專利名稱：用于清潔皮膚及其他用途的模擬胎脂組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種模擬天然胎脂(vernix)的組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
胎脂(vernix caseosa)是一種富含脂質(zhì)的天然的皮膚保護劑，它由皮脂，表皮層脂質(zhì)，和脫落的上皮細胞組成。它覆蓋在正在子宮中生長的胎兒的皮膚上，這時胎兒被完全包裹在羊水中。胎脂由分散于脂質(zhì)基質(zhì)中的水合細胞組成。天然的胎脂包含大約10％重量的脂質(zhì)，約10％重量的蛋白質(zhì)，以及約80％重量的揮發(fā)物。脂質(zhì)基質(zhì)在生理溫度下以及受到剪切力例如在運動的情況下會不斷變化而更具流動性。胎脂覆蓋在胎兒的皮膚上類似于角質(zhì)層，但它缺少大量剛性橋粒連接。因此，胎脂表現(xiàn)為一種粘稠流體的特征。
胎脂的脂質(zhì)組分已經(jīng)在J.Invest.Dermatol.78291(1982)；Lipids 6901(1972)；J.Clin.& Lab.Investigation 1370(1961)；J.Invest.Dermatol.，44333(1965)；和美國專利5631012中進行了報道。上述文獻在這里作為參考引用。脂質(zhì)，在這里被定義為脂肪或類似脂肪的物質(zhì)。包括卵磷脂和其它磷脂，鯊烯(三十碳六烯)，蠟，蠟酯，固醇酯，二醇酯，甘油三酯，神經(jīng)酰胺，其中的脂肪酸成分可以是下述的一種或多種α-羥基6-羥基-4-鞘氨醇，α-羥基植物鞘氨醇，α-羥基鞘氨醇，連接ω-羥基6-羥基-4-鞘氨醇的酯，不含羥基的植物鞘氨醇，不含羥基的鞘氨醇，和/或連接ω-羥基鞘氨醇的酯；游離固醇，和碳鏈長度在C12到C26范圍內(nèi)的四類脂肪酸(飽和直鏈，不飽和直鏈，飽和支鏈，和不飽和支鏈)。脂質(zhì)組分可以包含，以相對百分含量表示，鯊烯(三十碳六烯)(9％)，神經(jīng)酰胺(10％)，脂肪質(zhì)蠟(12％)，固醇酯(33％)，二酯(7％)，甘油三酯(26％)，游離固醇(9％)，及其它脂質(zhì)(4％)。脂肪質(zhì)蠟中的脂肪酸可以是支鏈且支鏈脂肪酸可以被甲基化。
因為預(yù)計它具有使皮膚成熟和保護皮膚的特性，胎脂顯示出作為臨床有效治療劑的良好前景。不過，將胎脂應(yīng)用于臨床時，一些困難限制了它的應(yīng)用，如難以獲得充足的樣本，有可能引起疾病傳染，以及天然胎脂的一些物理特性。
鑒于它的物理特性，子宮內(nèi)的胎脂是柔軟的半固體形式，而在子宮外的時候卻是一種非均質(zhì)的難以處理的化合物，像干酪或變硬的蛋糕一樣。胎脂不能完全溶解于一般的溶劑，例如無水乙醇，95％乙醇，2-丙醇，以及氯仿和甲醇的混合物。因此，將其可控制地并均勻地施用于表面是很困難的。據(jù)報道，表面活性物質(zhì)聚山梨醇酯80(Tween 80)可以使胎脂溶解，但是Tween 80對活細胞具有毒性，而且不能用于臨床。一些個案報告披露，胎脂可以直接從新生兒身體上刮下，用于涂抹傷口(美國專利1718947A)或用于一種作為保濕化妝品的合成脂質(zhì)組合物(美國專利5,631,012)。
天然的胎脂包括蛋白質(zhì)，一般來說，這種蛋白質(zhì)是多決定簇抗原。因此，胎脂中的蛋白質(zhì)組分可能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答且可與免疫應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)。大量復(fù)雜的蛋白質(zhì)通常會激發(fā)更強烈的免疫應(yīng)答。
天然胎脂蛋白質(zhì)由源自表皮的蛋白質(zhì)(主要是角蛋白和聚角蛋白微絲蛋白(filaggrin))、微量(微摩爾至毫摩爾濃度)的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)(如表皮生長因子)、和微量(微摩爾至毫摩爾濃度)的表面活性物質(zhì)蛋白(如表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A(surfactant associated protein-A)和表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白B(surfactant associated protein-B))組成。
實際上，所有的蛋白質(zhì)在適當?shù)膫€體中都會產(chǎn)生免疫性，且由于天然胎脂中蛋白質(zhì)種類的不同和其復(fù)雜性，當所提供的胎脂不是自身的(除了嬰兒和/或其母親)皮脂時，至少一些免疫應(yīng)答是可預(yù)見的。所述的免疫應(yīng)答包括物理變化，生化的變化，及分子變化，例如對T細胞，B細胞和巨噬細胞的刺激，超敏反應(yīng)和過敏反應(yīng)，發(fā)燒、發(fā)熱等。
我們已經(jīng)報道了可以通過將一部分在分娩過程中直接從嬰兒身體上得到天然胎脂和任一下述指定比例的組分混合而制備合成的胎脂這些組分為大約0.005到0.05份的磷脂，或者是大約納摩爾到微摩爾濃度的微量肺部表面活性物質(zhì)蛋白例如表面活性物質(zhì)A和/或B，或有5份二甲亞砜(DMSO)，或1份羊膜液體，或它們的混合物。或者，合成的胎脂還可以通過將10％體積的脂質(zhì)，10％體積的蛋白質(zhì)，和剩余80％體積的水結(jié)合起來而制備。下述脂質(zhì)組分是以指定百分比結(jié)合的鯊烯(9％)，脂肪族蠟(12％)，固醇酯(33％)，二酯(7％)，甘油三酯(26％)，游離固醇(9％)，和其它脂質(zhì)(4％)。蠟中的脂肪酸可以是支鏈的，且支鏈脂肪酸可以被甲基化。占合成胎脂的10％的蛋白質(zhì)組分是源自表皮的蛋白質(zhì)，主要是角蛋白和聚角蛋白微絲蛋白，和大約微摩爾到毫摩爾濃度的微量的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)例如表皮生長因子，以及大約納摩爾到微摩爾濃度的微量的表面活性物質(zhì)蛋白例如表面活性物質(zhì)A和表面活性物質(zhì)B。
皮膚凈化配制品一般包括表面活性物質(zhì)，它能乳化皮膚表面的污物，然后用清水沖洗就可以去除。表面活性物質(zhì)可以是陰離子，陽離子，非離子或兩性離子，并且可以以一種棒狀物，一種脂質(zhì)，一種乳劑，一種凝膠等形式存在。不同表面活性物質(zhì)對皮膚的效果是顯著不同的，更值得關(guān)注的是對皮膚的刺激性不同。它們已經(jīng)顯示出在角化細胞的膨脹，崩解，和損壞方面的不同的作用。表面活性物質(zhì)及其它局部的治療，在皮膚屏障的通透性上的效果表現(xiàn)出很大的不同，例如十二烷基硫酸鈉(SDS)和丙酮對人體皮膚的體內(nèi)效果(活檢樣品)已經(jīng)通過電子顯微鏡進行了評估。用0.5％的SDS對皮膚進行處理發(fā)現(xiàn)，即使上層角質(zhì)層是完整的，也觀察到有核表皮細胞的損壞及脂質(zhì)溢出的破壞。用丙酮進行處理會造成表皮脂質(zhì)層的破裂且會減少貫穿于角質(zhì)層的層狀凝聚。
清潔后留在皮膚表面上的殘留物的量隨表面活性物質(zhì)的特性而變化，所述特性包括表面活性物質(zhì)與氯和鎂在蒸餾水中的相互作用。表面活性物質(zhì)在清潔中的用量和用蒸餾水稀釋的濃度(例如，蒸餾水的體積)對皮膚表面的殘留物產(chǎn)生影響。為新生兒洗澡的程序一般要求盡量少的清洗時間，以使得因整個身體暴露在水中引起的冷卻效應(yīng)最小化。一般情況，由于減少了水的用量并縮短了清潔的時間，殘留在嬰兒皮膚的表面活性物質(zhì)含量就會較高。
由于表面活性物質(zhì)會對皮膚產(chǎn)生刺激和使皮膚變干燥，用皮膚清潔產(chǎn)品給嬰兒洗澡的方法應(yīng)該進行重新評估。推薦使用溫和的或含刺激成分少的清潔劑使對嬰兒皮膚的刺激和過敏降低到最小，對于特殊的有皮膚病的皮膚的要準備特殊的制劑(J Eur Acad Dermatol Venereol 2001；15，12)。為新生兒洗澡的一個作用是洗去血和病原體，以確保不會傳染給別人。一項研究對比了一組62名用溫和清潔劑洗澡的嬰兒和一組65名僅用清水洗澡的嬰兒的病原體建群率。隨著時間的增加兩組嬰兒的皮膚的病原體建群現(xiàn)象都在增加，在微生物的種類和數(shù)量上沒有區(qū)別。這些數(shù)據(jù)表明，清潔劑不能阻擋細菌的建群。
用不同的清潔方法對從2周到16個月大的嬰兒進行皮膚清潔處理的結(jié)果進行了評估(Dermatology 1997；195，258)。對比各平行的處理組(每組7到10名嬰兒)分別只用水，一種合成的脂質(zhì)清潔劑，一種合成的棒狀清潔劑，一種脂肪酸肥皂洗澡一次。測試清潔前和清潔完10分鐘后的皮膚的pH值，水合作用，和表面脂質(zhì)含量。4種處理后的嬰兒皮膚的pH值比開始都有所升高，只用水清潔的結(jié)果是pH值升高的最少，使用肥皂的結(jié)果是pH值升高的最多。用三種清潔劑比只用水清潔后的pH值明顯高出很多，用脂肪酸肥皂比用合成的脂質(zhì)或棒狀清潔劑清潔后的pH值明顯高出很多。作者指出洗澡用的自來水是堿性的(pH7.8-8.2)，但認為是洗滌導(dǎo)致保濕因子中水溶性氨基酸丟失，從而引起pH值升高。洗澡或是用清潔產(chǎn)品對皮膚的水合作用的影響沒有發(fā)現(xiàn)什么不同。這個發(fā)現(xiàn)卻與另一個研究報告得到的結(jié)果不同，這個研究報道了洗澡以后皮膚的水合作用減弱，但是在后一研究中，洗澡的時間比以前縮短了(10分鐘VS 15分鐘)，嬰兒的個頭更小了，且年齡范圍不同(3-6個月VS 2周-16個月)。另一個研究確定了給一組大于2周的嬰兒用一種基于乳清的產(chǎn)品(Schweiz Rurdsch，Med.Prax 1998；87，617)洗澡后的效果，水合作用，pH值和紅斑都有降低和減少，但變化在統(tǒng)計學(xué)上不是非常明顯。
根據(jù)先前皮膚的狀況或其它環(huán)境因素能進一步加劇水和表面活性物質(zhì)的作用。在正常的和有遺傳性過敏癥(有過敏反應(yīng)，例如，發(fā)燒，哮喘，特應(yīng)性皮炎)的被測試者之間，評估了用清潔劑清洗對角質(zhì)層的影響和對表皮層厚度的影響。肥皂減少了患有遺傳性過敏癥被試者的細胞層的數(shù)量，而正常的人則沒有出現(xiàn)這樣的情況，說明有遺傳性過敏癥的個體對清潔劑的易感性增加。
將用表面活性物質(zhì)清洗和降低環(huán)境的濕度的結(jié)合也進行了探討。在成年人中，在絕對濕度減小的情況下，由于重復(fù)暴露在水和/或表面活性物質(zhì)中，造成了皮炎的加劇。與住在正常或高濕度環(huán)境下的動物相比，短時間(2天)暴露在低溫度環(huán)境的動物，在接觸表面活性物質(zhì)(SDS)之后，顯示出表皮層的增殖。此外，使動物暴露在高濕度的環(huán)境下2周，受表面活性物質(zhì)的影響，表皮細胞的增殖比在低濕度或正常環(huán)境下暴露2周的動物快的多。這說明在極端濕度條件下水和表面活性物質(zhì)對嬰兒或新生兒的影響更大。
早產(chǎn)新生兒的表皮屏障特性很差且易感性強，易受損傷。這些因素及早產(chǎn)新生兒整體醫(yī)學(xué)上的不穩(wěn)定性，必須要通過練習來平衡，例如洗澡，以減少被感染的危險。一項在一組早產(chǎn)新生兒中的研究考查了減少洗澡頻率對皮膚病原體建群的影響。在洗澡后的第2，3，或4天沒有發(fā)現(xiàn)皮膚菌群的變化(J obstet，Gynicol Neonatal Nurs 1999；29，584)。減少早產(chǎn)新生兒的洗澡頻率一直并且仍然被認為是新生兒護理的一個護理標準而推薦使用(J obstet，Gynicol Neonatal Nurs 1999；28，241)。在一組10個被試者中調(diào)查了洗澡對非足月嬰兒生理和行為的特殊影響，觀察洗澡前十分鐘，中間，和洗澡后10分鐘被測試者的反應(yīng)，顯示出心率明顯加快，需氧量增加且身體運動增多，伴隨有氧飽和度的明顯下降。
與足月嬰兒比較，由于未成熟的表皮屏障，非足月嬰兒甚至直到真皮都是易感的。含有3％的六氯酚的清潔產(chǎn)品曾經(jīng)用作清洗早產(chǎn)新生兒全身的清潔劑，但是隨后對六氯酚的作用評估顯示空泡腦病(vacuolarencephalopathy)與使用六氯酚中有關(guān)。所以對此類人群含有六氯酚的產(chǎn)品已不再使用。通過對病原體細菌控制進行測試后，提出了一些替代品，包括Lactacyd(一種烷基硫酸酯表面活性物質(zhì))和Hibitane(雙氯苯雙胍己烷)。然而隨后對Lactacyd的評估顯示出它使表皮水分減少加劇且對早產(chǎn)新生兒是不適用的，同時發(fā)現(xiàn)雙氯苯雙胍己烷對培養(yǎng)基中的纖維原細胞和角化細胞是一種細胞毒素。所以它對于早產(chǎn)新生兒也是不適宜的。
因此，局部應(yīng)用于早產(chǎn)新生兒的產(chǎn)品，包括表面活性物質(zhì)，清潔劑，滅菌劑等，一定要慎重考慮。對嬰兒產(chǎn)生影響的因素包括角質(zhì)層的厚度和完整度，表面殘留物的量，殘留物質(zhì)本身的刺激，以及通過角質(zhì)層的分布系數(shù)。在出生后相對干燥的環(huán)境的影響下，盡管胎兒出生后的角質(zhì)層的生長速度很快，但在出生幾周內(nèi)它的屏障的功能還不能完全發(fā)揮作用，而且外界的物質(zhì)更容易滲透進來。特別是，洗澡時對皮膚表面的沖洗被最簡化，其結(jié)果是，殘留物質(zhì)留在了皮膚表面。
角質(zhì)層，在皮膚的最外層，由于脫落的過程而不斷進行自我清潔。胎兒在子宮里的第三個月，在機械壓力和肺部的表面活性物質(zhì)的影響下，胎脂逐漸從皮膚上分離開，形成混濁的羊水。當嬰兒出生的時候，殘留在皮膚上的胎脂在新生嬰兒與消毒環(huán)境之間形成了物理接觸面。
商品化的清潔產(chǎn)品中的大多數(shù)表面活性物質(zhì)與屏障相互作用并且能改變表皮屏障，這被在體外體統(tǒng)的眾多研究中證明。為了確定這種處理方法對早產(chǎn)新生兒潛在的影響，對比考察嬰兒皮膚和成人皮膚對這種處理方法的反應(yīng)是有益的。例如，與成人相比，嬰兒具有更大的身體面積與體重的比值，并且按比例吸收量也較大。組織的分布依賴于年齡，且組織間的關(guān)系在嬰兒與成年人之間是不同的，這就導(dǎo)致了不同的綜合結(jié)果。
因此，需要確定能夠用于易受損傷的皮膚及正常皮膚方法和組合物，所述易受損傷的皮膚如可以是具有未完全發(fā)育好表皮屏障結(jié)構(gòu)的早產(chǎn)兒的易損傷的皮膚。
發(fā)明簡述本發(fā)明的一個實施方式是一種分散于脂質(zhì)基質(zhì)中的水合的合成細胞(hydrated synthetic cells)(例如立方體液晶納米顆粒(cubosomes)，聚合體(polymersomes)，膠質(zhì)體(colloidosomes))的模擬胎脂組合物(simulatedvernix composition)。另一個實施方式是含有分散于脂質(zhì)基質(zhì)中的水合的合成細胞和蛋白質(zhì)(例如，角蛋白，聚角蛋白微絲蛋白，表皮生長因子，與表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白-A、-B、-D，天然保濕因子肽)的模擬胎兒組合物。脂質(zhì)基質(zhì)可以包含膽固醇，膽固醇酯，神經(jīng)酰胺，甘油三酯，脂肪酸，磷脂，蠟酯，蠟二酯，和/或鯊烯。所述脂質(zhì)的組分占整個組合物的大約5％重量到大約30％重量。蛋白質(zhì)，如果存在，其占整個組合物的大約0.1％重量到大約30％重量。
另一實施方式是使用一種生理學(xué)相容性組合物處理皮膚的方法，該組合物含有分散于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞，該組合物的量足以有效處理皮膚。該方法可以用于完好的或受損的皮膚，以引起，例如，皮膚的生長、使皮膚成熟、或用于傷口或潰瘍使之愈合，或提供一種屏障，例如，可用于正常的、皸裂的、或受到刺激的皮膚，以提供防水或保濕的功能。
另一實施方式是一種儀器，它包括一種接觸皮膚表面的裝置(例如，一種附墊、繃帶、敷料等)，該裝置載有一種藥物組合物，該藥物組合物包含存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的水合的合成細胞。
其它的實施方式是一種組合物及通過提供一種有效量的生理學(xué)相容性組合物處理皮膚的方法，該組合物包含存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的水合的合成細胞，將有效量的這樣的組合物施用于皮膚表面足以產(chǎn)生不同的物理特性，例如約20達因/厘米的最小自由能；大約18.0到大約24.7的苯甲醇接觸角，大約30.0到大約38.3的二碘甲烷接觸角，大約71.9到大約76.5的甘油接觸角，以及大約82.7到大約84.3的水接觸角；大約38達因/厘米到大約41達因/厘米的臨界表面張力；臨界表面張力大于36達因/厘米；或其量足以使得該組合物作為半透膜起到修復(fù)屏障的作用。
另一實施方式是一種使用天然或合成胎脂，或使用一種模擬的胎脂組合物，去除皮膚表面污物的方法。該組合物用于被污物污染的表面，然后將該組合物隨污物一起去除。所述的方法可以用于早產(chǎn)的或足月出生的嬰兒，兒童，成年人，老年病人，且該組合物可用于完整的或受損的表面，例如傷口或潰瘍。這種方法可使用包含皂劑和/或表面活性物質(zhì)的胎脂組合物。
另一實施方式是一種在嬰兒(足月的或早產(chǎn)新生兒)出生后立即用一種組合物清潔全身或部分身體的方法，該組合物含有分離的胎脂，通過去除該組合物，可去除羊水，內(nèi)生皮脂，胎尿、血液和其它液體。
另一實施方式是一種在能乳化胎脂中的污物的條件下，通過施用一種基本上由分離的、生理學(xué)相容性胎脂組成的組合物，清潔有污物的皮膚表面，然后去除該胎脂和乳化的污染物的方法。所用胎脂的量可以高達大約16mg/cm2。
另一實施方式是一種將無毒薄膜清潔皮膚用于上皮細胞層以達到皮膚清潔效果的方法，所述膜的厚度可厚達16mg/cm2，并基本上由分離的、生理學(xué)相容性胎脂組成?？梢灾苯踊蜷g接將該膜用于所述的表面，例如，可將其用于毛巾，抹布，繃帶，襯墊等。另一實施方式是一種通過使用無毒薄膜清潔上皮細胞層然后從清潔的組織上去除該膜的方法，所述膜的厚度最高可達16mg/cm2，并基本上是由分離的、生理學(xué)相容性胎脂組成。
另一實施方式是一種保護可能對商品化的清潔產(chǎn)品敏感的個體(例如，對一些商品化的肥皂或清潔劑過敏的人)的皮膚的方法。在該方法中，在將皮膚暴露于這些商購產(chǎn)品之前，將一種基本上是由分離的、生理學(xué)相容性胎脂組成的組合物用于這些個體的皮膚表面，所用的量最高可達16mg/cm2。
另一實施方式是在能使污物在皮膚表面絮凝并從皮膚表面脫落的條件下，通過使用一種分離的生理學(xué)相容性胎脂和至少一種皂劑或表面活性物質(zhì)，從皮膚表面去除污物的方法，通過下面詳細描述、附圖和實施例將對本發(fā)明做進一步說明。


圖1A，1B，和1C是手部皮膚的數(shù)碼照片，其或者是沒有污物的(圖1A)，或者是在被施加污物之后的(圖1B)，或者是在將胎脂(圖1C)用于有污物的區(qū)域后的照片。
圖2A，2B，2C和2D是掌面前臂皮膚的數(shù)碼照片，其或者是沒有污物的(圖2A)，或者是在被施加污物之后的(圖2B)，或者是在將胎脂(圖2C)或一種化學(xué)皂劑(圖2D)用于有污物的區(qū)域后的照片。
圖3A，3B，3C，和3D是定量皮膚表面的污物的量柱狀圖，沒有污染的(基線)，被污物污染的，和用Aquaphor(圖3A)，商購清潔劑(圖3B和3C)，或胎脂(圖3D)清潔護理后。
圖4A，4B，4C，和4D是在被污物污染之前和用Aquaphor(圖4A)，商購清潔劑(圖4B和4C)，或胎脂(圖4D)清潔后的數(shù)碼照片。
圖5示出在用不同的處理方法清潔之前和之后的L-Scale積分的不同。
圖6是以先前的一幅代表性數(shù)碼照片轉(zhuǎn)換的黑白照片副本。
圖7是顯示胎脂在有表面活性物質(zhì)存在的情況下從體外皮膚上分離的曲線圖。圖7B是顯示胎脂在有表面活性物質(zhì)存在的情況下隨著胎脂薄膜厚度的增加而從體外皮膚上分離的柱狀圖。
詳細描述一種無毒的模擬胎脂的組合物，該組合物包含一種模擬細胞成分和至少一種脂質(zhì)成分。在一個具體的實施方案中，所述組合物包含至少一種蛋白質(zhì)組分。所述組合物提供了天然胎脂的屏障作用和水合功能，但是減弱或消除了免疫應(yīng)答。
這里所用的天然胎脂，包括從新生兒身上獲得的胎脂，以及經(jīng)過加工而易于處理的從新生兒身上獲得的胎脂，如美國專利5989577；6113932；6333041和美國專利申請09/850844；10/241184；和60/377430所描述的，每一個專利在這里作為參考引用。這里所述的免疫應(yīng)答定義為免疫系統(tǒng)引起的生理，生物化學(xué)的，和/或分子的變化，例如非自身的蛋白質(zhì)對個體引發(fā)的刺激，這樣的免疫應(yīng)答癥狀或者是亞臨床的或者是臨床的。這里所述的減弱的免疫應(yīng)答是降低或減弱免疫應(yīng)答的種類，范圍，持續(xù)時間，嚴重程度等中的任何一種。這里所述的蛋白質(zhì)也包含肽和單個氨基酸。
在本發(fā)明的組合物中，天然胎脂的細胞成分被具有細胞水合功能的合成結(jié)構(gòu)所替代。這些結(jié)構(gòu)可以被稱為“模擬細胞”或“合成細胞”。這種模擬細胞以小顆粒形式被混入脂質(zhì)基質(zhì)中。這種脂質(zhì)基質(zhì)包含至少一種可商購的存在于天然胎脂中的脂質(zhì)?？扇苡谒牡鞍踪|(zhì)組分在水中，其與模擬細胞組分雙相連續(xù)。具體地說，存在有蛋白質(zhì)的地方就提供了基于蛋白質(zhì)的在天然胎脂中的天然細胞的作用。這種蛋白質(zhì)組分可以是商品化的蛋白質(zhì)，重組的蛋白質(zhì)，合成的蛋白質(zhì)等。蛋白質(zhì)可以是一種或多種角蛋白，聚角蛋白微絲蛋白，表皮生長因子，與表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A、B、和/或D，和天然保濕因子肽(NMF)。還可以包含透明質(zhì)酸。蛋白質(zhì)可以源自非天然胎脂來源的表皮。
模擬細胞分散于至少一種脂質(zhì)基質(zhì)中。任何一種或下述的全部脂質(zhì)都可使用，每一種脂質(zhì)都以所示濃度存在于天然胎脂中，且每一種脂質(zhì)都是可以商購的膽固醇酯，神經(jīng)酰胺，甘油三酯，膽固醇，游離脂肪酸，磷脂，蠟酯，鯊烯，蠟二酯，和膽固醇硫酸酯。
在一個實施方案中，模擬胎脂的脂質(zhì)成分為大約5％到大約30％，且模擬胎脂的蛋白質(zhì)組分為大約5％到大約30％，剩余的濃度由模擬細胞/水組成。在另外一個實施方案中，脂質(zhì)組分的范圍為大約5％到大約30％，且蛋白質(zhì)的組分可達大約30％。脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組分的絕對濃度是可變的，以至于水被慢慢釋放并且通過獲得水分來保持水合作用。一種或多種脂質(zhì)成分的濃度一般是在一定范圍內(nèi)的，如所提供的模擬胎脂的脂質(zhì)組分范圍是5％到30％，精確濃度并不關(guān)鍵膽固醇酯 大約20％到大約35％神經(jīng)酰胺 大約10％到大約20％甘油三酯 大約10％到大約20％膽固醇 大約5％到大約10％游離脂肪酸 大約5％到大約10％磷脂 大約5％到大約10％蠟酯 大約2％到大約8％鯊烯 大約0.5％到大約5％蠟二酯 大約0.5％到大約6％膽固醇硫酸酯 大約0.1％到大約3％
組合物的脂質(zhì)相的組成可以變化，以提供期望的最終組合物所具有的分散特性和粘度。例如，與蠟含量相對較低相比，含有相對高含量的蠟將會產(chǎn)生低的分散性和高粘度的組合物；與相對較低含量的脂肪酸和/或甘油三酯相比，含有相對高含量的游離脂肪酸和/或甘油三酯將得到更易分散的低粘度的組合物。
天然胎脂的蛋白質(zhì)成分是通過一種或多種由除了天然胎脂外的一種來源的蛋白質(zhì)而提供的。例如，所述蛋白質(zhì)可以通過采用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的標準合成技術(shù)合成。所述蛋白質(zhì)也可以通過采用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的分子重組技術(shù)制備。所述蛋白質(zhì)還可以商購獲得，例如自Sigma公司購得。因此，本發(fā)明所述組合物中的蛋白質(zhì)組分可以從除了天然胎脂外的任何來源獲得；所述的蛋白質(zhì)組分可實際包含一種或多種來自天然來源的蛋白質(zhì)。如一個實施例所述，可自培養(yǎng)非源自胎脂的哺乳動物細胞，以此作為一種蛋白質(zhì)組分的來源。另一實施例，非人類的、非動物的細胞材料可以用于作為一種蛋白質(zhì)組分的來源。另一實施例，表面活性物質(zhì)蛋白D可以從牛肺中獲得并且可以用于作為一種蛋白質(zhì)組分的來源。另一實施例，角蛋白可以從動物和人類的頭發(fā)，皮毛等中提取且可以用于作為一種蛋白質(zhì)組分的來源。
在本發(fā)明所述的組合物中，天然胎脂的細胞組分被一種能行使天然胎脂中的細胞的功能的模擬細胞所代替。這種“細胞”組分(在這里也可以稱為模擬細胞)水合本發(fā)明組合物所應(yīng)用的一種皮膚表面。這種水合是通過釋放水分且通過水分蒸發(fā)轉(zhuǎn)移，像天然胎脂細胞那樣。這種組合物可以是內(nèi)源性地行使這樣的水合功能，或所述的組合物可以是遺傳工程化的、改良的等等，來實施這樣的水合功能。要代替天然胎脂的細胞組分，可以用任何在脂質(zhì)環(huán)境中具有控制保留和釋放水分能力的分散顆粒來替代。
外源性制劑，例如水或者其它制劑，與天然的胎脂的作用和胎脂的非極性組分(分散性的)和極性組分(無分散性的)及胎脂的臨界面張力(CST)相關(guān)聯(lián)。水具有相對高的CST(72達因/厘米)。胎脂的疏水性(例如，相對低的CST)是不曾預(yù)料到的，因為大約80％重量的天然胎脂是水分。胎脂的非極性組分(脂質(zhì))基本上高于極性組分(由蛋白質(zhì)組成的細胞)，且使胎脂擁有疏水性，這是因為脂質(zhì)是包圍與水相關(guān)的細胞組分的一個連續(xù)相。與所公知的疏水材料和皮膚保護劑礦脂(petrolatum)(其具有極高的非極性成分)相比，天然胎脂中的非極性成分僅稍微低一些。此外，胎脂和礦脂的CST是相當?shù)摹＝Y(jié)果是，將胎脂用于表面例如皮膚，無論是完好的皮膚或是受損的皮膚(例如，傷口，擦傷，切傷，刺破)，胎脂保護了表面以使皮膚不接觸到水。
胎脂具有的低CST產(chǎn)生的一種結(jié)果是胎脂與疏水性液體間幾乎不會發(fā)生相互作用。例如，應(yīng)該可以預(yù)期，用胎脂處理的表面(這些表面的例子可以是皮膚或施加了胎脂的一種基質(zhì))與該表面所暴露的一種外生的疏水性液體中(例如水，鹽，尿等)之間幾乎沒有相互作用。胎脂的低CST賦予了胎脂對這些液體的疏水特性，因此，胎脂可作為一種保護劑而抵制這些液體影響。
天然胎脂中的水結(jié)合于細胞中，且細胞是包埋在脂質(zhì)材料中的，因此，脂質(zhì)組分為胎脂提供了這種環(huán)境。但是，如果脂質(zhì)成分通過與疏水劑接觸被部分或全部去除，那么富含水的部分，例如細胞，會暴露在這種環(huán)境中。本發(fā)明所述的模擬細胞組合物可以通過控制調(diào)節(jié)得到高的極性組分來屏蔽非極性組分。這種組合物保護了非極性材料，即使在疏水性脂質(zhì)組分通過與環(huán)境的交互作用而被改性。
天然胎脂保護正在生長的皮膚免受有害物質(zhì)的影響，例如在妊娠階段子宮內(nèi)的水、尿和糞。本發(fā)明所述的組合物可以被應(yīng)用于任何生物學(xué)表面，大約40達因/厘米的表面能量對抵制外源性試劑是有益的。因此，模擬胎脂的有效量是獲得大約40達因/厘米的表面自由能，最小值是大約20達因/厘米。例如，將有效量的本發(fā)明所述的組合物覆于尿布以保護皮膚免受排泄物的刺激。糞便包含蛋白酶和脂肪酶，它們能通過接觸皮膚而損傷皮膚的表面。通過應(yīng)用本發(fā)明所述的組合物而降低這些皮膚表皮的表面能量以保護皮膚不接觸含水的糞便。
可以用于本發(fā)明的組合物中的模擬細胞的例子，包含但并不限于立方體液晶納米顆粒，磷脂脂質(zhì)體，納米顆粒，微顆粒，膠質(zhì)體，非磷脂脂質(zhì)體(Catezomes)，培養(yǎng)細胞等。這些物質(zhì)中的每一種都可以被裝載于親水分子中以提高它的水合作用。親水分子包含但并不限制于甘油，乳酸，吡咯烷酮羧酸(pyrrolidone carboxylic acid)，尿刊酸(urocanic acid)和之前所定義的蛋白質(zhì)，還包括氨基酸例如NMF。這些物質(zhì)中的每一種還可以包含透明質(zhì)酸作為額外的水結(jié)合劑并且控制所述組合物的粘度。
雙連續(xù)立方體相液晶(cubosomes)可用于本發(fā)明。立方體液晶納米顆粒是一種具有控釋性能的立方體相液晶的分散的納米結(jié)構(gòu)顆粒。表面活性物質(zhì)聚集成雙分子層，該雙分子層呈螺旋狀形成一種周期性的、三維周期性最小表面，并形成具有水和脂質(zhì)雙連續(xù)結(jié)構(gòu)域的一種“蜂巢狀”的緊密壓縮的結(jié)構(gòu)。
三種雙連續(xù)脂質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)是常見的Pn3m(D-表面)和Ia3d(G-表面)和Im3m(P-表面)。這些結(jié)構(gòu)可以用結(jié)表面(nodal surface)這個名詞來描述。盡管廣泛用于構(gòu)建雙連續(xù)立方體相的脂質(zhì)是甘油單油酸酯(monoolein)，但是雙連續(xù)立方體相被發(fā)現(xiàn)存在于天然脂質(zhì)中，陰離子和陽離子的表面活性物質(zhì)，和聚合體系統(tǒng)中的。根據(jù)Qiu和Caffrey生物材料21；223(1999)的圖表，在這里特別引用作為參考，在添加水的基礎(chǔ)上，甘油三酯自發(fā)形成雙連續(xù)立方體相，相對是不可溶的(可形成立方體液晶納米顆粒的膠體分散配品)，且可抵抗溫度的變化。
活性物可以通過直接添加到熔融的脂質(zhì)或水中(例如，在水合之前)，或通過擴散進已形成的結(jié)構(gòu)中而裝載。這種結(jié)構(gòu)一般能保持活性物的功效且可以幫助穩(wěn)固活性物，例如維生素和蛋白質(zhì)。裝載可溶脂質(zhì)活性物的典型上限是10wt％(與立方體相有關(guān))，它是通過添加而引起的立方體相結(jié)構(gòu)的減少而控制的。所述的活性物可被控制分布，擴散的地方是通過將活性物穿過立方體相的“規(guī)則的”通道結(jié)構(gòu)的彎曲的擴散而控制的。
立方體液晶納米顆粒是熱穩(wěn)定的，并且如果沒有液體的水解作用發(fā)生，還可以無限期保持這種穩(wěn)定性。立方體液晶納米顆粒的膠狀擴散可以通過添加聚合物而穩(wěn)固。立方體液晶納米顆粒是一種由甘油的長鏈飽和脂肪酸酯和水構(gòu)成的，典型的甘油的長鏈飽和脂肪酸如可以是甘油單油酸酯。甘油單油酸酯/水的比例是可以變化的，例如，60/40，65/35，70/30，75/25，等，因此可以產(chǎn)生一種立方體液晶納米顆粒相。例如，如果所述的組合物包含20％的脂質(zhì)和5％的蛋白質(zhì)，立方體液晶納米顆粒/水的組分將占整個組合物的75％。因此，總組合物中脂質(zhì)的濃度不包含立方體液晶納米顆粒中的單甘油濃度。一種含60％甘油單油酸酯(C17)含40％水凝膠的立方體液晶納米顆?？梢员恢苽涑鰜?。立方體液晶納米顆粒可以根據(jù)在Langmuir 17；5748(2001)中提供的方法，通過成核作用來制備，該文獻在這里作為參考引用。
第一種構(gòu)建和穩(wěn)固立方體液晶納米顆粒的方法包括將大量立方體液晶材料以高剪切力分散成亞微米顆粒。第二種方法包括將以最小的輸入能將兩種水溶液的簡單混合。這種方法使得立方體液晶納米顆粒比通過第一種方法制備的立方體液晶納米顆粒更小且更穩(wěn)固。將用作立方體液晶且基本上不溶于水的甘油單油酸酯，與能溶解脂質(zhì)的助水溶物混合，形成一種具有較低溶解度的似水溶液。只要稀釋曲線(使用甘油單油酸酯-乙醇-水相圖)落于立方體相水可混溶的區(qū)間，即可自然形成立方體液晶納米顆粒。除了甘油單油酸酯以外，還可以使用任何在稀釋時能形成立方體液晶的脂質(zhì)和助水溶物的組合?；钚晕锖头€(wěn)固劑可以加入到脂質(zhì)和/或助水溶物中，得到膠狀穩(wěn)定的可控制釋放的分散體系。第三種噴霧干燥的方法用可以生產(chǎn)出干粉狀立方體液晶納米顆粒前體。通過對一種淀粉水溶液中的立方體液晶顆粒的分散制品進行噴霧干燥，可以生產(chǎn)出淀粉包囊化的甘油單油酸酯。通過將一種由乙醇-右旋糖苷-甘油單油酸酯-水系統(tǒng)形成的乳狀物進行噴霧干燥可以制備出右旋糖苷包囊化的甘油單油酸酯顆粒。淀粉和右旋糖苷降低了干燥過程中粉末的粘合性，并且充當粉末水合作用的可溶性膠體穩(wěn)定劑。在加水后兩種粉末均形成平均大小為0.6μm的穩(wěn)定的膠體顆粒狀立方體液晶納米顆粒。這種方法使得立方體液晶納米顆粒的表面狀態(tài)能制作成適于特殊用途。例如，立方體液晶納米顆粒能夠被裝載于表面活性物質(zhì)蛋白中以提供抗氧化劑和抗感染劑的性能。
像前面所陳述的，其它類型的載體可以被用于作為模擬細胞。磷脂脂質(zhì)體可以包囊化水分，且任選地，還可以包囊化可溶于水的組分。它們可以被用聚乙二醇(polyethylene glycol(PEG))包埋來進一步提高它們的親水特性。
納米顆粒也可以被應(yīng)用，例如，一種顆粒直徑在500nm到750nm范圍內(nèi)的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)水凝膠；一種聚-N-異丙基丙稀酰胺水凝膠(50nm-1μm)；一種聚(環(huán)氧乙烷)-聚-(L-乳酸)的共聚物(copolymer of poly(ethylene oxide)-poly(L-lactic acid))；或由聚(環(huán)氧乙烷)包被的聚(L-乳酸)。
微顆粒也可以被應(yīng)用，例如，聚(乳酸-共-乙交酯)和顆粒直徑在400nm到600nm范圍內(nèi)的PEG-右旋糖苷綴合物。還可以使用一種包囊化水的脂質(zhì)多層。
膠質(zhì)體(Colloidosomes)也可以被應(yīng)用。膠質(zhì)體是微米大小的球形外形的膠體顆粒，當膠體顆粒被引入乳狀液滴模板中時膠體顆粒形成。它們會自發(fā)聚集在滴狀乳液的表面以通過消除界面部分而使總的界面能量最小化。當有很多自發(fā)聚集的顆粒時，就形成了六折兩維空間的晶體結(jié)構(gòu)。膠質(zhì)體也可以有選擇通透性，允許亞微米顆粒彌散進入，但是排除了比較大的微米大小的顆粒。它們也可以制備為具有對不同大小的顆粒的選擇通透性。
非磷脂的脂質(zhì)體(Catezomes，Collaborative Laboratories，Inc.EastSetauket NY)包括的脂肪酸季胺鹽也可以被應(yīng)用。它們的結(jié)構(gòu)允許親水的和疏水的兩種材料的結(jié)合，因為分子與鹽的結(jié)合部分是親水的而分子的烷基鏈部分是疏水的。包囊化材料的釋放是通過在施用于皮膚時調(diào)節(jié)周圍環(huán)境的離子濃度而控制的。
培養(yǎng)的細胞也可以被應(yīng)用。細胞可以被崩解(使用化學(xué)或機械的崩解方法)，遺傳工程化，裝載親水分子等。這些結(jié)構(gòu)的任一結(jié)構(gòu)都可以包含透明質(zhì)酸，其可控制粘度并進一步添加水結(jié)合劑。
在一個
具體實施例方式
中，本發(fā)明所述的組合物可覆于一種液體形式的生理學(xué)相容性的支持結(jié)構(gòu)來形成一種薄膜。它以滴狀形態(tài)而存在，當遇到這種支持結(jié)構(gòu)時形成薄膜。這種薄膜在這里被定義為一種界面表面覆蓋物，以液體或固體的形態(tài)存在，具有依賴溫度的特性。成膜技術(shù)包括但并不限制于噴霧，擠壓，吹制(blowing)，灌注，蒸發(fā)，涂覆和涂漆。
在一個可選擇的實施方案中，本發(fā)明組合物的一個成品薄膜是用于一種生理學(xué)相容性支持物。這種生理學(xué)相容性支持物是一種能承受滅菌作用的支持物，優(yōu)選采用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的標準滅菌技術(shù)，例如暴露在γ射線中，高溫高壓等等。所述的支持物不限制于特殊的組合物或結(jié)構(gòu)，取決于上面所述的用途，是否需要滅菌，且可以用不同的方式。在一個具體實施方式
中，這種薄膜被用于促進細胞的成熟并可以應(yīng)用于如濾膜，膜，珠狀物，顆粒等結(jié)構(gòu)。同樣地，這種支持結(jié)構(gòu)不限制物質(zhì)的特殊形態(tài)，可以是固體，半固體，膠體等。在一個具體實施方式
中，這種支持結(jié)構(gòu)包括一種尼龍單纖維內(nèi)置平面材料，例如分界面襯墊(Winfield Laboratories，Inc Dallas TX)，Biobrane II(Sterling Drug Inc.，紐約NY)或多孔的環(huán)形尼龍濾膜(Micro Separations Inc.，WestboroMA)。其它支持材料，也可以應(yīng)用于本發(fā)明。
在另外一個具體實施方案中，本發(fā)明所述組合物的薄膜被用于促進傷口的愈合和/或組織的修復(fù)。它可以被應(yīng)用于實施在通過直接接觸或間接接觸完好的或受損的皮膚處，例如傷口，擦傷，潰瘍，燒傷區(qū)域，感染處或痛處，疣等的各種材料。這種支持物可以滲透物理和/或化學(xué)劑，并且具有形式的多樣性，取決于它的目的和需要涂覆和處理的區(qū)域范圍。這種薄膜可以被用于各種各樣的合成材料例如熱塑性薄膜，吹氣薄膜和呼吸薄膜，和各種天然和合成的織品組合物例如織物，非織物，織品和縫合織品。本發(fā)明可以被用于各種產(chǎn)品，實例包括包裹和覆蓋傷口的產(chǎn)品例如繃帶，線帶，紗布，膠布產(chǎn)品，所述產(chǎn)品將短期或長期用于皮膚，造瘺術(shù)護理襯墊，醫(yī)用襯墊例如失禁護理用襯墊，吸收性襯墊，和檢查用襯墊，可隨意使用的襯墊和尿布，及女性衛(wèi)生用品例如內(nèi)用物(intralabial devices)。
本發(fā)明所述的組合物可以被用于醫(yī)療上以促進皮膚生長，皮膚成熟，形成皮膚的屏障，傷口愈合，恢復(fù)皮膚彈性和組織修復(fù)。它還可以被用于作為一種促進皮膚形成屏障的皮膚保護劑，皮膚保濕劑，和皮膚彈性劑。
本發(fā)明所述的組合物總體來說具有中性pH值。所述的模擬細胞組合物和/或添加的氨基酸具有常規(guī)的酸性pH值。本發(fā)明所述的組合物具有一種粘性特征，一種流變學(xué)特征，具有通透性，和蒸發(fā)的水分的傳輸?shù)奶匦?，這些基本上與天然胎脂類似。
根據(jù)美國專利申請09/850,844的記載，在這里可合并作為一個整體參考，剛出生嬰兒的和7周大嬰兒的胎脂的接觸角(度)數(shù)據(jù)和可控的礦脂數(shù)據(jù)如下

本發(fā)明所述的組合物含有占整個組合物約5％到大約30％的蛋白質(zhì)組分，占整個組合物約5％到大約30％的脂質(zhì)組分，和占由剩余量的水/模擬細胞組分，該組合物提供了模擬天然胎脂的上述制劑的接觸角。特別地，所述的組合物使皮膚表面苯甲醇接觸角在大約18.0到大約24.7；二碘甲烷接觸角在大約30.0到大約38.3；甘油接觸角在大約71.9到大約76.5；以及水接觸角在大約82.7到大約84.3。
根據(jù)美國專利申請09/850,844的記載，確定了新鮮胎脂和7周大嬰兒的胎脂的臨界表面張力(CST)，連同礦脂的控制一起被確定。結(jié)果如下表

用于皮膚表面合成的胎脂提供了大約38達因/厘米到41達因/厘米的CST值且CST至少要大于36達因/厘米。
CST是一種“吸濕性指數(shù)”而確定對于需要在一種質(zhì)粒材料表面完全分散的(即，零度接觸角)溶液的表面張力的最小值。任何一種液體的表面張力等于或小于CST將使得接觸角為0(θ＝0，Cosθ＝1)，且將完全分散在其表面，當任何液體的表面張力大于CST時將形成有限的接觸角的液滴。
本發(fā)明所述組合物含有蛋白質(zhì)組分，其含量占整個組合物的大約5％到大約30％，脂質(zhì)組分，其含量占整個組合物的大約5％到大約30％，和水/模擬細胞組分，占總組合物的剩余量，得到了一種具有模擬胎脂特性的CST的組合物。
根據(jù)美國專利申請09/850.844的記載，新鮮胎脂極性組分的表面自由能是1.48達因/厘米，礦脂幾乎沒有極性SFE(0.03達因/厘米)，即非極性。胎脂中的非極性組分稍微少于礦脂，礦脂含有非常低的極性組分。
本發(fā)明所述組合物含有蛋白質(zhì)組分，其含量占整個組合物的大約5％到大約30％，脂質(zhì)組分，其含量占整個組合物的大約5％到大約30％，和水/模擬細胞組分，占總組合物的剩余量，得到了一種具有模擬胎脂特性的SFE的組合物。
根據(jù)美國專利申請09/850.844的記載，天然胎脂提供了屏障的特性，其在例如Vigilon，Exxaire，Silon，和Flexzan等半透膜范圍內(nèi)，并提供了中等水平的水合作用。與或高或低水平的水合作用相比，中等水平的水合作用提供了更適宜的進行屏障修復(fù)的環(huán)境。
本發(fā)明所述的組合物因此具有模擬胎脂的屏障特性。
本發(fā)明將進一步以下述參考實施例進行描述。
實施例實施例1制備甘油單油酸酯和水的立方體液晶納米顆粒(60％甘油單油酸酯，40％水)。得到的立方凝膠體進一步進行處理來制備一種較小立方體液晶納米顆粒的分散體系。這種顆粒被混合進膽固醇酯(大約20％到大約35％)，神經(jīng)酰胺(大約10％到大約20％)，甘油三酯(大約10％到大約20％)，膽固醇(大約5％到大約10％)，F(xiàn)FA(大約5％到大約10％)，磷脂(大約5％到大約10％)，蠟酯(大約2％到大約8％)，鯊烯(大約0.5％到大約5％)，蠟二酯(大約0.5％到大約6％)，和膽固醇硫酸酯(大約0.1％到大約3％)的脂質(zhì)相。立方體液晶納米顆粒的水相可以裝載親水分子(甘油，乳酸，吡咯烷酮羧酸，尿刊酸，氨基酸)以提供結(jié)合水的材料的來源。
實施例2合成的胎脂組合物是按照實施例1所述用長鏈的飽和脂肪酸的油酸甘油單酯的立方體液晶納米顆粒制備的。
實施例3合成的胎脂組合物是按照實施例1所述用方法制備，不同的是用磷脂脂質(zhì)體，非磷脂脂質(zhì)體，膠體，納米顆粒，或微顆粒代替立方體液晶納米顆粒。
脂質(zhì)體可以是單或多脂質(zhì)層以包囊化水，且在外面附上一層聚乙二醇體以給體系中供應(yīng)額外的水。水相也可以包括可溶于水的組分。納米顆粒可以是聚乙烯醇水凝膠，顆粒直徑為大約500nm到大約750nm。納米顆粒也可以是聚-N-異丙基丙稀酰胺(pNIP Am)水凝膠；這些是顆粒直徑大小在50nm到1μm的單分散性的水凝膠顆粒。此外，納米顆?？勺鳛橐环N聚合物體系，可以是聚(環(huán)氧乙烷)-聚(L-乳酸)。聚(L-乳酸)的納米顆?？梢酝獍芯郗h(huán)氧乙烷。微球體可以是顆粒直徑為大約400nm到大約600nm，包含有添加了聚乙二醇右旋糖苷綴合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)。微球體可以包囊化其中已經(jīng)加入了脂質(zhì)多層的水。
實施例4合成的胎脂組合物可以通過實施例1-3的任何一個實施例所述，用添加的透明質(zhì)酸提供的額外的結(jié)合水的材料而制備，并且可以控制該組合物的粘度。
實施例5具有控釋特性的立方體液晶納米顆粒的制備如J.Colloid InterfaceScience(2003待發(fā)表)所描述，不同在于以天然保濕因子(NMF)替代了酮洛芬。
將大約0.5g甘油單油酸酯在1000ml的圓柱形玻璃器皿中融化。將表面活性物質(zhì)和NMF溶入融化物中。充足量的緩沖劑被加入到甘油單油酸酯中以形成立方體相液晶。一旦成形，再將50ml的緩沖劑加入到該容器中。在液態(tài)晶體上方用攪拌器快速攪拌溶液。這種排列具有單向擴散特征，以NMF通過凝膠體的擴散作為限制速率的步驟。少量的緩沖劑被周期性的去除，且NMF的濃度是通過在紫外光/可見波長光的分光光度分析來測定的。
實施例6本發(fā)明的所裝載的固體脂質(zhì)納米顆粒是通過用Eur.J.PharmaceuticsBiopharm 49(2000)211的方法制備的，此方法在這里特別引用作為參考，除了用NMF替代維生素A。
固體脂質(zhì)納米顆粒和納米乳液是用5％的NMF(相對于所述的脂質(zhì))制備的。將甘油單油酸酯在85℃被融化，然后加入NMF。熱的脂質(zhì)相被分散于表面活性物質(zhì)溶液中且使用一種ultra turrax(IKA，Sthfen德國)而形成一種預(yù)混合料。將該預(yù)混合料通過一種Lab 60高壓勻漿器(APVGaulin Lubeck德國)。在85℃和500bar壓力下進行兩個循環(huán)。納米乳液是用同樣的方法制備的，除了用Miglyol 812替代甘油單油酸酯。在納米顆粒或納米乳液中，NMF的最終濃度是0.5％。
實施例7聚合體(polymersomes)，如Discher等人在科學(xué)(2003待發(fā))上的文章中所描述的，特別引用在這里可作為參考，是由雙二嵌段共聚物(amphilic diblock copolymers)制得的。這些聚合物可以是聚環(huán)氧乙烷-聚乙烯-乙烯(EO40-EE37)。膜對于水的通透性至少要比脂質(zhì)體的磷脂雙分子層的通透性低十倍，且其被用以提供天然胎脂的水份處理特征，尤其是，調(diào)節(jié)蒸發(fā)的水分的傳輸和失水速率。
實施例8沒有表面活性物質(zhì)的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)納米顆粒是采用如J.App.Polymer Sci.80(2001)2228所描述的透析方法制備的，在這里特別引用作為參考。PLGA納米顆粒被裝載了蛋白質(zhì)，肽，和/或氨基酸，例如表皮生長因子、NMF等，和水。
實施例9聚(谷氨酸)聚(乙二醇)水凝膠(Poly(glutamic acid)poly(ethyleneglycol)hydrogel)是如J.Biomed.Mater.res.62(2002)14所述的方法制備的，在這里特別引用作為參考。聚(谷氨酸)是聚合物的骨架，而聚(乙二醇)是交聯(lián)劑。所述的水凝膠是用光引發(fā)的交聯(lián)化學(xué)方法合成的，且被裝載了蛋白質(zhì)，肽，和/或氨基酸，例如表皮生長因子、NMF等，和水。
實施例10用于控釋特性的蛋白質(zhì)被包囊化在聚(丙交酯-聯(lián)-乙交酯)(PLGA)內(nèi)，如自然生物技術(shù)18(2002)52所描述的，在這里特別引用作為參考。為制備PLGA microylinder，將蛋白質(zhì)如先前所述懸浮在丙酮-PGLA中，其中含有或不含有堿性鹽。懸浮液被裝入注射器然后注入硅樹脂橡膠管中。將溶解的被擠壓出的懸浮液在室溫下干燥然后置于真空環(huán)境下。為制備PLGA微球體，將蛋白質(zhì)注入10mM磷酸鹽緩沖液(pH7.4)，其中含有或不含有堿性鹽，再加入PLGA/CH2CL2溶液，且以10000r.m.p.的速度混勻，移到2％的聚乙烯醇(PVA)溶液中。一種水包油包水(water-in-oil-in-water)的乳狀液通過攪拌形成了。顆粒在0.5％PVA中變硬且通過離心收集，洗滌，并冷凍干燥。
實施例11一種高度多孔滲水的聚乙交酯是用一種固體縮聚反應(yīng)制備的，如Macromol.Chem.Phys.200(1999)2221所描述的，在這里特別引用作為參考。重質(zhì)氯代醋酸鈉(Ground sodium chloroacetate)在連續(xù)攪拌下在160℃或180℃下加熱。用水洗滌聚乙交酯以去除殘留的氯代醋酸鈉然后生成氯化鈉。
應(yīng)用外源性生理學(xué)相容性胎脂從皮膚上去除污物，它的效力在定量上至少等于，且可能比商品化清潔劑更好。在皮膚表面的胎脂與外源性清潔劑例如肥皂和/或表面活性物質(zhì)相互作用，在后來的絮凝和分離過程中，它的作用與作為一種內(nèi)源性皮膚清潔劑的胎脂的功能是一致的。這里所用的皂劑，是一種長鏈脂肪酸的鈉鹽混合物，典型的是C12到C18的脂肪酸。這里所用的表面活性物質(zhì)，是一種具有表面活性的物質(zhì)。皂劑和表面活性物質(zhì)都是清潔劑。
評價分離的胎脂的清潔方面。在一項研究中，10mg相同的黑碳顆粒狀的污物被涂在正常成年人的掌側(cè)皮膚上(面積＝16cm2)。然后手工涂抹并去除了大約2mg/cm2的被照射的胎脂或所選擇的皮膚清潔劑。污物的去除是根據(jù)光亮度的改變而被量化，使用L-SCALE分析數(shù)碼照片。另一研究，胎脂被用于人類的尸體皮膚，皮膚上沒有胎脂或胎脂薄膜的厚度在2mg/cm2到大約16mg/cm2范圍內(nèi)。將皮膚切片置于Franz擴散細胞中且暴露于0.25％W/V的十二烷基硫酸鈉(SLS)溶液中，SLS是一種普通的表面活性物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)存在于肥皂液中。繼續(xù)浸泡24小時，以分光光度計方法在600nm測量溶液的混濁度以測量胎脂的絮凝。
胎脂是從足月出生的嬰兒表面皮膚收集得到且被儲存在4℃下待用。被血液和/或胎尿、胎糞污染的樣本被作為廢棄品。成人手部和掌側(cè)前臂的數(shù)碼照片用一種皮膚表面分析器被擴大30倍影印下來。通過操作使用兩種不同的照明源能獲得從擴大10倍到700倍的數(shù)碼照片。一種形式是用正面光源，提供表面皮膚的細節(jié)。第二種方式是采用背景散射光照明，使得光源發(fā)生偏振；對于當由于皮膚表面發(fā)生鏡面反射而干預(yù)照片的分析這是很有用的方式。
對于清潔實驗，10mg前述的污物被均勻地涂于事先清潔干凈的正常成年人的手部和掌側(cè)前臂皮膚(面積＝16cm2)。隨后將用量為12.5mg/cm2的制備的清潔組合物手工施加涂有污物的皮膚上并清潔干凈，該組合物為經(jīng)照射的胎脂，Pond’s Cold CreamTM或Johnson & Johnson BabyWashTM。所有用于手部的按壓操作和去除操作都是在常規(guī)條件下完成的。用柯達DCS420C數(shù)碼相機可獲得在涂抹污物之前和之后，和清潔干凈之后的高清晰度的數(shù)碼照片。
在清潔過程中獲得的數(shù)碼照片通過分析評定出胎脂和兩種商購清潔劑的效力。污物通過以兩種方式的照相過程中被量化。一種方式，用AdobePhotoshop L-SCALE分析方法改變光的亮度來量化污物。另一種方式，通過使用Matlab技術(shù)的計算機軟件寫入一種程序，由此使原始的數(shù)碼照片被第一次分割成16個相等大小的區(qū)域來區(qū)分皮膚的污物和背景之間的特點。這個過程產(chǎn)生了一種黑白的照片被用于計算被污物覆蓋區(qū)域的百分比。在處理組間的對比可以單因素ANOVA進行統(tǒng)計比較。
表1提供了從實驗中通過L-SCALE分析和灰度測量分析所得到的具代表性的數(shù)據(jù)。對于表面皮膚的評估或者是干凈的(處理前)，或者是全部沾滿污物，或者是全部沾滿污物且用指定的清潔劑處理的，在用指定的清潔劑清潔之后評估(Aquaphor，Johnson & Johnson Baby WashTM，Pond’s Cold CreamTM，胎脂，水)，或用酒精清潔后進行評估。
表1照片L-SCALE 灰度-SCALE 清潔制劑平均數(shù) SD 平均數(shù) SD處理前 192 5 185 6 Aquaphor全部沾滿污物83 17 77 16全部沾滿污物且處理 65 16 61 14處理清潔后 174 7 166 8酒精清潔后 154 7 145 7處理前 197 5 191 6 Johnson & Johnson Baby WashtnTM
全部沾滿污物129 17 12117全部沾滿污物且處54 12 51 10處理清潔后 182 6 1757酒精清潔后 196 4 1904處理前 182 5 1758 Ponds Cold CreamTM全部沾滿污物108 14 99 14全部沾滿污物且處理 77 19 71 17處理清潔后 197 5 1916處理前 120 5 1124 胎脂全部沾滿污物85 18 79 16全部沾滿污物且處理 41 7 40 6處理清潔后 135 5 1265酒精清潔120 5 1124處理前 193 5 1876 水全部沾滿污物53 16 50 14全部沾滿污物且處理 96 25 89 23處理清潔后 183 7 1757酒精清潔后 162 7 1547圖1.A證明了胎脂的清潔能力。手部的數(shù)碼照片被用一種皮膚表面分析器擴大30倍而影印下來，如先前所描述的。這副照片是使用皮膚的正面照明源而得到的。圖1.A顯示了未被污染的皮膚表面。圖1.B顯示了用碳顆粒弄后臟皮膚。碳顆粒殘留在皮膚的皺紋和毛孔中，并殘留在汗腺中。圖1.C顯示了用過胎脂后的有污物的皮膚，由此看來在可見的皮膚上沒有碳顆粒的存在，包括皺紋和毛孔。
圖2也證明了胎脂的清潔能力。此圖片是在先前描述的相同條件下獲得的，除了掌側(cè)前臂皮膚被用以外，光源穿過皮膚，而不是像以前用的從上方照射。圖2A，2B，和2C分別顯示了未被污物污染，被碳污染的，和用胎脂清潔過的皮膚。圖2D顯示了用商品化的肥皂液代替胎脂清潔有污物的手部皮膚的面積。
由得到的掌側(cè)前臂皮膚的L-分值來測定用于皮膚表面的污物的量。使用Adobe Photoshop L-SCALE分析數(shù)碼照片來評估成人的掌側(cè)前臂皮膚。以圖3作為參考，收集到用手將污物涂擦在皮膚上之前(基線)，之后(有污物的)，和清潔之后(干凈的)的數(shù)據(jù)。所述的清潔處理或者Aquaphor，Johnson & Johnson Baby WashTM，Pond’s Cold CreamTM，或胎脂。結(jié)果在圖3A，3B，3C，和3D中顯示。這些數(shù)據(jù)證明了所有所嘗試的清潔劑都使皮膚回到了接近基線的L-SCALE水平。
在下面的數(shù)據(jù)中顯示，當用L-平分數(shù)據(jù)以比較基線(污染前)和清潔后的掌側(cè)前臂皮膚，單因素ANOVA沒有顯示出實驗的清潔劑之間的統(tǒng)計學(xué)上的明顯不同。
表2采用單因素ANOVA比較事先涂抹污物的和清潔的皮膚清潔用品Pond’s Cold CreamTMJohnson & Johnson Baby WashTM天然的胎脂平均值 0.47％1.19％ 0.22％平均值的標準誤差(SEM) ±0.08±0.15 ±0.03樣本數(shù)量(N) 4848 48這些數(shù)據(jù)顯示了所有所討論的清潔劑都可以充分地將皮膚表面清潔干凈。Johnson & Johnson Baby WashTM和Pond’s Cold CreamTM通常用于清潔皮膚，關(guān)于胎脂生物膜的使用先前沒有報道。
圖4顯示了施加污物之前和用四種中的一種清潔劑處理后的數(shù)碼照片。Aquaphor(圖.4A)，Johnson & Johnson Baby WashTM(圖.4B)，Pond’sCold CreamTM(圖.4C)，或胎脂(圖.4D)。所得到的照片如圖2先前所展現(xiàn)的一樣。對于每一個皮膚處理，清潔后皮膚上的污物是可見的。毛孔中的污物看起來像小點狀的，且汗毛上的污物看起來像分散成條文樣的。通過視覺觀察，用胎脂處理過的皮膚顯示的是污物被去除得最徹底。
圖5從數(shù)量上顯示了圖4的結(jié)果，清潔之前和之后，采用的是不同L-Scale積分。負值表示在皮膚上還殘留一些污物，一個很大的負值表示殘留了更多的污物。絕對值表示在清潔程序后皮膚變得干凈。每一個皮膚處理后的近似值如下Aquapuor-8；Johnson & Johnson Baby Wash+7；Pond’s Cold Cream-1；胎脂＜-0.5；和水-11。這些數(shù)據(jù)表示水和Aquapuor的處理使皮膚殘留了些污物，稍微有些“臟”；Johnson & Johnson BabyWash的處理使皮膚“干凈一些”；Pond’s Cold Cream和胎脂去除污物的效果同樣好。
覆蓋率的測定是清潔效果的另一種比較方法。單因素ANOVA的這些數(shù)據(jù)很明顯的表明用胎脂清潔后殘留的污物量很少，與Johnson &Johnson Baby Wash(p＜0.05)比較，沒有觀察到兩組間的明顯不同。
圖6顯示了從清潔實驗中得到的具代表性的照片的轉(zhuǎn)變，用于后來的覆蓋率計算的黑白照片副本。Matlab技術(shù)的計算機軟件被用于將原始的照片分割成相等大小的16個區(qū)域。將照片先轉(zhuǎn)換到灰度范圍，然后開始在灰度范圍的照片實施開端運算以區(qū)分皮膚的污物和內(nèi)源性局部特點。這個過程就產(chǎn)生了黑白照片。
要測定實驗用的表面活性物質(zhì)的最小濃度需要最大程度的分離胎脂，均勻地將12立方厘米的胎脂涂層用Accu-gate涂布器涂布在圓環(huán)的Gortex膜(1.9cm2)上。被施加涂層的膜被在37℃，在12ml雙蒸餾水(空白組)或在稀釋到0.1％/w/v，0.5％w/v，1.0％w/v的十二烷基硫酸鈉(SLS)中輕輕的搖動。SLS是一種普通的用于經(jīng)驗?zāi)Ｐ捅砻婊钚晕镔|(zhì)/皮膚交互作用的表面活性物質(zhì)，并且是用于一些清潔皮膚的配制品。在18個小時之后，用分光光度計方法在650nm測量SLS溶液混濁度以評定分離的胎脂的量。結(jié)果在圖7A中顯示。
在分離實驗中，引入表面活性物質(zhì)來評估從皮膚表面分離的胎脂。胎脂被用于人類尸體的皮膚，所用薄膜的厚度在2mg/cm2到16mg/cm2。浸入0.5％w/vSLS中的被處理的皮膚部分聚集了Franz分散細胞。浸泡SLS24小時后，絮凝的胎脂被用分光光度滴定的方法在650nm測量溶液的混濁度。結(jié)果在圖7B中顯示。
如圖7A所示，用0.5％w/v濃度的SLS浸泡所得到的是最大程度分離的胎脂。SLS的濃度達到0.5％w/v證明使得胎脂分離程度的增加。SLS的濃度大于0.5％w/v時證明只是使得胎脂的分離程度很小的增加。如圖7B所示，存在于0.5％w/v濃度的SLS的溶液中，當所用的胎脂薄膜越厚，用表面活性物質(zhì)分離胎脂的量越多。用于浸泡在SLS中Gortex或人類尸體皮膚上分離的胎脂上的給藥劑量的增加證明了所用的普通的表面活性物質(zhì)可從剛出生的新生兒身體上去除胎脂。
這些數(shù)據(jù)證明了所有的清潔劑，包括胎脂，可以從皮膚表面去除污物，如使用完整的照片分析測量到的L-值的明顯增加。所有清潔劑的效果用統(tǒng)計學(xué)是不能區(qū)分的。擴大數(shù)碼照片的分析顯示胎脂對毛孔深處有更好的清潔能力，通過在這些部位的碳顆粒數(shù)量的明顯減少而證明。這些數(shù)據(jù)還證明，在浸于SLS中(p＜0.05)后，在600nm的混濁度呈劑量依賴性增加，說明使胎脂的分離程度增加。在樣品或皮膚上覆蓋等量的礦脂時沒有觀察到混濁度的增加。
本發(fā)明在臨床上的應(yīng)用是將胎脂用于體外的皮膚清潔劑。在嬰兒出生之前，受肺表面活性物質(zhì)的影響，胎脂游離在羊水中。這種過程與角質(zhì)層的自我清潔過程相似。胎脂作為內(nèi)源性清潔劑，利用這種清潔劑的功能來優(yōu)化產(chǎn)房的管理，處理足月或非足月的嬰兒的各種變化，處理未消毒的環(huán)境。胎脂的親水成分有助于去除親水污物。胎脂的疏水成分有助于去除疏水污物。對于剛出生嬰兒的外源性清潔劑的選擇可以選自適合于分離污物的和內(nèi)源性胎脂，用胎脂進行所期望的部分的或全部的分離。
在一個實施方式中，胎脂是從新生兒的身體上取下，收集，并在4℃儲存的。被分離的胎脂將進一步用于清潔獲得該胎脂的新生兒的皮膚，和/或從其獲得胎脂的該新生兒的母親身體的皮膚。這可繼續(xù)用于任何清潔程序直到新生兒及其母親離開醫(yī)院，或者可以被用于清潔局部的皮膚，或完好的或受損的皮膚，或可以用于其它方面直到分離的胎脂被用完。
在另一個實施方式中，胎脂是從新生兒身體上取下的。分離的胎脂經(jīng)過處理可使其具有生理相容性以應(yīng)用于不同個體的皮膚，即，不是從其自己身體上獲得的或其母親身上獲得胎脂的新生兒。這種處理是有效的，因此，可殺死、滅活或去除病原體例如人免疫缺陷病毒，丙型肝炎病毒等，和/或可以能夠攜帶病原體的物質(zhì)如血液，胎糞，胎尿等。例如胎脂可以被收集在試管中，被覆蓋，用高壓滅菌鍋進行加熱滅菌處理，用射線照射(光，X射線等)，或采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。為了進一步證明關(guān)于分離的胎脂的生理學(xué)相容性，可在獲得胎脂的新生兒自身或該新生兒的母親上分析血清學(xué)/免疫學(xué)的特征。分離的生理學(xué)相容性的胎脂可用于清潔任何個體的皮膚表面，例如皮膚受損的個體，皮膚易受損傷的個體，皮膚易受刺激的個體等。
從上述的內(nèi)容可知，本發(fā)明的其它變化和實施例也很顯然是本領(lǐng)域的技術(shù)之內(nèi)。例如，一種模擬的新的細胞組分可以被作為一種媒介物以供給表面活性物質(zhì)蛋白使得皮膚表面具有抗感染的作用，且還可作為一種媒介物以提供皮膚的抗氧化劑例如維生素E。所述組合物可以包含其它皮膚清潔劑，和/或其它組分例如潤膚劑，保濕劑等。因此，具體的實施例不能限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種生理學(xué)相容性組合物，其包含以有效量分散于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞，以使得皮膚表面具有約20達因/厘米的最小表面自由能。
2.權(quán)利要求1的組合物，其進一步包含一種蛋白質(zhì)組分。
3.權(quán)利要求1的組合物，其能夠從有污物的皮膚表面去除污物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述合成細胞選自由立方體液晶納米顆粒、磷脂脂質(zhì)體、非磷脂脂質(zhì)體、多聚體、納米顆粒、微顆粒、膠質(zhì)體、及其組合組成的一組。
5.權(quán)利要求2的組合物，其中所述蛋白質(zhì)組分選自由角蛋白、聚角蛋白微絲蛋白、表皮生長因子、表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A、表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白B、表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白D、天然保濕因子、及其組合組成的一組。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述脂質(zhì)選自由膽固醇、膽固醇酯、神經(jīng)酰胺、甘油三酯、游離脂肪酸、磷脂、蠟酯、蠟二酯、鯊烯、及其組合組成的一組。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述脂質(zhì)占整個組合物的大約5％到大約30％。
8.權(quán)利要求2的組合物，其中所述蛋白質(zhì)占整個組合物的大約5％到大約30％。
9.權(quán)利要求2的組合物，其中所述蛋白質(zhì)占整個組合物的大約0.1％到大約30％。
10.權(quán)利要求2的組合物，其中所述蛋白質(zhì)組分選自由合成的蛋白質(zhì)、商品化的蛋白質(zhì)、分離的蛋白質(zhì)、及其組合組成的一組。
11.權(quán)利要求6的組合物，其中所述膽固醇占全部脂質(zhì)的大約5％到大約10％。
12.權(quán)利要求6的組合物，其中所述膽固醇酯占全部脂質(zhì)的大約20％到大約35％。
13.權(quán)利要求6的組合物，其中所述神經(jīng)酰胺占全部脂質(zhì)的大約10％到大約20％。
14.權(quán)利要求6的組合物，其中所述甘油三酯占全部脂質(zhì)的大約10％到大約20％。
15.權(quán)利要求6的組合物，其中所述脂肪酸占全部脂質(zhì)的大約5％到大約10％。
16.權(quán)利要求6的組合物，其中所述磷脂占全部脂質(zhì)的大約5％到大約10％。
17.權(quán)利要求6的組合物，其中所述蠟酯占全部脂質(zhì)的大約2％到大約8％。
18.權(quán)利要求6的組合物，其中所述鯊烯占全部脂質(zhì)的大約0.5％到大約5％。
19.權(quán)利要求6的組合物，其中所述蠟二酯占全部脂質(zhì)的大約0.5％到大約6％。
20.權(quán)利要求6的組合物，其中所述膽固醇硫酸酯占全部脂質(zhì)的大約0.1％到大約3％。
21.權(quán)利要求1的組合物，其具有天然胎脂的水合特征，所述特征包括選自蒸發(fā)的水分的傳輸、蒸發(fā)的水分的損失速率的調(diào)節(jié)及其組合的一種性質(zhì)。
22.一種皮膚接觸裝置，其包括一種具有分散于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞的組合物和支持該組合物的裝置。
23.權(quán)利要求22所述的產(chǎn)品，其中所述裝置選自由膜、薄膜、織物、傷口敷料、粘合劑產(chǎn)品、造瘺術(shù)護理產(chǎn)品、醫(yī)用襯墊、失禁護理用襯墊、吸濕性襯墊、檢查用襯墊、尿布和女性衛(wèi)生用品組成的一組。
24.權(quán)利要求22所述的產(chǎn)品，其中所述組合物可形成薄膜。
25.一種處理皮膚病變的方法，該方法包括給皮膚表面提供有效量的一種生理學(xué)相容性組合物以處理皮膚，該組合物包含存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述處理產(chǎn)生的作用選自皮膚生長、皮膚成熟、傷口愈合、組織修復(fù)及其組合。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述處理產(chǎn)生的保護作用選自提供屏障功能、提供保濕功能及其組合。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述皮膚是完好的。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所述皮膚是受損的。
30.一種處理上皮細胞層的方法，該方法包括將一種組合物施用到上皮細胞層，該組合物含有大量存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的水合的合成細胞，該組合物的施用厚度為大約10μm到大約500μm，并且在增強生長的條件下將該組合物保持在細胞層上直到獲得成熟的上皮細胞層。
31.權(quán)利要求30的方法，其中在將所述組合物施用于所述細胞之前先將其加到一種裝置上。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述裝置選自由膜、薄膜、織物、傷口敷料、粘合劑產(chǎn)品、造瘺術(shù)護理產(chǎn)品、醫(yī)用襯墊、失禁護理用襯墊、吸濕襯墊、檢查用襯墊、尿布、和女性衛(wèi)生用品組成的一組。
33.一種儀器，其包括一種用于接觸皮膚表面的裝置，所述裝置帶有一種藥物組合物，該組合物包含存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞。
34.權(quán)利要求33所述的儀器，其中所述裝置選自由膜、薄膜、織物、傷口敷料、粘合劑產(chǎn)品、造瘺術(shù)護理產(chǎn)品、醫(yī)用襯墊、失禁護理用襯墊、吸濕襯墊、檢查用襯墊、尿布、和女性衛(wèi)生用品組成的一組。
35.一種處理皮膚表面的方法，該方法包括在皮膚表面施用一種生理學(xué)相容性組合物，該組合物包含存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞，施用的量足以使得施用于所述皮膚表面的該組合物產(chǎn)生大約20達因/厘米的最小表面自由能。
36.一種處理皮膚表面的方法，該方法包括在皮膚表面施用一種生理學(xué)相容性組合物，該組合物包含一種存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞，施用的量足以使得該組合物與苯甲醇的接觸角在約18.0到約24.7之間；與二碘甲烷的接觸角在約30.0到約38.3之間；與甘油的接觸角在約71.9到約76.5之間；以及與水的接觸角在約82.7到約84.3之間。
37.一種處理皮膚表面的方法，該方法包括在皮膚表面施用一種生理學(xué)相容性組合物，該組合物包含存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞，施用的量足以使得施用于皮膚表面的該組合物在該表面產(chǎn)生大約38達因/厘米到大約41達因/厘米之間的臨界表面張力。
38.一種生理學(xué)相容性組合物，該組合物包含有效量的存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞，以使該表面具有大約38達因/厘米到大約41達因/厘米之間的臨界表面張力。
39.一種處理皮膚表面的方法，該方法包括在皮膚表面施用一種包含存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞的生理學(xué)相容性組合物，施用的量足以使得施用于所述皮膚表面的該組合物產(chǎn)生大于36達因/厘米的臨界表面張力。
40.一種生理學(xué)相容性組合物，其包含有效量的存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞，以使該表面具有大于36達因/厘米的臨界表面張力。
41.一種皮膚處理方法，該方法包括在足以對皮膚進行處理的條件下在皮膚上施用一種組合物，該組合物具有存在于選自如下一組的至少一種脂質(zhì)的基質(zhì)中的大量的水合立方體液晶納米顆粒，所述的組由膽固醇、膽固醇酯、神經(jīng)酰胺、甘油三酯、游離脂肪酸、磷脂、蠟酯、蠟二酯、鯊烯、及其組合組成。
42.權(quán)利要求41的方法，其中施用所述組合物以實現(xiàn)傷口愈合、皮膚保濕、和調(diào)節(jié)皮膚水合作用中的至少一種。
43.一種生理學(xué)可接受的組合物，其包含存在于一種基質(zhì)中的大量的水合立方體液晶納米顆粒，所述基質(zhì)包含選自如下一組中的至少一種脂質(zhì)，所述的組由膽固醇、膽固醇酯、神經(jīng)酰胺、甘油三酯、游離脂肪酸、磷脂、蠟酯、蠟二酯、鯊烯、及其組合組成。
44.權(quán)利要求43的組合物，其進一步包含一種蛋白質(zhì)。
45.權(quán)利要求44的組合物，其中所述蛋白質(zhì)組分的濃度為占整個組合物的大約0.1％到大約30％之間。
46.權(quán)利要求44的組合物，其中所述蛋白質(zhì)選自立方體液晶納米顆粒、磷脂脂質(zhì)體、非磷脂脂質(zhì)體、多聚體、納米顆粒、微顆粒、膠質(zhì)體、及其組合。
47.一種處理皮膚表面的方法，該方法包括在皮膚表面施用一種生理學(xué)相容性組合物，該組合物包含存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞作為一種半透膜，所施用的量足以實現(xiàn)屏障修復(fù)。
48.一種生理學(xué)相容性組合物，其包含有效量的存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞作為一種半透膜，以實現(xiàn)屏障修復(fù)。
49.一種處理個體的皮膚表面以自有污物的皮膚表面去除污物的方法，該方法包括在有污物的皮膚表面施用一種含有分離的生理學(xué)相容性胎脂的組合物，所述胎脂以能去除污物的有效量存在于該組合物中，然后將該組合物和污物一起從所述皮膚表面去除。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述組合物和污物基本上完全被去除。
51.權(quán)利要求49的方法，其中所述組合物和污物部分被去除。
52.權(quán)利要求49的方法，其中所述個體是足月出生的嬰兒或非足月出生的嬰兒。
53.權(quán)利要求49的方法，其中所述胎脂包含分散于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞。
54.權(quán)利要求49的方法，該方法進一步包括處理分離的胎脂使之具有生理學(xué)相容性。
55.權(quán)利要求49的方法，其中所述組合物進一步包含表面活性物質(zhì)、皂劑、及其組合。
56.權(quán)利要求49的方法，其中有污物的皮膚表面是受損的。
57.權(quán)利要求49的方法，其中胎脂是天然的、合成的、或其組合。
58.權(quán)利要求49的方法，用于清潔帶有分娩時的污物的新生兒，其中在清潔新生兒的條件下去除所述組合物和分娩時的污物。
59.權(quán)利要求58的方法，其中被去除的分娩時的污物選自血、糞便、尿液、胎糞、羊水及其組合。
60.一種清潔被污物污染的皮膚表面的方法，該方法包括將一種基本上由分離的生理學(xué)相容性胎脂組成的組合物施用于有污物的皮膚，所述胎脂以能去除該污物的有效量存在于所述組合物中；乳化所述污物和胎脂，以及隨后去除所述胎脂和污物。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述胎脂包含分散于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞。
62.權(quán)利要求60的方法，其中包括以大約2mg/cm2到大約13mg/cm2的用量施用所述分離的胎脂。
63.權(quán)利要求60的方法，其中包括以最高大約16mg/cm2的用量施用所述分離的胎脂。
64.權(quán)利要求60的方法，其中的皂劑、表面活性物質(zhì)及其組合乳化所述污物和分離的胎脂。
65.一種組合物，其包含存在于一種生物相容性清潔載體配制品中的胎脂和一種乳化劑，所述胎脂的形式選自天然胎脂、合成的胎脂、包含分散于脂質(zhì)基質(zhì)中的大量的水合的合成細胞的胎脂、及其組合。
66.權(quán)利要求65的組合物，其中所述乳化劑選自皂劑、表面活性物質(zhì)、及其組合。
67.權(quán)利要求65的組合物，其制劑形式選自液體、固體、凝膠、乳劑和洗滌劑。
68.一種清潔有污物的皮膚的方法，該方法包括將一種厚度最高為大約16mg/cm2的且基本由分離的生理學(xué)相容性胎脂組成的無毒薄膜施用于皮膚層，然后去除該胎脂薄膜和污物，以產(chǎn)生皮膚清潔作用。
69.權(quán)利要求68的方法，其中將所述胎脂薄膜覆于選自以下一組的材料，所述的組由織物、傷口敷料、粘合劑產(chǎn)品、造瘺術(shù)護理產(chǎn)品、醫(yī)用襯墊、失禁護理用襯墊、吸濕襯墊、檢查用襯墊、尿布、毛巾、清潔用抹布、和女性衛(wèi)生用品組成。
70.一種清潔有污物的上皮表面的方法，該方法包括將一種厚度最高為大約16mg/cm2的且基本上由分離的生理學(xué)相容性胎脂組成的無毒薄膜施用于有污物的上皮表面，并隨后自所述上皮表面去除所述胎脂薄膜和污物。
71.一種保護個體皮膚表面免受刺激性清潔產(chǎn)品傷害的方法，該方法包括在將皮膚暴露于該產(chǎn)品之前，將一種基本上由分離的生理學(xué)相容性胎脂組成的組合物施用于該表面，施用的量最高為16mg/cm2，然后再用所述產(chǎn)品。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述個體患有遺傳性過敏癥。
73.一種自有污物的皮膚表面去除污物的方法，該方法包括將分離的生理學(xué)相容性胎脂和至少一種皂劑或表面活性物質(zhì)施用于所述有污物的表面，所述胎脂以能夠有效去除該污物的量存在于所述組合物中，以使污物在所述皮膚表面絮凝和分離，以及隨后從所述皮膚表面去除污物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種模擬天然胎脂的水合作用、凈化及其它特性的組合物及其制備方法。該組合物含有存在于脂質(zhì)基質(zhì)中的水合的合成細胞以保證它的流變學(xué)特性，這種水合的合成細胞基本上類似于天然的胎脂，而且還可含有蛋白質(zhì)。具體地說，該組合物包含立方體液晶納米顆粒(cubosomes)及可高達30％的蛋白質(zhì)和大約5％到大約30％的脂質(zhì)。該組合物可以用于清潔新生兒的皮膚，以提供水合作用/屏障的功能及其它應(yīng)用。
文檔編號A61K8/11GK1665480SQ03815710
公開日2005年9月7日 申請日期2003年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月3日
發(fā)明者史蒂文·B.·霍思, 威廉·L.·肯斯, 馬莎·O.·菲舍爾 申請人:兒童醫(yī)院醫(yī)療中心