專利名稱：放射性藥物制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及含有放射性核素螯合劑的放射性藥物制劑。
背景技術(shù)：
靶向放射性藥物能夠解析具有診斷意義的圖像，或者通過與體內(nèi)部位選擇性結(jié)合或定位，向目標區(qū)域輸送一種治療性放射性同位素。對于不同的診斷和治療用途，已經(jīng)不同程度地成功使用了與金屬放射性核素結(jié)合并與靶向分子連接的螯合劑。這些螯合劑通常含有一個區(qū)域，其中摻入了4個或更多的供電子原子，形成5元或6元環(huán)，其適于與放射性核素高親和力結(jié)合。診斷顯象劑使用的典型金屬放射性核素包括不同氯化物、氧化物或氮化物形式的99mTc、64Cu、67Cu、97Ru、109Pd、198Au、199Au、111In。用于放射治療用途的典型金屬放射性核素包括不同氯化物、氧化物或氮化物形式的186Re、188Re、111In、166Ho、105Rh、149Pm、153Sm、177Lu、90Y、203Pb、212Pb和212Bi。多種類型的分子已經(jīng)用作靶向分子，包括多克隆和單克隆抗體及其片段、蛋白質(zhì)和肽，特別是能夠與細胞表面受體特異結(jié)合的那些(通常稱為“受體結(jié)合配體”)。當標記基于肽和蛋白質(zhì)的靶向劑時，理想地螯合劑也是基于肽的，這樣能夠利用肽合成技術(shù)合成螯合劑-靶向分子偶聯(lián)物。例如，美國專利號5,662,885；5,780,006；和5,976,495(均在此全文引用作為參考)公開了與金屬放射性核素結(jié)合的螯合劑，它們能夠與可定位于具有診斷和治療意義的身體部位的靶向劑偶聯(lián)，是在結(jié)構(gòu)上設計呈現(xiàn)一種N3S構(gòu)型的肽類似物，這種構(gòu)型能夠結(jié)合例如99mTc和186/188Re的氧合、二氧合和次氮基(nitrido)離子。而且，螯合Tc的同位素和其它診斷和治療放射性核素的肽核心已知；大多數(shù)工作都集中于使用NH2CHRCOOH形式的天然氨基酸衍生的肽。
盡管診斷顯象已經(jīng)取得許多進展，但是在該領域中還是經(jīng)常遇到幾個障礙。一個關(guān)鍵問題是可用于制備靶向放射性藥物的制劑的研發(fā)。經(jīng)常遇到的一個問題是，在制備靶向放射性藥物的反應中，許多制劑需要高濃度的靶向螯合配體來確保高產(chǎn)量的希望的絡合物。這些制劑產(chǎn)生放射性藥物制品，其中含有顯著含量的未與放射性金屬螯合的“游離”靶向螯合配體。對于許多用途而言，這種“游離”配體是不希望的；因此，在進一步使用前，必須利用色譜技術(shù)，如高壓液相色譜(HPLC)，將其與標記的配體分離。例如，當與螯合劑連接的靶向分子是激動劑，并且在與靶受體結(jié)合后顯示生物活性時，這種分離通常是必要的。在診斷化合物中這種生物活性是不希望的，在治療化合物中也可能是不希望的。另外，未與放射性核素絡合的受體結(jié)合配體可以在靶受體處與已經(jīng)與一種放射性核素絡合的配體競爭，致使放射性核素絡合物靶向較差，診斷或治療特征較少。
結(jié)構(gòu)如

圖1所示的靶向放射性藥物是一個例子。用來制備這種絡合物的未絡合的受體結(jié)合配體(或靶向螯合配體)含有一個三肽N3S螯合劑[(N-(Me2)-Gly-Ser-Cys(Acm)]，它與Tc(V)O形成絡合物，在該過程中失去了乙酰胺基甲基(Acm)保護基。該螯合劑序列通過一個Gly-氨基戊酸接頭與來源于鈴蟾肽的一種八肽靶向分子pGlu-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2的N端連接。該配體和由它形成的Tc絡合物均是已知可以高親和力結(jié)合胃泌素釋放肽(GRP)受體的激動劑。參見，例如美國專利號6,200,546，在此全文引用作為參考。用該化合物進行的臨床研究，如Van de Wiele等人(European Journal ofNuclear Medicine，Vol.27，No.11，2000 p.1694(在此全文引用作為參考)所述的，用以下含有4個小瓶的原型試劑盒進行。向各含有100μg配體的2個小瓶中各加入0.1mL氯化亞錫(2mM)、0.1mL葡糖酸鈉(60mM)、在0.3mL 0.9％氯化鈉溶液中的1850-2035MBq(50-55mCi)99mTcO4-和0.5mL氯化鈉。在沸水浴中35分鐘后，將合并的反應混合物注射到HPLC系統(tǒng)上，純化，將標記的肽與未標記的肽分開，隨后進行最后的滅菌。這個放射合成的總產(chǎn)量為～30％，純化后的放射化學純度＞90％。純化的化合物只能在4℃下貯存最長2小時。該方法盡管可以用于在開始時證明化合物的潛在臨床用途，但是它不能作為商品獲得，因為它使用4個小瓶的冷凍試劑盒，在注射前需要用制備HPLC(即核醫(yī)學單位一般沒有的儀器)除去過量的配體，不通過最終的滅菌無法提供無菌產(chǎn)品。另外，它使用＞100mCi的99mTcO4-組成一個患者劑量，需要使用2小時或不到2小時的發(fā)生器洗脫劑，純化的產(chǎn)物在分離后只能使用2個小時。
非常有利的是產(chǎn)生一種制劑，它用于制備這種和其它受體結(jié)合的靶向放射性藥物，該藥物不需要HPLC純化即可臨床使用(例如直接注射)。本發(fā)明解決了這一需要和本領域中的其它一些問題。
發(fā)明概述本發(fā)明表征了在診斷顯象和/或放射治療中有用的放射性藥物制劑。一方面，本發(fā)明表征了含有靶向螯合配體的放射性藥物制劑，這些配體具有通式I的結(jié)構(gòu) 其中R1是H，或者是線性或分支的、飽和或不飽和的C1-4烷基鏈，它任選地被一個或兩個選自N、O和S的雜原子中斷；任選地被至少一個選自鹵素、羥基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基團取代；R2是R1定義的一個取代基；或者R1和R2可以一起構(gòu)成一個5-8元的飽和或不飽和雜環(huán)，其任選地被至少一個選自鹵素、羥基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基團取代；
R3是-H、-CH2OH或-叔丁基；L是任選的，且是一連接基；Z是靶向分子。
在優(yōu)選實施方案中，該制劑含有R1和R2都是甲基的組合物。在一個更優(yōu)選的實施方案中，R1和R2都是甲基，Z是鈴蟾肽類似物，最優(yōu)選地是作為激動劑的鈴蟾肽類似物，如美國專利號6,200,546所公開的，在此全文引用作為參考。
與用于制備靶向放射性藥物的多種現(xiàn)有組合物不同，本發(fā)明的放射性藥物制劑使用少量螯合劑/靶向分子偶聯(lián)物(例如通式I的化合物)。實際上，在一個優(yōu)選實施方案中，提供本發(fā)明的放射性藥物制劑，其含有約2μg-約10μg通式1的靶向螯合配體，因此降低了施用例如生物活性肽產(chǎn)生不希望的生物活性或生理效應的危險。
本發(fā)明的放射性藥物制劑還含有此處詳述的成分(例如還原劑、交換配體、穩(wěn)定劑、增溶劑、稀釋劑等)。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的制劑包含化合物1、SnCl2·2H2O、葡糖酸(鈉鹽)、龍膽酸(鈉鹽)、乙醇和任選的羥丙基-γ-環(huán)糊精，或其藥學可接受的鹽。
本發(fā)明也包括用于制備含有本發(fā)明的放射性藥物制劑的靶向放射性藥物的試劑盒。優(yōu)選的試劑盒包括在一個或多個小瓶中的未絡合的靶向螯合配體、還原劑、交換配體、穩(wěn)定劑和任何增溶劑，和在一個不同的小瓶中含有稀釋劑。本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的試劑盒包含兩個小瓶。第一個小瓶含有化合物1、SnCl2·2H2O、葡糖酸(鈉鹽)、龍膽酸(鈉鹽)和任選地羥丙基-γ-環(huán)糊精。第二個小瓶含有乙醇和任選地水和/或生理鹽水。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的放射性藥物制劑的放射化學純度值(RCP)在重建后15分鐘內(nèi)大于或等于90％。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的放射性藥物制劑的放射化學純度值在重建后6小時大于或等于90％。由本發(fā)明的制劑制備的放射性藥物可以不經(jīng)任何純化直接對患者注射。另外，這些放射性藥物也可以在室溫下制備。
附圖簡述圖1顯示化合物1的99mTc絡合物的化學結(jié)構(gòu)，化合物1是本發(fā)明的制劑中使用的一種優(yōu)選的靶向螯合配體。
發(fā)明詳述本發(fā)明的放射性藥物制劑比以前的制劑有顯著的優(yōu)點。這些制劑含有比現(xiàn)有制劑明顯更少的靶向螯合劑。實際上，本發(fā)明的制劑每mL稀釋劑含有不到10μg靶向螯合劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的一種放射性藥物制劑每mL稀釋劑含有不到約5μg靶向螯合劑。最優(yōu)選地，本發(fā)明的一種放射性藥物制劑每mL稀釋劑含有約4μg靶向螯合劑，總重建體積為約0.5mL-約1mL，最優(yōu)選地為1.0mL。具體而言，本發(fā)明提供不需任何純化即可制備并對受試者施用的放射性藥物制劑。另外，本發(fā)明的放射性藥物制劑在制備(即重建)后約15分鐘，其放射化學純度(RCP)大于或等于90％。本發(fā)明最優(yōu)選的放射性藥物制劑在制備約6小時后RCP大于或等于約90％。
用于重建本發(fā)明的放射性藥物制劑的稀釋劑可以是水、生理鹽水和/或乙醇的任意組合。優(yōu)選地，該稀釋劑是水、生理鹽水和乙醇的混合物，其中乙醇的百分比為約20％-約40％(v/v)，最優(yōu)選地約30％。重建后的制劑的pH為2.8-4.0，最優(yōu)選地約為pH3.0。
本發(fā)明的放射性藥物可以通過與一種還原劑反應制備，該還原劑能夠?qū)⒎派湫院怂?氧化狀態(tài))還原為可與配體(如亞錫源、硼氫化鈉、Cu(I)鹽、甲脒亞磺酸等)配位的還原狀態(tài)。優(yōu)選的還原劑是一種亞錫鹽，如氯化亞錫、氟化亞錫、酒石酸亞錫等。氯化亞錫(作為SnCl2·2H2O)是最優(yōu)選的。還原劑的濃度為約20μg/mL-約60μg/mL，最優(yōu)選地約40μg/mL。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選地合有一種或多種穩(wěn)定劑，選自麥芽糖、抗壞血酸、龍膽酸或這些酸的藥學可接受的鹽。龍膽酸鈉鹽是最優(yōu)選的。該試劑的濃度優(yōu)選地為約10mg/mL-約25mg/mL，最優(yōu)選地為20mg/mL。
本發(fā)明的制劑中優(yōu)選地含有交換配體，以幫助穩(wěn)定還原的氧化狀態(tài)的Tc，直到它與希望的靶向螯合配體螯合。這些交換配體可包括，例如龍膽酸、葡糖酸根或葡庚糖酸根，或這些化合物的藥學可接受的鹽。葡糖酸鈉是最優(yōu)選的。交換配體的濃度為約1mg/mL-約3mg/mL，最優(yōu)選地為1.3mg/mL。
本發(fā)明的制劑中任選地含有一種去污劑，以幫助提高從小瓶中回收放射性產(chǎn)物的收率。這些去污劑可包括非離子、陽離子、陰離子和兩性離子型表面活性劑，包括，例如十二烷基硫酸鈉、N-十二烷基sulaine、TweenTM80、十六烷基三甲銨溴鎓、環(huán)-n-甲基-β-D-麥芽苷和n-己基-β-D-吡喃葡糖苷。非離子型去污劑是特別優(yōu)選的，特別優(yōu)選環(huán)-n-甲基-β-D-麥芽苷和n-己基-β-D-吡喃葡糖苷。去污劑的含量可以是約5-100mg/ml，優(yōu)選地約100mg/ml。
用于診斷顯象劑的典型金屬放射性核素包括不同氯化物、氧化物或氮化物形式的99mTc、64Cu、67Cu、97Ru、109Pd、198Au、199Au、111In。用于放射治療用途的典型金屬放射性核素包括不同氯化物、氧化物或氮化物形式的186Re、188Re、111In、166Ho、105Rh、149Pm、153Sm、177Lu、90Y、203Pb、212Pb、212Bi、放射性錒系元素和其它放射性鑭系元素。用來以本發(fā)明的制劑制備放射性藥物的優(yōu)選放射性同位素是锝和錸的同位素(例如94Tc、99mTc、186Re、188Re)。最優(yōu)選地，使用的同位素是99mTc，作為高锝酸鹽，99mTcO4-。能夠加入約5mCi-約100mCi的99mTc，最優(yōu)選地約20mCi-約40mCi。
本發(fā)明的放射性藥物制劑能夠用來制備在室溫到100℃之間的任意溫度下用放射性同位素重建的放射性藥物。當在室溫下制備時，最佳反應時間為約10分鐘-約60分鐘，更優(yōu)選地約15分鐘-約30分鐘，最優(yōu)選地約15分鐘。如果加熱到100℃制備，當試劑盒加熱約5分鐘-約30分鐘，最優(yōu)選地約5分鐘-約15分鐘時，獲得最佳產(chǎn)量的希望的絡合物(＞90％RCP)。
本發(fā)明的制劑中任選地能夠含有增溶助劑，如環(huán)糊精(例如α、β或γ環(huán)糊精或羥丙基-γ-環(huán)糊精)。γ環(huán)糊精是優(yōu)選的，羥丙基-γ-環(huán)糊精是最優(yōu)選的。環(huán)糊精的濃度可以是約0.1mg/mL-約10mg/mL，優(yōu)選地約2.5mg/mL-約5mg/mL。
如圖1所示，本發(fā)明的放射性藥物含有兩個或三個結(jié)構(gòu)域一個放射性金屬螯合部分或螯合核心，一個接頭或連接基團(如果存在的話)，和一個受體結(jié)合位點或靶向分子。螯合部分和靶向分子與接頭一起，或者不含接頭，可以被稱為螯合配體?；衔?，用于制備本發(fā)明的放射性藥物制劑的一種優(yōu)選配體，具有下列結(jié)構(gòu) 化合物1化合物1的三氟乙酸鹽和乙酸鹽的合成在實施例1中描述。實施例2描述了與99mTc絡合的化合物1的制備。在實施例3中，通過修飾螯合核心(即配體的NMe2-Gly-Ser-Cys部分)的結(jié)構(gòu)，檢測了該螯合核心的作用。具體而言，作為實驗的一部分，合成了化合物2-4，以檢測螯合核心對RCP的影響 化合物2
化合物3 化合物4實施例3描述、表3顯示的結(jié)果證明，與含有化合物2-4的制劑相比，含有化合物1的放射性藥物制劑顯示出色的RCP(即大于90％)。
實施例4描述了用于制備本發(fā)明的放射性藥物制劑的試劑盒的一個實施方案，及其制備化合物1的锝絡合物的用途。實施例5-12描述了使用去污劑而不是稀釋劑乙醇，放射性藥物化合物的合成和比較試驗。
靶向分子與一種受體或其它接受部分(與指定靶細胞群體結(jié)合)特異性結(jié)合或反應性結(jié)合或絡合的任何一種分子，都可以在本發(fā)明的放射性藥物制劑中用作靶向分子。這種細胞反應性分子，其任選地通過連接基團與金屬放射性核素螯合部分連接，可以是與試圖結(jié)合或定位的細胞群體結(jié)合、絡合或反應的任何一種分子。該細胞反應性分子用來向可與該分子反應的特定靶細胞群體輸送放射性藥物。靶向分子可以是非肽分子，如類固醇、碳水化合物、凝集素或非肽小分子。靶向分子也可以是一種抗體，如單克隆抗體或多克隆抗體或其片段。優(yōu)選地，靶向分子是一種肽、擬肽或類肽。最優(yōu)選地，靶向分子是一種肽?？捎米靼邢蚍肿拥碾陌ㄢ忬鸽?，胃泌素，胃泌素釋放肽，轉(zhuǎn)鐵蛋白，表皮生長因子(“EGF”)，血小板衍生生長因子，腫瘤生長因子(“TGF”)，如TGF-α和TGF-β，痘苗病毒生長因子(“VGF”)，胰島素和胰島素樣生長因子I和II，硬骨魚緊張肽II肽和類似物，NP-Y肽，奧曲肽，地普奧肽，伐普肽，血管活性腸肽(VIP)，縮膽囊素(CCK)，胰島素樣生長因子(IGF)，在血管發(fā)生中上調(diào)的肽靶向受體，如VEGF受體(例如KDR、NP-1等)，含RGD肽，促黑素細胞激素(MSH)肽，神經(jīng)降壓肽，降鈣素，來自抗腫瘤抗體互補決定區(qū)的肽，谷胱甘肽，YIGSR(白細胞-avid肽，例如P483H，其含有血小板因子-4(PF-4)的肝素結(jié)合區(qū)和賴氨酸富含序列)，心房肽(ANP)，β-淀粉樣肽，δ-阿片樣拮抗劑(如ITIPP(psi))，膜聯(lián)蛋白-V，內(nèi)皮縮血管肽，IL-1/IL-1ra，IL-2，IL-6，IL-8，白三烯B4(LTB4)，趨化肽(如N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸-賴氨酸(fMLFK))，GP IIb/IIIa受體拮抗劑(如DMP444)，表皮生長因子，人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑(EPI-HNE-2、HNE2和HNE4)，纖溶酶抑制劑，抗微生物肽，apticide(P280)，P274，血小板反應蛋白受體(包括類似物，如TP-1300)，bitistatin，垂體腺苷酸環(huán)化酶I型受體(PAC1)，以及這些肽的類似物和保守置換。
在優(yōu)選實施方案中，在本發(fā)明的放射性藥物制劑中使用的靶向分子是一種生物活性肽。本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案包括與胃泌素釋放肽受體(GRP-r)結(jié)合的肽，特別是鈴蟾肽類似物，后者是一種激動劑，如美國專利號6,200,546所公開的。這些肽的例子在表1中列出。其它一些鈴蟾肽類似物、片段或擬肽也可以用作靶向分子。例如，NAc-BBN[7-14]已經(jīng)被鑒定為保留納摩爾結(jié)合親和力并引發(fā)生物活性的最小片段。然而，在鈴蟾肽7-14個氨基酸的結(jié)合區(qū)中存在少數(shù)具體氨基酸置換(例如D-Ala11置換L-Gly11或D-Trp8置換L-Trp8)，這些置換可能不降低結(jié)合親和力，或者將該化合物由激動劑變?yōu)檗卓箘?。例如，在位點BBN-14處存在甲硫氨酸(Met)通常產(chǎn)生激動特性，而該殘基的缺失通常產(chǎn)生拮抗特性[R.Camble等人.Life Science(1989)45(17)，1521-7]。
此外，當螯合物、增溶基團或接頭連接于鈴蟾肽的7-14個氨基酸殘基的N端時，對不同功能具有耐受性。當鈴蟾肽或鈴蟾肽類似物在本發(fā)明的放射性藥物制劑中作為生物活性肽時，該放射性藥物可以被靶向表達GRP受體的組織，特別是癌細胞。
表1.某些天然鈴蟾肽樣肽的氨基酸序列
連接基術(shù)語“間隔區(qū)”、“間隔基”、“接頭”和“連接基”在此含義相同，是指一種化學基團，它用來偶聯(lián)靶向分子與金屬螯合劑，而不會不利地影響靶向分子的靶向功能或金屬螯合劑的金屬絡合功能。適當?shù)拈g隔基包括單獨的肽(即連接在一起的氨基酸)、非肽基團(例如烴鏈)或氨基酸序列與非肽間隔區(qū)的組合。純肽間隔區(qū)由一系列氨基酸(例如二甘氨酸、三甘氨酸、Gly-Gly-Glu、Gly-Ser-Gly等)組成，其中BBN結(jié)合部分的N端殘基與聚合鏈中金屬螯合劑之間的原子總數(shù)少于或等于12個原子。
間隔區(qū)也可以包括一條烴鏈(即-R1-(CH2)n-R2-)，其中n＝0-10，優(yōu)選地n＝3-9，R1是一種基團的衍生物(例如H2N-、HS-、-COOH)，它能夠作為共價連接配體骨架或預先形成的金屬螯合劑或金屬絡合骨架的位點；R2是用于共價偶聯(lián)靶向分子的N端NH2-基的基團(例如R2是一個激活的COOH基)。文獻中已經(jīng)描述了幾種偶聯(lián)配體(即螯合劑)或優(yōu)選的金屬螯合物與生物分子的化學方法。參見，例如，Wilbur(1992)Bioconj.Chem.，3433；Parker(1990)Chem.Soc.Rev.，19271；Hermanson(1996)《生物偶聯(lián)技術(shù)》(Bioconjugate Techniques)，Academic Press，pp.3-136；Fritzberg等人(1995)“用于靶向診斷的抗體的放射標記”，《顯象劑的定向輸送》(Targeted Delivery of Imaging Agents)V.P.Torchilin編著，CRCPress，Boca Raton，F(xiàn)L，pp.84-101(均在此全文引用作為參考)?？梢岳靡环N或多種這樣的方法將未絡合的配體(螯合劑)或放射金屬螯合物與間隔基相連接，或者將間隔基與靶向分子相連接。這些方法包括酸酐、醛、芳基異硫氰酸、活化酯或N-羥基琥珀酰亞胺的形成。一種優(yōu)選的連接基團是-Gly-5-氨基戊酸-。2003年1月13日提交的未決的專利申請美國系列號60/439,722和2003年1月13日提交的美國系列號10/341,577公開了適用于本發(fā)明的其它一些接頭，其完整內(nèi)容在此引用作為參考。
放射性藥物和其它制劑成分的制備本發(fā)明也提供穩(wěn)定的放射性藥物制劑，其含有適當?shù)那页Ｓ玫奶砑觿?，如緩沖液、填充劑等。在另外一個實施方案中，本發(fā)明也可包括利用本發(fā)明的制劑制備放射性藥物的單劑量和/或多劑量試劑盒。該制劑的所有非放射性試劑可以在一個小瓶中配制在一起，或者絡合配體可以存在于一個小瓶中，而亞錫或其它還原來源可以存在于第二個小瓶中。在另外一個實施方案中，該試劑盒可以在第一個小瓶中包括轉(zhuǎn)移(或反式螯合)配體和亞錫或其它的還原劑，在第二個小瓶中含有絡合配體。在另外一個實施方案中，該試劑盒制劑可包括本領域技術(shù)人員公知的常用添加劑和填充劑。本領域技術(shù)人員公知用放射性同位素重建該試劑盒的方法。
本發(fā)明的試劑盒含有一個或多個小瓶，瓶中含有預先確定含量的絡合配體的無菌制劑，和任選地其它成分，如還原劑、轉(zhuǎn)移配體、緩沖液、凍干助劑或填充劑、穩(wěn)定助劑、增溶助劑、抑菌劑和稀釋劑。制劑中含有一種或多種任選的成分通常使最終用戶更易于合成放射性藥物、更易于生產(chǎn)試劑盒，并延長試劑盒的保存期，或提高放射性藥物的穩(wěn)定性和保存期。制劑中含有任選的成分所達到的改善必須與增加的配制復雜性和增加的試劑盒生產(chǎn)成本相權(quán)衡。含有所有或部分制劑的一個或多個小瓶能夠獨立地是無菌溶液或凍干固體的形式。
在制備放射性藥物中以及在可用于制備放射性藥物的診斷試劑盒中有用的緩沖液包括但不限于磷酸、檸檬酸、磺基水楊酸和乙酸緩沖液。在美國藥典中可以見到更完整的列表。
在本發(fā)明的放射性藥物制劑中任選地可以使用凍干助劑或填充劑。凍干和填充劑在本領域公知，包括甘露醇、乳糖、氯化鈉、麥芽糖、蔗糖、PEG 8000、環(huán)糊精，如羥丙基-γ-環(huán)糊精(HP-γ-CD)、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。其中，氯化鈉、麥芽糖、HP-γ-CD和葡聚糖是用于本發(fā)明的優(yōu)選的填充劑，HP-γ-CD是最優(yōu)選的。
在本發(fā)明的放射性藥物制劑中有用的穩(wěn)定助劑或穩(wěn)定劑包括但不限于抗壞血酸、對氨基苯甲酸(PABA)、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、龍膽酸、叔丁醇和肌醇。龍膽酸是最優(yōu)選的穩(wěn)定助劑。
在制備放射性藥物中以及在可用于制備放射性藥物的診斷試劑盒中有用的增溶助劑包括但不限于乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。優(yōu)選的增溶助劑是乙醇。
如上所述，在本發(fā)明的制劑中任選地含有去污劑，以幫助提高從小瓶中回收放射性產(chǎn)物的收率。這些去污劑可包括非離子、陽離子、陰離子和兩性離子型表面活性劑，包括，例如十二烷基硫酸鈉、N-十二烷基sulaine、TweenTM80、十六烷基三甲銨溴鎓、環(huán)-n-甲基-β-D-麥芽苷和n-己基-β-D-吡喃葡糖苷。后兩種成分是特別優(yōu)選的。去污劑的含量可以是約5-100mg/ml，優(yōu)選地約100mg/ml。
在制備放射性藥物中以及在可用于制備放射性藥物的診斷試劑盒中有用的抑菌劑包括但不限于芐醇、氯芐烷銨、氯丁醇和羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯或羥苯甲酸丁酯。
診斷試劑盒中的一種成分也能夠行使一種以上的功能。還原劑也能夠作為穩(wěn)定助劑，緩沖液或穩(wěn)定劑也能夠作為轉(zhuǎn)移配體，凍干助劑也能夠作為轉(zhuǎn)移、輔助或協(xié)同配體，等等。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的試劑盒包含通式I所示結(jié)構(gòu)的一種靶向螯合配體；一種亞錫鹽，如氯化亞錫、氟化亞錫或酒石酸亞錫；一種穩(wěn)定助劑，如龍膽酸或其藥學可接受的鹽；一種交換配體，如葡糖酸或其藥學可接受的鹽；和一種增溶劑，如乙醇和/或環(huán)糊精，如羥丙基γ環(huán)糊精。最優(yōu)選地，該試劑盒包含一個或兩個小瓶。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，該試劑盒包含兩個小瓶，第一個小瓶含有4μg化合物1(triflate或乙酸鹽)；40μg SnCl2·2H2O；1.3mg葡糖酸，鈉鹽；20mg龍膽酸，鈉鹽；和任選地2.5mg羥丙基-γ-環(huán)糊精，用一種藥學可接受的酸或堿，如HCl或NaOH，將該制劑的pH調(diào)節(jié)為約pH3-4；第二個小瓶含有乙醇。
在實施例中使用下列縮寫TFA，三氟乙酸；HOBt，1-羥基苯并三唑；DIC，N，N’-二異丙基碳二亞胺；HATU，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸；DIEA，二異丙基乙胺；DMF，二甲基甲酰胺；DMSO，甲基亞砜；CH2Cl2，二氯甲烷；EtOH，乙醇。RCP，放射化學純度；HPLC，高壓液相色譜。除非另外指出，所有材料均購自Aldrich，不需進一步純化即可使用。Fmoc-5-氨基-戊酸(5-ava)購自Chem-Impex International。所有Fmoc-氨基酸均購自Novabiochem。
實施例1化合物1的固相肽合成
方案1化合物1采用固相肽合成法(SPPS)按照以下所述程序制備為TFA和乙酸鹽。除非另外指出，所有材料均購自Aldrich，不需進一步純化即可使用。
化合物1的TFA鹽的合成如上述方案1所示，該化合物的合成在rink-酰胺Novagel樹脂上使用HOBt/DIC激活，在二甲基甲酰胺(DMF)中進行。用溶于DMF的20％哌啶進行Fmoc去保護。樹脂在使用前在DMF中溶脹1小時。除了最后一個N，N-二甲基甘氨酸偶聯(lián)以外，所有偶聯(lián)都持續(xù)2小時(見下文)。利用茚三酮試驗檢測反應的完成。
一個典型的偶聯(lián)循環(huán)如下向含有1.13mmol溶脹的樹脂(0.6mmol/g，Novabiochem)的50-mL SPPS反應容器中加入一種溶液，該溶液含有溶于DMF(EM Science)的4.52mmol Fmoc-氨基酸、溶于DMF的4.52mmolHOBT(Novabiochem)和4.52mmol DIC。DMF的總體積為20mL。反應混合物振蕩2小時。然后過濾樹脂，用DMF洗滌(3×30mL)。進行茚三酮試驗，證實偶聯(lián)的完成。向樹脂中添加20％哌啶在DMF(20mL)中的溶液，振蕩10分鐘。過濾樹脂，重復該哌啶處理。在制備過程中最后用DMF洗滌樹脂(3×30mL)，進行下一個偶聯(lián)循環(huán)。
在最后一個偶聯(lián)循環(huán)時，利用HATU/DIEA激活偶聯(lián)N，N-二甲基甘氨酸。因此，向N，N-二甲基甘氨酸(4.52mmol)在DMF中的懸液中加入溶于DMF的4.52mmol HATU(Perseptive Biosystems)和9.04mmolDIEA的溶液。將澄清的溶液加入樹脂中，振蕩16小時。合成后，樹脂用DMF(3×30mL)和CH2Cl2(3×30mL)洗滌。用N2通過容器吹15分鐘進行干燥。加入30mL試劑B(TFA/酚/H2O/三異丙基硅烷/二甲硫86mL/5g/5mL/2mL/2mL)，振蕩4小時。過濾樹脂，使濾液蒸發(fā)為糊。粗肽在乙醚中沉淀，用醚洗滌兩次。干燥后獲得1.2g粗物質(zhì)。利用ShimadzuHPLC系統(tǒng)和YMC C-18制備柱純化該肽。粗物質(zhì)溶解于15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)中，上柱。梯度包括在4分鐘內(nèi)由15％提高到19％CH3CN/H2O(0.1％TFA)，隨后在60分鐘內(nèi)由19％提高到49％。合并且凍干這些級分?？偣搏@得840mg純物質(zhì)。
化合物1的乙酸鹽的合成將化合物1的TFA鹽(110mg，于20mL 0.5M HOAc中)加到30-mLAG 1X2離子交換樹脂柱(乙酸鹽型，Bio-Rad Laboratories)上。樹脂用水預先洗滌，直到獲得恒定的電導率。用0.5M HOAc以12mL/min的流速洗脫。合并且凍干希望的級分。注意避免使物質(zhì)長時間暴露于空氣。獲得90mg化合物1的乙酸鹽。
實施例2用于制備與99mTc絡合的化合物1的制劑如實施例1所述合成的化合物1的TFA鹽的溶液在0.05N HCl或0.1％TFA中制備為0.08mg/mL的濃度。pH3的龍膽酸溶液的制備方法是將龍膽酸，鈉鹽(Sigma)溶解為100mg/mL的濃度，并用HCl(1N)將pH調(diào)節(jié)為2.9-3.0。氯化亞錫溶液(20mg/mL)通過將SnCl2·2H2O溶解于N2凈化的HCl(1N)中制備。葡糖酸亞錫溶液通過將20μL氯化亞錫溶液加入1mL葡糖酸鈉溶液中制備。羥丙基-γ環(huán)糊精溶液(50mg/mL)通過將HP-γ-CD溶于水中制備。用來制備這些溶液的所有溶劑均用氮凈化。
為了制備化合物1的99mTc絡合物，加入300μL乙醇、50μL配體溶液(4μg化合物1)、200μL龍膽酸溶液(20mg)、50μL羥丙基-γ-環(huán)糊精溶液(2.5mg)100μL葡糖酸亞錫溶液(40μg SnCl2)和99mTcO4-(～40mCi)。加水，使終體積為1.0mL，反應體系在100℃下加熱15-20分鐘。
使用300A孔徑、4.6×250mm柱長的Vydac C18蛋白質(zhì)和肽分析柱，通過HPLC測定99mTc標記的肽純度。使用下列梯度(流速為1mL/min)等度洗脫78％H2O(0.1％TFA)/22％CH3CN(0.1％TFA)20分鐘，梯度在5分鐘內(nèi)從78％降到40％CH3CN(0.1％TFA)，在40％CH3CN(0.1％TFA)保持10分鐘，在5分鐘內(nèi)從40％升高到78％CH3CN(0.1％TFA)。
使用以60％CH3CN/30％H2O/10％NH4OH洗脫的C18(10×2cm)板測定放射標記的產(chǎn)物中放射性膠體的百分比。2μL等份反應混合物在1.5cm處點樣，板子展開可達9.5cm。這些板子用Bioscan RadiochromatoscanAR2000型計數(shù)。在0-2cm測定的活性代表％放射性膠體。該實施例制備的制劑在用40mCi99mTcO4-重建18分鐘后，放射化學純度(RCP)值為～93％，6小時后為～91％。
實施例3螯合核心對RCP的影響進行下列實驗，檢查螯合核心對RCP的影響?；衔?的TFA鹽((NMe2-Gly-Ser-Cys)-Gly-(5-氨基戊酸)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)如實施例1所述合成。按照實施例1所述合成法的適當改良，通過固相肽合成法制備表2所示的化合物。
表2.實施例3使用的其它化合物的結(jié)構(gòu)
化合物1-4的溶液在0.05N HCl中制備為0.08mg/mL的濃度。pH3的龍膽酸溶液如下制備將龍膽酸鈉鹽(223mg，Sigma)溶于水，用HCl(1N)將pH調(diào)節(jié)為3.0。溶液的終體積為2.79mL。氯化亞錫溶液通過將SnCl2·2H2O(1.547mg，0.007mmol，Aldrich)溶解于500μL N2凈化的0.05N HCl中制備。向該溶液中加入51mg(0.23mmol)龍膽酸鈉鹽(Sigma)，將體積調(diào)節(jié)為2978μL。用來制備這些溶液的所有溶劑均用氮凈化。
為了制備99mTc絡合物，加入50μL配體溶液(4μg化合物1-4)、300μLEtOH、250μL龍膽酸溶液(20mg)、50μL 1SnCl234葡糖酸(40μg SnCl2)和99mTcO4-(～40mCi，Syncor)。加水，使終體積為1.0mL，反應體系在室溫下放置15分鐘。然后如實施例2所述分析溶液的RCP。結(jié)果如表3所示。
表3.化合物1-4的HPLC分析，平均RCP值
每個實驗均進行多次，表3報告其平均值。
實施例4
用于制備TcOMe2N-Gly-Ser-Cys-Gly-5-氨基戊酰-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2的試劑盒該實施例描述一種用于制備本發(fā)明的放射性藥物的雙組分試劑盒。如表4所示，該試劑盒可包含兩個小瓶，但是該試劑盒不必提供第2個小瓶的內(nèi)容物。
表4.一種用于制備本發(fā)明的放射性藥物制劑的試劑盒
瓶1用瓶2的300μL EtOH重建，加入40mCi99mTcO4-，隨后加入生理鹽水使終體積為1.0mL。然后該小瓶在室溫下放置15分鐘，或者在100℃下加熱5-20分鐘。如表4所示，含有羥丙基-γ-環(huán)糊精是任選的。
去污劑在凍干制劑中的應用以前描述的為了合成99mTc-化合物1而研制的制劑含有30％(300μl)EtOH，用來提高從小瓶中回收99mTc絡合物的收率。如果希望是冷凍干燥的試劑盒，EtOH作為一種液體需要兩個小瓶的制劑，因為它不能用其它制劑成分冷凍干燥。使用一種固體化合物代替EtOH可使小瓶的數(shù)量由2個減為1個，從而可能大大降低生產(chǎn)成本。
為此檢測了兩種非離子型去污劑環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷和n-己基-β-D-吡喃葡糖苷。
環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷n-己基-β-D-吡喃葡糖苷選擇這些去污劑是因為它們應當不溶解生物膜(它們不是離子型去污劑)，它們有極強的水溶性，含有一個具有潛在交換配體特性的糖部分。
實施例599mTc化合物1的合成(不添加乙醇或表面活性劑)通過將2.303mg(0.001mmol)SnCl2·2H2O溶解于500μL N2凈化的0.05N HCl中制備葡糖酸亞錫溶液。向該溶液中加入76mg(0.347mmol)葡糖酸鈉，用水將體積調(diào)節(jié)為2.878mL。
化合物1(275μg，化合物1乙酸鹽)溶解于2.750mL 0.05N HCl中。龍膽酸(158.6mg)溶于水，用1N HCl將pH調(diào)節(jié)為3.0；終體積為2.08mL。
向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(190μL，41.5mCi)、0.458mL H2O、50μL葡糖酸亞錫溶液(40μg SnCl2)和262μL龍膽酸溶液(20mg)。反應體系在100°下加熱5分鐘，之后用下列系統(tǒng)進行HPLC分析Vydac C-18蛋白質(zhì)和肽柱(4.6×250mm)，用78％H2O(0.1％TFA)/22％CH3CN(0.1％TFA)洗脫20’，在5’內(nèi)從78％提升至40％H2O(0.1％TFA)，在40％H2O(0.1％TFA)保持10’，然后在5’內(nèi)從40％提升至78％H2O(0.1％TFA)。流速1mL/min。獲得的RCP最初為87.4％，6小時時為87.1％。從小瓶回收的收率為67％。
該實施例顯示，在不添加乙醇或表面活性劑的情況下，99mTc化合物1從小瓶回收的收率較低。
實施例6用300μl EtOH合成99mTc化合物1(無表面活性劑)葡糖酸亞錫、化合物1和龍膽酸溶液如實施例5所述制備。向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(170μL，38.5mCi)、0.178mL H2O、50μL葡糖酸亞錫溶液(40μg SnCl2)、262μL龍膽酸溶液(20mg)和300μLEtOH。該反應體系如實施例5所述加熱并分析。獲得的RCP為91.1-93.1％，在6小時時為87.0-90.3％。觀察到0.5和0.7的放射性膠體值(n＝2)。從小瓶中回收的收率為98.44％(n＝1)。
該實施例顯示，用EtOH代替制劑中的-些水能夠提高99mTc化合物1從小瓶中回收的收率。
實施例7用10mg環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷合成99mTc化合物1通過將1.597mg(0.007mmol)SnCl2·2H2O溶解于500μL N2凈化的0.05N HCl中制備葡糖酸亞錫溶液。向該溶液中加入51mg(0.233mmol)葡糖酸鈉，用水將體積調(diào)節(jié)為1.996mL?；衔?(211μg，化合物1乙酸鹽)溶解于2.637mL 0.05N HCl中。龍膽酸(238.8mg)溶于水，用1N HCl將pH調(diào)節(jié)為3.0；終體積為3.085mL。環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷(55mg)溶解于550μL H2O中。
向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(270μL，38mCi)、0.272mL H2O、50μL葡糖酸亞錫溶液(40μg SnCl2)、258μL龍膽酸溶液(20mg)和100μL(10mg)麥芽苷溶液。反應體系如實施例5所述加熱并分析。獲得的RCP為88.2％，放射性膠體的百分比為1.3％。
該實施例顯示，與不含麥芽苷(實施例5)相比，添加麥芽苷不影響99mTc化合物1的產(chǎn)量。
實施例8用15mg環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷合成99mTc化合物1葡糖酸亞錫、化合物1和龍膽酸溶液如實施例5所述制備。環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷(36.2mg)溶解于518μL H2O中。向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(210μL，38.4mCi)、0.338mL H2O、50μL葡糖酸亞錫溶液(40μg SnCl2)、262μL龍膽酸溶液(20mg)和100μL(15mg)麥芽苷溶液。反應體系如實施例5所述加熱并分析。獲得的RCP為88.0％，從小瓶中回收的收率為90.3％。
該實施例顯示，相對于實施例5使用的條件，向小瓶中加入環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷能夠提高從小瓶中回收99mTc化合物1的收率，而不會不利地影響RCP。
實施例9用50mg環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷合成99mTc化合物1葡糖酸亞錫、化合物1和龍膽酸溶液如實施例7所述制備。環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷(85mg)溶解于510μL H2O中。向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(230μL，39.6mCi)、0.168mL H2O、50μL葡糖酸亞錫溶液(40μg SnCl2)、262μL龍膽酸溶液(20mg)和300μL(50mg)麥芽苷溶液。反應體系如實施例5所述加熱并分析。獲得的RCP為88.5％和90.5％。從小瓶中回收的收率為95.6％(n＝1)。
該實施例顯示，相對于實施例5使用的條件，向小瓶中加入環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷能夠提高從小瓶中回收99mTc化合物1的收率，而不會不利地影響RCP，相對于使用15mg表面活性劑，使用50mg表面活性劑能夠提高收率。
實施例10用100mg環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷合成99mTc化合物1葡糖酸亞錫、化合物1和龍膽酸溶液如實施例7所述制備。環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷(127.9mg)溶解于518μL H2O中。向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(220μL，41.6mCi)、0.022mL H2O、50μL葡糖酸亞錫溶液(40gμSnCl2)、258μL龍膽酸溶液(20mg)和400μL(10mg)麥芽苷溶液。反應體系如實施例5所述加熱并分析。獲得的RCP為90％。放射性膠體的百分比為0.5％。
實施例11
用10mg n-己基-β-D-吡喃葡糖苷合成99mTc化合物1通過將2.383mg(0.001mmol)SnCl2·2H2O溶解于500μL N2凈化的0.05N HCl中制備葡糖酸亞錫溶液。向該溶液中加入78mg(0.36mmol)葡糖酸鈉，用水將體積調(diào)節(jié)為2.978mL?；衔?(265μg)(乙酸鹽)溶解于2.650mL 0.05N HCl中。龍膽酸(204.1mg)溶于水，用1N HCl將pH調(diào)節(jié)為3.0；終體積為2.551mL。n-己基-β-D-吡喃葡糖苷(180.6mg)溶解于672μL H2O中。
向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(210μL，38mCi)、0.41mL H2O、50μL葡糖酸亞錫溶液(40μg SnCl2)、250μL龍膽酸溶液(20mg)和40μL(10mg)麥芽苷溶液。反應體系如實施例5所述加熱并分析。獲得的RCP為86.4％，放射性膠體的百分比為1.1％。從小瓶回收的收率為96.3％。
該實施例顯示，與實施例5使用的條件相比，向小瓶中添加n-己基-β-D-吡喃葡糖苷能夠提高從小瓶中回收99mTc化合物1的收率，不會不利地影響RCP。
實施例12用50mg n-己基-β-D-吡喃葡糖苷合成99mTc化合物2葡糖酸亞錫、化合物1和龍膽酸溶液如實施例11所述制備。n-己基-β-D-吡喃葡糖苷(180.6mg)溶解于672μL H2O中。
向50μL化合物1溶液(4μg)中加入99mTcO4-(160μL，41mCi)、0.3mL H2O、50μL葡糖酸亞錫溶液(40μg SnCl2)、250μL龍膽酸溶液(20mg)和200μL(50mg)麥芽苷溶液。反應體系如實施例5所述加熱并分析。獲得的RCP最初為92.7％，6小時時為89.1％。放射性膠體的百分比為1.2％，從小瓶中回收的收率為98.8％。以下顯示了一張典型的色譜圖。
總結(jié)如下表所示，使用這些去污劑獲得的收率與使用EtOH的收率非常相似。而且，用n-己基-β-D-吡喃葡糖苷獲得的RCP與使用EtOH獲得的RCP相當。
其它實施方案根據(jù)以上的描述，顯然可以對此處所述的本發(fā)明進行改變和修飾，以適應不同的用途和條件。
參考引用本說明書中提到的所有公開文本、專利和專利申請均在此引用作為參考，等同于每個獨立的公開文本、專利和專利申請單獨、具體地引用作為參考。
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<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>胺化甲硫氨酸<400>7Glu Leu Trp Ala Val Gly Ser Phe Met1 權(quán)利要求
1.一種放射性藥物組合物，其含有通式1的化合物 通式1；還原劑；交換配體；穩(wěn)定劑；稀釋劑；和放射性核素，其中R1是H，或者是線性或分支的、飽和或不飽和的C1-4烷基鏈，它任選地被一個或兩個選自N、O和S的雜原子中斷；且任選地被至少一個選自鹵素、羥基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基團取代；R2是R1定義的一個取代基；或者R1和R2可以一起構(gòu)成一個5-8元的飽和或不飽和雜環(huán)，其任選地被至少一個選自鹵素、羥基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基團取代；R3是-H、-CH2OH、C2H4OH或-叔丁基；L是任選的，且是一連接基；Z是靶向分子。
2.一種用于制備放射性藥物的組合物，其含有通式1的化合物 通式1；還原劑；交換配體；和穩(wěn)定劑；其中R1是H，或者是線性或分支的、飽和或不飽和的C1-4烷基鏈，它任選地被一個或兩個選自N、O和S的雜原子中斷；且任選地被至少一個選自鹵素、羥基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基團取代；R2是R1定義的一個取代基；或者R1和R2可以一起構(gòu)成一個5-8元的飽和或不飽和雜環(huán)，其任選地被至少一個選自鹵素、羥基、氨基、羧基、C1-4烷基、芳基和C(O)Z的基團取代；R3是-H、-CH2OH、C2H4OH或-叔丁基；L是任選的，且是一個連接基；Z是靶向分子。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中R1和R2是甲基。
4.權(quán)利要求1或2的組合物，其中R3是-CH2OH或C2H4OH。
5.權(quán)利要求1或2的組合物，其中R1和R2是甲基，R3是-CH2OH。
6.一種放射性藥物組合物，其含有通式1a的化合物 還原劑；交換配體；穩(wěn)定劑；稀釋劑；和放射性核素，其中L是任選的，且是連接基；Z是靶向分子。
7.一種用于制備放射性藥物的組合物，其含有通式1a的化合物 還原劑；交換配體；和穩(wěn)定劑；其中L是任選的，且是連接基；Z是靶向分子。
8.權(quán)利要求1、2、6或7的組合物，其中Z是鈴蟾肽類似物。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中Z選自SEQ ID NO1；SEQ ID NO2；SEQ ID NO3；SEQ ID NO4；SEQ ID NO5；SEQ ID NO6；和SEQ IDNO7。
10.一種放射性藥物組合物，其含有通式2的化合物 通式2；還原劑；交換配體；穩(wěn)定劑；稀釋劑；和放射性核素。
11.一種用于制備放射性藥物的組合物，其含有通式2的化合物 通式2；還原劑；交換配體；和穩(wěn)定劑。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的組合物，其中還原劑選自二價錫鹽、硼氫化鈉、二價銅鹽、甲脒和亞磺酸。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中還原劑是氯化亞錫。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的組合物，其中交換配體選自葡糖酸鹽、龍膽酸和葡庚糖酸鹽。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中交換配體是葡糖酸鹽。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的組合物，其中穩(wěn)定劑選自龍膽酸、麥芽糖和抗壞血酸。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中穩(wěn)定劑是龍膽酸。
18.權(quán)利要求1-17中任一項的組合物，其進一步含有增溶劑。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中增溶劑是環(huán)糊精。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中增溶劑是羥丙基-γ-環(huán)糊精。
21.權(quán)利要求1、3-6、8-10、12-20中任一項的組合物，其中稀釋劑選自乙醇、水和鹽水。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中稀釋劑是乙醇。
23.一種放射性藥物組合物，其含有通式2的化合物 通式2；氯化亞錫；葡糖酸；龍膽酸；乙醇；和放射性核素。
24.一種用于制備放射性藥物的組合物，其含有通式2的化合物 通式2；氯化亞錫；葡糖酸；和龍膽酸。
25.權(quán)利要求23或24的組合物，其進一步含有羥丙基-γ-環(huán)糊精。
26.權(quán)利要求1、3-6、8-10、12-22中任一項的放射性藥物組合物，其中通式1的化合物的量不到每mL稀釋劑10μg。
27.權(quán)利要求1、3-6、8-10、12-22中任一項的放射性藥物組合物，其中通式1的化合物的量不到每mL稀釋劑5μg。
28.權(quán)利要求1、3-6、8-10、12-22中任一項的放射性藥物組合物，其中該放射性藥物不經(jīng)純化即可制備并對患者施用。
29.權(quán)利要求1、3-6、8-10、12-22中任一項的放射性藥物組合物，其中在約15分鐘該組合物的RCP大于或等于約90％。
30.權(quán)利要求2-5、7-9、11-20中任一項的組合物，其中含有一定量的通式1的化合物，使得所得放射性藥物每mL稀釋劑含有不到10μg。
31.權(quán)利要求2-5、7-9或11-20中任一項的組合物，其中含有一定量的通式1的化合物，使得所得放射性藥物每mL稀釋劑含有不到5μg。
32.權(quán)利要求2-5、7-9或11-20中任一項的組合物，其中所得的放射性藥物不經(jīng)純化即可制備并對患者施用。
33.權(quán)利要求2-5、7-9或11-20中任一項的組合物，其中所得的放射性藥物的RCP在約15分鐘大于或等于約90％。
34.權(quán)利要求1-32中任一項的組合物，其進一步含有去污劑。
35.權(quán)利要求2-5、7-9、11-20或29-33中任一項的組合物，其進一步含有去污劑，其中該組合物為凍干形式。
36.權(quán)利要求2-5、7-9、11-20或29-33中任一項的組合物，其進一步含有稀釋劑，任選地包含于分開的容器中。
37.權(quán)利要求34的組合物，其中去污劑是環(huán)己基-n-甲基-β-D-麥芽苷或n-己基-β-D-吡喃葡糖苷。
全文摘要
公開了放射性藥物化合物，其具有放射性核素螯合部分和靶向配體，和任選地接頭?？捎糜谥苽湓摲派湫运幬锘衔锏慕M合物制劑含有螯合配體、還原劑、交換配體和穩(wěn)定劑。
文檔編號A61K51/08GK1658907SQ03812954
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月3日
發(fā)明者陳建清, 凱瑞·琳達, 王囡囡, 阿爾多·卡格諾里尼 申請人:伯拉考成像股份公司