專利名稱：特別用于椎間盤突出治療的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有乙醇和不透X射線化合物的、粘稠的、可注射的藥物制劑。
該制劑尤其但不唯獨用于間盤突出的治療，還用于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)純乙醇有效的介入手術(shù)對肝細胞腫瘤或骨樣骨瘤、腎囊腫和動靜脈血管瘤的治療是有效的。
背景技術(shù)：
間盤突出是引起背痛和坐骨神經(jīng)痛的主要原因。它們通常涉及多個人類環(huán)境改造學(xué)和解剖學(xué)因素，例如姿勢不正確、腹部和脊柱兩側(cè)肌肉衰弱等。
在很多情況下，傳統(tǒng)治療和外科治療是選擇的療法。然而，對于某些具有明確的臨床和放射線學(xué)標準的患者來說，可以進行經(jīng)皮治療。
通過注射一種酶、木瓜凝乳蛋白酶(核溶解(nucleolysis)椎間盤的酶改造)來經(jīng)皮治療腰椎間盤突出的效果是得到了公認的。然而，有過敏史的患者或已經(jīng)接受過核溶解治療的患者不能利用這一方法。
由于乙醇使生物組織發(fā)生壞死的效果，純乙醇(無水乙醇)已經(jīng)在很多介入手術(shù)，例如神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)硬化；肝腫瘤和腎腫瘤部分切除；脊椎腫瘤的手術(shù)前治療；動靜脈、外周、內(nèi)臟和腦畸形等中用作有效的治療劑。
最近，一個團隊考慮將這種治療性質(zhì)用在背部疾病的治療中。他們用純乙醇對腰椎間盤突出進行間盤內(nèi)注射，取得了很有希望的結(jié)果。這種經(jīng)皮手術(shù)有很多優(yōu)點-沒有過敏并發(fā)癥，-沒有局部腐敗并發(fā)癥，
-治療后疼痛少，-間盤間空隙不收縮，-沒有炎癥并發(fā)癥，-臨床痊愈時間縮短。
盡管如此，由于乙醇的性質(zhì)，它能在離靶位的一定距離內(nèi)擴散，引起健康細胞壞死。這就是為什么這個團隊使用純乙醇進行間盤突出治療時，椎間盤造影術(shù)顯示出治療不當(dāng)造成硬膜外滲漏，就像頸間盤突出治療所滲漏的那樣。
而且，由于產(chǎn)品擴散到靜脈系統(tǒng)，使用乙醇治療肝細胞腫瘤會引起門靜脈血栓形成。

發(fā)明內(nèi)容
申請人的一個目的是避免乙醇在這種疾病治療中的副作用，換句話說，避免健康組織壞死，這通常發(fā)生在離靶位的一定距離內(nèi)擴散以后，以及增強乙醇的效力。
為此，申請人試驗了數(shù)種增稠劑，最后，主張一種可注射的藥物制劑，它包含至少一種用于使制劑粘稠的化合物、乙醇和至少一種使所述制劑不透X射線的化合物以控制其給藥和起作用。
有利地，粘性限制制劑擴散到特定的區(qū)域，增強了它的治療效果。
因此，該制劑具有雙重優(yōu)點提供可受限擴散的活性成分，提供使治療學(xué)家進行手術(shù)時可以更好地監(jiān)控注射的指示劑，最重要的是，在掃描儀的幫助下，治療后監(jiān)控注射產(chǎn)品的確切位置。
用于使制劑不透X射線的化合物可以是惰性化合物，如氧化鎢或氧化鉭。
這些化合物可以例如以粉末的形式在制劑制造過程的最后加入，也可以在注射前立即加入。
選擇乙基纖維素作為用于實現(xiàn)所需粘度的化合物(賦形劑)。該選擇基于幾項標準-它的親水性，假定制劑用于注射；
-它的增稠能力，即使只存在很少量，也要足以增加混合物的粘度；-纖維素衍生物在體外是水溶性的，因此避免需要對治療部位進行外科切除；-為了不稀釋乙醇，它應(yīng)是粉末形式而不是液體形式；-在乙醇中要有適當(dāng)?shù)娜芙舛?，以獲得均一的制劑；-為了不必破壞對該制劑的耐受性，全身毒性和/或局部毒性要降到最低，優(yōu)選不存在毒性。
因此，本發(fā)明的制劑滿足需要的標準——使用過程的所有階段都是安全的，能產(chǎn)生穩(wěn)定的和選擇性的硬化。
本發(fā)明的一個實施方式，并不作為限制，將在下文進行描述


圖1代表的是用藥物單位表示的粘度度量是濃度(用乙基纖維素重量相對于總重量的百分數(shù)表示)的函數(shù)；圖2代表的是用藥物單位表示的粘度度量是溫度(用攝氏度表示)的函數(shù)。
具體實施例方式
用在制劑中的賦形劑的選擇選擇歐洲藥典第3版(1999)登記的、符合上述標準的六個產(chǎn)品作為賦形劑進行評價(表I)。測試每個產(chǎn)品在熱/冷乙醇中的溶解度。另外，還要檢查物質(zhì)相互之間的物理-化學(xué)相容性(視覺評價)和混合物的大概粘度。
表I用于凝膠制備所試驗的產(chǎn)品

各種試驗的結(jié)果總結(jié)在表II中。所有試驗產(chǎn)品在熱乙醇中都是可溶的。只有乙基纖維素或多或少還溶于冷乙醇中。此外，混合物的物理-化學(xué)相容性(沒有沉淀)都很好，粘度也令人滿意。這就是為什么乙基纖維素被認為是最合適的產(chǎn)品。
表II試驗產(chǎn)品的特性

制劑的制備將0.15、0.45和0.75g乙基纖維素溶解在純度為70到99％體積、優(yōu)選95％體積(d＝0.8)的15mL乙醇中，制備含有不同濃度乙基纖維素的幾種制劑，也就是說，按重量計占制劑總重量的1.22、3.61和5.88％。
選擇乙基纖維素濃度最高的制劑。觀察到2.5％分布在瓶子上的損失，那是205mL 95°乙醇(％體積)和10.25g乙基纖維素在每40個瓶子中的比例。*通常地，乙基纖維素的使用濃度按重量計是制劑總重量的0.5到15％，優(yōu)選5.88％。
依照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998)，按三個階段制造制劑凝膠制備、無菌分裝和最后包裝的產(chǎn)品的滅菌。剛開始，在無菌的圓形玻璃頸燒瓶中通過磁力攪拌將賦形劑(乙基纖維素)與熱乙醇混和并回流至完全溶解?；旌衔锉粩嚢璨⒒亓?5分鐘，然后攪拌直至它完全冷卻，以使乙醇在燒瓶中濃縮。然后在水平層流通風(fēng)櫥中將它分裝到5mL的滅菌瓶(bioblock 42065)中。最后，依照歐洲藥典的建議，在高壓滅菌器中用121℃的飽和水蒸汽滅菌20分鐘。
制劑制造過程的最后一步是按不同比例加入使制劑不透明的粉末狀化合物如氧化鉭或氧化鎢，并以獲得良好的不透明性?？梢栽谥圃爝^程的最后、包裝以前加入或僅僅在注射前加入。
由于這些化合物是惰性的，以很小的量使用，它們沒有顯著地改變下述試驗的結(jié)果，在加入之前對制劑進行試驗。
進行的試驗依據(jù)無菌試驗和化學(xué)及物理化學(xué)試驗證實制劑的一致性。
依照歐洲藥典的建議，將4mL制劑在250mL tryticase-大豆肉湯中培養(yǎng)來調(diào)查任何可能存在的污染物，如需氧菌，在thioglycate中培養(yǎng)來調(diào)查厭氧菌，在Sabouraud中培養(yǎng)來調(diào)查酵母菌。
無菌試驗的結(jié)果證實制劑中不存在任何污染物。
樣品稀釋以后，摻入內(nèi)標丙醇-1，通過氣相色譜法用火焰電離檢測來測定乙醇含量。用Porapak Q柱(80-100目，長度3m)、用氮氣作為載氣(1.2bar)、在Delsi DN200裝置上進行分離。
乙醇分析值為802g·L-1。
不進行粘性添加劑的特殊分析，而是用干燥殘渣法(在槽中蒸發(fā)乙醇，保持溫度在110℃，直至樣品達到恒重的方法)估計濃度。
干燥殘渣法使得乙基纖維素的理論濃度和實驗測量濃度之間有相關(guān)性，更確切的說，按重量計占樣品總重量的5.88％。
用Baum é毛細管粘度計(Prolabo)測量制劑粘度。在不同溫度下、不同的增稠劑濃度下進行一系列測量。粘度測量顯示，在恒溫下，作為乙基纖維素含量的函數(shù)，制劑粘度成指數(shù)地增加(圖1)。然而，當(dāng)溫度增加時，它也成指數(shù)地降低(圖2)。
最后，通過分析用參數(shù)定義的制劑，換句話說，粘度、乙醇含量和粘度劑隨時間變化的函數(shù)，進行物理-化學(xué)穩(wěn)定性研究。在第1天(D1)、第8天(D8)、第15天(D15)和第30天(D30)重復(fù)進行測量。
結(jié)果在表III中給出。變異系數(shù)低于3％證明了混合物直到D30都是穩(wěn)定的，這也允許制劑的有效期能被測定。
表III物理-化學(xué)參數(shù)對時間的函數(shù)

*cp藥學(xué)單位將制劑注射到腰椎間盤導(dǎo)致降低的間盤內(nèi)壓力，從而減輕了由間盤突出引起的背痛。
權(quán)利要求
1.粘稠的可注射的制劑，其特征在于其含有至少一種能提供粘稠制劑的化合物、乙醇和至少一種能使所述制劑不透X射線的化合物，所述用于提供粘稠制劑的化合物在冷乙醇中是可溶解的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述的用于提供粘稠制劑的化合物是乙基纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其特征在于乙基纖維素的使用濃度按重量計占制劑總重量的0.5到15％，優(yōu)選5.88％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述的使所述制劑不透X射線的化合物是惰性化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其特征在于所述的使所述制劑不透X射線的化合物是氧化鉭。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其特征在于所述的使所述制劑不透X射線的化合物是氧化鎢。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述乙醇的純度是70到99％體積、優(yōu)選95％體積。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種產(chǎn)品，以注射劑藥物制劑的形式存在，含有至少一種能提供粘稠制劑的化合物、乙醇和至少一種能使所述制劑不透X射線的化合物以控制其給藥和發(fā)揮作用。所述制劑尤其對于治療突出的脊椎間盤有效，而且也能用于已經(jīng)證明了純乙醇有效的介入治療，如對肝細胞腫瘤或骨樣骨瘤、腎囊腫和動靜脈血管瘤進行治療。
文檔編號A61K49/04GK1665546SQ03812936
公開日2005年9月7日 申請日期2003年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月7日
發(fā)明者雅克·泰龍 申請人:雅克·泰龍, 克里斯蒂娜·達博維爾, 索利納·達博維爾, 科姆·達博維爾, 康坦·達博維爾, 格雷瓜爾·達博維爾