專利名稱：噁唑衍生物及其作為胰島素敏化劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作胰島素敏化劑，特別是PPAR激活劑的新型噁唑衍生物。
本發(fā)明特別涉及式I的化合物及其藥用鹽和酯， 其中R1是芳基；R2是氫，烷基或環(huán)烷基；R3是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，烷基-S(O)2-或芳基-S(O)2-；R4是芳烷基；R5，R6，R7和R8獨立地選自氫，烷基或環(huán)烷基；并且n為1，2，3，4或5。
式I的化合物及其藥用鹽和酯是新的和具備有價值的藥學(xué)性質(zhì)。它們是胰島素敏化劑，特別是PPAR激活劑。
過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR′s)是核激素受體超家族成員，這些成員是調(diào)節(jié)基因表達的配體-活化性轉(zhuǎn)錄因子。已經(jīng)鑒定并克隆了它們的不同亞型。這些不同的亞型包括PPARα、PPARβ(也稱作PPARδ)和PPA即。存在至少兩種主要的PPARγ同工型。盡管PPARγ1在大部分組織中普遍地表達，但是幾乎僅在脂肪細胞中發(fā)現(xiàn)了較長的同工型PPARγ2。相反，PPARα主要在肝、腎和心臟中表達。PPAR′s調(diào)節(jié)各種身體反應(yīng)，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細胞分化、炎癥反應(yīng)和心血管情況。
糖尿病是患者控制血糖水平的能力受損的疾病，因為患者已經(jīng)部分喪失了對胰島素作用作出適當(dāng)反應(yīng)的能力。在通常稱作非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的并且折磨著80-90％的發(fā)達國家中全部糖尿病患者的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰島仍然產(chǎn)生胰島素。然而，主要為肌肉、肝和脂肪組織的靶器官對胰島素刺激表現(xiàn)出深度抗性且身體通過產(chǎn)生非生理性的高水平胰島素補償。而在疾病的晚期階段，因胰腺衰竭而導(dǎo)致胰島素分泌下降。除此之外，T2D是代謝-心血管疾病綜合征。與T2D相關(guān)的并發(fā)癥中例如有胰島素抗性、脂血異常(dyslipidemia)、高血壓、內(nèi)皮機能障礙和炎性動脈粥樣硬化。
目前對糖尿病的一線療法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及鍛煉。然而，順應(yīng)性是有限的且隨著疾病的進展，用例如磺酰脲或二甲雙胍這樣的降血糖藥治療就變得必不可少。目前已經(jīng)引入了使患者對其自身胰島素恢復(fù)敏感的具有前途的一類新藥(胰島素敏化劑)，由此使血糖和甘油三酯水平恢復(fù)至正常并消除，或至少減少對外源性胰島素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和羅西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動劑且是在幾個國家被批準(zhǔn)用于NIDDM的首批代表性藥物。然而，這些化合物存在各種副作用，包括罕見的但卻是嚴(yán)重的肝毒性(正如使用曲格列酮所觀察到的)，且它們增加人的體重。因此，迫切需要用于治療NIDDM的新的、更好的且更有效的藥物。近期的研究提供了PPARα和PPARγ的共同激動作用(coagonism)可以產(chǎn)生具有增強的治療潛能、即除了對葡萄糖和胰島素水平正?；?，還具有改善的脂質(zhì)分布作用的化合物(Keller和Wahli《內(nèi)分泌與代謝趨向》(TrendsEndocrin.Metab.)1993；4291-296，Macdonald和Lane《最新生物學(xué)》(Current Biology)第5卷pp.618-621(1995))。
本發(fā)明的新化合物優(yōu)于本領(lǐng)域中已知的化合物，因為它們幾乎可以同時和極為有效地結(jié)合PPARα和PPARγ并激活它們。因此，這些化合物結(jié)合了PPARγ活化的降血糖(anti-gylcemic)作用和PPARα活化的抗脂血異常(anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰島素減少(＝胰島素敏化)，甘油三酯降低，而HDL膽固醇增加(＝脂質(zhì)分布改善)。此外，這類化合物還可以降低LDL膽固醇、降血壓并對抗炎性動脈粥樣硬化。由于通過PPARα和PPARγ共激動劑(coagonists)致力于T2D疾病綜合征的多方面，所以預(yù)計它們與本領(lǐng)域中已知的化合物相比具有增強的治療潛能。
因此，式I的化合物可以用于預(yù)防和/或治療糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，升高的血壓，增加的脂質(zhì)和膽固醇水平，動脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征。
本發(fā)明的目的是式I的化合物及其上述藥用鹽和本身的酯，和它們作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用，制備所述化合物、中間體、藥物組合物、包含所述化合物的藥物、它們的藥用鹽和酯的方法，所述化合物、酯和鹽在預(yù)防和/或治療疾病，特別是在治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征和特別是在預(yù)防和/或治療非胰島素依賴性糖尿病中的應(yīng)用，和所述化合物、鹽和酯在生產(chǎn)預(yù)防和/或治療疾病，特別是在治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用。
在本說明書中單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語“烷基”表示1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和特別優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8烷基的實例是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，異構(gòu)戊基，異構(gòu)己基，異構(gòu)庚基和異構(gòu)辛基，優(yōu)選甲基和乙基和最優(yōu)選甲基。
單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語“環(huán)烷基”表示3-8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選3-6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)己基，二甲基環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語“烷氧基”表示式烷基-O-的基團，其中術(shù)語“烷基”具有先前給出的含義，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羥基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語“芳氧基”表示式芳基-O-的基團，其中術(shù)語“芳基”具有先前給出的含義，如苯氧基。
單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基，優(yōu)選任選攜帶一個或多個取代基的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲?；檠趸被柞；?，亞甲二氧基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羥基，硝基等，如苯基，氯苯基，三氟甲基苯基，氯氟苯基，氨基苯基，甲基羰基苯基，甲氧苯基，亞甲二氧基苯基，1-萘基和2-萘基。優(yōu)選苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，3-氨基苯基，4-甲基羰基苯基，4-甲氧基苯基，且特別是苯基。
單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語“芳烷基”表示如前定義的烷基或環(huán)烷基，其中一個或多個、優(yōu)選一個氫原子已經(jīng)被如前定義的芳基取代。優(yōu)選芐基，羥基、烷氧基或鹵素(優(yōu)選氟)取代的芐基。特別優(yōu)選芐基。
單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語“氨基”表示通過氮原子鍵合的伯、仲或叔氨基，仲氨基攜帶烷基或環(huán)烷基取代基，叔氨基攜帶兩個相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或者兩個氮取代基一起成環(huán)，如例如-NH2，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲基-乙氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選氨基，二甲氨基和二乙氨基，特別是伯氨基。
術(shù)語“鹵素”表示氟，氯，溴或碘，且優(yōu)選氟，氯或溴。
單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語“羰基”表示-C(O)-基團。
單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語“氰基”表示基團-CN。
術(shù)語“藥用鹽”是指保留游離堿或游離酸的生物學(xué)效力和性能的那些鹽，其不是在生物學(xué)上或相反不合乎需要的。鹽的形成使用無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，馬來酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無機堿或有機堿加入游離酸來制備。來源于無機堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來源于有機堿的鹽包括但不限于以下各項的鹽伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選式I的化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I的化合物也可以是溶劑化的、例如水化的?？梢栽谥苽溥^程中進行溶劑化或例如可以因最初無水的式I化合物的吸濕特性而進行(水化)。術(shù)語藥用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。
“藥用酯”是指式(I)的化合物可以在官能團上被衍生成能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成其母體化合物的衍生物。這類化合物的實例包括生理上可接受的且代謝不穩(wěn)定的酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，任何類似于代謝不穩(wěn)定的酯類能夠在體內(nèi)產(chǎn)生式(I)的母體化合物的式(I)化合物的生理上可接受的等價物都屬于本發(fā)明的范圍。
術(shù)語“脂酶抑制劑”是指能夠抑制脂肪酶，例如胃脂肪酶和胰脂肪酶作用的化合物。例如在美國專利No.4,598,089中描述的奧利司他和lipstatin是脂肪酶的有效抑制劑。Lipstatin是微生物源性天然產(chǎn)物，奧利司他是lipstatin的氫化結(jié)果。其它脂酶抑制劑包括一類通常稱為panclicin的化合物。Panclicin是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術(shù)語“脂酶抑制劑”還指例如在國際專利申請WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中描述的聚合物結(jié)合的脂酶抑制劑。這些聚合物其特征在于它們已經(jīng)被一個或多個抑制脂肪酶的基團取代。術(shù)語“脂酶抑制劑”還包含這些化合物的藥用鹽。術(shù)語“脂酶抑制劑”優(yōu)選是指奧利司他。
奧利司他是一種己知化合物，用于控制或預(yù)防肥胖癥和高脂血癥。參見于1986年7月1日頒發(fā)的美國專利No.4,598,089，其還討論了制備奧利司他的方法，和美國專利No.6,004,996，其還討論了適當(dāng)藥物組合物。另外的適當(dāng)藥物組合物例如在國際專利申請WO 00/09122和WO 00/09123中描述。另外的制備奧利司他的方法在歐洲專利申請公開號185,359，189,577，443,449，和524,495中描述。
奧利司他優(yōu)選以分劑量口服施用每日60-720mg，每日2-3次。優(yōu)選以分劑量，每日兩次或特別是三次，將每日180-360mg，最優(yōu)選360mg脂酶抑制劑施用于受試者。受試者優(yōu)選是肥胖的或超重的人，即體重指數(shù)為25或更大的人。通常，在攝入含脂肪食物約1或2小時內(nèi)施用優(yōu)選脂酶抑制劑。通常，對于施用如上定義的脂酶抑制劑，優(yōu)選將治療施用于具有強肥胖癥家史和獲得25或更大的體重指數(shù)的人。
可以在常規(guī)口服組合物中將奧利司他施用于人，所述口服組合物如片劑，包衣片劑，硬和軟明膠膠囊，乳劑或混懸劑。
可以用于片劑，包衣片劑，糖錠劑和硬明膠膠囊是乳糖，其它糖和糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇，麥芽糖糊精，或其它填充劑；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，Brij96或吐溫80；崩解劑如羥基乙酸淀粉鈉，玉米淀粉或其衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊的適當(dāng)載體是例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，包衣劑和抗氧化劑。它們還可以包含另外其它的治療上有價值的物質(zhì)。制劑可以便利地以單位劑量形式存在并且可以通過制藥領(lǐng)域任何已知的方法制備。優(yōu)選地，按照分別在實施例中和在美國專利No.6,004,996中顯示的配方施用奧利司他。
式I的化合物可以包含幾個不對稱中心且可以作為旋光純對映體、對映體混合物、例如外消旋物、旋光純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體外消旋物或非對映異構(gòu)體外消旋物混合物的形式存在。
優(yōu)選式I的化合物及其藥用鹽，特別是式I的化合物。
進一步優(yōu)選的是式I的化合物，其中R1是苯基。
本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案是式I的化合物，其中R2是烷基，優(yōu)選甲基。
還優(yōu)選式I的化合物，其中R3是烷基，芳烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，烷基-S(O)2-或芳基-S(O)2-。另外優(yōu)選的是那些化合物，其中R3是甲基，丙基，芐基，甲基羰基，苯基羰基，甲基-S(O)2-，苯基-S(O)2-，苯基或一個或多個、優(yōu)選一個或兩個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自烷基，鹵素，三氟甲基和烷氧基。
本發(fā)明另一優(yōu)選方面是式I的化合物，其中R3是烷基或苯基，其中苯基是任選地被鹵素單取代或雙取代。特別優(yōu)選的是那些式I的化合物，其中R3是丙基，苯基，氟苯基或二氟苯基。
另外優(yōu)選的式I化合物是其中R4是芳基甲基那些化合物。
特別優(yōu)選的是式I的化合物，其中R4是羧基取代的和任選地進一步被氟、氯、三氟甲基或烷氧基取代的芐基。
還優(yōu)選按照式I的其中R5是氫的化合物。
另外優(yōu)選按照式I的其中R6是氫的化合物。
本發(fā)明另一優(yōu)選方面是式I的化合物，其中R7是氫。
還優(yōu)選按照式I的化合物，其中R8是氫。
特別優(yōu)選按照式I的化合物是其中R5，R6，R7和R8是氫的那些化合物。
本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案是式I的化合物，其中n為1，2或3。特別優(yōu)選的式I化合物是其中n為2的那些。
優(yōu)選的式(I)化合物的實例有1. 2-[(乙?；?{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；2. 2-[(苯甲?；?{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；3. 2-[(甲磺酰基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；4. 2-[(苯磺?；?{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；5. 2-[(甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；6. 2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-氨基)-甲基]-苯甲酸；7. 2-[(芐基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；8. 2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-鄰-甲苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；9. 2-[((3-氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；10. 2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-間-甲苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；
11. 2-{[{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-苯甲酸；12. 2-[((4-氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；13. 2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-對甲苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；14. 2-[((4-甲氧基-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；15. 2-[((3，4-二甲基-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；16. 2-[((3，4-二氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；17. 2-[((4-氟-3-甲基-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；18. 3-氟-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；19. 3-氯-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；20. 2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸；21. 3-甲氧基-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；22. 4-氯-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；23. 4-甲氧基-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；24. 5-氟-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；25. 2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；和
26. 2-甲氧基-6-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基)-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸。
特別優(yōu)選的式(I)的化合物的實例有2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-氨基)-甲基]-苯甲酸；2-[((3-氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；2-[((3，4-二氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；3-氟-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；和5-氟-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸。
本發(fā)明的一個目的是制備式I的化合物的方法。
除非相反指出，用于下列描述方法的取代基和符號具有上面給出的含義。
按照反應(yīng)路線I和II可以制備式I的化合物，其中R1，R2，R4至R8和n如上定義，并且其中R3是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，烷基-S(O)2-或芳基-S(O)2-。
反應(yīng)路線I Boc是指叔丁氧基羰基通過在THF中在Mitsunobu條件下將醇(1)和單保護的苯胺(2)偶合可以制備噁唑醚(3)(O.Mitsunobu，Synthesis，1，1981)。
用DMSO中的KOH可以完成用(4)烷基化(3)，接著使用CF3COOH將Boc基團脫保護以提供化合物(5)。
反應(yīng)路線II R′是烷基或芳基，R″是烷基或芳基R是烷基或芳烷基用相應(yīng)的氯化物可以進行胺(5)的?；突酋；?。(5)的烷基化需要優(yōu)選相應(yīng)的烷基碘或芐基溴。所有反應(yīng)可以在堿，例如THF中的NEt3存在下進行，以提供作為酯的(I)的前體。在第二個步驟中可以在THF，MeOH和水的溶劑混合物中用LiOH水解酯以提供目標(biāo)化合物(I)。按照Lam的方法(P.Y.S.Lam，G.Vincent，C.G.Clark，S.Deudon，P.K.Jadhav，Tetrahedron Lett.42，3415，2001)用相應(yīng)的硼酸可以進行胺(5)的芳基化，以提供作為酯的(I)的前體，其可以如上所述水解。
在游離羧基存在例如取代基R4中的情形下，該羧基可以通過本領(lǐng)域已知方法保護，例如作為乙酯。使用適當(dāng)保護基如例如作為乙酯可以保護存在的OH殘基。
備選地，按照反應(yīng)路線III可以制備通式I的化合物，其中R1，R2，R4至R8和n如前所定義和其中R3是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，烷基-S(O)2-或芳基-S(O)2-。
反應(yīng)路線III 當(dāng)固定R3時優(yōu)選使用按照反應(yīng)路線III的(I)的備選制劑，R4將根據(jù)如反應(yīng)路線I和II所述的相同類型的反應(yīng)而變化。
假如游離羧基存在于例如取代基R4中，通過本領(lǐng)域已知方法可以保護該羧基，例如作為乙酯。
例如按照反應(yīng)路線IV或V可以獲得起始化合物(1)。
反應(yīng)路線IV 醛(1a)可商購或已知。在強酸(典型地HCl)存在下，在極性溶劑如AcOH中按照文獻方法(Goto，Y.；Yamazaki，M.；Hamana，M.；ChemPharm Bull(1971)，19，2050)將它們與二酮-一肟(2a)縮合以產(chǎn)生噁唑-N-氧化物(3a)(步驟a)。隨后在二氯甲烷中在回流下用POCl3處理提供相應(yīng)的伯氯(4a)(Goto，Y.；Yamazaki，M.；Hamana，M.；Chem Pharm Bull(1971)，19，2050，步驟b)。這些中間體或者如此使用，按照非常確實的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇或活化醇如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或者轉(zhuǎn)化為溴化物或碘化物，或者最終進一步通過與NaCN的SN2-反應(yīng)加工，例如使用四氫呋喃中的硼烷，通過腈5(步驟c)，完全水解(步驟d和還原(步驟e)，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)單元(7a)。
如例如Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044所述，優(yōu)選由相應(yīng)的芳基或雜芳基甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備4-氯甲基-2-芳基或2-雜芳基-噁唑(4a)，R2等于氫。
類似于反應(yīng)路線III所示反應(yīng)，通過將式4a的化合物與式6的化合物反應(yīng)可以獲得其中n為1的式(I)化合物。
反應(yīng)路線V N-酰基-甘氨酸酯(1b)可商購，已知或可以通過N-?；臉?biāo)準(zhǔn)操作制備。通過用強非親核堿如LiHMDS在質(zhì)子惰性溶劑如THF中，典型地在-78℃下將(1b)雙脫質(zhì)子化可以容易地獲得單烯丙基化的酯(2b)，接著用烯丙基溴化物處理以選擇性地生成C-烷基化的產(chǎn)物(2b)(步驟a)。標(biāo)準(zhǔn)的水解產(chǎn)生中間體酸(3b)(步驟b)，其然后根據(jù)非常確實的方法(J.Med.Chem.(1996)，39，3897)轉(zhuǎn)化成化合物(4b)(步驟c)。使用三氟乙酸和三氟乙酐作為試劑將噁唑環(huán)閉合產(chǎn)生關(guān)鍵中間體(5b)(步驟d)，其最后通過硼氫化作用，例如用THF中的9-BBN和隨后用H2O2和NaOH氧化后處理加工成目標(biāo)醇(6b)(步驟e)。
可以如下獲得其中n為4的式(1)的起始化合物
1)甲磺?；凑帐?6b)的化合物2)與NaCN SN2-反應(yīng)以便獲得相應(yīng)的腈3)水解腈4)例如用硼烷還原可以如下獲得其中n為5的式(1)的起始化合物1)甲磺?；凑帐?的其中n為4的化合物2)與NaCN SN2-反應(yīng)以便獲得相應(yīng)的腈3)水解腈4)例如用硼烷還原起始化合物(2)和(6)已知或者可以通過本領(lǐng)域已知的方法合成，例如通過使用硫酸和salpetric酸將酚(phenole)硝化，接著使用催化氫化或鹽酸中的鐵還原相應(yīng)的硝基酚。用吡啶中的Boc酐可以完成伯胺的Boc保護以提供(2)，或者備選地，使用Lam(P.Y.S.Lam，G.Vincent，C.G.Clark，S.Deudon，P.K.Jadhav，Tetrahedron Lett.42，3415，2001)開發(fā)的芳基化方法，未保護的苯胺可以轉(zhuǎn)化為化合物(6)。
可以如下制備按照式(4)的化合物和相應(yīng)的保護的類似物使用公知的方法，例如用醇和鹽酸酯化將取代的甲苯碳酸保護為酯。甲基的溴化也根據(jù)非常確定的方法，例如使用鹵化溶劑如CCl4中的N-溴代琥珀酰亞胺和催化量的二苯甲?；^氧化物。
通過用無機酸，例如氫鹵酸，如例如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用有機酸，如例如乙酸，檸檬酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或?qū)妆交撬崽幚碓摶衔锟梢赃M行式I的化合物至藥用鹽的轉(zhuǎn)化。通過用生理上相容的堿處理還可以由式I的化合物制備相應(yīng)的羧酸鹽。
式I的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酯或酰胺可以例如通過用羧酸如乙酸，用縮合劑如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)或N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)處理分子中存在的適當(dāng)氨基或羥基以產(chǎn)生羧酸酯或羧酸酰胺來完成。
另外優(yōu)選的是用于制備按照式I的化合物的方法，其包含下列反應(yīng)之一a)按照式(5)的化合物在R3-Hal的存在下反應(yīng)，
接著在氫氧化物、優(yōu)選LiOH的存在下反應(yīng)，以便獲得式I的化合物，其中Hal是指氯，溴或碘，R1至R8和n如上所定義。特別優(yōu)選上述反應(yīng)，其中R3是指烷基羰基或芳基羰基，Hal是指氯。進一步優(yōu)選上述反應(yīng)，其中R3是指烷基或芳烷基且Hal是指溴或碘。
b)按照式(5)的化合物在(HO)2B-芳基的存在下反應(yīng)，接著在氫氧化物、優(yōu)選LiOH的存在下反應(yīng)，以便獲得式I的化合物，其中R1，R2，R4至R8和n如上所定義；c)按照式(7)的化合物在R4-Hal的存在下反應(yīng)， 接著在氫氧化物、優(yōu)選LiOH的存在下反應(yīng)以便獲得式I的化合物，其中Hal是指氯，溴或碘，R1至R8和n如上所定義。優(yōu)選上述反應(yīng)，其中Hal是指溴。
優(yōu)選的中間體有{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯2-[(叔丁氧羰基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯2-({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸乙酯和
{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-胺。
本發(fā)明另一目的是上述式I的化合物作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用。優(yōu)選作為預(yù)防和/或治療糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征，且特別優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病的治療活性物質(zhì)的應(yīng)用。
本發(fā)明還有一個目的是上述化合物，其用于制備預(yù)防和/或治療由PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物，優(yōu)選用于生產(chǎn)預(yù)防和/或治療糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征，且特別優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病的藥物。
同樣本發(fā)明一個目的是包含上述式I的化合物和治療惰性載體的藥物組合物。本發(fā)明另一目的是上述藥物組合物，其另外包含治療有效量的脂酶抑制劑，特別是當(dāng)脂酶抑制劑是奧利司他時。
本發(fā)明還有一個目的是上述化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病，優(yōu)選糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征，且特別優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病。
本發(fā)明還有一個目的是式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防患者中由PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病，該患者也接受脂酶抑制劑的治療。優(yōu)選其中所述脂酶抑制劑是奧利司他的上述應(yīng)用。特別優(yōu)選的是上述在治療和/或預(yù)防疾病中的應(yīng)用，其中所述疾病是糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征，且特別優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病。
本發(fā)明還有一個目的包含按照上述方法之一制備的化合物。
本發(fā)明另一目的是治療和/或預(yù)防患者中由PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病方法，所述疾病是糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征，且特別優(yōu)選非胰島素依賴性糖尿病，其中施用有效量的式I的化合物。本發(fā)明另一目的是上述方法，其另外包含向人施用治療有效量的脂酶抑制劑，特別是，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。上述用于同時、分開或順序給藥的方法也是本發(fā)明的一個目的。
測定方法進行下列試驗以便測定式I化合物的活性。
可以在下列文獻中找到有關(guān)進行試驗的背景信息Nichols JS等“對過氧化物酶體增殖物激活性受體γ配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的閃爍親近測定法的研發(fā)”(″Development of a scintillation proximity assay for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″)，(1998)-《生物化學(xué)年鑒》(Anal.Biochem.)257112-119。
通過RT-PCR分別從人脂肪細胞和小鼠肝cRNA中獲得人PPARα和小鼠PPARγ的全長cDNA克隆，將它們克隆入質(zhì)粒載體并通過DNA測序驗證。構(gòu)建細菌和哺乳動物表達載體以產(chǎn)生與PPARγ(aa 174-476)和PPARα(aa 167-469)配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GST)和Gal4 DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白。為了完成該步驟，通過PCR由全長克隆擴增編碼LBDs的克隆的序列的部分且然后將它們亞克隆入質(zhì)粒載體pGEX4T-2(Pharmacia)和pFA-CMV(Stratagene)。通過DNA序列分析驗證最終的克隆。
通過標(biāo)準(zhǔn)方法在大腸桿菌菌株BL21(pLysS)細胞中進行GST-LBD融合蛋白的誘導(dǎo)、表達和純化(參考文獻《最新分子生物學(xué)方案》(CurrentProtocols in Molecular Biology)，Wiley Press，由Ausubel等編輯)。
放射性配體結(jié)合試驗在TKE10(10mM Tris-HCl，pH8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中測試PPARα受體的結(jié)合情況。對96孔的各孔而言，在RT下將2.4ug等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白和放射性配體、例如40000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸在100ul體積中溫育2小時。通過固相分離、使用填充了80ul SG25的MultiScreen平板(Millipore)、按照制造商的建議從未結(jié)合的配體中除去結(jié)合的配體。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中測試PPARγ受體的結(jié)合情況。對96孔的各孔而言，通過振搖使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白與10ug SPA珠(PharmaciaAmersham)在50ul終體積中結(jié)合。將所得淤漿在RT下保溫1小時并以-1300g離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受體(recptor)包被的珠的半干性沉淀。為進行放射性配體結(jié)合，例如加入50ul體積中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，將該反體系在RT下溫育1小時并進行閃爍近似計數(shù)。所有結(jié)合試驗均在96孔平板上進行且使用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上測定結(jié)合配體的量。在有10-4M未結(jié)合化合物存在的情況下測定非特異性結(jié)合值。按照一式三份制作10-10M-10-4M濃度范圍內(nèi)的劑量反應(yīng)曲線。
熒光素酶轉(zhuǎn)錄報道基因試驗使幼倉鼠腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)生長在37℃下和95％O2∶5％CO2氣中的含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)基中。以105個細胞/孔的密度將細胞接種在6孔平板上，且然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表達質(zhì)粒+pFR-luc報道質(zhì)粒(Stratagene)和編碼作為標(biāo)準(zhǔn)化對照品的堿性磷酸酶(SEAP)的可分泌形式的表達質(zhì)粒進行批量轉(zhuǎn)染。按照提示的方案使用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)完成轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后6小時通過胰蛋白酶消化收集細胞并以104個細胞/孔的密度接種在96孔平板上。使細胞粘著24小時后，除去培養(yǎng)基并用100ul不含酚紅而含有測試物質(zhì)或?qū)φ张潴w(終濃度0.1％DMSO)的培養(yǎng)基替換。在將細胞淤物質(zhì)一起保溫24小時后，回收50ul上清液并分析SEAP活性(Roche MolecularBiochemicals)。棄去剩余的上清液，每孔加入50ul PBS，隨后加入一個體積的熒光素酶Constant-Light試劑(Roche Molecular Biochemicals)以裂解細胞并引發(fā)熒光素酶反應(yīng)。用Packard TopCount測定SEAP和熒光素酶的發(fā)光。將熒光素酶活性對SEAP對照品校準(zhǔn)并將有測試物質(zhì)存在情況下的轉(zhuǎn)錄活化表示為在沒有所述物質(zhì)存在情況下保溫的細胞中的折疊-活化(fold-activation)。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)計算EC50值。
本發(fā)明的化合物對PPARα和PPARγ顯示出的IC50值為0.1nM-50μM、優(yōu)選1nM-10μM、特別是1-3500nM、更優(yōu)選1-500nM。這些化合物進一步對PPARα和PPARγ顯示出的EC50值為0.1nM-50μM、優(yōu)選1nM-10μM、更優(yōu)選1-3500nM、特別是1-500nM。
可以將式I的化合物及其藥用鹽和酯類作為藥劑使用，例如，作為直腸、非腸道或局部給藥用的藥物制劑形式使用。例如，可以通過口服、例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類；通過直腸、例如以栓劑形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類；通過非經(jīng)腸道、例如以注射液或輸液形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類；或通過局部、例如以軟膏劑、霜劑或油劑形式給予式I的化合物及其藥用鹽和酯類。
可以按照與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進行藥物制劑的制備，其通過將所述式I的化合物及其藥用鹽或酯類與適宜的無毒性的惰性的治療上相容的固體或液體載體物質(zhì)，且如果需要與常用藥物輔劑一起制成蓋侖給藥劑型來實現(xiàn)。
合適的載體物質(zhì)不僅有無機載體物質(zhì)，而且還有有機載體物質(zhì)。因此，例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片、錠劑和硬明膠膠囊用的載體物質(zhì)。用于軟明膠膠囊的載體物質(zhì)例如是植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇類(取決于活性組分的性質(zhì)，不過，在軟明膠膠囊的情況中不需要載體)。用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的適宜載體物質(zhì)例如是水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。用于注射液的適宜載體物質(zhì)例如是水、醇類、多元醇類、甘油和植物油。用于栓劑的適宜載體物質(zhì)例如是天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇類。用于局部用制劑的適當(dāng)載體物質(zhì)是甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇類、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
考慮將常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、增稠劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、加溶劑、著色劑和遮蓋劑以及抗氧化劑用作藥物輔劑。
式I化合物的劑量可以在寬限內(nèi)改變，這取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體情況以及給藥方式；且該劑量當(dāng)然應(yīng)適應(yīng)每種特定情況中的個體需要。對成年患者而言，考慮每日劑量約為1mg-約1000mg，尤其是約1mg-約100mg。隨劑量的不同，適宜分幾個劑量單位給予所述的每日劑量。
所述的藥物制劑方便地含有約0.5-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式I的化合物。
下列實施例用于更具體地舉例說明本發(fā)明。然而，這些實施例不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1-17的原材料的制備a){4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯向5.00g(4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，7.28g 2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙-1-醇和9.40g三苯膦在100ml THF中的溶液在0℃下在30分鐘內(nèi)加入7.25g偶氮二羧酸二異丙酯在50ml THF中的溶液，在22℃下持續(xù)攪拌16小時。在0℃下加入在10ml THF中的另外一份1.88g三苯膦和1.45g偶氮二羧酸二異丙酯，在22℃下持續(xù)攪拌2小時，此后轉(zhuǎn)化完成。蒸發(fā)混合物并通過色譜法(SiO2，正己烷/AcOEt 4∶1)純化殘渣以提供7.5g標(biāo)題化合物，其為無色固體。MS(M+H)+395.4。
b)2-[(叔丁氧羰基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯向3.41g粉末KOH在110ml DMSO中的懸浮液在22℃下加入6.00g{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，攪拌懸浮液25分鐘。在保持溫度在15-20℃下緩慢加入7.40g 2-溴甲基-苯甲酸乙酯在10ml DMSO中的溶液，并在22℃下持續(xù)攪拌2.5小時。黑色混合物在500ml飽和NH4Cl水溶液和200ml AcOEt之間分配，用飽和NH4Cl水溶液洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)。通過色譜法(SiO2，正己烷/AcOEt 4∶1)純化殘渣，以提供7.96g標(biāo)題化合物，其為淺黃色油。MS(M+H)+557.3。
c)2-({4-[2-5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸乙酯向7.00g 2-[(叔丁氧羰基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯在40ml二氯甲烷中的溶液加入9.6ml三氟乙酸，并在22℃下持續(xù)攪拌2.5小時。混合物在飽和Na2CO3水溶液和二氯甲烷之間分配，干燥并蒸發(fā)有機層。通過色譜法(SiO2，正己烷/AcOEt 4∶1)純化殘渣，以提供3.14g標(biāo)題化合物，其為淺黃色油。MS(M+H)+457.5。
關(guān)于實施例1-7的制備的一般描述向0.2mmol如上制備的2-({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸乙酯和0.4mmol三乙胺在2ml THF中的溶液加入0.22mmol相應(yīng)的酰氯或磺酰氯或0.22-2mmol烷基碘或芐基溴，在緩慢轉(zhuǎn)化情形下接著加入催化量的二甲基氨基吡啶。在22-55℃下攪拌反應(yīng)混合物直至轉(zhuǎn)化完成。過濾混懸液，蒸發(fā)濾液并通過制備HPLC色譜法(RP-18，CH3CN/H2O梯度)純化殘渣以提供作為酯的產(chǎn)品。
用1ml THF中的0.3mmol LiOH H2O，0.5ml MeOH和0.5ml水，水解酯(0.1mmol)，接著使用制備HPLC色譜法(RP-18，CH3CN/H2O梯度)純化。
實施例1以66％的產(chǎn)率獲得2-[(乙?；?{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+499.3。在水解后，以61％的產(chǎn)率獲得2-[(乙?；?{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為白色固體，MS(M-H)469.2。
實施例2以65％的產(chǎn)率獲得2-[(苯甲?；?{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為無色膠。MS(M+H)+561.4。在水解后，以71％的產(chǎn)率獲得2-[(苯甲?；?{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為白色固體。MS(M-H)531.1。
實施例3以57％的產(chǎn)率獲得2-[(甲磺酰基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為黃色膠。MS(M+H)+535.3。在水解后，以75％的產(chǎn)率獲得2-[(甲磺?；?{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為白色固體。MS(M-H)505.2。
實施例4以89％的產(chǎn)率獲得2-[(苯磺?；?{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+597.1。在水解后，以66％的產(chǎn)率獲得2-[(苯磺?；?{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為白色固體。MS(M-H)567.1。
實施例5以29％的產(chǎn)率獲得2-[(甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基)-苯甲酸乙酯，其為淺棕色膠。MS(M+H)+471.1。在水解后，以64％的產(chǎn)率獲得2-[(甲基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基)-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+443.4。
實施例6以59％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為黃色膠。MS(M+H)+499.3。在水解后，以83％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+471.3。
實施例7以55％的產(chǎn)率獲得2-[(芐基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+547.2。在水解后，以59％的產(chǎn)率獲得2-[(芐基-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+519.3。
實施例8-17的制備的一般描述按照P.Y.S.Lam等，Tetrahedron Letters 42，3415，2001所述方法，順序用0.22mmol如上制備的2-({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸乙酯，0.22mmol乙酸銅(II)，0.24mmol 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)和0.44mmol Net3處理0.44mmol相應(yīng)的硼酸和0.25g分子篩在3ml二氯甲烷中的混懸液，在不密封燒瓶下(需氧)22℃攪拌混合物16小時。將混合物在短硅膠墊上過濾，通過制備HPLC色譜法(RP-18，CH3CN/H，O梯度)純化濾液以提供酯產(chǎn)物。如上所述水解酯。
實施例8以22％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-鄰甲苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為棕色膠。MS(M+H)+547.3。在水解后，以78％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-鄰甲苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+519.3。
實施例9以22％的產(chǎn)率獲得2-[((3-氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+551.1。在水解后，以29％的產(chǎn)率獲得2-[((3-氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+523.2。
實施例10以33％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-間-甲苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+547.2。在水解后，以43％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-間-甲苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+519.3。
實施例11以19％的產(chǎn)率獲得2-{[{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+601.1。在水解后，以31％的產(chǎn)率獲得2-{[{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+573.1。
實施例12以17％的產(chǎn)率獲得2-[((4-氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+551.3。在水解后，以70％的產(chǎn)率獲得2-[((4-氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+523.2。
實施例13以31％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-對甲苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+547.2。在水解后，以81％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-對甲苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+519.2。
實施例14以37％的產(chǎn)率獲得2-[((4-甲氧基-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+563.4。在水解后，以43％的產(chǎn)率獲得2-[((4-甲氧基-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+535.3。
實施例15以31％的產(chǎn)率獲得2-[((3，4-二甲基-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+561.4。在水解后，以12％的產(chǎn)率獲得2-[((3，4-二甲基-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+533.3。
實施例16以9％的產(chǎn)率獲得2-[((3，4-二氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色膠。MS(M+H)+569.2。在水解后，以57％的產(chǎn)率獲得2-[((3，4-二氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色膠。MS(M+H)+541.2。
實施例17以10％的產(chǎn)率獲得2-[((4-氟-3-甲基-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為黃色膠。MS(M+H)+565.4。在水解后，以39％的產(chǎn)率獲得2-[((4-氟-3-甲基-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為白色固體。MS(M+H)+537.5。
實施例18-26的原材料的制備{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-胺向0.50g 4-羥基-苯基苯胺，0.83g 2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙-1-醇和1.06g三苯膦在20ml THF中的溶液在0℃下在30分鐘內(nèi)加入0.82g偶氮二羧酸二異丙酯(diisopropyl azodicarboxylate)在10ml THF中的溶液，攪拌在22℃下持續(xù)5小時。蒸發(fā)混合物并通過色譜法(SiO2，正己烷/AcOEt 6∶1)純化殘渣，以提供0.62g標(biāo)題化合物，其為無色固體。MS(M+H)+371.4。
實施例18-26制備的一般描述向0.76mmol粉末狀KOH在2.5ml DMSO中的混懸液在22℃下加入0.19mmol胺，攪拌混懸液5分鐘。保持溫度在15-20℃，緩慢加入在0.5mlDMSO中的0.38mmol相應(yīng)的芐基溴，在22℃下持續(xù)攪拌直至轉(zhuǎn)化完成。使用甲酸將反應(yīng)混合物的pH調(diào)整至2-3，并通過制備HPLC色譜法(RP-18，CH3CN/H2O梯度)純化產(chǎn)物以提供酯產(chǎn)物。
如實施例1-7所述水解酯。
實施例18從胺和2-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯開始，以55％的產(chǎn)率獲得3-氟-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，其為淺黃色油。MS(M+H)+537.3。在水解后，以90％的產(chǎn)率獲得3-氟-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺棕色固體。MS(M+H)+523.1。
實施例19從胺和2-溴甲基-3-氯-苯甲酸甲酯開始，以43％的產(chǎn)率獲得3-氯-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，其為淺黃色油。MS(M+H)+553.1和555.3(Cl同位素)。在水解后，以74％的產(chǎn)率獲得3-氯-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為無色固體。MS(M-H)537.1和539.3 (Cl同位素)。
實施例20從胺和2-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯開始，以59％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯，其為無色油。MS(M+H)+587.2。在水解后，以87％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸，其為無色固體。MS(M-H)571.0。
實施例21從胺和2-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯開始，以36％的產(chǎn)率獲得3-甲氧基-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，其為無色油。MS(M+H)+549.2。在水解后，以77％的產(chǎn)率獲得3-甲氧基-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色固體。MS(M-H)533.2。
實施例22從胺和2-溴甲基-4-氯-苯甲酸甲酯開始，以15％的產(chǎn)率獲得4-氯-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，其為淺黃色油。MS(M+H)+553.2和555.1(Cl同位素)。在水解后，以72％的產(chǎn)率獲得4-氯-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為黃色固體。MS(M-H)537.1和539.2(Cl同位素)。
實施例23從胺和2-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯開始，以14％的產(chǎn)率獲得4-甲氧基-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，其為無色油。MS(M+H)+549.2。在水解后，以93％的產(chǎn)率獲得4-甲氧基-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺棕色固體。MS(M-H)533.2。
實施例24從胺和2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯開始，以44％的產(chǎn)率獲得5-氟-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，其為無色油。MS(M+H)+537.3。在水解后，以96％的產(chǎn)率獲得5-氟-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為淺黃色泡沫。MS(M-H)521.1。
實施例25從胺和2-溴甲基-苯甲酸乙酯開始，以48％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為淺黃色油。(M+H)+533.4。在水解后，以29％的產(chǎn)率獲得2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為無色固體。(M-H)503.2。
實施例26從胺和2-溴甲基-6-甲氧基-苯甲酸乙酯開始，以67％的產(chǎn)率獲得2-甲氧基-6-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸乙酯，其為無色油。(M+H)+563.3。在水解后，以29％的產(chǎn)率獲得2-甲氧基-6-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸，其為無色油。(M+H)+535.3。
實施例A可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的片劑組分每片式I的化合物 10.0-100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實施例B可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的膠囊劑組分每粒膠囊式I的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg實施例C注射液可以含有下列組分式I的化合物 3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg注射用水 加至1.0ml
權(quán)利要求
1.下式的化合物及其藥用鹽和酯， 其中R1是芳基；R2是氫，烷基或環(huán)烷基；R3是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，烷基-S(O)2-或芳基-S(O)2-；R4是芳烷基；R5，R6，R7和R8獨立地選自氫，烷基或環(huán)烷基；n為1，2，3，4或5。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是烷基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R2是甲基。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物，其中R3是烷基或苯基，其中苯基任選地被鹵素單取代或雙取代。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中R3是丙基，苯基，氟苯基或二氟苯基。
7.按照權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物，其中R4是芳基甲基。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中R4是羧基取代的并且任選地另外被氟、氯、三氟甲基或烷氧基取代的芐基。
9.按照權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物，其中R5，R6，R7和R8是氫。
10.按照權(quán)利要求1-9中任何一項的化合物，其中n為2。
11.按照權(quán)利要求1-10中任何一項的化合物，其選自2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-氨基)-甲基]-苯甲酸；2-[((3-氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；2-[((3，4-二氟-苯基)-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；3-氟-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸；和5-氟-2-[({4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸。
12.一種制備按照權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物的方法，其包含下列反應(yīng)之一a)按照式(5)的化合物在R3-Hal的存在下反應(yīng)， 接著在氫氧化物的存在下反應(yīng)，以便獲得按照權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，其中Hal是指氯，溴或碘，R1至R8和n如權(quán)利要求1所定義；b)按照式(5)的化合物在(HO)2B-芳基的存在下反應(yīng)，接著在氫氧化物的存在下反應(yīng)，以便獲得按照權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，其中R1，R2，R4至R8和n如權(quán)利要求1所定義；c)按照式(7)的化合物在R4-Hal的存在下反應(yīng)， 接著在氫氧化物的存在下反應(yīng)，以便獲得按照權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，其中Hal是指氯，溴或碘，R1至R8和n如權(quán)利要求1所定義。
13.按照權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
14.按照權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，其用于制備預(yù)防和/或治療由PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。
15.一種藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物和治療惰性載體。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其另外包含治療有效量的脂酶抑制劑。
17.按照權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。
18.按照權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病。
19.按照權(quán)利要求12的方法制備的按照權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物。
20.一種治療和/或預(yù)防由PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包含施用有效量的如權(quán)利要求1-11中任何一項所定義的化合物。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其另外包含向人給藥治療有效量的脂酶抑制劑。
22.按照權(quán)利要求21的方法，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。
23.按照權(quán)利要求21或22的方法，其用于同時、分開或順序給藥。
24.按照權(quán)利要求1-13中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防患者中由PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病，所述患者還接受脂酶抑制劑的治療。
25.按照權(quán)利要求24的應(yīng)用，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。
26.按照權(quán)利要求13-25中任何一項的應(yīng)用和/或方法，其中所述疾病是糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、升高的血壓、增加的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化疾病或代謝綜合征。
27.權(quán)利要求26的應(yīng)用和/或方法，其中所述疾病是非胰島素依賴性糖尿病。
28.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)的化合物及其藥用鹽和酯用作胰島素敏化劑，特別是PPAR激活劑，其中R
文檔編號A61P9/12GK1668606SQ03815914
公開日2005年9月14日 申請日期2003年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月3日
發(fā)明者B·布羅德貝克, H·伊爾佩, R·胡姆 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司