療方法，包括將生物相容陶瓷組合物引入患者身體中，并固化所述組合物，從而產(chǎn)生熱量的步驟。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，為治療目的(例如，癌癥治療、血管治療、疼痛減輕和藥物活化)而在患者身體中體內(nèi)發(fā)熱的方法包括以下步驟制備含以下組分的鋁酸鈣粉末混合物以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，低于50體積％，優(yōu)選低于10體積％的CA2；以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，高于50體積％，優(yōu)選高于90體積％的CA和C12A7；以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，低于10體積％，優(yōu)選低于3體積％的C3A；其中，CA相等于至少50％，優(yōu)選至少70％，最優(yōu)選至少90％，任選加入數(shù)量低于水硬成分總體積的50體積％的硅酸鈣和/或硫酸鈣，本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案任選包括，加入數(shù)量低于陶瓷成分總體積的30體積％，優(yōu)選低于陶瓷成分總體積的10體積％的非水硬填料，任選加入一種或多種生物相容材料的顆粒或粉末，其總量應(yīng)該低于陶瓷成分總體積的30體積％，任選包括將粉末/顆粒材料的尺寸降低至小于20微米，優(yōu)選小于10微米，最優(yōu)選小于3微米，任選從該粉末混合物中除去任何殘余水或有機(jī)污染物，任選加入控制粘度和可加工性的添加劑如減水劑、控制膨脹的添加劑、固化促進(jìn)劑和緩凝劑添加劑。
本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案還包括在治療的特定位置，將上述組合物引入到身體中并使該組合物在患者身體中原位固化。
上述方法中的固化步驟可以包括，在引入到患者身體中之前，將生物相容陶瓷組合物與固化劑混合，從而獲得漿料，然后將該漿料引入到所述患者中的所需位置中。固化的步驟也可以通過將生物相容陶瓷組合物引入到患者身體中，然后用固化劑如水基溶液或水蒸汽在所需位置原位處理該組合物而進(jìn)行。
附圖簡(jiǎn)述根據(jù)下面給出的詳細(xì)說明和附圖將會(huì)更充分地理解本發(fā)明，附圖只用于圖示，因此并不是本發(fā)明的限定，其中

圖1是說明水合溶液中LiCl的濃度為0.4wt.％的本發(fā)明組合物產(chǎn)生的溫度隨時(shí)間變化的圖。
圖2是說明水合溶液中LiCl的濃度為0.05wt.％的本發(fā)明組合物產(chǎn)生的溫度隨時(shí)間變化的圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及這樣一種材料，其在產(chǎn)生可控制量的熱量下放熱固化，從而導(dǎo)致高溫。可以將該放熱材料用于治療目的，包括局部加熱細(xì)胞、細(xì)胞系統(tǒng)和器官。例如，通過注射將該材料以漿料、漿糊或膩?zhàn)?putties)的形式施加到預(yù)定位置上，在那里它固化為固體，這產(chǎn)生足夠的溫度，從而實(shí)現(xiàn)所需效果，例如用于腫瘤治療、疼痛控制或血管治療。本發(fā)明的材料形成已證明的基于PMMA的骨粘固劑的替代物。
本發(fā)明的材料固化是陶瓷氧化物粉末與水之間水合反應(yīng)的結(jié)果。通過水合，形成由水合物組成的新的、強(qiáng)結(jié)合的相。將通過水合固化的陶瓷材料稱為水硬粘固劑。水硬材料包括基于卜特蘭水泥的混凝土以及在牙科和整形外科中使用的特種陶瓷。正如下面進(jìn)一步討論的，在水合過程中產(chǎn)生的熱量取決于若干因素。
本發(fā)明最相關(guān)的水硬粘固劑是鋁酸鈣。此材料由來自CaO-Al2O3系統(tǒng)的相組成。在文獻(xiàn)中描述了若干種相，主要是C3A、C12A7、CA和CA2(C＝CaO、A＝Al2O3)，所有這些都與本發(fā)明有關(guān)。根據(jù)本發(fā)明，可以使用硅酸鈣作為另一種實(shí)施方案。
使用鋁酸鈣作為可注射生物粘固劑的基體物質(zhì)有若干原因。與其它水結(jié)合系統(tǒng)，例如鈣的磷酸鹽、碳酸鹽和硫酸鹽相比，鋁酸鹽的特征在于高的耐化學(xué)性、高強(qiáng)度和控制的固化速度。然而，硅酸鹽具有與鋁酸鹽性能相似的性能，根據(jù)本發(fā)明，也可以使用硅酸鹽。并且，基于水的固化化學(xué)現(xiàn)象使得該方法相對(duì)不受水基體液的影響。在硬化前，該材料具有良好的可加工性；其可以以漿料或漿糊的形式使用。并且，通過相組成的細(xì)節(jié)可以控制鋁酸鈣的產(chǎn)生溫度。
在2001年12月27日申請(qǐng)的未決瑞典專利申請(qǐng)“陶瓷材料及制造方法”(SE-0104441-1)和1999年10月8日申請(qǐng)的PCT/SE99/01803“尺寸穩(wěn)定的粘合劑系統(tǒng)”中描述了與本發(fā)明相關(guān)的基于鋁酸鈣的生物粘固劑組合物。在這些專利申請(qǐng)中公開的所有添加劑都與本發(fā)明相關(guān)。
如果將鋁酸鈣粉末與水或水基溶液混合，則包括以下步驟的過程開始，即將鋁酸鈣溶解在水中，形成含鈣離子和鋁離子的溶液的步驟。在足夠的離子濃度下，鋁酸鈣水合物晶體開始在液體中析出。這些水合物在固化的固體材料中形成新的強(qiáng)結(jié)合相。
水硬粘固劑固化時(shí)達(dá)到的溫度取決于若干個(gè)因素，最重要的因素是起始鋁酸鈣粉末的相組成、起始材料粉末的粒徑、溶解速率、通過加入促進(jìn)劑或緩凝劑控制的水合速率、組合物中惰性、非水硬相的量、水合材料的總體積和向環(huán)境的熱傳遞。
鋁酸鈣和硅酸鈣的水合是一個(gè)逐步的過程。在幾個(gè)步驟中，將最初形成的水合物轉(zhuǎn)變成更穩(wěn)定的水合物相。在室溫下，初始水合物相是CaO·Al2O3·10H2O，縮寫為CAH10(C＝CaO、A＝Al2O3、H＝H2O)。最穩(wěn)定的水合物相是C3AH6。已經(jīng)確定了以下反應(yīng)用于CA的水合(1)(2)(3)(4)(5)所有反應(yīng)步驟都是放熱的，從而形成熱量。形成CAH10(步驟1)產(chǎn)生245±5J/g，隨后的步驟2，形成C2AH8產(chǎn)生2，280±5J/g，形成C3AH6(步驟3)產(chǎn)生120±5J/g。作為若干水合步驟的總和，主要由CA相和CA2相組成的標(biāo)準(zhǔn)鋁酸鈣粘固劑產(chǎn)生的熱量的總量為450-500J/g。水合的原理與硅酸鈣粘固劑的相似。
水合步驟的細(xì)節(jié)取決于溫度。溫度越高，在某一段時(shí)間內(nèi)存在的反應(yīng)步驟就越多。在室溫下，CAH10水合物迅速形成，但向C3AH6的轉(zhuǎn)化非常緩慢，在幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)。在體溫(37℃)下，在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就形成C3AH6。在60℃下，在幾分鐘內(nèi)就形成穩(wěn)定的水合物。如果在初始水合的過程中若干個(gè)反應(yīng)步驟迅速出現(xiàn)，則產(chǎn)生的溫度較高。較慢的水合產(chǎn)生較低的溫度。
還有其它鋁酸鈣相，主要是由于相似反應(yīng)水合的C3A、C12A7和CA2。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，水合速率取決于起始相的化學(xué)計(jì)量比。起始粉末中Ca的量越高，水合進(jìn)行的越快。因此，C3A和C12A7比CA和CA2固化快。在水合機(jī)理中發(fā)現(xiàn)對(duì)此現(xiàn)象最可能的解釋，其包括首先將鋁酸鈣溶解到水中，隨后，當(dāng)溶液中Ca離子和Al離子的濃度達(dá)到足夠的水平時(shí)，水合物析出。為了引發(fā)水合物析出，需要比Al濃度高的Ca濃度。
任何鋁酸鈣粘固劑都是多種相的混合物。總的來說，市售粘固劑是由CA和CA2組成的。在市售粘固劑中不使用C3A、C12A7相。然而，較高量的這些快速水合的鋁酸鈣相引發(fā)較快的水合，從而產(chǎn)生較高的溫度。加入這些相可以用于控制在基于鋁酸鈣的水硬陶瓷中產(chǎn)生的溫度。
可以將本發(fā)明的鋁酸鈣基水硬粘固劑產(chǎn)生的溫度大約控制為30-150℃。此整個(gè)間隔適用于治療應(yīng)用。從約45℃開始出現(xiàn)細(xì)胞壞死，這也取決于曝露時(shí)間。用于治療骨質(zhì)疏松脊椎的體積為3-8毫升。對(duì)于脊柱中的腫瘤治療，典型地需要1-5毫升。在血管治療中，典型的是約0.5-2毫升。
在固化的過程中控制升溫為了在可注射生物粘固劑固化的過程中產(chǎn)生高溫，至少需要考慮以下因素-選擇水硬起始粉末和在初始固化相的過程中形成的水合物中的相組成。富Ca的鋁酸鈣相水合較快。例如，與純的CA相比，增加量的C3A提高水合速率，因此產(chǎn)生更高的溫度。向CA中加入CA2降低水合速率。對(duì)于發(fā)熱材料來說，除了CA和CA2之外含有C3A和C12A7的組合物對(duì)本發(fā)明來說是特別令人感興趣的。
特別令本發(fā)明感興趣的是沒有或含非常少量CA2的粉末組合物(其固化非常慢)。以鋁酸鈣相的總和計(jì)，CA2的量應(yīng)該低于50體積％，優(yōu)選低于10體積％；大部分鋁酸鈣是共同形成的高于50體積％，優(yōu)選高于90體積％的CA和C12A7(具有中等固化速率)。此外，起促進(jìn)劑或觸發(fā)固化作用的較小部分C3A是需要的。C3A的量應(yīng)該低于鋁酸鈣相總量的10體積％，優(yōu)選低于鋁酸鈣相總量的3體積％。對(duì)于本發(fā)明而言，獨(dú)特的是通過將相組成選擇在所述區(qū)間之內(nèi)而控制相關(guān)體積材料產(chǎn)生的溫度。
-起始粉末的粒徑。越小的顆粒溶解和水合越快，從而產(chǎn)生越高的溫度。通過用降低尺寸的方法，例如研磨預(yù)處理水硬粘固劑粉末來控制粒徑。粉末粒徑優(yōu)選小于10微米，更優(yōu)選小于3微米。
-通過加入促進(jìn)劑和/或緩凝劑來控制水合速率。在本領(lǐng)域中有若干促進(jìn)劑，例如Li鹽，如氯化鋰；和緩凝劑，例如糖和各種烴。可以用促進(jìn)劑和緩凝劑的組合實(shí)現(xiàn)特定的固化效果，特征在于一段時(shí)間沒有固化或有非常緩慢的固化，繼之以延遲的快速水合階段；指數(shù)性質(zhì)的固化周期。
在本發(fā)明中，正如在本領(lǐng)域內(nèi)已知的，促進(jìn)劑和和緩凝劑不是主要用于控制固化時(shí)間，而是用于控制產(chǎn)生溫度。
特別令人感興趣的分別是用100克水中約10-500毫克LiCl的LiCl溶液固化的組合物；以及用含促進(jìn)劑和緩凝劑，例如LiCl和糖組合的溶液固化的組合物。
可以用作本發(fā)明促進(jìn)劑的其它鹽的例子是氫氧化鋰、碳酸鋰、硫酸鋰、硝酸鋰、檸檬酸鋰、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、硫酸鈉和硫酸。
根據(jù)本發(fā)明，可以用作緩凝劑的例子是甘油、多糖、糖、淀粉和基于纖維素的增稠劑。
根據(jù)本發(fā)明的陶瓷組合物還包括這樣的組分，即基于選自聚羧酸、聚丙烯酸和超塑化劑如Conpac 30中的化合物的減水劑。
-粘固劑組合物中惰性、非水硬相的量。為了如在水合過程中提高機(jī)械強(qiáng)度和尺寸穩(wěn)定性，可以加入非水硬相，例如非水合氧化物，其它陶瓷或金屬。然而，為了提高溫度產(chǎn)生，應(yīng)該將非水硬相的量保持較低。本發(fā)明適合的非水硬相濃度低于陶瓷成分總和的30體積％，優(yōu)選地，該量應(yīng)該低于陶瓷成分總和的10體積％。此外，非水硬添加劑也可以影響水合速率。
-水合材料的總體積和向環(huán)境的熱傳遞也對(duì)獲得的溫度有影響。因此，為了達(dá)到相同的溫度，對(duì)于體積較小的生物粘固劑，需要容積比發(fā)熱(volume specific heat generation)較高。或相反，較大體積的粘固劑有益于產(chǎn)生高溫。
實(shí)施例實(shí)施例1此實(shí)施例描述了由水合鋁酸鈣組成而沒有填料的陶瓷粘固劑的制造過程，用于說明水合速率對(duì)產(chǎn)生溫度的作用。注意，實(shí)現(xiàn)的溫度也取決于其它因素，如固化材料的體積和向環(huán)境輸送的熱量。
使用來自Lafarge Aluminates的商品Ternal White作為原材料。這是Al2O3/CaO比為約70/30的鋁酸鈣。
第一制備步驟是降低粉末的粒徑。這是通過球磨實(shí)現(xiàn)的。用TernalWhite粉末填充其體積的1/3，用直徑為10毫米的惰性氮化硅磨球填充其體積的1/3的旋轉(zhuǎn)圓柱形塑料容器進(jìn)行研磨。研磨液體是異丙醇，總研磨時(shí)間為72小時(shí)。此研磨將90％顆粒的尺寸降低至小于10微米。
研磨后，通過篩分而除去磨球并使醇蒸發(fā)。此后，在400℃下煅燒該磨碎的粉末4小時(shí)，從而除去任何殘余水和有機(jī)污染物。
第二步是制備水合溶液。該溶液由向其中加入減水劑和促進(jìn)劑的去離子水組成。減水劑選自本領(lǐng)域中已知的、來自Perstorp AB的商業(yè)上所謂的超塑化劑Conpac 30，但也可以使用任何其它起作用的相似的試劑。加入超塑化劑至在水中濃度為1重量％。以0.05、0.08、0.2或0.4重量％的濃度加入促進(jìn)劑LiCl。
混合制備的Ternal White粉末和水溶液，因此水的重量與研磨的Ternal White粉末的重量之比為0.35。在空氣中，使該粉末-液體混合物在10毫升塑料容器中固化，用引入粘固劑體積中心的熱電偶記錄溫度變化。
圖1和2中提供了結(jié)果。圖1說明，在室溫環(huán)境中固化的過程中，水合溶液中0.4重量％的LiCl濃度產(chǎn)生高于90℃，而圖2說明用0.05wt.％的LiCl濃度實(shí)現(xiàn)低得多的溫度以及較慢的水合速率。
此實(shí)施例僅用來說明通過加入促進(jìn)劑，在這種情況下是LiCl而實(shí)現(xiàn)的固化速率對(duì)溫度的作用。
實(shí)施例2此實(shí)施例描述了不同鋁酸鈣相的鋁酸鈣的典型不同固化速率。
使用由99％的CA、C12A7、CA3純相組成的3種不同鋁酸鈣粉末作為起始材料。
如實(shí)施例1所述，通過研磨實(shí)現(xiàn)小于10微米的粉末粒徑。也在400℃下煅燒該研磨的粉末4小時(shí)，從而除去任何殘余物。
使用沒有任何添加劑的去離子水作為水合液體。
將制備的粉末與水混合，使水與粉末的比恒定保持在0.35，重量。在室溫下、空氣中，使該粉末-水混合物在10毫升塑料容器中固化。
測(cè)量CA、C12A7、CA3相的水合速率，以凝固時(shí)間的方式測(cè)量，分別為4-6小時(shí)、5-10分鐘和2-4秒。
權(quán)利要求
1.生物相容陶瓷組合物，含有具有以下組成的鋁酸鈣相以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，低于50體積％，優(yōu)選低于10體積％的CA2，以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，大于50體積％，優(yōu)選大于90體積％的CA和C12A7，以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，低于10體積％，優(yōu)選低于3體積％的C3A，和任選的合適添加劑，其中，所有組分的和等于100％，并且其中CA相至少為50％，優(yōu)選至少70％，最優(yōu)選至少90％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的生物相容陶瓷組合物，其特征在于它還含數(shù)量低于水硬成分總體積50體積％的水硬粉末硅酸鈣和/或硫酸鈣。
3.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物，其特征在于它還含非水硬性填料，該填料包含鈦酸鈣或任何其它根據(jù)式ABO3的鈣鈦礦結(jié)構(gòu)的三元氧化物或這類三元氧化物的任何混合物，其中O是氧，A和B是金屬，所述填料以低于陶瓷成分總體積30體積％，優(yōu)選低于10體積％的量存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的生物相容陶瓷組合物，其特征在于鈣鈦礦結(jié)構(gòu)中的A選自Mg、Ca、Sr或Ba，鈣鈦礦結(jié)構(gòu)中的B選自Ti、Zr或Hf。
5.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物，其特征在于它還含選自碳酸鈣、磷酸鈣、磷灰石、氟磷灰石、碳酸磷灰石和羥基磷灰石中的一種或多種的顆?；蚍勰?，其總量應(yīng)該低于陶瓷成分總體積的30體積％。
6.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物，其特征在于它還含基于選自聚羧酸、聚丙烯酸和超塑化劑如Conpac 30中的化合物的減水劑。
7.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物，其特征在于它還含控制膨脹的添加劑如熱解法二氧化硅和/或硅酸鈣。
8.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物，其特征在于它還含水基固化液體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的生物相容陶瓷組合物，其特征在于固化液體還含加速硬化過程的促進(jìn)劑，該促進(jìn)劑選自氯化鋰、氫氧化鋰、碳酸鋰、硫酸鋰、硝酸鋰、檸檬酸鋰、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、硫酸鈉和硫酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的生物相容陶瓷材料，其特征在于在100克固化液體中存在10-500毫克的LiCl。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的生物相容陶瓷組合物，其特征在于該固化液體還含延遲硬化過程的緩凝劑，該緩凝劑選自多糖、甘油、糖、淀粉和基于纖維素的增稠劑。
12.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物，其特征在于使用的粉末/顆粒原材料粒徑主要小于20微米，優(yōu)選小于10微米，最優(yōu)選小于3微米。
13.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物，其特征在于當(dāng)在活的人體中固化時(shí)，該生物相容陶瓷組合物產(chǎn)生30-150℃的溫度。
14.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物，其特征在于材料固化過程中的膨脹≤0.8％。
15.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物，其特征在于它具有至少100MPa的壓縮強(qiáng)度。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物，其特征在于它是固化的。
17.一種醫(yī)療設(shè)備，含根據(jù)權(quán)利要求16的固化生物相容陶瓷組合物。
18.制造根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物的方法，該方法包括以下步驟制備選擇相組成和粒徑的鋁酸鈣/粉末混合物，和通過用固化劑如水基固化液體或蒸汽處理該生物相容陶瓷組合物，或通過用所述水基固化液體和生物相容陶瓷組合物制備漿料而使所述混合物固化。
19.根據(jù)要求18的制造方法，其特征在于它還包括在固化前從粉末混合物中除去任何殘余水或有機(jī)污染物的步驟。
20.醫(yī)療植入物，含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物。
21.整形外科植入物，含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物。
22.補(bǔ)牙材料或牙齒植入物，含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物。
23.用于患者身體中藥物釋放的藥物載體，含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物。
24.利用根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的生物相容陶瓷組合物產(chǎn)生的熱量而將所述組合物用于治療的用途。
25.用于治療目的(例如癌癥治療、血管治療、疼痛減輕和藥物活化)的在患者體中體內(nèi)發(fā)熱的方法，該方法包括以下步驟制備含以下組分的鋁酸鈣粉末混合物以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，低于50體積％，優(yōu)選低于10體積％的CA2；以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，高于50體積％，優(yōu)選高于90體積％的CA和C12A7；以鋁酸鈣相的總體積計(jì)，低于10體積％，優(yōu)選低于3體積％的C3A；其中，CA相等于至少50％，優(yōu)選至少70％，最優(yōu)選至少90％，任選加入數(shù)量低于水硬成分總體積50體積％的硅酸鈣和/或硫酸鈣，任選加入數(shù)量低于陶瓷成分總體積30體積％，優(yōu)選低于10體積％的非水硬填料，任選加入一種或多種生物相容材料的顆?；蚍勰?，其總量應(yīng)該低于陶瓷成分總體積的30體積％，任選將粉末/顆粒材料的尺寸降低至小于20微米，優(yōu)選小于10微米，最優(yōu)選小于3微米，任選從該粉末混合物中除去任何殘余水或有機(jī)污染物，任選加入控制粘度和可加工性的添加劑如減水劑，控制膨脹的添加劑、固化促進(jìn)劑和緩凝劑，和將該組合物引入到身體中治療的特定位置，和在患者身體中原位固化該組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于在引入患者身體中之前，將生物相容陶瓷組合物與固化劑混合，從而獲得漿料。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于用固化劑處理引入患者身體中的生物相容陶瓷組合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27的方法，其特征在于該固化劑是水基溶液或水蒸汽。
29.治療方法，包括將生物相容陶瓷組合物引入患者身體中，并固化所述組合物，從而產(chǎn)生熱量的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及基于水硬鋁酸鈣的可注射發(fā)熱生物相容陶瓷組合物，當(dāng)原位固化時(shí)，其可以用于體內(nèi)治療如腫瘤治療、疼痛控制、血管治療、藥物活化等，并且形成可長(zhǎng)時(shí)間留在體內(nèi)也不對(duì)健康造成負(fù)面影響的生物相容固體物料。也可以將本發(fā)明用于修復(fù)癌癥疾病后骨骼的力學(xué)性能。
文檔編號(hào)A61L27/10GK1684721SQ03823384
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2003年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月30日
發(fā)明者N·阿克森, T·佩爾松, D·馬庫(kù)松, L·赫爾曼松 申請(qǐng)人:塞比奧科技公司