專利名稱：大環(huán)嘧啶化合物、其制備方法以及作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大環(huán)嘧啶衍生物、其制備方法以及作為治療各種疾病的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中扮演重要角色的一類酶，并且由此可作為用于研制小的抑制作用分子的特別有利的目標(biāo)。CDK的選擇性抑制劑可用于治療癌癥或者由細(xì)胞增殖紊亂所導(dǎo)致的其他疾病。
特異性調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的受體酪氨酸激酶及其配體都關(guān)鍵性地參與生理性血管形成和病理性血管形成中。在此特別重要的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)/VEGF受體系統(tǒng)。在伴隨新血管形成增強(qiáng)的病理狀態(tài)中，如腫瘤疾病，發(fā)現(xiàn)血管形成生長(zhǎng)因子及其受體的表達(dá)增強(qiáng)。VEGF/VEGF受體系統(tǒng)的抑制劑可抑制腫瘤中血管系統(tǒng)的形成，使腫瘤與氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)分離，并由此抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
嘧啶化合物及其類似物已被描述作為活性成分，例如2-苯胺基-嘧啶化合物作為殺真菌劑(DE 4029650)或者取代的嘧啶衍生物可用于治療神經(jīng)或神經(jīng)變性疾病(WO 99/19305)。作為CDK抑制劑，已描述了各種不同的嘧啶衍生物，例如二(苯胺基)嘧啶衍生物(WO 00/12486)、2-氨基-4-取代的嘧啶化合物(WO 01/14375)、嘌呤化合物(WO99/02162)、5-氰基-嘧啶化合物(WO 02/04429)、苯胺基嘧啶化合物(WO 00/12486)以及2-羥基-3-N，N-二甲基氨基丙氧基-嘧啶化合物(WO 00/39101)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種與已知的化合物相比具有更佳性質(zhì)的化合物?，F(xiàn)在足以令人驚奇地發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)可在納摩爾范圍內(nèi)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和VEGF受體酪氨酸激酶或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或VEGF受體酪氨酸激酶，并由此可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和/或腫瘤血管形成。因此，它們與其他已知的CDK或VEGF-R抑制劑如奧羅莫星和roscovitine顯著不同。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通式I的化合物及其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體和鹽能夠克服上述缺陷 A代表C3-C12亞芳基或C3-C18亞雜芳基，B代表一個(gè)鍵，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-(CH2)pSO3R8或被基團(tuán)-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9取代的C1-C12亞烷基、C2-C12亞烯基、C2-C12亞炔基、C3-C8亞環(huán)烷基、C3-C12亞雜環(huán)烷基、C3-C12-亞芳基或C3-C18-亞雜芳基，X和Y相互獨(dú)立地代表氧、硫或代表基團(tuán)-NR11-、-NR11(CH2)-、-NR11O-、-ONR11-、＝CR6R7、＝C＝O、＝C＝S、＝SO、＝SO2、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-CONR8-、-N(COR8)-、-N(COOR8)、-N(CONR8R9)-、-NR8CO-、-OCONR8-、-NR8C(O)O-、-CSNR8-、-NR8CS-、-OCSNR8-、-NR8CSO-、-SONR8-、-NR8SO-、-SO2NR8-、-S(O)2N(COR8)-、-NR8SO2-、-NR8CONR9-、-NR8CSNR9-、-NR8SONR9-、-NR8SO2NR9-、-NR8C(O)NR9-或-NR8C(S)NR9-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基或代表基團(tuán)-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR9R10、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)(NH)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-S(O)2N＝CH-NR8R9、-S3R8、-CO2H、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，或代表代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷氧基、鹵素、苯基或被基團(tuán)-NR3R4取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選地在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R2代表氫或C1-C10烷基，R3代表氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C10烷基、鹵代C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C2芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或代表基團(tuán)-NR8R9，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p--R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R4代表氫、鹵素或C1-C4烷基，R6、R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地代表氫或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C12烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C8雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，m代表0-8，以及n和p代表0-6。
烷基定義為直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
烷氧基定義為直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷基氧基或十二烷基氧基。
烷硫基定義為直鏈或支鏈的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基或己硫基。
環(huán)烷基通常定義為單環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基，但也包括二環(huán)或三環(huán)的環(huán)烷基，例如金剛烷基。
雜環(huán)烷基代表包含3-12個(gè)碳原子的烷基環(huán)，但替代碳原子可包含一個(gè)或多個(gè)相同或不同的雜原子，如氧、硫或氮。
雜環(huán)烷基例如可以是環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、二噁烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎寧環(huán)基等。
在環(huán)中可任選包含一個(gè)或多個(gè)可能雙鍵的環(huán)系定義為例如環(huán)烯基，如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基，其中可連接在雙鍵和單鍵上。
鹵素都定義為氟、氯、溴或碘。
烯基和炔基取代基都是直鏈或支鏈的，例如可以是以下基團(tuán)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-烯-1-基和烯丙基。
芳基包含6-12個(gè)碳原子，例如萘基、聯(lián)苯基、以及特別是苯基。
雜芳基都包含3-18個(gè)環(huán)原子，而且替代碳原子可在環(huán)中包含一個(gè)或多個(gè)相同或不同的雜原子，例如氧、氮或硫，而且可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的，并且還可以是苯并稠合的。
例如可以是以下基團(tuán)噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它們的苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或者吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它們的苯并衍生物，如喹啉基、異喹啉基等；或者吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等，以及它們的衍生物；或者噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、占噸基、oxepinyl、1，4-苯并二噁烷等。
如果包含酸基，有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的生理相容鹽是合適的鹽，例如易溶的堿金屬和堿土金屬鹽，以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、賴氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak堿以及1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括堿性基團(tuán)，則有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的生理相容鹽是合適的，例如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸等。
以下的通式(I)化合物及其異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和鹽是特別有效的，其中A代表亞苯基或亞苯硫基，B代表一個(gè)鍵或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被以下基團(tuán)取代的C1-C12亞烷基、C2-C12亞烯基、C2-C12亞炔基、C3-C8亞環(huán)烷基、C3-C12亞雜環(huán)烷基、C3-C12-亞芳基或C3-C18-亞雜芳基羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-(CH2)pSO3R8或基團(tuán)-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9,-NR8CONR8R9、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，X和Y相互獨(dú)立地代表氧、硫或代表基團(tuán)-NR11-、-NR11(CH2)-、-NR11O-、-ONR11-、＝CR6R7、＝C＝O、＝C＝S、＝SO、＝SO2、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-CONR8-、-N(COR8)-、-N(COOR8)-、-N(CONR8R9)-、-NR8CO-、-OCONR8-、-NR8C(O)O-、-CSNR8-、-NR8CS-、-OCSNR8-、-NR8CSO-、-SONR8-、-NR8SO-、-SO2NR8-、-S(O)2N(COR8)-、-NR8SO2-、-NR8CONR9-、-NR8CSNR9-、-NR8SONR9-、-NR8SO2NR9-、-NR8C(O)NR9-或-NR8C(S)NR9-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基或基團(tuán)C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR9R10、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)(NH)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-S(O)2N＝CH-NR8R9、-SO3R8、-CO2H、-CO2R8、CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷氧基、鹵素、苯基或基團(tuán)-NR3R4取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R2代表氫或C1-C10烷基，R3代表氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C10烷基、鹵代C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基團(tuán)-NR8R9，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基；所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R4代表氫、鹵素或C1-C4烷基，R6、R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地代表氫或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C12烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C8雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，m代表0-8，以及n和p代表0-6。
以下的通式(I)化合物及其異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和鹽是特別有效的，其中A代表亞苯基或亞苯硫基，B代表一個(gè)鍵或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6-羥基烷基或-(CH2)pSO3R8取代的C1-C12亞烷基、C3-C8亞環(huán)烷基或C3-C12-亞芳基，X和Y相互獨(dú)立地代表氧或基團(tuán)-NR11-、-NR11(CH2)-、-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8CONR9-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、鹵素、硝基、C1-C6烷基或-NR8R9、-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或-S(O)2NR8R9，R2代表氫，R3代表氫、鹵素、氰基、C1-C10烷基或-CONR8R9，R4代表氫，R8、R9和R11相互獨(dú)立地代表氫或C1-C10烷基，m代表0-4，以及
p代表0-6。
以下的通式(I)化合物及其異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和鹽是特別有效的，其中A代表亞苯基，B代表一個(gè)鍵或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基或-(CH2)SO3R8取代的C1-C12亞烷基、亞環(huán)己基或亞苯基，X代表氧或代表基團(tuán)-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8CONR9-，Y代表氧或代表基團(tuán)-NR11-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、氨基、鹵素、硝基、C1-C6烷基，或代表基團(tuán)-NR8R9、-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或-S(O)2NR8R9，R2代表氫，R3代表氫、鹵素、氰基、C1-C10烷基或-CONR8R9，R4代表氫，R8、R9和R11相互獨(dú)立地代表氫或甲基或異丁基，m代表0-4，以及p代表0-6。
另外，以下的通式(I)化合物及其異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和鹽是特別有效的，其中A代表亞苯基，B代表一個(gè)鍵或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6羥基烷基或-(CH2)SO3R8取代的C1-C12亞烷基，X代表氧或基團(tuán)-SO2NR8-或-NR8CONR9-，Y代表基團(tuán)-NR11-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、氨基、鹵素、硝基或基團(tuán)-S(O)2NR8R9，R2代表氫，R3代表鹵素或氰基，
R4代表氫，R8、R9和R11分別代表氫，以及m代表0-4。
以下的通式(I)化合物及其異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和鹽是特別有效的，其中A代表亞苯硫基，B代表一個(gè)鍵或代表C1-C12亞烷基，X代表基團(tuán)-SO2NR8-，Y代表基團(tuán)-NR11-，R3代表鹵素，R1、R2、R4、R5、R8、R9和R11分別代表氫，m代表0-2。
還發(fā)現(xiàn)以下通式I的化合物及其異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和鹽能夠克服已知的缺陷 其中A代表C3-C12-亞芳基或C3-C18-亞雜芳基，B代表一個(gè)鍵或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被以下基團(tuán)取代的C1-C12亞烷基、C2-C12亞烯基、C2-C12亞炔基、C3-C8亞環(huán)烷基、C3-C12亞雜環(huán)烷基、C3-C12-亞芳基或C3-C18-亞雜芳基羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基團(tuán)-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，X和Y相互獨(dú)立地代表氧、硫或基團(tuán)＝NR11、-NR11O-、-ONR11-、＝CR6R7、＝C＝O、＝C＝S、＝SO、＝SO2、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-CONR8-、-NR8CO-、-OCONR8-、-NR8C(O)O-、-CSNR8-、-NR8CS-、-OCSNR8-、-NR8CSO-、-SONR8-、-NR8SO-、-SO2NR8-、-NR8SO2-、-NR8CONR9-、-NR8CSNR9-、-NR8SONR9-、-NR8SO2NR9-、-NR8C(O)NR9-或-NR8C(S)NR9-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基或基團(tuán)-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR9R10、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2H、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷氧基、鹵素、苯基或基團(tuán)-NR3R4取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R2代表氫或C1-C10烷基，R3代表氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C10烷基、鹵代C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基團(tuán)-NR8R9，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R4代表氫、鹵素或C1-C4烷基，R6、R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地代表氫或任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C12烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C8雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，m代表0-8，以及n和p代表0-6。
特別優(yōu)選的是以下的通式(I)化合物及其異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和鹽，其中A代表亞苯基或亞苯硫基，B代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被以下基團(tuán)取代的C1-C12亞烷基羥基、C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基，
X和Y相互獨(dú)立地代表氧或基團(tuán)＝NR11、-NR8CO-、-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8SO2-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫或基團(tuán)-SO2NR8R9，R2代表氫，R3代表氫、鹵素、氰基、C1-C10烷基或基團(tuán)-CONR8R9，R4代表氫，R8和R11代表氫，R9代表氫或C1-C6烷基，m代表0-8，以及n代表0-6。
如果未描述根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物的制備，則可類似于已知方法進(jìn)行。
Ruzicka在1926年對(duì)大環(huán)芳香化合物Muskon和Zibeton的結(jié)構(gòu)的確定((a)Ruzicka，L.Helv.Chim.Acta 1926，9，715.(b)Ruzicka，L.Helv.Chim.Acta 1926，9，249)標(biāo)記著大環(huán)化合物化學(xué)的開始。
通常情況下，中等(8-11元)和大的(大于等于12元)環(huán)被稱為大環(huán)化合物。合成大環(huán)化合物的已知方法部分基于擴(kuò)環(huán)反應(yīng)(Hesse，M.Ring Enlargement in Organic Chemistry，VCH，Weinheim，1991)，很少是基于縮環(huán)反應(yīng)(Hayashi，T.J.Org.Chem.1984，49，2326)。
最經(jīng)常使用的方法是二官能非環(huán)狀前體的環(huán)化(有關(guān)大環(huán)化合物合成的綜述參見(a)Roxburgh，C.J.Tetrahedron 1995，51，9767.(b)Meng，Q.Top.Curr.Chem.1991，161，107.(c)Paterson，I.Tetrahedron 1985，41，3569.(d)Masamune，S.Angew.Chem.1977，89，602.(e)Nicolaou，K.C.Tetrahedron 1977，33，683；(f) Ruggli，P.Liebigs Ann.Chem.1912，92)。
本發(fā)明之通式I化合物的制備可通過(guò)式(VIII)或(IX)的非環(huán)狀前體的嘧啶的2-位的閉環(huán)而快速且良好產(chǎn)率地進(jìn)行，其中a)用合適的酸使通式VIII的化合物環(huán)合成通式I的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、A、B、m和n與通式I中所述的定義相同，而L代表離去基團(tuán)，或者b)通式(IX)的非環(huán)狀前體首先在合適的溶劑和還原劑中于0℃至回流溫度下進(jìn)行還原 其中R1、R3、R4、R5、X、Y、A、B、m和n與通式I中所述的定義相同，而L代表離去基團(tuán)，然后中間形成的胺接著環(huán)合為通式I的化合物。
根據(jù)本發(fā)明之通式I的化合物也是本發(fā)明的保護(hù)主題。
合適的溶劑例如是簡(jiǎn)單的酮類化合物，如丙酮；醇，如乙醇或丁醇；酯，如乙酸乙酯；芳香溶劑，如甲苯或苯；以及極性非質(zhì)子性溶劑，如乙腈、DMSO、DMF或N-甲基吡咯烷或這些溶劑的混合物，它們中也可添加水。
合適的還原劑例如是Ti(III)Cl或Sn(II)Cl。
L定義中的離去基團(tuán)例如為鹵代基團(tuán)或磺?；趸绶⒙?、溴、碘、甲烷磺?；趸?、甲苯-4-磺酰基氧基、三氟甲基磺?；趸?。
對(duì)于環(huán)合反應(yīng)，所用的酸例如是合適的Lewis酸，如氯化氫、溴化氫、硫酸；有機(jī)酸，如乙酸、甲酸、BBr3；金屬鹽，如Ti(III)Cl、Sn(II)Cl、Ln(III)Otf等。
優(yōu)選用于制備根據(jù)本發(fā)明之通式I的化合物的通式II、III、IV、V、VI和VII的中間產(chǎn)物及其異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體和鹽也是本發(fā)明的保護(hù)主題
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、A、B和m與通式I中所述的定義相同，而D代表-NH2、-NAc或-NO2，q代表1-12，U代表基團(tuán)-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F、-SO3H或
W代表基團(tuán)-OH-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F或-SO3H。
特別優(yōu)選使用如下的通式II、III、IV、V、VI和VII的中間產(chǎn)物，其中A代表亞苯基或亞苯硫基，以及R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11和m與通式I中所述的定義相同，而D代表-NH2、-NAc或-NO2，q代表1-12，U代表基團(tuán)-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F、-SO3H或 W代表基團(tuán)-OH-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F或-SO3H。
根據(jù)本發(fā)明的化合物一方面能夠抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。真核細(xì)胞分化周期確保了基因組的復(fù)制以及經(jīng)由協(xié)同和經(jīng)過(guò)調(diào)節(jié)的事件順序通過(guò)傳代分布在子細(xì)胞中。細(xì)胞周期分為4個(gè)連續(xù)期G1期代表了DNA復(fù)制之前的時(shí)間，在此期間細(xì)胞生長(zhǎng)并且對(duì)外界刺激敏感。在S期中，細(xì)胞復(fù)制其DNA，而在G2期中，準(zhǔn)備進(jìn)入有絲分裂。在有絲分裂(M期)中，經(jīng)復(fù)制的DNA分離，而且完成細(xì)胞分化。
細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，其成員需要作為調(diào)節(jié)亞單位的細(xì)胞周期蛋白(Cyc)的結(jié)合，以使它們活化、驅(qū)動(dòng)細(xì)胞完成細(xì)胞周期。不同的CDK/Cyc對(duì)在細(xì)胞周期的不同期中是活性的。對(duì)于細(xì)胞周期的基礎(chǔ)功能重要的CDK/Cyc對(duì)例如是CDK4(6)/CycD、CDK2/CycE、CDK2/CycA、CDK1/CycA和CDK1/CycB。CDK酶家族的一些成員通過(guò)影響上述細(xì)胞周期CKD的活性而具有調(diào)節(jié)功能，但是沒(méi)有特異性功能可以與CDK酶家族的其他成員有關(guān)。作為CDK酶家族的一個(gè)成員，CDK5的特征在于其具有一個(gè)非典型的衍生于細(xì)胞周期蛋白的調(diào)節(jié)亞單位(p35)，而且其活性在腦中是最高的。
進(jìn)入細(xì)胞周期以及由“限制點(diǎn)”中的通過(guò)標(biāo)志著細(xì)胞獨(dú)立于開始完成細(xì)胞分化的進(jìn)一步生長(zhǎng)信號(hào)，而且受控于CDK4(6)/CycD和CDK2/CycE復(fù)合物的活性。這些CDK復(fù)合物的必要底物是成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(Rb)，該蛋白是成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤抑制劑基因的產(chǎn)物。Rb是轉(zhuǎn)錄輔阻遏物蛋白。對(duì)于其他性質(zhì)，其機(jī)理還知之甚少。Rb結(jié)合E2F類型的轉(zhuǎn)錄因子并使其失活，而且與組蛋白脫乙酰酶(HDAC)形成轉(zhuǎn)錄阻遏物復(fù)合物(Zhang，H.S.等人(2000).Exit from G1 and S Phase of the Cell Cycleis Regulated by Repressor Complexes Containing HDAC-Rb-hSWI/SNFand Rb-hSWI/SNF.Cell 101，79-89)。通過(guò)CDK對(duì)Rb的磷酸化，釋放所結(jié)合的E2F轉(zhuǎn)錄因子，并導(dǎo)致基因的轉(zhuǎn)錄活化，其產(chǎn)物是DNA合成以及S期進(jìn)展所需要的。另外，Rb磷酸化使Rb-HDAC復(fù)合物分解，由此活化額外的基因。CDK對(duì)Rb的磷酸化被處理為相當(dāng)于超過(guò)“限制點(diǎn)”。對(duì)于由S期的進(jìn)展及其完成，CDK2/CycE和CDK2/CycA復(fù)合物的活性是必須的，例如，一旦細(xì)胞進(jìn)入S期，CDK2/CycA產(chǎn)生磷酸化作用，由此關(guān)閉E2F類型的轉(zhuǎn)錄因子的活性。完成DNA的復(fù)制后，與CycA或CycB之復(fù)合物中的CDK1控制進(jìn)入細(xì)胞以及由G2和M期中通過(guò)(

圖1)。
根據(jù)細(xì)胞分化周期的不尋常的重要性，通過(guò)細(xì)胞周期的傳代受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié)和控制。細(xì)胞周期進(jìn)展所必需的酶必須在正確的時(shí)間處被活化，而且一旦通過(guò)相應(yīng)期后又被關(guān)閉。如果檢測(cè)到DNA損壞，或者DNA復(fù)制或紡錘體的產(chǎn)生尚未完成，則相應(yīng)的控制點(diǎn)(檢查點(diǎn))停止細(xì)胞周期中的進(jìn)展。CDK的活性直接受各種機(jī)制控制，如細(xì)胞周期蛋白的合成及分解、CDK與相應(yīng)細(xì)胞周期蛋白的復(fù)合、調(diào)節(jié)性蘇氨酸和酪氨酸基團(tuán)的磷酸化及脫磷酸化、以及天然抑制蛋白的結(jié)合。雖然增殖細(xì)胞中的CDK蛋白的量是相對(duì)恒定的，但是每種細(xì)胞周期蛋白的量卻隨細(xì)胞周期的進(jìn)展而搖擺不定的。因此，例如早期G1期中的CycD表達(dá)受生長(zhǎng)因子刺激，而CycE的表達(dá)則在由于活化E2F類型的轉(zhuǎn)錄因子而超過(guò)“限制點(diǎn)”后被誘導(dǎo)。細(xì)胞周期蛋白本身可被遍在蛋白介導(dǎo)的蛋白水解分解。活化磷酸化作用或者使磷酸化作用失活都可調(diào)節(jié)CDK的活性，例如使CDK1的CDK活化激酶(CAK)Thr160/161磷酸化，但是相反，Wee1/Myt1家族的酶卻通過(guò)使Thr14和Tyr15磷酸化而使激酶CDK1失活。這些失活磷酸化作用又可被cdc25磷酸酶破壞。兩個(gè)天然CDK抑制劑蛋白(CKI)，即、p21基因族(p21、p27、p57)和p16基因族(p15、p16、p18、p19)對(duì)CDK/Cyc復(fù)合物活性的調(diào)節(jié)作用是非常顯著的。p21族的成員結(jié)合CDK1、2、4、6的細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物，但是僅抑制包含CDK1和CDK2的復(fù)合物。p16族的成員是CDK4復(fù)合物和CDK6復(fù)合物的特異性抑制劑。
控制點(diǎn)調(diào)節(jié)的平面在CDK活性的復(fù)合物直接調(diào)節(jié)之上?？刂泣c(diǎn)允許細(xì)胞跟蹤細(xì)胞周期期間有序的每個(gè)期。最重要的控制點(diǎn)處于由G1向S過(guò)渡以及由G2向M過(guò)渡。G1控制點(diǎn)確保細(xì)胞不會(huì)引發(fā)任何DNA合成，除非其具有適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)，正確地與其他細(xì)胞或者底物相互作用，而且將DNA是完整的。G2/M控制點(diǎn)確保DNA復(fù)制的完成以及在細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂之前有絲分裂紡錘體的產(chǎn)生。G1控制點(diǎn)由p53腫瘤抑制劑基因的基因產(chǎn)物活化。在檢測(cè)到細(xì)胞代謝或者基因組整體性的變化后，p53被活化，而且可觸發(fā)細(xì)胞周期進(jìn)展的停止或者凋亡。在此情況下，p53對(duì)CDK抑制劑蛋白p21表達(dá)的轉(zhuǎn)錄活化扮演著決定性的作用。G1控制點(diǎn)的第二個(gè)分支包括在用UV光線或者離子化輻射導(dǎo)致DNA破壞并由此使cdc25A磷酸酶發(fā)生蛋白水解分解后對(duì)ATM和Chk1激酶的活化(Mailand，N.等人(2000).Rapid Destruction of Human cdc25A in Response to DNADamage.Science 288，1425-1429)。由此導(dǎo)致細(xì)胞周期的關(guān)閉，這是因?yàn)闆](méi)有除去CDK的抑制性磷酸化作用。由于DNA損壞而活化G2/M控制點(diǎn)后，兩種機(jī)制按照類似的方式使細(xì)胞周期的進(jìn)展停止。
細(xì)胞周期之調(diào)節(jié)作用的丟失以及控制點(diǎn)功能的丟失是腫瘤細(xì)胞的特征。在超過(guò)90％的人腫瘤細(xì)胞中，CDK-Rb信號(hào)途徑受到突變的影響。這些突變作用最終導(dǎo)致Rb磷酸化作用的失活，并且包括由于基因擴(kuò)增或者染色體移位而導(dǎo)致的D細(xì)胞周期蛋白和E細(xì)胞周期蛋白的過(guò)度表達(dá)，使p16型的CDK抑制劑的突變或缺失失活，以及增加(p27)或降低(CycD)的蛋白分解。受腫瘤細(xì)胞中的突變影響的第二組基因編碼控制點(diǎn)的組成。因此，對(duì)于G1和G2/M控制點(diǎn)為必須的p53是人腫瘤中最經(jīng)常發(fā)生突變的基因(50％以上)。在表達(dá)p53但沒(méi)有突變的腫瘤細(xì)胞中，因?yàn)榈鞍追纸獯蟠笤黾?，其通常被失活。按照類似的方式，?duì)于控制點(diǎn)的功能必須的其他蛋白的基因受突變的影響，例如ATM(失活突變)或者cdc25磷酸酶(過(guò)度表達(dá))。
令人信服的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明CDK2/Cyc復(fù)合物在細(xì)胞周期進(jìn)展過(guò)程中占據(jù)了關(guān)鍵性的位置(1)兩種顯性陰性形式的CDK2，例如反義核苷酸對(duì)CDK2表達(dá)的轉(zhuǎn)錄阻抑，使細(xì)胞周期進(jìn)展停止。(2)在小鼠中CycA基因的失活是致命性的。(3)細(xì)胞滲透性肽對(duì)細(xì)胞中CDK2/CycA復(fù)合物功能的破壞導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞選擇性的凋亡(Chen，Y.N.P.等人(1999).Selective Killing of Transformed Cells by Cyclin/Cyclina-Dependent Kinase2 Antagonists.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4325-4329)。
細(xì)胞周期控制的變化不僅在腫瘤中扮演著重要的角色。通過(guò)病毒以及非轉(zhuǎn)化病毒，許多病毒活化細(xì)胞周期，使得在宿主細(xì)胞中復(fù)制病毒成為可能。正常的有絲分裂后細(xì)胞假進(jìn)入細(xì)胞周期中與各種神經(jīng)變性疾病有關(guān)。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的機(jī)制、它們?cè)诩膊≈械淖兓约霸S多研制細(xì)胞周期進(jìn)展抑制劑、特別是CDK的方法已描述在各種文獻(xiàn)中(Sielecki，T.M.等人(2000).Cyclin-Dependent Kinase InhibitorsUseful Targets in CellCycle Regulation.J. Med.Chem.43，1-18；Fry，D.W & Garrett，M.D.(2000).Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for theTreatment of Cancer.Curr.Opin.Oncol.Endo.Metab.Invest.Drugs 2，40-59；Rosiania，G.R.& Chang，Y.T.(2000).Targeting HyperproliferativeDisorders with Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors.Exp.Opin.Ther.Patents10，215-230；Meijer L.等人(1999).Properties and Potential Applications ofChemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases.Pharmacol.Ther.82，279-284；Senderowicz，A.M.& Sausville，E.A.(2000).Preclinical andClinical Development of Cyclin-Dependent Kinase Modulators.J.Natl.Cancer Inst.92，376-387)。
根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物也可抑制例如特異性調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能的受體酪氨酸激酶及其配體。特異性調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能的受體酪氨酸激酶及其配體都關(guān)鍵性地參與生理性血管形成和病理性血管形成中。在此特別重要的是VEGF/VEGF受體系統(tǒng)。在伴隨新血管形成增強(qiáng)的病理狀態(tài)中，發(fā)現(xiàn)血管形成生長(zhǎng)因子及其受體的表達(dá)增強(qiáng)。大多數(shù)的實(shí)體瘤由此表達(dá)大量的VEGF，而且在接近腫瘤或者由腫瘤中通過(guò)的內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF受體的表達(dá)優(yōu)選顯著增加(Plate等人，Cancer Res.53，5822-5827，1993)。用VEGF中和抗體(Kim等人，Nature 362，841-844，1993)、顯性陰性VEGF受體變體的逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)(Millauer等人，Nature 367，576-579，1994)、重組VEGF中和受體變體(Goldman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，8795-8800，1998)、或VEGF受體酪氨酸激酶的低分子量抑制劑(Fong等人，Cancer Res.59，99-106，1999；Wedge等人，Cancer Res.60，970-975，2000；Wood等人，Cancer Res.60，2178-2189，2000)使VEGF/VEGF受體系統(tǒng)失活可導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)降低以及腫瘤血管形成降低。因此，抑制血管形成對(duì)于腫瘤疾病是一個(gè)可能的治療方法。
由此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9以及糖原合成酶激酶(GSK-3β)和VEGF受體酪氨酸激酶或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或VEGF受體酪氨酸激酶?；谒鼈兊淖饔?，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、血管纖維瘤、關(guān)節(jié)炎、眼疾病、自身免疫疾病、化療引發(fā)的脫發(fā)和粘膜炎、Crohn氏病、子宮內(nèi)膜異位、纖維變性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、腎疾病、慢性和急性神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)組織損傷、病毒感染，用于在球管治療后、在血管修復(fù)中或者在使用機(jī)械裝置如管狀結(jié)構(gòu)固定膜(stent)以使血管敞開后抑制血管的再閉合，作為免疫抑制劑用于支持無(wú)疤痕愈合、老年性角化病以及接觸性皮炎；其中癌癥定義為實(shí)體瘤、腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)、卡波濟(jì)肉瘤、Hodgkin氏病和白血病；關(guān)節(jié)炎定義為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；眼疾病定義為糖尿病性視網(wǎng)膜炎和新血管性青光眼；自體免疫性疾病定義為牛皮癬、脫發(fā)和多發(fā)性硬化；纖維變性疾病定義為肝硬化、腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病和動(dòng)脈硬化；感染性疾病定義為由單細(xì)胞寄生蟲導(dǎo)致的疾?。恍难芗膊《x為管狀結(jié)構(gòu)固定膜誘發(fā)的再狹窄、動(dòng)脈硬化和再狹窄；腎疾病定義為腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎壞死、血栓形成微血管綜合癥、性移植物排異反應(yīng)和腎小球??；慢性神經(jīng)變性疾病定義為Huntington病、肌萎縮性側(cè)索硬化、Parkinson病、AIDS癡呆和Alzheimer?。患毙陨窠?jīng)變性疾病定義為腦缺血和神經(jīng)外傷；以及病毒感染定義為巨細(xì)胞感染、皰疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。
為以藥物的形式使用本發(fā)明的化合物，可將其制成藥物制劑的形式，除用于腸道或非胃腸道給藥的活性成分外，該制劑包含合適的藥物學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體材料，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚乙二醇等。藥物制劑可為固體形式，例如片劑、包衣片劑、栓劑或膠囊劑，或者是液體形式，例如溶液劑、混懸劑或乳劑。另外，它們可任選包含佐劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、或乳化劑，用于改變滲透壓的鹽或緩沖劑。這些藥物制劑也是本發(fā)明的主題。
對(duì)于非胃腸道給藥，注射液或混懸液、特別是活性化合物在聚羥乙氧基化蓖麻油中的含水溶液是特別合適的。
作為載體系統(tǒng)，還可使用表面活性劑如膽酸的鹽或者動(dòng)物或植物磷脂以及它們的化合物、脂質(zhì)體或它們的組分。
對(duì)于口服給藥，含有滑石和/或烴載體或粘合劑如乳糖、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉的片劑、包衣片劑或膠囊劑是特別合適的。也可用液體劑型給藥，如任選添加有甜味劑的汁液。腸道、非胃腸道以及口服給藥也是本發(fā)明的主題。
活性成分的劑量可根據(jù)給藥方法、患者的年齡和體重、待治療疾病的類型和嚴(yán)重程度以及類似的因素而變化。日劑量為0.5-1000mg，優(yōu)選為50-200mg，其中所述劑量可以單劑量一次性給藥或者分為兩個(gè)或者更多個(gè)日劑量給藥。
本發(fā)明的主題還包括通式I的化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用癌癥、眼疾病、自身免疫疾病、關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位、纖維變性疾病、心血管疾病、化療引發(fā)的脫發(fā)和粘膜炎、感染性疾病、腎疾病、慢性和急性神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)組織損傷、病毒感染、血管瘤、血管纖維瘤、Crohn氏病，用于在球管治療后、在血管修復(fù)中或者在使用機(jī)械裝置如管狀結(jié)構(gòu)固定膜(stent)以使血管敞開后抑制血管的再閉合，作為免疫抑制劑用于支持無(wú)疤痕愈合、老年性角化病以及接觸性皮炎；其中癌癥定義為實(shí)體瘤、腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)、卡波濟(jì)肉瘤、Hodgkin氏病和白血?。蛔泽w免疫性疾病定義為牛皮癬、脫發(fā)和多發(fā)性硬化；心血管疾病定義為管狀結(jié)構(gòu)固定膜誘發(fā)的再狹窄、動(dòng)脈硬化和再狹窄；感染性疾病定義為由單細(xì)胞寄生蟲導(dǎo)致的疾??；腎疾病定義為腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎壞死、血栓形成微血管綜合癥、性移植物排異反應(yīng)和腎小球??；慢性神經(jīng)變性疾病定義為Huntington病、肌萎縮性側(cè)索硬化、Parkinson病、AIDS癡呆和Alzheimer??；急性神經(jīng)變性疾病定義為腦缺血和神經(jīng)外傷；關(guān)節(jié)炎定義為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；眼疾病定義為糖尿病性視網(wǎng)膜炎和新血管性青光眼；纖維變性疾病定義為肝硬化、腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病和動(dòng)脈硬化；以及病毒感染定義為巨細(xì)胞感染、皰疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。
本發(fā)明的主題還包括用于治療上述疾病的藥物，其包含至少一種通式I的化合物，以及含有合適的制劑物質(zhì)和載體的藥物。
根據(jù)本發(fā)明之通式I的化合物是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9)以及糖原合成酶激酶(GSK-3β)和VEGF受體酪氨酸激酶的優(yōu)異抑制劑，或者是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑或者VEGF受體酪氨酸激酶的良好抑制劑。
如果未描述起始化合物的制備，則這些化合物是已知的或者可類似于已知化合物或在此描述的方法來(lái)制備。還可在平行的反應(yīng)器中或者通過(guò)組合操作步驟進(jìn)行所有在此描述的反應(yīng)。根據(jù)通常使用的方法如結(jié)晶、色譜或者成鹽法，可將異構(gòu)體混合物分離為對(duì)映體或E/Z異構(gòu)體。
鹽的制備是按照常規(guī)方式進(jìn)行的式I化合物的溶液與相同量或過(guò)量的堿或酸混合，所述堿或酸任選為溶液，然后分離沉淀物或者按照常規(guī)方式處理溶液。
本發(fā)明化合物的制備以下實(shí)施例將解釋本發(fā)明化合物的制備，但是本發(fā)明的范圍絕不僅限于這些實(shí)施例中。
除了根據(jù)本發(fā)明如上所述的單鍋法外，根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物也可根據(jù)以下合成路線中所示的方法進(jìn)行制備
制備5-溴衍生物方法實(shí)施方案1a 在通式中，R1、R5、B和m與通式I中的定義相同。
實(shí)施例1.0制備15-溴-4-硫雜-2，5，11-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane 4，4-二氧化物
通過(guò)噴霧泵在2小時(shí)內(nèi)將100mg(0.22mmol)的3-氨基-N-[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基]-苯磺酰胺在乙腈/水/2-丁醇(8.5ml/1.5ml/0.5ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的溶液內(nèi)。另外60分鐘后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去乙腈，殘留物與水(30ml)混合。用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有機(jī)相用1M NaHCO3溶液、10％檸檬酸、以及1M NaHCO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到83mg(0.20mmol，相應(yīng)于理論值的90％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.78(s，1H)，8.03(s，1H)，7.43(m，2H)，7.30(m，2H)，7.22(t，1H)，3.42(m，2H)，2.75(m，2H)，1.65(m，2H)，1.42(m，4H).
13C-NMR(DMSO)158.5s，158.3s，156.1d，140.9s，139.7s，130.0d，122.7d，118.8d，117.9d，93.1s，66.7t，41.0t，27.0t，26.1t，22.8t.
MS412(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案1a的中間產(chǎn)物1a)制備[5-(3-硝基-苯磺?；被?-戊基]-氨基甲酸-叔丁基酯 將4.2ml(30.1mmol)的三乙胺添加至3.21g(14.5mmol)的3-硝基苯磺酰氯和3.0ml(14.4mmol)的N-Boc-1，5二氨基戊烷在50ml丙酮和15ml水中的溶液內(nèi)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去丙酮。添加水(20ml)后，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到5.00g(12.9mmol，相應(yīng)于理論值的90％)淡黃色油狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.49(m，2H)，8.19(dd，1H)，7.88(m，2H)，6.72(t，1H)，2.82(m，4H)，1.32(m，15H).
1b)制備N-(5-氨基-戊基)-3-硝基-苯磺酰胺 5.00g(12.9mmol)的[5-(3-硝基-苯磺?；被?-戊基]-氨基甲酸-叔丁基酯與15ml的三氟乙酸混合，然后在室溫下攪拌90分鐘。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，并用飽和的NaHCO3溶液使殘留物呈堿性。用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到3.4g(11.8mmol，相應(yīng)于理論值的91％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.49(m，2H)，8.19(dd，1H)，7.90(t，1H)，7.60(br，3H)，2.73(m，4H)，1.35(m，6H).
1c)制備N-[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基]-3-硝基-苯磺酰胺 將1.2g(5.3mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在30ml乙腈中的溶液添加至1.5g(5.2mmol)的N-(5-氨基-戊基)-3-硝基-苯磺酰胺在50ml乙腈中的溶液內(nèi)。反應(yīng)混合物與1.0ml(7.2mmol)的三乙胺混合，然后在室溫下攪拌17小時(shí)。添加水(50ml)后，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯2∶1，F(xiàn)lashmaster II)。得到1.5g(3.1mmol，相應(yīng)于理論值的60％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.49(m，2H)，8.1 9(m，2H)，7.88(m，2H)，7.68(t，1H)，3.30(m，2H)，2.79(m，2H)，1.45(m，4H)，1.21(m，2H).
MS478(ES).
1d)制備3-氨基-N-[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基]-苯磺酰胺 使300mg(0.63mmol)的N-[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基]-3-硝基-苯磺酰胺在6ml乙醇中的溶液與600mg的氯化錫(II)混合，并在70℃下攪拌30分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物小心地添加至冰水中，并用使飽和NaHCO3溶液其呈堿性。用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(乙酸乙酯/己烷4∶1)。得到112mg(0.25mmol，相應(yīng)于理論值的40％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.20(s，1H)，7.70(br，1H)，7.31(br，1H)，7.15(t，1H)，6.94(m，1H)，6.85(m，1H)，6.71(m，1H)，5.52(s，2H)，3.30(m，2H)，2.71(m，2H)，1.45(m，4H)，1.21(m，2H).
MS448(ES).
實(shí)施例1.1制備15-溴-4-硫雜-2，5，9-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3-(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物
方法A通過(guò)噴霧泵在2.5小時(shí)內(nèi)將200mg(0.48mmol)的3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-苯磺酰胺在乙腈/水/2-丁醇(9.0ml/1.0ml/0.3ml)中的溶液添加至乙腈/水/4 M鹽酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的回流溶液內(nèi)。再回流3小時(shí)后，關(guān)閉油浴，并在室溫下攪拌反應(yīng)溶液過(guò)夜。過(guò)濾所形成的沉淀物，用水洗滌，然后真空干燥。得到112mg(0.31mmol)的產(chǎn)物。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。所形成的沉淀物用水洗滌并過(guò)濾。干燥后，得到另外45mg(0.12mmol)的產(chǎn)物。產(chǎn)物的總產(chǎn)量因此是157mg(0.41mmol，相應(yīng)于理論值的85％)。
方法B使450mg(1.00mmol)的N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺在9.5ml乙醇中的溶液與960mg的氯化錫(II)混合，然后在70℃下攪拌30分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物小心地添加至冰水中，并用1N NaOH溶液使其呈堿性。用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(乙酸乙酯/己烷4∶1)。得到72mg的粗產(chǎn)物。其與1N HCl混合，然后用乙酸乙酯萃取。由含水相中沉淀出無(wú)色固體。過(guò)濾該固體并干燥。得到20mg(0.05mmol，相應(yīng)于理論值的5％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.45(s，1H)，9.07(s，1H)，8.35(br，1H)，8.18(s，1H)，7.78(t，1H)，7.45(m，2H)，7.32(m，1H)，3.44(m，2H)，3.28(m，2H)，1.82(m，2H).
MS384(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案1a的中間產(chǎn)物1e)制備3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-苯磺酰胺 在氬氣中使1.35g(2.99mmol)的N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺在100ml四氫呋喃中的溶液于室溫下與15ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。17小時(shí)后，使反應(yīng)溶液重新與1ml的上述Ti(III)Cl溶液混合，并再攪拌3小時(shí)。反應(yīng)物用1N NaOH溶液呈堿性，然后過(guò)濾。濾餅重新分別用100ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗滌2次。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷/MeOH 95∶5，F(xiàn)lashmaster II)。得到624mg(1.48mmol，相應(yīng)于理論值的49％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.21(s，1H)，7.63(t，1H)，7.38(t，1H)，7.13(t，1H)，6.97(m，1H)，6.83(m，1H)，6.71(m，1H)，5.53(s，2H)，3.30(m，2H)，2.75(m，2H)，1.65(m，2H).
實(shí)施例1.2制備rac-15-溴-4-硫雜-2，5，9-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphan-7-醇-4，4-二氧化物
通過(guò)噴霧泵在2.5小時(shí)內(nèi)將150mg(0.34mmol)的3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-羥基-丙基]-苯磺酰胺在乙腈/水(9.0ml/1.0ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的回流溶液內(nèi)。再回流4小時(shí)后，關(guān)閉油浴，而反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾所形成的沉淀物，用MeCN洗滌，然后真空干燥。得到125mg(0.31mmol，相應(yīng)于理論值的91％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.65(br，1H)，9.03(s，1H)，8.41(br，1H)，8.22(s，1H)，7.93(m，1H)，7.46(m，2H)，7.34(m，1H)，4.14(m，1H)，3.94(dd，1H)，3.49(m，1H)，2.88(m，2H).
MS402(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案1a的中間產(chǎn)物1f)3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-羥基-丙基]-苯磺酰胺 在氬氣中使258mg(0.553mmol)的N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-羥基-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺在20ml四氫呋喃中的溶液于室溫下與2.6ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。2小時(shí)后，使反應(yīng)溶液重新與0.2ml的上述Ti(III)Cl溶液混合，并再攪拌60分鐘。反應(yīng)物用1M NaOH溶液呈堿性，然后過(guò)濾。濾餅重新分別用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗滌2次。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷/MeOH 95∶5，F(xiàn)lashmaster II)。得到155mg(0.36mmol，相應(yīng)于理論值的64％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.25(s，1H)，7.43(t，1H)，7.36(t，1H)，7.13(t，1H)，6.96(m，1H)，6.86(m，1H)，6.71(m，1H)，5.53(s，2H)，5.14(d，1H)，3.70(m，1H)，3.30(m，2H)，2.72(m，2H).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案1b的中間產(chǎn)物 在上述通式中，R1、R5、B和m與通式I中所述的定義相同。
1g)制備[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]--氨基甲酸-叔丁基酯 使6.1g(26.6mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在100ml乙腈中的溶液順序地與5.0g(28.7mmol)的N-boc-1，3-二氨基丙烷和4.5ml(32.4mmol)的三乙胺混合，然后在室溫下攪拌3.5小時(shí)。反應(yīng)物用200ml的乙酸乙酯稀釋。用飽和NaCl溶液、檸檬酸(10％)、飽和NaHCO3溶液以及飽和NaCl溶液洗滌。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到9.7g(26.6mmol，相應(yīng)于理論值的100％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.22(s，1H)，7.63(t，1H)，6.79(t，1H)，3.30(m，2H)，2.94(m，2H)，1.63(m，2H)，1.35(s，9H).
1h)制備N-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽 使5.0g(13.7mmol)的[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4--基氨基)-丙基]-氨基甲酸-叔丁基酯在150ml乙腈中的溶液與25ml的4M鹽酸二噁烷溶液混合，然后在室溫下攪拌。4小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，而殘留物在干燥爐中進(jìn)行干燥。得到4.1g(13.7mmol，相應(yīng)于理論值的100％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.26(s，1H)，7.95(m，5H)，3.42(m，2H)，2.79(m，2H)，1.96(m，2H).
MS265(ES).
1i)制備N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]3-硝基-苯磺酰胺 530mg(1.76mmol)的N-(5-溴-2-氯-嘧啶-4--基)-丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽和352mg(1.60mmol)的3-硝基苯磺酰氯在20ml丙酮/6ml水中的溶液在室溫下與1ml的三乙胺混合。2.5小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去有機(jī)溶劑。添加水(20ml)后，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用檸檬酸(10％)、飽和NaHCO3溶液以及飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到633mg(1.41mmol，相應(yīng)于理論值的87％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.48(m，2H)，8.19(m，2H)，8.00(t，1H)，7.88(t，1H)，7.63(t，1H)，3.30(m，2H)，2.88(t，2H)，1.67(m，2H).
實(shí)施例1.3制備外消旋-15-溴-4-硫雜-2，5，9-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclonaphane-8-甲醇-4，4-二氧化物鹽酸鹽 通過(guò)噴霧泵在3小時(shí)內(nèi)將145mg(0.33mmol)的3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-4-羥基-丁基]-苯磺酰胺在乙腈/甲醇/水(9.0ml/2.0ml/1.0ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.8ml)中的回流溶液內(nèi)。再回流14小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去約20ml乙腈。冷卻后，抽濾出所形成的沉淀物，用水和二異丙基醚重新洗滌，然后干燥。得到97mg(0.22mmol，相應(yīng)于理論值的67％)鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.22(s，1H)，8.99(m，1H)，8.19(s，1H)，7.69(t，1H)，7.40(m，3H)，6.95(br，1H)，4.04(m，1H)，3.70(m，2H)，3.40(m，2H)，2.19(m，1H)，1.61(m，1H).
MS414(ES).
外消旋體通過(guò)手性HPLC被制備性地分離為對(duì)映體柱Chiralpak AD(20μm)；250×60mm洗脫劑己烷/乙醇 80/20+0.1％DEA流速100ml/min檢測(cè)器UV 280nm溫度室溫保留值對(duì)映體(+)38.5min，1.3(+)-對(duì)映體對(duì)映體(-)59.1min，1.3(-)-對(duì)映體實(shí)施例1.4制備15-溴-4-硫雜-2，5，9-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3-(1，3)-benzenacyclononaphan-35-胺-4，4-二氧化物 在室溫下使46mg(0.11mmol)的15-溴-35-硝基-4-硫雜-2，5，9-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物鹽酸鹽在1ml THF中的溶液與0.4ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。67小時(shí)后，再與0.2ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合，并再攪拌21小時(shí)。用2N NaOH溶液使反應(yīng)物呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，然后通過(guò)Whatman過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，接著蒸發(fā)濃縮。所形成的殘留物由甲醇/二異丙基醚中重結(jié)晶。得到24mg(0.06mmol，相應(yīng)于理論值的55％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.45(br 1H)，8.51(br，1H)，8.02(br，1H)，7.53(br，1H)，7.31(br，1H)，6.60(br，1H)，6.48(br，1H)，5.42(s，2H)，3.30(m，4H)，1.78(m，2H).
MS399(ES)
實(shí)施例1.5制備15-溴-35-硝基-4-硫雜-2，5，9-三氮雜-1(2，4-)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物鹽酸鹽 通過(guò)噴霧泵在2小時(shí)內(nèi)將420mg(0.90mmol)的3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-5-硝基-苯磺酰胺在乙腈/DMF(7.0ml/3.0ml)中的溶液添加至乙腈/4M鹽酸溶液在二噁烷(150.0ml/2.5ml)中的回流溶液內(nèi)。冷卻后，抽濾所形成的沉淀物。蒸發(fā)濃縮濾液，并用甲醇消化殘留物。得到151mg(0.36mmol，相應(yīng)于理論值的40％)鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.68(s，1H)，9.51(s，1H)，8.15(m，4H)，8.02(m，1H)，3.41(m，4H)，1.83(m，2H).
MS429(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案1a的中間產(chǎn)物1j)制備3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-5-硝基-苯磺酰胺
在室溫下使602mg(1.28mmol)的N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3，5-二硝基-苯磺酰胺在10ml THF中的溶液與4.2ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。2小時(shí)后，再與3.0ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合，并再攪拌16小時(shí)。用2N NaOH溶液使反應(yīng)物呈堿性。濾餅重新用THF和水洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去濾液中的THF，而殘留物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到440mg(0.95mmol，相應(yīng)于理論值的74％)的產(chǎn)物。
MS465(ES).
制備N-烷基衍生物方法實(shí)施方案2 在上述通式中，R1、R3、R5、R8、B和m與通式I中的定義相同。
實(shí)施例2.0制備15-溴-5-甲基-4-硫雜-2，5，9-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物 在室溫下使35mg(0.09mmol)的15-溴-4-硫雜-2，5，9-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物在4ml DMSO中的溶液與6mg(0.15mmol)的60％氫化鈉礦物油分散體混合，并攪拌10分鐘。添加7μl的碘甲烷。4小時(shí)后，再與6mg的60％氫化鈉礦物油分散體以及7μl的碘甲烷混合，并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和NaCl溶液洗滌。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物用MTB醚消化。得到10mg(0.03mmol，相應(yīng)于理論值的27％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.78(s，1H)，9.08(m，1H)，8.02(s，1H)，7.40(m，4H)，3.44(m，4H)，2.68(s，3H)，1.95(m，2H).
MS398(ES).
制備4-氧代衍生物方法實(shí)施方案3a 在上述通式中，R1、R3、R5、B和m與通式I中的定義相同。
實(shí)施例3.0制備15-溴-9-氧雜-4-硫雜-2，5-二氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物 通過(guò)噴霧泵在2小時(shí)內(nèi)將30mg(0.07mmol)的3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-丙基]-苯磺酰胺在乙腈/DMSO(9.5ml/0.5ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(22.5ml/2.5ml/0.3ml)中的回流溶液內(nèi)。另外16小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去乙腈，并使殘留物與1M NaHCO3溶液混合。用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到的殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/EtOH9∶1)。得到8mg(0.02mmol，相應(yīng)于理論值的30％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.23(s，1H)，9.08(m，1H)，8.41(s，1H)，7.88(br，1H)，7.36(m，3H)，4.58(m，2H)，3.30(m，2H)，2.07(m，2H).
MS385(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案3a的中間產(chǎn)物3a)制備N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-丙基]--3-硝基-苯磺酰胺 使272mg(1.05mmol)的N-(3-羥基-丙基)-3-硝基-苯磺酰胺在5mlDMF中的溶液與49mg的60％氫化鈉礦物油分散體(1.22mmol)混合，然后在室溫下攪拌5分鐘。其與220mg(0.97mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在5ml DMF中的溶液混合，并再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)物與飽和NaCl溶液混合，并接著用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯1∶1，F(xiàn)lashmaster II)。得到75mg(0.16mmol，相應(yīng)于理論值的16％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.66(s，1H)，8.47(m，2H)，8.16(m，1H)，8.06(m，1H)，7.88(t，1H)，4.37(t，2H)，3.00(m，2H)，1.96(m，2H).
MS451(ES).
3b)制備3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-丙基]-苯磺酰胺 在0℃下使70mg(0.16mmol)的N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶--4-基氧基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺在5ml THF中的溶液與1.0ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。2小時(shí)后，反應(yīng)溶液再與0.2ml的所述Ti(III)Cl溶液混合，并再攪拌1小時(shí)。用1N NaOH溶液使反應(yīng)物呈堿性，然后過(guò)濾。濾餅重新分別用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗滌2次。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮濾液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯1∶1，F(xiàn)lashmaster II)。得到32mg(0.08mmol，相應(yīng)于理論值的49％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.67(s，1H)，7.49(t，1H)，7.12(t，1H)，6.96(m，1H)，6.81(m，1H)，6.68(m，1H)，5.54(s，1H)，4.39(m，2H)，2.96(m，2H)，1.87(m，2H).
MS421(ES).
制備5-酰胺衍生物方法實(shí)施方案4 在上述通式中，R1、R5、B和m與通式I中的定義相同。
實(shí)施例4.0制備N-叔丁基-4-硫雜-2，5，9-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-15-酰胺-4，4-二氧化物 在氬氣和室溫下使150mg(0.32mmol)的2-氯-4-[3-(3-硝基-苯磺?；被?-丙基氨基]-嘧啶-5-甲酸-叔丁基酰胺在10ml THF中的溶液與1.6ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。17小時(shí)后，反應(yīng)溶液再與0.3ml的所述Ti(III)Cl溶液混合，并再攪拌4小時(shí)。用1M NaOH溶液使反應(yīng)物呈堿性，然后過(guò)濾。濾餅分別用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)重新洗滌2次。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮濾液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。在蒸發(fā)濃縮期間，沉淀出無(wú)色固體，過(guò)濾并干燥。得到25mg(0.06mmol，相應(yīng)于理論值的18％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.95(s，1H)，9.45(s，1H)，8.82(t，1H)，8.49(s，1H)，7.78(t，1H)，7.58(s，1H)，7.38(m，3H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，1.86(m，2H)MS405(ES)制備根據(jù)方法實(shí)施方案4的中間產(chǎn)物4a)制備2，4-二氯-嘧啶-5-羰基氯 在115℃下攪拌21.7g(139mmol)2，4-二羥基-5-甲酸-嘧啶、96.7g(463mmol)五氯化磷和33ml(348mmol)磷酰氯的懸浮液5小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行蒸發(fā)濃縮。形成的殘留物通過(guò)真空蒸餾進(jìn)行純制(Kp 0.1mbar68℃)。得到24.9g(117mmol，相應(yīng)于理論值的84％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.11(s，1H)
4b)制備2，4-二氯-嘧啶-5-甲酸-叔丁基酰胺 將24.85g(117.5mmol)的2，4-二氯-嘧啶-5-羰基氯在125ml THF中的溶液冷卻至-15℃，緩慢地與13.2ml(124.5mmol)的叔丁胺和17.4ml(125.7mmol)的三乙胺在50ml THF中的溶液混合，使得反應(yīng)混合物的℃保持低于-10℃。在-10℃下再攪拌2小時(shí)，然后撤除冷卻浴，并在攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至室溫。1小時(shí)后，過(guò)濾所形成的沉淀物，并完全蒸發(fā)濃縮濾液。所得的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到14.01g(56.6mmol，相應(yīng)于理論值的50％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.81(s，1H)，8.34(s，1H)，1.36(s，9H)4c)2-氯-4-[3-(3-硝基-苯磺?；被?-丙基氨基]-嘧啶-5-甲酸-叔丁基酰胺 在室溫和攪拌下使0.95g(3.83mmol)的2，4-二氯-嘧啶-5-甲酸-叔丁基酰胺在6ml THF中的溶液與由1.00g(3.86mmol)的N-(3-氨基-丙基)-3-硝基-苯磺酰胺在9ml THF/0.55ml的三乙胺中構(gòu)成的懸浮液混合。19小時(shí)后，抽濾所形成的沉淀物并用乙酸乙酯洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液，而形成的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯2∶1，F(xiàn)lashmaster II)。得到0.79g(1.67mmol，相應(yīng)于理論值的44％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.74(t，1H)，8.47(m，3H)，8.18(dd，1H)，8.04(t，1H)，7.98(s，1H)，7.85(t，1H)，3.30(m，2H)，2.87(m，2H)，1.68(m，2H)，1.36(s，9H)制備5-氰基衍生物方法實(shí)施方案5 在上述通式中，R1、R5、B和m與通式I中的定義相同。
實(shí)施例5.0制備15-氰基-4-硫雜-2，5，9-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3-(1，3)-benzenacyclononaphane 4，4-二氧化物 在氬氣和室溫下使100mg(0.25mmol)的N-[3-(2-氯-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺在10ml THF中的溶液與1.2ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。3.5小時(shí)后，反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，并用1M NaOH溶液調(diào)節(jié)為堿性(pH13)，然后過(guò)濾。濾餅用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)和70ml的乙酸乙酯/MeOH/1N NaOH(40ml/20ml/10ml)重新洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮濾液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。在蒸發(fā)濃縮期間，產(chǎn)物以無(wú)色固體的形式沉淀，然后過(guò)濾。得到30mg(0.09mmol，相應(yīng)于理論值的36％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.29(s，1H)，9.29(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(br，1H)，7.78(br，1H)，7.38(m，3H)，3.30(m，4H)，1.85(m，2H)MS331(ES)
制備根據(jù)方法實(shí)施方案5的中間產(chǎn)物5a)制備N-[3-(2-氯-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基苯磺酰胺 125mg(0.27mmol)的2-氯-4-[3-(3-硝基-苯磺?；被?-丙基氨基]-嘧啶-5-甲酸-叔丁基酰胺與4ml亞硫酰氯混合，然后在回流下攪拌19小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮。與水和甲苯混合，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。得到110mg(0.27mmol，相應(yīng)于理論值的100％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.50(m，4H)，8.19(d，1H)，8.01(t，1H)，7.88(t，1H)，3.30(m，2H)，2.87(m，2H)，1.71(m，2H).
制備噻吩衍生物方法實(shí)施方案6a 在上述通式中，R3和B與通式I中的定義相同。
實(shí)施例6.0制備15-溴-4-硫雜-2，5，8-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3-(4，2)-thiophenacyclooctaphane-4，4-二氧化物 通過(guò)噴霧泵在2小時(shí)內(nèi)將170mg(0.41mmol)的4-氨基-亞苯硫基-2-磺酸-[2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺在乙腈/水(12.0ml/1.5ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(64ml/7ml/0.8ml)中的溶液內(nèi)。添加完成后，反應(yīng)混合物再回流攪拌6小時(shí)。冷卻后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，殘留物與2N NaOH混合，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物由MeOH/二異丙基醚中結(jié)晶。得到41mg(0.11mmol，相應(yīng)于理論值的27％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.68(d，1H)，7.48(br，1H)，7.38(d，1H)，7.08(t，1H)，2.91(m，4H)MS376(ES)制備根據(jù)方法實(shí)施方案6a的中間產(chǎn)物6a)制備4-硝基-噻吩-2-磺酰氯(A)和5-硝基-噻吩-2-磺酰氯(B) 在攪拌下緩慢地將25g(137mmol)的噻吩-2-磺酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液滴加至98ml濃硫酸中。反應(yīng)混合物在4℃下攪拌2小時(shí)，然后添加至冰中。用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到24g(105mmol，相應(yīng)于理論值的77％)產(chǎn)物A和B的比例為2/1的混合物。
1H-NMR(DMSO)8.63(d，1H，A)，7.93(d，1H，B)，7.54(d，1H，A)，7.18(d，1H，B)
6b)制備[2-(4-硝基-噻吩-2-磺?；被?-乙基]-氨基甲酸-叔丁基酯(A)和[2-(5-硝基-噻吩-2-磺?；被?-乙基]-氨基甲酸-叔丁基酯(B) 將2.8ml(20mmol)的三乙胺添加至2.27g(10mmol)由4-硝基-噻吩-2-磺酰氯和5-硝基-噻吩-2-磺酰氯按2/1的比例組成的混合物以及1.64g(10mmol)的(2-氨基-乙基)-氨基甲酸-叔丁基酯在40ml丙酮和10ml水中的溶液內(nèi)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去丙酮。添加水(20ml)后，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到2.65g(7.5mmol，相應(yīng)于理論值的75％)化合物A和B按1/1比例的混合物。
1H-NMR(DMSO)9.02(d，1H，A)，8.85(t，1H)，8.15(m，2H)，8.02(d，1H，A)，7.63(d，1H，B)，6.78(m，2H)，2.92(m，8H)，1.40(s，18H).
6c)制備4-硝基-噻吩-2-磺酸-[2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺(A)和5-硝基-噻吩-2-磺酸-[2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺(B) 2.65g(7.54mmol)[2-(4-硝基-噻吩-2-磺酰基-氨基)-乙基]-氨基甲酸-叔丁基酯和[2-(5-硝基-噻吩-2-s-ulfonyl氨基)-乙基]-氨基甲酸-叔丁基酯按1/1的混合物與9ml的TFA混合，然后在室溫下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，然后與水和1N NaOH(pH13)混合。用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷/MeOH 1∶1)。所得的粗產(chǎn)物放入3ml乙腈中，并與1.37g(3mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶/1ml的三乙胺(7mmol)在3ml乙腈中的溶液混合。16小時(shí)后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，而剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯2∶1，F(xiàn)lashmaster II)。得到0.87g(1.97mmol，相應(yīng)于理論值的26％)區(qū)域異構(gòu)體A和B按10/6比例的混合物。
1H-NMR(DMSO)8.98(d，1H，A)，8.50(t，1H，B)，8.32(t，2H，A)，8.20(s，2H，A+B)，8.05(d，1H，B)，7.98(d，1H，A)，7.63(m，3H，A+B)，3.47(m，4H，A+B)，3.20(m，4H，A+B)MS4.42(ES)6d)4-氨基-噻吩-2-磺酸-[2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺 在氬氣和室溫下使600mg(1.35mmol)由4-硝基-噻吩-2-磺酸[2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺和5-硝基-噻吩-2-磺酸-[2-(5-溴-2-氯--嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺(10/6)組成的混合物在40ml THF中的溶液與6.4ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。46小時(shí)后，反應(yīng)溶液再與2.0ml所述的Ti(III)Cl溶液混合，并再攪拌7小時(shí)。用2N NaOH溶液使反應(yīng)物呈堿性，然后過(guò)濾。濾餅重新分別用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗滌2次。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮濾液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯1∶4)。得到178mg(0.43mmol，相應(yīng)于理論值的32％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.21(s，1H)，7.82(t，1H)，7.65(t，1H)，7.03(d，1H)，6.31(d，1H)，5.21(br，2H)，3.44(m，2H)，3.02(m，2H).
MS412(ES)制備根據(jù)方法實(shí)施方案6b的中間產(chǎn)物 在上述通式中，R3和B與通式I中的定義相同。
6e)制備4-硝基-噻吩-2-磺酸-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-酰胺(A)和5-硝基-噻吩-2-磺酸-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-酰胺 在室溫下使995mg(3.3mmol)的N-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽和700mg(3.1mmol)4-硝基-噻吩-2-磺酰氯和5-硝基-噻吩-2-磺酰氯按1/1的比例的混合物在40ml丙酮/10ml水中的溶液與2ml(14.4mmol)的三乙胺混合。15分鐘后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去有機(jī)溶劑。與150ml的乙酸乙酯混合，并用檸檬酸(10％)、飽和NaHCO3溶液以及飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到860mg(1.9mmol，相應(yīng)于理論值的62％)產(chǎn)物A和B按1/1比例的混合物。
1H-NMR(DMSO)9.00(d，1H，A)，8.39(t，1H)，8.20(m，4H)，8.12(d，1H，B)，8.02(d，1H，A)，7.68(t，1H)，7.61(d，1H，B)，3.30(m，4H)，2.90(m，4H)，1.75(m，4H).
制備氧雜-phanes并引入氨磺酰基 在上述通式中，R3、R8、R9和B與通式I中的定義相同。
實(shí)施例7.0制備15-溴-N，N′-二甲基-4-氧雜-2，9-二氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-34，36-二磺酰胺 在冷卻(4℃)下小心地使10ml氯磺酸與75mg的五氯化磷混合。添加60mg(0.18mmol)的15-溴-4-氧雜-2，9-二氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane，并在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物小心地添加至冰水中，并攪拌1小時(shí)。抽濾出所形成的固體，并放入1ml的THF中，與2ml的甲基胺乙醇溶液混合，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，而剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷/甲醇1∶1)。得到8mg(0.02mmol，相應(yīng)于理論值的10％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.43(s，1H)，9.17(s，1H)，8.15(s，1H)，8.03(s，1H)，7.95(q，1H)，7.72(t，1H)，7.15(q，1H)，4.55(br，2H)，3.42(br，2H)，2.45(m，6H)，1.91(m，4H).
MS521(ES).
實(shí)施例7.1制備15-溴-4-氧雜-2，9-二氮雜-[(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane 通過(guò)噴霧泵在4.5小時(shí)內(nèi)將295mg(0.79mmol)的[4-(3-氨基-苯氧基)-丁基]-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺在乙腈/水(18ml/2ml)中的溶液添加乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(105ml/12ml/1.4ml)中的溶液內(nèi)。再回流60分鐘后，關(guān)閉油浴，而反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。用2N NaOH使反應(yīng)混合物呈堿性，并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物用甲醇消化。得到65mg(0.19mmol，相應(yīng)于理論值的24％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.31(s，1H)，8.82(s，1H)，8.01(s，1H)，7.37(br，1H)，7.02(t，1H)，6.63(d，1H)，6.36(dd，1H)，4.34(br，2H)，3.30(m，2H)，1.85(m，4H).
MS335(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案7的中間產(chǎn)物7a)制備2-[4-(3-硝基-苯氧基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮
將9.67g(70mmol)的碳酸鉀添加至6.96g(50mmol)的3-硝基苯酚在500ml DMF中的溶液內(nèi)，然后在室溫下攪拌10分鐘。與14.1g(50mmol)的2-(4-溴-丁基)-異吲哚-1，3-二酮混合，并在60℃下攪拌4小時(shí)。冷卻后，與混合水并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到17.2g(50mmol，相應(yīng)于理論值的100％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)7.85(m，3H)，7.70(m，3H)，7.40(t，1H)，7.18(dd，1H)，4.06(m，2H)，3.80(m，2H)，1.95(m，4H).
7b)制備4-(3-硝基-苯氧基)-丁基胺 使17.0g(50mmol)的2-[4-(3-硝基-苯氧基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮在1000ml乙醇中的溶液與25ml的肼混合，并在70℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，抽濾所形成的沉淀物，而濾液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將殘留物放入二氯甲烷中。重新過(guò)濾，并完全蒸發(fā)濃縮濾液。得到5.8g(28mmol，相應(yīng)于理論值的56％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)7.79(dd，1H)，7.71(t，1H)，7.39(t，1H)，7.20(dd，1H)，4.03(m，2H)，2.79(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H).
7c)制備(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[4-(3-硝基-苯氧基)-丁基]-胺 在4℃和攪拌下使2.28g(10mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶和1.4ml的三乙胺(10mmol)在32ml乙腈中的溶液與2.1g(10mmol)的4-(3-硝基-苯氧基)-丁基胺在5ml乙腈中的溶液混合。12小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋并過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮濾液，而剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯1∶1，F(xiàn)lashmaster II)。得到2.7g(7mmol，相應(yīng)于理論值的70％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)8.11(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.71(t，1H)，7.44(t，1H)，7.20(dd，1H)，5.62(br，1H)，4.11(m，2H)，3.62(m，2H)，1.92(m，4H)7d)制備4-(3-氨基-苯氧基)-丁基]-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺 在氬氣和室溫下使401mg(1.00mmol)的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[4-(3-硝基-苯氧基)-丁基]-胺在30ml THF中的溶液與4.5ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。3.5小時(shí)后，反應(yīng)溶液再與0.2ml的所述Ti(III)Cl溶液混合，并再攪拌12小時(shí)。用2N NaOH溶液使反應(yīng)物呈堿性，然后過(guò)濾。濾餅重新分別用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗滌2次。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮濾液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯1∶1，F(xiàn)lashmaster II)。得到300mg(0.81mmol，相應(yīng)于理論值的81％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)8.10(s，1H)，7.03(t，1H)，6.36(m，3H)，5.66(br，1H)，3.97(m，2H)，3.60(m，2H)，1.86(m，2H).
MS371(ES)制備磺酰胺-氧雜-Cyclophanes方法實(shí)施方案8a 在上述通式中，R1、R3、R8、R9、B和m與通式I中的定義相同。
實(shí)施例8.0制備15-溴-4-氧雜-2，9-二氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-34-磺酰胺 通過(guò)噴霧泵在3.5小時(shí)內(nèi)將66mg(0.15mmol)的4-氨基-2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-苯磺酰胺在乙腈/水/2-丁醇(8ml/1ml/1ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的回流溶液內(nèi)。再回流16小時(shí)后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行蒸發(fā)濃縮。用1N NaOH使反應(yīng)物呈堿性(pH13)，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物用己烷和叔丁基甲基醚消化。得到55mg(0.13mmol，相應(yīng)于理論值的87％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.70(s，1H)，9.10(d，1H)，8.06(s，1H)，7.49(m，2H)，6.82(s，2H)，6.67(dd，1H)，4.45(br，2H)，3.40(m，2H)，1.85(m，4H)MS414(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案8a的中間產(chǎn)物8a)制備2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-4-硝基-苯磺酰胺(A)和4-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-y-l氨基)-丁氧基]-2-硝基-苯磺酰胺(B) 分批地將402mg(1.01mmol)的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[4-(3-硝基-苯氧基)-丁基]-胺引入至4ml冰冷的氯磺酸(冷卻冰/甲醇)中，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。在攪拌下將反應(yīng)物小心地添加至冰水中。抽濾所形成的沉淀物，放入丙酮中，然后與濃氨水混合。在室溫下再攪拌2小時(shí)，而反應(yīng)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行蒸發(fā)濃縮。與混合水并用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到190mg(0.40mmol，相應(yīng)于理論值的40％)的產(chǎn)物A和110mg(0.23mmol，約相應(yīng)于理論值的23％)的產(chǎn)物B。
2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-4-硝基-苯磺酰胺(A)1H-NMR(DMSO)8.25(s，1H)，7.99(d，1H)，7.91(m，2H)，7.72(br，1H)，7.35(br，2H)，4.34(m，2H)，3.42(m，2H)，1.82(m，4H).
MS480(ES)4-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-2-硝基-苯磺酰胺(B)1H-NMR(DMSO)8.22(s，1H)，7.93(d，1H)，7.78(t，1H)，7.67(s，2H)，7.51(d，1H)，7.34(dd，1H)，4.16(m，2H)，3.45(m，2H)，1.73(m，4H).
MS480(ES)8b)制備4-氨基-2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-苯磺酰胺 在氬氣和室溫下使160mg(0.33mmol)的2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-4-硝基-苯磺酰胺在10ml THF中的溶液與1.4ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。4小時(shí)后，反應(yīng)溶液再與0.2ml的所述Ti(III)Cl溶液混合，并再攪拌14小時(shí)。用2N NaOH溶液使反應(yīng)物呈堿性，然后過(guò)濾。濾餅分別重新用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗滌2次。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮濾液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相用NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷/甲醇9∶1；Flashmaster II)。得到70mg(0.81mmol，相應(yīng)于理論值的47％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.22(s，1H)，7.73(t，1H)，7.36(d，1H)，6.44(s，2H)，6.27(d，1H)，6.13(dd，1H)，5.78(s，2H)，4.04(m，2H)，3.45(m，2H)，1.76(m，4H)MS450(ES)
實(shí)施例8.1制備15-溴-N-(二甲基氨基亞甲基)-4-氧雜-2，9-二氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-34-磺酰胺 在室溫下使40mg(0.096mmol)的15-溴-4-氧雜-2，9-二氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-34-磺酰胺在1ml DMF中的溶液與0.02ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛混合，并攪拌過(guò)夜。除去溶劑，而剩余的殘留物用MTB醚消化。得到40mg(0.085，相應(yīng)于理論值的88％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.70(s，1H)，8.98(m，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.53(m，1H)，7.45(t，1H)，6.69(m，1H)，4.35(m，2H)，3.35(m，2H)，3.18(s，3H)，2.88(s，3H)，1.80(m，4H).
MS469(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案8b)的磺酰胺-氧雜-Cyclophanes 在上述通式中，R1、R3、B和m與通式I中的定義相同。
實(shí)施例8.2制備(S)-15-溴-8-(羥基甲基)-4-氧雜-2，9-二氮雜-1-(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-3(4)-磺酰胺 S-對(duì)映體通過(guò)噴霧泵在2.5小時(shí)內(nèi)將90mg(0.17mmol)的(S)-4-氨基-2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-5-羥基-戊基氧基]-N-二甲基氨基亞甲基-苯磺酰胺在乙腈/MeOH/水(8ml/2ml/1ml)的溶液與乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的回流溶液混合。再回流16小時(shí)后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行蒸發(fā)濃縮。用飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)物呈堿性，并用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物用叔丁基甲基醚消化。得到62mg(0.14mmol，相應(yīng)于理論值的83％)的S-對(duì)映體產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.79(s，1H)，8.53(br，1H)，8.11(s，1H)，7.52(m，1H)，6.83(s，2H)，6.68(m，1H)，6.43(d，1H)，4.98(t，1H)，4.60(m，1H)，4.12(m，1H)，3.81(m，1H)，3.62(m，2H)，2.18(m，1H)，2.02(m，1H)，1.64(m，2H).
MS444(ES).
可類似于以上步驟制備R-對(duì)映體，其中應(yīng)使用(R)-4-氨基-2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-5-羥基-戊基氧基]-N-二甲基氨基亞甲基-苯磺酰胺作為起始物。
制備根據(jù)方法實(shí)施方案8b)的中間產(chǎn)物8c)制備N-叔丁基-2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺 在室溫下使5.0g(19.9mmol)的2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰氯在丙酮/水(60ml/15ml)中的溶液與2.9ml的三乙胺和2.2ml的叔丁基胺混合。5小時(shí)后，除去丙酮，而殘留物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用稀HCl溶液以及飽和NaCl溶液洗滌，然后由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。所得的粗產(chǎn)物由乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到4.2g(14.6mmol，相應(yīng)于理論值的73％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.03(m，1H)，7.95(m，2H)，7.48(s，1H)，4.05(s，3H)，1.08(s，9H).
8d)制備2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺 使8.1g(28.1mmol)的N-叔丁基-2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺與350ml的三氟乙酸混合，并在室溫下攪拌20小時(shí)。除去三氟乙酸，而剩余的殘留物用乙酸乙酯消化。得到5.0g(21.6mmol，相應(yīng)于理論值的77％)的產(chǎn)物。乙酸乙酯相進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，所得的殘留物進(jìn)行色譜純制(DCMtEtOH 95∶5，F(xiàn)lashmaster II)。得到另外0.84g(3.6mmol，相應(yīng)于理論值的13％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)7.95(m，3H)，7.45(s，2H)，4.03(s，3H).
MS233(ES).
8e)制備N-二甲基氨基亞甲基-2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺 在室溫下使5.0g(21.5mmol)的2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺在15mlDMF中的溶液與3.5ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛混合，然后攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)物添加至5％KHSO4的冰水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。所得的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯消化。得到5.6g(19.4mmol，相應(yīng)于理論值的90％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.29(s，1H)，8.04(m，1H)，7.90(m，2H)，3.99(s，3H)，3.24(s，3H)，2.93(s，3H).
MS288(ES).
8f)制備N-二甲基氨基亞甲基-2-羥基-4-硝基-苯磺酰胺 在室溫下使2.82g(9.8mmol)的N-二甲基氨基亞甲基-2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺在70ml DCM中的溶液緩慢地與13ml的1M三溴化硼在DCM中的溶液混合。5小時(shí)后，再添加3ml的所述1M三溴化硼在DCM中的溶液，并再攪拌16小時(shí)。反應(yīng)物與MeOH和二異丙基醚混合。抽濾所形成的沉淀物，用EtOH和二異丙基醚洗滌，然后干燥。得到1.94g(7.1mmol，相應(yīng)于理論值的72％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)11.55(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(m，1H)，7.70(m，2H)，3.19(s，3H)，2.91(s，3H).
MS274(ES).
8g)制備(S)-{4-[2-(二甲基氨基亞甲基-氨磺?；?-5-硝基-苯氧基]-1-羥基甲基-丁基}-氨基甲酸-叔丁基酯 在0℃下將1.20g(6.9mmol)的DEAD在10ml THF中的溶液滴加至1.57g(5.75mmol)的N-二甲基氨基亞甲基-2-羥基-4-硝基-苯磺酰胺、1.26g(5.75mmol)的(S)-2-boc-氨基-戊烷-二醇和1.80g(6.9mmol)三苯基膦在30ml THF中的反應(yīng)混合物中。24小時(shí)，首先添加另外0.20g(1.1mmol)的DEAD。5小時(shí)后，再與0.28g(1.1mmol)的三苯基膦混合，并攪拌68小時(shí)。最后，添加0.2g(1.1mmol)的DEAD，并再攪拌22小時(shí)。反應(yīng)物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，二殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/EtOH 95∶5，F(xiàn)lashmaster II)。得到0.71g(1.50mmol，相應(yīng)于理論值的26％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.21(s，1H)，8.03(m，1H)，7.88(m，2H)，6.60(d，1H)，4.65(t，1H)，4.19(m，2H)，3.42(m，3H)，3.22(s，3H)，2.93(s，3H)，1.73(m，4H)，1.39(s，9H).
MS475(ES).
8h)制備2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-5-羥基-戊基氧基]-N-二甲基氨基亞甲基-4-硝基-苯磺酰胺 在室溫下使212mg(0.45mmol)的(S)-{4-[2-(di甲基氨基亞甲基-氨磺?；?-5-硝基-苯氧基]-1-羥基甲基-丁基}-氨基甲酸-叔丁基酯在5ml乙腈中的溶液與0.75ml的4M鹽酸二噁烷溶液混合。4小時(shí)后，反應(yīng)物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，并得到鹽酸鹽形式的2-(4-氨基-5-羥基-戊基氧基)-N-二甲基氨基亞甲基-4-硝基-苯磺酰胺。
所得產(chǎn)物在4ml乙腈中的溶液接著在室溫下與110mg(0.48mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在4ml乙腈中混合。添加0.13ml的三乙胺，然后攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，而殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/EtOH95∶5，F(xiàn)lashmaster II)。得到152mg(0.27mmol，相應(yīng)于理論值的60％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，8.04(m，1H)，7.89(m，2H)，7.18(d，1H)，4.89(t，1H)，4.21(m，3H)，3.51(m，2H)，3.19(s，3H)，2.89(s，3H)，1.78(m，4H).
MS565(ES).
8i)制備(S)-4-氨基-2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基-氨基)-5羥基-戊基氧基]-N-二甲基氨基亞甲基-苯磺酰胺 在氬氣和室溫下使145mg(0.30mmol)的2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-5-羥基-戊基氧基]-N-二甲基氨基亞甲基-4-硝基-苯磺酰胺在20ml THF中的溶液與2.0ml大約10％的Ti(III)Cl在20-30％鹽酸中的溶液混合。2小時(shí)后，反應(yīng)溶液再與0.3ml的Ti(III)Cl溶液混合，并再攪拌18小時(shí)。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，然后用1N NaOH溶液調(diào)節(jié)為堿性。分離各相，并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/甲醇9∶1；Flashmaster II)。得到90mg(0.17mmol，相應(yīng)于理論值的56％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.28(s，1H)，8.06(s，1H)，7.39(m，1H)，7.17(d，1H)，6.11(m 2H)，5.79(s，2H)，4.89(t，1H)，4.20(m，1H)，3.88(m，2H)，3.51(m，2H)，3.11(s，3H)，2.85(s，3H)，1.75(m，4H).
MS535(ES).
方法實(shí)施方案8c 在上述通式中，R1、R3、R5、B和m與通式I中的定義相同。
實(shí)施例8.3制備15-溴-4-氧雜-2，8-二氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，2)-benzenacyclooctaphane 通過(guò)噴霧泵在3小時(shí)內(nèi)將145mg(0.41mmol)的[3-(2-氨基-苯氧基)-丙基]-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺在乙腈(10ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的回流溶液中。添加完成后，反應(yīng)溶液再攪拌回流16小時(shí)。反應(yīng)物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，而殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/EtOH 95∶5；Flashmaster II)。得到81mg(0.25mmol，相應(yīng)于理論值的61％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.21(s，1H)，8.02(s，1H)，7.78(br，1H)，7.07(m，3H)，6.86(m，1H)，4.22(m，2H)，3.30(m，2H)，1.79(m，2H).
MS321(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案8c的中間產(chǎn)物8j)制備(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙基]-胺 在氬氣和0℃下使1.06g(4.0mmol)的3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙烷-1-醇、0.65g(4.8mmol)的2-硝基-苯酚和1.25g(4.8mmol)的三苯基膦在30ml THF中的溶液與0.8ml的DEAD混合。在攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至室溫。20小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)反應(yīng)物，而殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯3∶1，F(xiàn)lashmaster II)。得到1.15g(3.0mmol，相應(yīng)于理論值的74％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.22(s，1H)，7.88(m，2H)，7.63(m，1H)，7.33(m，1H)，7.09(m，1H)，4.21(m，2H)，3.54(m，2H)，2.03(m，2H).
MS387(ES).
8k)制備[3-(2-氨基-苯氧基)-丙基]-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺
在室溫下使500mg(1.29mmol)的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙基]-胺在20ml THF中的溶液與6.0ml大約10％的Ti(HI)Cl在20-30％鹽酸中的溶液混合。21小時(shí)后，添加另外2.0ml所述的Ti(III)Cl溶液。在4小時(shí)(3.0ml)或16小時(shí)(4.0ml)后重新添加所述的Ti(III)Cl溶液。再6小時(shí)后，反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，并用1N NaOH溶液使其呈進(jìn)行。在Celite上過(guò)濾，而濾餅用乙酸乙酯洗滌。分離有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。所得殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯7∶3)。得到290mg(0.81mmol，相應(yīng)于理論值的62％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.25(s，1H)，7.83(t，1H)，6.78(m，1H)，6.63(m，2H)，6.49(m，1H)，4.69(s，2H)，3.96(m，2H)，3.58(m，2H)，2.03(m，2H).
MS357(ES).
實(shí)施例8.4制備15-溴-4-氧雜-2，8-二氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，2)-benzenacyclooctaphane-34-磺酰胺 使200mg(0.42mmol)的4-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-硝基-苯磺酰胺在14ml THF中的溶液與3ml大約10％的Ti(III)Cl在20-30％鹽酸中的溶液混合，并在室溫下攪拌19小時(shí)。根據(jù)TLC檢測(cè)，在184小時(shí)的過(guò)程中，總共分批添加另外9ml所述的Ti(III)Cl溶液。用使2N NaOH溶液反應(yīng)物呈堿性，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。所得的殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/EtOH95∶5)。得到62mg(0.14mmol，相應(yīng)于理論值的33％)的產(chǎn)物。
將所得的產(chǎn)物溶解在5ml乙腈中，并通過(guò)噴霧泵在2小時(shí)內(nèi)添加至乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(30ml/3ml/0.4ml)中的回流溶液內(nèi)。反應(yīng)物再回流攪拌16小時(shí)。冷卻后，抽濾所形成的沉淀物并用乙腈和水洗滌。得到13mg(0.03mmol，相應(yīng)于理論值的8％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.53(s，1H)，8.97(m，1H)，8.25(s，1H)，7.67(m，2H)，7.30(m，3H)，4.31(m，2H)，3.35(m，2H)，1.88(m，2H).
MS400(ES).
制備中間產(chǎn)物8l)4-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-硝基-苯磺酰胺 分批地將398mg(1.02mmol)的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙基]-胺添加至4ml冰冷的氯磺酸中。攪拌反應(yīng)物2.5小時(shí)，然后小心地將反應(yīng)混合物滴加至冰中。抽濾形成的固體，用水洗滌并干燥。所得的粗產(chǎn)物溶解在20ml丙酮中，與3ml的氨水(33％)混合，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，與乙酸乙酯混合，然后用水洗滌。合并的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到223mg(0.48mmol，相應(yīng)于理論值的47％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.29(m，1H)，8.24(s，1H)，8.02(m，1H)，7.85(t，1H)，7.47(m，3H)，4.29(t，2H)，3.55(m，2H)，2.04(m，2H).
MS466(ES).
制備酰胺衍生物方法實(shí)施方案9 在上述通式中，R1、R3、R5、B和m與通式I中的定義相同。
實(shí)施例9.0制備15-溴-2，5，10-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclodecaphan-4-酮 通過(guò)滴液漏斗在2小時(shí)內(nèi)將440mg(1.1mmol)的3-氨基-N-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁基]-苯酰胺在乙腈/DMF/水(25ml/5ml/5ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(150ml/10ml/2ml)中的回流溶液內(nèi)。再回流3小時(shí)后，將反應(yīng)物從油浴中撤除。冷卻后抽濾所形成的沉淀物并用水和二異丙基醚洗滌。得到38mg(0.10mmol，相應(yīng)于理論值的9％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.45(s，1H)，8.40(m，3H)，8.25(s，1H)，7.40(m，3H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，1.48(m，4H).
MS363(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案9的中間產(chǎn)物9a)制備N-(4-氨基-丁基)-3-硝基-苯甲酰胺 使2.27g(6.72mmol)的[4-(3-硝基-苯甲?；被?-丁基]-氨基甲酸-叔丁基酯與混合9ml的三氟乙酸混合，并在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物小心地添加至2N NaOH溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。所得的粗產(chǎn)物由乙醇/二異丙基醚中重結(jié)晶。得到519mg(2.19mmol，相應(yīng)于理論值的33％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.95(m，1H)，8.65(s，1H)，8.86(m，1H)，8.78(m，1H)，7.72(m，1H)，3.30(m，2H)，3.04(m，2H)，1.55(m，2H)，1.40(m，2H).
MS238(ES).
9b)制備N-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁基-]-3-硝基-苯甲酰胺
在0℃和攪拌下使502mg(2.2mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶和0.4ml的三乙胺(2.3mmol)在2.5ml乙腈中的溶液與547mg(2.3mmol)的N-(4-氨基-丁基)-3-硝基-苯甲酰胺混合。反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。抽濾所形成的沉淀物，用水洗滌并干燥。得到574mg(1.3mmol，相應(yīng)于理論值的61％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.87(t，0.1H)，8.65(m，1H)，8.38(m，1H)，8.28(m，1H)，8.18(s，1H)，7.76(m，2H)，3.35(m，4H)，1.55(m，4H).
MS427(EI).
9c)制備3-氨基-N-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁基]-苯甲酰胺 在室溫下使568mg(1.32mmol)的N-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁基]-3-硝基-苯甲酰胺在15ml THF中的溶液與9ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。21小時(shí)后，用2N NaOH溶液使反應(yīng)物呈堿性，與乙酸乙酯混合，然后在Celite上過(guò)濾。濾餅用重新洗滌乙酸乙酯。濾液的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到447mg(1.12mmol，相應(yīng)于理論值的85％)的產(chǎn)物。
MS398(ES).
制備脲衍生物方法實(shí)施方案10 在上述通式中，R1、R3、R5、B和m與通式I中的定義相同。
例10.0制備15-溴-2，4，6，10-四氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclodecaphan-5-酮 通過(guò)噴霧泵在2小時(shí)內(nèi)將265mg(0.66mmol)的1-(3-氨基-苯基)-3-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-脲在乙腈/二噁烷/水(8ml/1ml/1ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M鹽酸溶液在二噁烷(70ml/5ml/1ml)中的回流溶液內(nèi)。再回流18小時(shí)后，用2N NaOH使反應(yīng)物呈堿性，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。所得的殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/EtOH 9∶1)。所得的粗產(chǎn)物由MeOH中重結(jié)晶。得到7mg(0.02mmol，相應(yīng)于理論值的3％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.31(s，1H)，8.79(m，1H)，8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.27(t，1H)，7.05(t，1H)，6.72(m，1H)，651(m，1H)，6.43(m，1H)，3.48(m，2H)，3.14/m，2H)，1.65(m，2H).
13C-NMR(DMSO)158.6s，157.8d，156.1s，155.5s，141.6s，140.9s，129.0d，112.7d，112.2d，110.3d，92.1s，38.3t，36.3t，30.3t.
MS363(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案10的中間產(chǎn)物10a)制備{3-[3-(3-硝基-苯基)-脲基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁基酯 在0℃下使3.35g(19.2mmol)的N-boc-1，3-二氨基丙烷在50ml EtOH中的溶液分批地與3.15g(19.2mmol)的3-硝基苯基異氰酸酯混合。在室溫下攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。與混合DCM并用水洗滌。有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到6.4g(18.9mmol，相應(yīng)于理論值的98％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.11(s，1H)，8.48(m，1H)，7.71(m，1H)，7.65(m，1H)，7.48(t，1H)，6.82(t，1H)，6.32(t，1H)，3.12(m，2H)，2.95(m，2H)，1.55(m，2H)，1.38(s，9H).
MS339(CI).
10b)制備1-(3-氨基-丙基)-3-(3-硝基-苯基)-脲 使6.4g(18.9mmol)的{3-[3-(3-硝基-苯基)-脲基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁基酯與22ml的三氟乙酸混合，并在室溫下攪拌2小時(shí)。除去溶劑，反應(yīng)物與NaHCO3溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到4.4g(18.5mmol，相應(yīng)于理論值的97％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.46(s，1H)，8.55(m，1H)，7.75(m，1H)，7.65(m，1H)，7.48(m，1H)，6.88(t，1H)，3.30(m，2H)，2.75(m，2H)，1.72(m，2H).
MS239(ES).
10c)制備1-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-(3-硝基-苯基)-脲 使1.6g(6.7mmol)的1-(3-氨基-丙基)-3-(3-硝基-苯基)-脲在30ml乙腈中的溶液與1.6g(7.0mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在10ml乙腈中的溶液混合。添加2.0ml的三乙胺，然后在室溫下攪拌90分鐘。用乙酸乙酯(150ml)稀釋，然后用檸檬酸(10％)、飽和NaHCO3溶液以及飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到1.7g(4.0mmol，相應(yīng)于理論值的60％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.08(s，1H)，8.52(m，1H)，8.21(s，1H)，7.70(m，3H)，7.46(t，1H)，6.38(t，1H)，3.45(m，2H)，3.15(m，2H)，1.72(m，2H).
10d)制備1-(3-氨基-苯基)-3-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-脲 在室溫下使1.71g(3.98mmol)的1-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-(3-硝基-苯基)-脲在50ml THF中的溶液與30ml的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液混合。24小時(shí)后，添加另外5ml所述的15％Ti(III)Cl在約10％鹽酸中的溶液。再6小時(shí)后，用2N NaOH溶液使反應(yīng)物呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相由Whatman過(guò)濾器中過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。所得的殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/EtOH 9∶1)。得到850mg(2.13mmol，相應(yīng)于理論值的54％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，7.78(t，1H)，6.82(t，1H)，6.68(m，1H)，6.50(m，1H)，6.06(m，2H)，4.94(s，1H)，3.30(m，2H)，3.31(m，2H)，1.67(m，2H).
MS399(ES).
二官能非環(huán)狀前體的閉環(huán)方法實(shí)施方案11
A、B、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、m和n具有如通式I所述的定義。U和V代表諸如-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F、-SO3H等的基團(tuán)。
環(huán)閉環(huán)或者合成大環(huán)化合物也可類似于抑制方法來(lái)進(jìn)行((a)Roxburgh，C.J.Tetrahedron 1995，51，9767.(b)Meng，Q.Top.Curr.Chem.1991，161，107.(c)Paterson，I.Tetrahedron 1985，41，3569.(d)Masamune，S.Angew.Chem.1977，89，602.(e)Nicolaou，K.C.Tetrahedron 1977，33，683.(f) Ruggli，P.Liebigs Ann.Chem.1912，92)。
通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)的閉環(huán) 在上述通式中，R1、R3、R5、B和m與通式I中的定義相同。
用Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行大環(huán)化合物的合成是眾所周知的，并可參見以下文獻(xiàn)(a)Xue，C.-B.J.Med.Chem.2001，44，2636；(b)Steggich，W.Tet.Lett.1991，32，5781；(c)Mitsunobu，O.Synthesis 1981，1。
實(shí)施例12.0制備15-溴-4-氧雜-2，9-二氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane 在攪拌和40℃下于3小時(shí)內(nèi)將108mg(0.31mmol)的3-[5-溴-4-(4-羥基-丁基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚在THF/N-甲基嗎啉(9ml/1ml)中的溶液添加至710mg(2.7mmol)的三苯基膦和481mg(2.8mmol)的DEAD在100ml THF中的混合物內(nèi)。再30分鐘后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行蒸發(fā)濃縮。添加水后，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。所形成的殘留物進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷/甲醇9∶1)，而所得的粗產(chǎn)物用異丙基醚消化。得到17mg(0.05mmol，相應(yīng)于理論值的17％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.18(s，1H)，9.08(s，1H)，8.04(s，1H)，7.20(s，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(t，1H)，6.31(dd，1H)，3.30(m，4H)，1.90(m，4H).
MS334(EI).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案12的中間產(chǎn)物12a)制備4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁烷-1-醇
在0℃下使2.28g(10.0mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶和1.7ml(12.0mmol)的三乙胺在10ml乙腈中的溶液與1.1ml(12.0mmol)的4-氨基-丁醇混合。除去冰浴，在攪拌下緩慢地將反應(yīng)混合物加熱至室溫。16小時(shí)后，過(guò)濾出所形成的沉淀物。濾液進(jìn)行完全蒸發(fā)濃縮，然后用二異丙基醚消化。得到2.74g(9.8mmol，相應(yīng)于理論值的98％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.19(s，1H)，7.72(t，1H)，4.45(br，1H)，3.38(m，4H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H).
MS279(EI).
12b)3-[5-溴-4-(4-羥基-丁基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚 使327mg(3.0mmol)的3-氨基苯酚和864mg(3.1mmol)的4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁烷-1-醇在9ml乙腈中的反應(yīng)混合物與0.75ml的4M鹽酸二噁烷溶液混合，然后攪拌回流過(guò)夜。冷卻后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液完全蒸發(fā)濃縮。所得的油狀物由乙酸乙酯/乙醇中重結(jié)晶。過(guò)濾固體，然后溶解在水中。添加三乙胺，由此使溶液呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到444mg(1.2mmol，相應(yīng)于理論值的40％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.18(s，1H)，9.06(s，1H)，7.97(s，1H)，7.19(m，2H)，6.99(m，2H)，6.32(m，1H)，4.45(t，1H)，3.40(m，4H)，1.60(m，2H)，1.47(m，2H).
MS352(ES).
通過(guò)大環(huán)內(nèi)酰胺化反應(yīng)進(jìn)行環(huán)閉合方法實(shí)施方案13 在上述通式中，R1、R3、R5、B和m具有與通式I所述相同的定義，而NHZ代表以下基團(tuán) 大環(huán)內(nèi)酰胺的合成根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)進(jìn)行((a)Xue，C.-B.J.Med.Chem.2001，44，2636.(b)Jackson，F(xiàn).W.J.Org.Chem.2002，67，4882)。
實(shí)施例13.0制備15-溴-2，5，11-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(A)和2，5，11-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(B) 使300mg(0.57mmol)的3-[4-(5-芐基氧基羰基氨基-戊基氨基)-5-溴-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸在甲醇/二氯甲烷(40ml/5ml)中的溶液與混合350mg的Pd/C(10％)混合，然后在低壓裝置中氫化150分鐘。反應(yīng)混合物在Celite上進(jìn)行過(guò)濾，然后完全蒸發(fā)濃縮。剩余的殘留物溶解在DMF/甲醇/水(10.0m/1.0ml/0.2ml)中，然后通過(guò)噴霧泵在2小時(shí)內(nèi)添加至410mg(2.2mmol)的EDC、330mg(2.2mmol)的HOBt和0.25ml的N-甲基嗎啉在200ml DMF中的溶液內(nèi)。72小時(shí)后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物并與水混合，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相用洗滌水，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。形成的殘留物進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷/甲醇1∶1)。得到35mg(0.09mmol，相應(yīng)于理論值的16％)的15-溴-2，5，11-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(A)以及13mg(0.04mmol，相應(yīng)于理論值的7％)的2，5，11-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(B)。
15-溴-2，5，11-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(A)
1H-NMR(DMSO)9.45(s，1H)，8.81(s，1H)，8.12(t，1H)，7.98(s，1H)，7.20(m，4H)，3.30(m，4H)，1.78(m，2H)，1.60(m，2H)，1.30(m，2H).
MS376(ES).
2，5，11-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(B)1H-NMR(DMSO)9.21(s，1H)，8.97(s，1H)，8.10(t，1H)，7.72(d，1H)，7.38(t，1H)，7.25(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.08(dd，1H)，5.84(d，1H)，3.30(m，2H)，3.17(m，2H)，1.75(m，2H)，1.53(m，2H)，1.30(m，2H).
MS298(ES).
制備根據(jù)方法實(shí)施方案13的中間產(chǎn)物13a)制備[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基-]-氨基甲酸-芐基酯 在0℃下使860mg(3.8mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶和1.2ml(8.5mmol)的三乙胺在6ml乙腈中的溶液與1.0g(3.7mmol)的(5-氨基-戊基)-氨基甲酸-芐基酯混合。撤除冰浴，在攪拌下將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫。60小時(shí)后，與水混合，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。形成的殘留物進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到1.2g(2.8mmol，相應(yīng)于理論值的77％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)8.21(s，1H)，7.72(t，1H)，7.35(m，5H)，7.23(t，1H)，4.99(s，2H)，3.30(m，2H)，2.97(m，2H)，1.47(m，4H)，1.27(m，2H).
MS427(ES).
13b)制備3-[4-(5-芐基氧基羰基氨基-戊基氨基)-5-溴-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸 在回流下攪拌1.20g(2.8mmol)的[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基]-氨基甲酸-芐基酯和0.37g(2.7mmol)的3-氨基苯甲酸在乙腈/水(8ml/1.5ml)中的反應(yīng)混合物20小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)反應(yīng)混合物，而剩余的殘留物進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷/甲醇9∶1，F(xiàn)lashmaster II)。得到1.27g(2.4mmol，相應(yīng)于理論值的86％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.03(s，1H)，8.38(s，1H)，8.15(s，1H)，7.81(m，2H)，7.56(d，1H)，7.30(m，7H)，4.98(s，2H)，3.35(m，2H)，2.98(m，2H)，1.54(m，2H)，1.32(m，4H).
MS528(CI).
制備氮雜-phane衍生物方法實(shí)施方案14 在上述通式中，R1、R5、R11、B和m與通式I中的定義相同。
實(shí)施例14.0制備15-溴-4-甲磺酰基-2，4，9-三氮雜-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane A溶液of 160mg(0.33mmol)of N-(3-{[4-(5-溴-2-氯-pyri-midin-4-基氨基)-丁基]-methane磺?；?氨基}-苯基)-乙酰胺in 10ml乙腈isadded via a spray pump within 3 hours to arefluxing溶液乙腈/水/4M鹽酸溶液in二噁烷(40ml/10ml/1ml).After the addition is completed，反應(yīng)物is stirred under reflux for another 16小時(shí)，and then the organic solvent isdrawn off.It與混合乙酸乙酯and washed with dilute NaHCO3溶液.合并的有機(jī)相are concentrated by evaporation，and殘留物that is obtained iswashed with乙酸乙酯，MeOH and水.After the drying，81mg(0.20mmol，相應(yīng)于理論值的63％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.38(s，1H)，8.16(m，1H)，7.97(s，1H)，7.23(m，2H)，6.99(m，1H)，6.92(m，1H)，3.64(m，2H)，3.16(m，2H)，3.06(s，3H)，1.77(m，2H)，1.60(m，2H).
MS412(ES).
制備中間產(chǎn)物14a)N-(3-{[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁基]-甲磺?；?氨基}-苯基)-乙酰胺 在室溫和常溫用60mg(0.26mmol)的氧化鉑(IV)對(duì)460mg(1.56mmol)的N-{3-[(3-氰基-丙基)-甲磺?；?氨基]-苯基}-乙酰胺在25ml乙醇和0.5ml濃HCl中進(jìn)行氫化5小時(shí)。反應(yīng)物進(jìn)行過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。所得的殘留物與355mg(1.56mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在15ml乙腈中的溶液混合。滴加0.45ml的三乙胺，并在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，而所得的殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/EtOH 95∶5)。得到330mg(0.67mmol，相應(yīng)于理論值的43％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.03(s，1H)，8.21(s，1H)，7.69(t，1H)，7.55(m，2H)，7.29(m，1H)，7.03(m，1H)，3.60(t，2H)，3.30(m，2H)，2.97(s，3H)，2.03(s，3H)，1.57(m，2H)，1.36(m，2H).
MS490(ES).
14b)N-{3-[(3-氰基-丙基)-甲磺?；?氨基]-苯基}-乙酰胺 在0℃下使510mg(2.35mmol)的N-[3-(3-氰基-丙基胺)-苯基]-乙酰胺在10ml吡啶中的溶液逐滴地與0.21ml的甲磺酰氯混合，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。TLC檢測(cè)后，再與0.1ml的甲磺酰氯混合，并再攪拌3天。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋并用檸檬酸(10％)、飽和NaHCO3溶液以及飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到469mg(1.60mmol，相應(yīng)于理論值的68％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)10.11(s，1H)，7.59(m，2H)，7.37(m，1H)，7.11(m，1H)，3.68(t，2H)，3.02(s，3H)，2.51(m，2H)，2.04(s，3H)，1.67(p，2H).
MS321(ES).
14c)N-[3-(3-氰基-丙基胺)-苯基]-乙酰胺 在室溫下使3.18g(21.2mmol)的N-(3-氨基-苯基)-乙酰胺在100ml乙腈中的溶液與1.9ml(19.0mmol)的4-溴丁酸腈和2.6ml的三乙胺混合，然后在回流下攪拌過(guò)夜。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋并用檸檬酸(10％)、飽和NaHCO3溶液以及飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。所得的殘留物進(jìn)行色譜純制(DCM/EtOH 95∶5)。得到0.56g(2.35mmol，相應(yīng)于理論值的12％)的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)9.66(s，1H)，6.98(m，2H)，6.72(m，1H)，6.26(m，1H)，5.69(t，1H)，3.04(m，2H)，2.62(t，2H)，2.02(s，3H)，1.82(p，2H).
MS218(ES).
按照以上描述的方法實(shí)施方案還制備了以下化合物

本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到，上述方法并沒(méi)有描述所有可能用于制備本發(fā)明產(chǎn)物的的方法。在本領(lǐng)域技術(shù)人員的已知技術(shù)常識(shí)的基礎(chǔ)上，相關(guān)的方法對(duì)于他們是顯而易見的。另外，制備方法不僅限于按照該順序來(lái)進(jìn)行。本申請(qǐng)中描述的而且對(duì)于合成方法必須的化學(xué)轉(zhuǎn)化和保護(hù)基已描述在現(xiàn)有技術(shù)中，特別是在以下文獻(xiàn)中R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)，T.W.Greene und P.G.M.Wurtz，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1995).
類似于以上描述的方法實(shí)施方案以及對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的技術(shù)方案可制備以下上述 有關(guān)磺酰亞按(sulfoximine)衍生物的額外合成要求描述在以下文獻(xiàn)中a)M.Regglin，C.Zur，Synthesis，2000，1，1-64.b)S.L.Huang，D.Swem，Phosphorous and Sulfur，1976，1，309-314.c)S.Oae，K.Harada，K.Tsujihara，N.Furukawa，Int.J.Sulfur Chem.，Part A，2，1，49-61.d)S.G.Pyne，Sulfur Reports，12，1，57-93。







類似于WO 02/096888的186-191頁(yè)中描述的方法，仲醇或叔醇衍生物由伯醇通過(guò)氧化/Grignard反應(yīng)來(lái)制備。對(duì)于氧化反應(yīng)，TPAP氧化反應(yīng)是合適的(參見S.V.Ley，Synthesis，1994，639)。例如B.H.Gilman在Methoden der Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)方法)(Houben-Weyl)，1973，Vol.13/2a，p.49中給出了有關(guān)Grignard反應(yīng)的綜述。
對(duì)制備相應(yīng)衍生物提供進(jìn)一步信息的其他文獻(xiàn)在具體的實(shí)施例中以其他相關(guān)文獻(xiàn)的形式列出。
以下實(shí)施例將描述本發(fā)明化合物的生物作用，但本發(fā)明的范圍絕不僅限于這些實(shí)施例中。
實(shí)施例1CDK1/CycB激酶實(shí)驗(yàn)從ProQinase GmbH，F(xiàn)reiburg購(gòu)得的由桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞(Sf9)純制的重組CDK1-和CycB-GST融合蛋白。用作激酶底物的組蛋白IIIS是由Sigma公司購(gòu)得的。
在各種濃度的測(cè)試物質(zhì)(0μm，以及0.01-100μm的范圍)存在下，CDK1/CycB(200ng/測(cè)量點(diǎn))在22℃下于實(shí)驗(yàn)緩沖液(50mmol的tris/HClpH8.0、10mmol的MgCl2、0.1mmol的原釩酸鈉、1.0mmol的二硫蘇糖醇、0.5μm的三磷酸腺苷(ATP)、10μg/測(cè)量點(diǎn)的組蛋白IIIS、0.2μCi/測(cè)量點(diǎn)的33P-γATP、0.05％NP40、12.5％二甲基亞砜)中溫育15分鐘。添加EDTA溶液(250mmol，pH8.0，14μl/測(cè)量點(diǎn))，由此使反應(yīng)停止。
對(duì)于每個(gè)反應(yīng)溶液，取10μl施加在P30濾紙條(Wallac Company)上，對(duì)濾紙條進(jìn)行洗滌3次共10分鐘，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未摻入的33P-ATP。濾紙條在70℃下干燥1小時(shí)后，用閃爍劑條(MeltiLexTMA，Wallac Company)將其覆蓋，然后在90℃下烘烤1小時(shí)。在γ-放射測(cè)量?jī)x(Wallac)中通過(guò)閃爍測(cè)量測(cè)定所摻入的33P的量(底物磷酸化)。
實(shí)施例2CDK2/CycE激酶實(shí)驗(yàn)從ProQinase GmbH，F(xiàn)reiburg購(gòu)得的由桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞(Sf9)純制的重組CDK2-和CycE-GST融合蛋白。用作激酶底物的組蛋白IIIS是由Sigma公司購(gòu)得的。
在各種濃度的測(cè)試物質(zhì)(0μm，以及0.01-100μm的范圍)存在下，CDK2/CycE(50ng/測(cè)量點(diǎn))在22℃下于實(shí)驗(yàn)緩沖液(50mmol的tris/HClpH8.0、10mmol的MgCl2、0.1mmol的原釩酸鈉、1.0mmol的二硫蘇糖醇、0.5μm的三磷酸腺苷(ATP)、10μg/測(cè)量點(diǎn)的組蛋白IIIS、0.2μCi/測(cè)量點(diǎn)的33P-γATP、0.05％NP40、12.5％二甲基亞砜)中溫育15分鐘。添加EDTA溶液(250mmol，pH8.0，14μl/測(cè)量點(diǎn))，由此使反應(yīng)停止。
對(duì)于每個(gè)反應(yīng)溶液，取10μl施加在P30濾紙條(Wallac Company)上，對(duì)濾紙條進(jìn)行洗滌3次共10分鐘，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未摻入的33P-ATP。濾紙條在70℃下干燥1小時(shí)后，用閃爍劑條(MeltiLexTMA，Wallac Company)將其覆蓋，然后在90℃下烘烤1小時(shí)。在γ-放射測(cè)量?jī)x(Wallac)中通過(guò)閃爍測(cè)量測(cè)定所摻入的33P的量(底物磷酸化)。
實(shí)施例3VEGF受體-2激酶實(shí)驗(yàn)重組VEGF受體酪氨酸激酶-2是以GST融合蛋白的形式由桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞(Sf9)純制的。用作激酶底物的Poly-(Glu4Tyr)購(gòu)自于Sigma Company。
在各種濃度的測(cè)試物質(zhì)(0μm，以及0.001-30μm的范圍)存在下，VEGF受體酪氨酸激酶(90ng/測(cè)量點(diǎn))在22℃下于實(shí)驗(yàn)緩沖液(40mmol的tris/HCl pH5.5、10mmol的MgCl2、1mmol的MnCl2、3μmol的原釩酸鈉、1.0mmol的二硫蘇糖醇、8μmol的三磷酸腺苷(ATP)、27μgpoly-(Glu4Tyr)/測(cè)量點(diǎn)、0.2μCi/測(cè)量點(diǎn)的33P-γATP、1％二甲基亞砜)中溫育10分鐘。添加EDTA溶液(250mmol，pH7.0，10μl/測(cè)量點(diǎn))，由此使反應(yīng)停止。
對(duì)于每個(gè)反應(yīng)溶液，取10μl施加在P30濾紙條(Wallac Company)上，對(duì)濾紙條進(jìn)行洗滌3次共10分鐘，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未摻入的33P-ATP。濾紙條在70℃下干燥1小時(shí)后，用閃爍劑條(MeltiLexTMA，Wallac Company)將其覆蓋，然后在90℃下烘烤1小時(shí)。在γ-放射測(cè)量?jī)x(Wallac)中通過(guò)閃爍測(cè)量測(cè)定所摻入的33P的量。IC50值由抑制劑濃度來(lái)測(cè)定，其是在除去空白閱讀(EDTA終止的反應(yīng))后將磷酸摻入量抑制為未被抑制的插入量的50％時(shí)所需要的濃度。
實(shí)施例4增殖實(shí)驗(yàn)將經(jīng)培養(yǎng)的人腫瘤細(xì)胞(MCF7，激素依賴性人乳腺癌細(xì)胞，相對(duì)于ATCC HTB22；NCI-H460，人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，ATCC HTB-177；HCT116，人直腸癌細(xì)胞ATCC CCL-247；DU 145，激素依賴性人前列腺癌細(xì)胞，ATCC HTB-81；MaTu-MDR，激素依賴性、多藥物耐受性人乳腺癌細(xì)胞，EPO-GmbH，Berlin)以5000細(xì)胞/測(cè)量點(diǎn)的濃度鋪板在96孔多滴定板上，該板在200μl相應(yīng)的生長(zhǎng)介質(zhì)中。24小時(shí)后，一個(gè)板的細(xì)胞(0點(diǎn)板)用結(jié)晶紫染色(如以下所述)，同時(shí)其他板的介質(zhì)用新的培養(yǎng)基(200μl)替換，在該新的培養(yǎng)基中添加了各種濃度的測(cè)試物質(zhì)(0μm，以及0.01-30μm的范圍；溶劑二甲基亞砜的最終濃度為0.5％)。細(xì)胞在有測(cè)試物質(zhì)存在的情況下培養(yǎng)4天。通過(guò)用結(jié)晶紫染色細(xì)胞來(lái)測(cè)定細(xì)胞增殖在室溫下添加20μl/測(cè)量點(diǎn)的11％戊二醛溶液共15分鐘，由此固定細(xì)胞。用水洗滌固定的細(xì)胞3次后，所述板在室溫下干燥。添加100μl/測(cè)量點(diǎn)的0.1％結(jié)晶紫溶液(添加乙酸將pH設(shè)定為3)，由此使細(xì)胞著色。用水洗滌著色細(xì)胞3次后，所述板在室溫下干燥。將添加100μl/測(cè)量點(diǎn)的10％乙酸溶液，由此使染料溶。在595nm的波長(zhǎng)下用光度計(jì)測(cè)定消光。使0點(diǎn)板的消光測(cè)量值(＝0％)和未處理(0μm)細(xì)胞的消光測(cè)量值(＝100％)標(biāo)準(zhǔn)化，由此計(jì)算細(xì)胞的生長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)。
表I

從該表的結(jié)果可以清楚地證實(shí)，根據(jù)本發(fā)明的大環(huán)嘧啶化合物是顯著的CDK-和VEGF受體抑制劑或CDK1-或CDK2抑制劑或VEGF受體抑制劑。與CDK1和/或CDK2和/或VEGF對(duì)比的活性解釋了本發(fā)明物質(zhì)的細(xì)胞作用。因此，本發(fā)明的大環(huán)化合物明顯優(yōu)于已知的化合物。
表II

無(wú)需進(jìn)一步說(shuō)明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可在使用上述描述的情況下完全利用本發(fā)明。上述優(yōu)選的具體實(shí)施方案僅是用于說(shuō)明目的，而絕非是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
在上述實(shí)施例中，所有溫度都是未經(jīng)校正的攝氏度，而所有的份和百分比都是以重量為基礎(chǔ)的，除非另有說(shuō)明。
在此引用的所有申請(qǐng)、專利以及出版物的整個(gè)內(nèi)容、以及于2002年8月21日遞交的相應(yīng)德國(guó)專利申請(qǐng)10239042.8和于2003年9月26日滴加的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/413,444的整個(gè)內(nèi)容，都在此并入作為參考。
通過(guò)替代常規(guī)或具體描述的本發(fā)明的反應(yīng)劑和/或操作條件，上述實(shí)施例都可類似成功地被重復(fù)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從以上描述中容易地確定本發(fā)明的本質(zhì)特征，而且在不偏離其精神和范圍的情況下，還可對(duì)本發(fā)明做各種改變和改進(jìn)以適應(yīng)各種用途和條件。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體和鹽 A代表C3-C12亞芳基或C3-C18亞雜芳基，B代表一個(gè)鍵，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-(CH2)pSO3R8或被基團(tuán)-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9取代的C1-C12亞烷基、C2-C12亞烯基、C2-C12亞炔基、C3-C8亞環(huán)烷基、C3-C12亞雜環(huán)烷基、C3-C12-亞芳基或C3-C18-亞雜芳基，X和Y相互獨(dú)立地代表氧、硫或代表基團(tuán)-NR11-、-NR11(CH2)-、-NR11O-、-ONR11-、＝CR6R7、＝C＝O、＝C＝S、＝SO、＝SO2、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-CONR8-、-N(COR8)-、-N(COOR8)、-N(CONR8R9)-、-NR8CO-、-OCONR8-、-NR8C(O)O-、-CSNR8-、-NR8CS-、-OCSNR8-、-NR8CSO-、-SONR8-、-NR8SO-、-SO2NR8-、-S(O)2N(COR8)-、-NR8SO2-、-NR8CONR9-、-NR8CSNR9-、-NR8SONR9-、-NR8SO2NR9-、-NR8C(O)NR9-或-NR8C(S)NR9-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基或代表基團(tuán)-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR9R10、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)(NH)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-S(O)2N＝CH-NR8R9、-S3R8、-CO2H、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，或代表代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷氧基、鹵素、苯基或被基團(tuán)-NR3R4取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選地在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R2代表氫或C1-C10烷基，R3代表氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C10烷基、鹵代C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C2芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或代表基團(tuán)-NR8R9，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p--R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R4代表氫、鹵素或C1-C4烷基，R6、R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地代表氫或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C12烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C8雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，m代表0-8，以及n和p代表0-6。
2.如權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物及其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體和鹽，其中A代表亞苯基或亞噻吩基，B代表一個(gè)鍵或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-(CH2)pSO3R8或基團(tuán)-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9取代的C1-C12亞烷基、C2-C12亞烯基、C2-C12亞炔基、C3-C8亞環(huán)烷基、C3-C12亞雜環(huán)烷基、C3-C12亞芳基或C3-C18亞雜芳基，X和Y相互獨(dú)立地代表氧、硫或代表基團(tuán)-NR11-、-NR11(CH2)-、-NR11O-、-ONR11-、＝CR6R7、＝C＝O、＝C＝S、＝SO、＝SO2、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-CONR8-、-N(COR8)-、-N(COOR8)-、-N(CONR8R9)-、-NR8CO-、-OCONR8-、-NR8C(O)O-、-CSNR8-、-NR8CS-、-OCSNR8-、-NR8CSO-、-SONR8-、-NR8SO-、-SO2NR8-、-S(O)2N(COR8)-、-NR8SO2-、-NR8CONR9-、-NR8CSNR9-、-NR8SONR9-、-NR8SO2NR9-、-NR8C(O)NR9-或-NR8C(S)NR9-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基或基團(tuán)C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR9R10、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)(NH)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-S(O)2N＝CH-NR8R9、-SO3R8、-CO2H、-CO2R8、CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷氧基、鹵素、苯基或基團(tuán)-NR3R4取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R2代表氫或C1-C10烷基，R3代表氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C10烷基、鹵代C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基團(tuán)-NR8R9，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基；所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R4代表氫、鹵素或C1-C4烷基，R6、R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地代表氫或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C12烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C8雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，m代表0-8，以及n和p代表0-6。
3.如權(quán)利要求1或2所述的通式(I)的化合物及其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體和鹽，其中A代表亞苯基或亞噻吩基，B代表一個(gè)鍵或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基或-(CH2)pSO3R8取代的C1-C12亞烷基、C3-C8亞環(huán)烷基或C3-C12亞芳基，X和Y相互獨(dú)立地代表氧或基團(tuán)-NR11-、-NR11(CH2)-、-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8CONR9-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、鹵素、硝基、C1-C6烷基或-NR8R9、-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或-S(O)2NR8R9，R2代表氫，R3代表氫、鹵素、氰基、C1-C10烷基或-CONR8R9，R4代表氫，R8、R9和R11相互獨(dú)立地代表氫或C1-C10烷基，m代表0-4，以及p代表0-6。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的通式(I)的化合物及其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體和鹽，其中A代表亞苯基，B代表一個(gè)鍵或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基或-(CH2)SO3R8取代的C1-C12亞烷基、亞環(huán)己基或亞苯基，X代表氧或代表基團(tuán)-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8CONR9-，Y代表氧或代表基團(tuán)-NR11-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、氨基、鹵素、硝基、C1-C6烷基，或代表基團(tuán)-NR8R9、-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或-S(O)2NR8R9，R2代表氫，R3代表氫、鹵素、氰基、C1-C10烷基或-CONR8R9，R4代表氫，R8、R9和R11相互獨(dú)立地代表氫或甲基或異丁基，m代表0-4，以及p代表0-6。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的通式(I)的化合物及其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體和鹽，其中A代表亞苯基，B代表一個(gè)鍵或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6羥基烷基或-(CH2)SO3R8取代的C1-C12亞烷基，X代表氧或基團(tuán)-SO2NR8-或-NR8CONR9-，Y代表基團(tuán)-NR11-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、氨基、鹵素、硝基或基團(tuán)-S(O)2NR8R9，R2代表氫，R3代表鹵素或氰基，R4代表氫，R8、R9和R11分別代表氫，以及m代表0-4。
6.如權(quán)利要求1-3之一所述的通式(I)的化合物及其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體和鹽，其中A代表亞噻吩基，B代表一個(gè)鍵或代表C1-C12亞烷基，X代表基團(tuán)-SO2NR8-，Y代表基團(tuán)-NR11-，R3代表鹵素，R1、R2、R4、R5、R8、R9和R11分別代表氫，m代表0-2。
7.通式I的化合物及其異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和鹽 其中A代表C3-C12亞芳基或C3-C18亞雜芳基，B代表一個(gè)鍵或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被以下基團(tuán)取代的C1-C12亞烷基、C2-C12亞烯基、C2-C12亞炔基、C3-C8亞環(huán)烷基、C3-C12亞雜環(huán)烷基、C3-C12-亞芳基或C3-C18-亞雜芳基羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基團(tuán)-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，X和Y相互獨(dú)立地代表氧、硫或基團(tuán)＝NR11、-NR11O-、-ONR11-、＝CR6R7、＝C＝O、＝C＝S、＝SO、＝SO2、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-CONR8-、-NR8CO-、-OCONR8-、-NR8C(O)O-、-CSNR8、-NR8CS-、-OCSNR8-、-NR8CSO-、-SONR8、-NR8SO-、-SO2NR8-、-NR8SO2-、-NR8CONR9-、-NR8CSNR9-、-NR8SONR9-、-NR8SO2NR9-、-NR8C(O)NR9-或-NR8C(S)NR9-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基或基團(tuán)-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR9R10、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2H、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷氧基、鹵素、苯基或基團(tuán)-NR3R4取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R2代表氫或C1-C10烷基，R3代表氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C10烷基、鹵代C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基團(tuán)-NR8R9，或代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷?；?、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，R4代表氫、鹵素或C1-C4烷基，R6、R7、R8、R9、R10和R11相互獨(dú)立地代表氫或任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、鹵素、C1-C12烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C8雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18雜芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基團(tuán)-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基或C3-C18雜芳基，所述苯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C12芳基、C3-C18雜芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18雜芳基本身任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基團(tuán)-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10環(huán)烷基的環(huán)和C1-C10烷基可任選地插入一個(gè)或者多個(gè)氮、氧和/或硫原子和/或可在環(huán)中插入一個(gè)或多個(gè)＝C＝O基團(tuán)和/或任選地在環(huán)中包含一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，m代表0-8，以及n和p代表0-6。
8.如權(quán)利要求7所述的通式(I)化合物及其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體和鹽，其中A代表亞苯基或亞噻吩基，B代表任選在一個(gè)或者多個(gè)位置處相同或不同地被羥基、C1-C6烷基或C1-C6羥基烷基取代的C1-C12亞烷基，X和Y相互獨(dú)立地代表氧或基團(tuán)＝NR11、-NR8CO-、-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8SO2-，R1和R5相互獨(dú)立地代表氫或基團(tuán)-SO2NR8R9，R2代表氫，R3代表氫、鹵素、氰基、C1-C10烷基或基團(tuán)-CONR8R9，R4代表氫，R8和R11代表氫，R9代表氫或C1-C6烷基，m代表0-8，以及n代表0-6。
9.制備通式I化合物的方法，其特征在于，a)用合適的酸使通式VIII的化合物環(huán)合成通式I的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、A、B、m和n與通式I中所述的定義相同，而L代表離去基團(tuán)，或者b)通式(IX)的非環(huán)狀前體首先在合適的溶劑和還原劑中于0℃至回流溫度下進(jìn)行還原 其中R1、R3、R4、R5、X、Y、A、B、m和n與通式I中所述的定義相同，而L代表離去基團(tuán)，然后中間形成的胺接著環(huán)合為通式I的化合物。
10.通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的中間產(chǎn)物及其異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體和鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、A、B和m與通式I中所述的定義相同，而D代表-NH2、-NAc或-NO2，q代表1-12，U代表基團(tuán)-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F、-SO3H或 W代表基團(tuán)-OH-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F或-SO3H。
11.如權(quán)利要求10所述的通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的中間產(chǎn)物及其異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體和鹽，其中A代表亞苯基或亞苯硫基，以及R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11和m與通式I中所述的定義相同，而D代表-NH2、-NAc或-NO2，q代表1-12，U代表基團(tuán)-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F、-SO3H或 W代表基團(tuán)-OH-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F或-SO3H。
12.如權(quán)利要求1-8之一所述的通式I化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用癌癥、血管纖維瘤、關(guān)節(jié)炎、眼疾病、自身免疫疾病、化療引發(fā)的脫發(fā)和粘膜炎、Crohn氏病、子宮內(nèi)膜異位、纖維變性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、腎疾病、慢性和急性神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)組織損傷、病毒感染，用于在球管治療后、在血管修復(fù)中或者在使用機(jī)械裝置如管狀結(jié)構(gòu)固定膜以使血管敞開后抑制血管的再閉合，作為免疫抑制劑用于支持無(wú)疤痕愈合、老年性角化病以及接觸性皮炎。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中癌癥定義為實(shí)體瘤、腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)、卡波濟(jì)肉瘤、Hodgkin氏病和白血?。魂P(guān)節(jié)炎定義為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；眼疾病定義為糖尿病性視網(wǎng)膜炎和新血管性青光眼；自體免疫性疾病定義為牛皮癬、脫發(fā)和多發(fā)性硬化；纖維變性疾病定義為肝硬化、腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病和動(dòng)脈硬化；感染性疾病定義為由單細(xì)胞寄生蟲導(dǎo)致的疾?。恍难芗膊《x為狹窄如管狀結(jié)構(gòu)固定膜誘發(fā)的再狹窄、動(dòng)脈硬化和再狹窄；腎疾病定義為腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎壞死、血栓形成微血管綜合癥、性移植物排異反應(yīng)和腎小球?。宦陨窠?jīng)變性疾病定義為Huntington病、肌萎縮性側(cè)索硬化、Parkinson病、AIDS癡呆和Alzheimer病；急性神經(jīng)變性疾病定義為腦缺血和神經(jīng)外傷；以及病毒感染定義為巨細(xì)胞感染、皰疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。
14.一種藥物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-8之一所述的化合物。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物，其是用于治療癌癥、血管纖維瘤、關(guān)節(jié)炎、眼疾病、自身免疫疾病、化療引發(fā)的脫發(fā)和粘膜炎、Crohn氏病、子宮內(nèi)膜異位、纖維變性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、腎疾病、慢性和急性神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)組織損傷、病毒感染，用于在球管治療后、在血管修復(fù)中或者在使用機(jī)械裝置如管狀結(jié)構(gòu)固定膜以使血管敞開后抑制血管的再閉合，作為免疫抑制劑用于支持無(wú)疤痕愈合、老年性角化病以及接觸性皮炎。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物，其中癌癥定義為實(shí)體瘤、腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)、卡波濟(jì)肉瘤、Hodgkin氏病和白血病；關(guān)節(jié)炎定義為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；眼疾病定義為糖尿病性視網(wǎng)膜炎和新血管性青光眼；自體免疫性疾病定義為牛皮癬、脫發(fā)和多發(fā)性硬化；纖維變性疾病定義為肝硬化、腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病和動(dòng)脈硬化；感染性疾病定義為由單細(xì)胞寄生蟲導(dǎo)致的疾病；心血管疾病定義為狹窄如管狀結(jié)構(gòu)固定膜誘發(fā)的再狹窄、動(dòng)脈硬化和再狹窄；腎疾病定義為腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎壞死、血栓形成微血管綜合癥、性移植物排異反應(yīng)和腎小球??；慢性神經(jīng)變性疾病定義為Huntington病、肌萎縮性側(cè)索硬化、Parkinson病、AIDS癡呆和Alzheimer??；急性神經(jīng)變性疾病定義為腦缺血和神經(jīng)外傷；以及病毒感染定義為巨細(xì)胞感染、皰疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。
17.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-8之一所述的化合物或如權(quán)利要求14-16之一所述的藥物以及合適的制劑物質(zhì)和載體。
18.如權(quán)利要求1-8之一所述的通式I化合物以及如權(quán)利要求14所述的藥物作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述激酶是CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9。
20.如權(quán)利要求1-8之一所述的通式I化合物以及如權(quán)利要求14所述的藥物作為糖原合成酶激酶(GSK-3β)的抑制劑的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求1-8之一所述的通式I化合物以及如權(quán)利要求14所述的藥物作為VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑的應(yīng)用。
22.如權(quán)利要求1-8之一所述的通式I化合物以及如權(quán)利要求14所述的藥物作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑的應(yīng)用。
23.如權(quán)利要求1-8之一所述的通式I化合物在制備用于腸道、非胃腸道和口服給藥的藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的通式(I)的大環(huán)嘧啶衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/506GK1675225SQ03819790
公開日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月21日
發(fā)明者烏爾里?！谓? 格哈德·西邁斯特, 馬丁納·舍費(fèi)爾, 漢斯·布里姆 申請(qǐng)人:舍林股份公司