專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療男性和女性性無(wú)能的制劑的制作方法
發(fā)明描述本發(fā)明涉及可用于治療男性和女性性功能障礙的制劑。
性功能障礙相當(dāng)重要，并且成為密集的生物醫(yī)學(xué)研究努力的主題。根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，各種形式的性無(wú)能問(wèn)題(性欲缺乏和勃起功能障礙)影響著約70％的年齡在50歲左右及以上的人口。各種形式的性無(wú)能的程度在嚴(yán)重性上有顯著差異，特別是在老年人中，其通常在生理上伴有其它異常例如心臟或腎臟疾病。
目前可用于治療所述功能障礙，特別是勃起功能障礙的藥物包括激素例如睪酮、血管活性腸肽(VIP)、前列腺素衍生物(PG)和心血管藥物例如罌粟堿、苯氧芐胺和酚妥拉明。
然而，由于它們引起的副作用和例如使用罌粟堿和前列腺素E2(PGE2)時(shí)需要海綿體內(nèi)或尿道內(nèi)注射，因而這些藥物中沒(méi)有一個(gè)提供對(duì)所述問(wèn)題的令人滿(mǎn)意的、持久的解決辦法。
最近開(kāi)發(fā)出了cGMP磷酸二酯酶抑制劑，它們尤其可用于治療性無(wú)能，并且口服有效。這些藥物之一，被稱(chēng)為西地那非(WO94/28902)的，已經(jīng)上市。
但是，其副作用同樣不可忽略，因此仍強(qiáng)烈需要更安全和更有效的治療方法。
目前正在通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)眾多的天然來(lái)源的產(chǎn)品(主要基于植物，但也包括動(dòng)物)進(jìn)行研究，在得自傳統(tǒng)藥物的適應(yīng)癥的基礎(chǔ)上對(duì)其經(jīng)驗(yàn)性使用的可能的科學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
生物化學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)了和性行為有關(guān)的生理過(guò)程所涉及的復(fù)雜的機(jī)制，例如陰莖和陰蒂勃起、陰道潤(rùn)滑、射精和性高潮。
介質(zhì)例如一氧化氮(NO)、cAMP和cGMP信使的代謝所涉及的酶因子、平滑肌細(xì)胞膜的腎上腺素能受體、多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)和PG或其它激素的受體是性無(wú)能和其它性功能障礙的藥理學(xué)治療的可能的靶點(diǎn)。
顯然，對(duì)這種特殊的問(wèn)題提供一個(gè)令人滿(mǎn)意的解決辦法是困難的，部分原因在于除了純粹的生物化學(xué)和生理學(xué)方面的問(wèn)題外，還存在可使患有性功能障礙的患者的臨床情況更加復(fù)雜的環(huán)境和心理因素。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有特殊性質(zhì)的藥用植物的提取物以一定的用量比組合，在男性和女性性功能障礙的治療中可以提供特別令人滿(mǎn)意的治療結(jié)果。
具體地講，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含●重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的刺蒺藜(Tribulus Terrestris)、朝鮮淫羊藿(epimedium koreanum)、肉桂(cinnamon cassia)的提取物；和任選的●精氨酸或其生理上等效的酯、鹽或前體和適宜的載體或賦形劑。
刺蒺藜、朝鮮淫羊藿、肉桂的提取物是已知的并且已經(jīng)為同樣的目的而被用于某些類(lèi)型的傳統(tǒng)藥物中，但是它們的聯(lián)合使用是未知的，特別是在按如上規(guī)定的具體用量比聯(lián)合使用時(shí)。
具體地講，已知刺蒺藜提取物可誘導(dǎo)睪酮(負(fù)責(zé)刺激男女性欲的激素)的合成；朝鮮淫羊藿提取物富含異戊二烯化的類(lèi)黃酮，具有通過(guò)NO釋放介導(dǎo)的擴(kuò)血管作用，因而該提取物具有對(duì)動(dòng)脈和小動(dòng)脈的血管舒張活性；肉桂提取物通過(guò)作用于愉悅相關(guān)性多巴胺受體間接地刺激性欲。
然而，使用本發(fā)明的組合物所獲得的治療效果不能單獨(dú)根據(jù)各提取物的活性來(lái)解釋?zhuān)皇聦?shí)上，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)按不同于上述規(guī)定的用量比聯(lián)用所述提取物時(shí)，它們是無(wú)活性的，甚至可能使所述障礙加重。因此，性行為的真正增強(qiáng)只可能通過(guò)按精確的比例使用各種植物的提取物而獲得，其既增強(qiáng)性欲又增加血液對(duì)生殖器官的供應(yīng)。
刺蒺藜、朝鮮淫羊藿、肉桂提取物的重量比優(yōu)選為2.5∶1.5∶0.2。
當(dāng)使用精氨酸、其鹽、酯或前體時(shí)，其和植物提取物的用量比在0.5至1.5之間，優(yōu)選為1。
通過(guò)常規(guī)技術(shù)例如用溶劑或超臨界液體萃取而獲得前述藥用植物的提取物可被用于本發(fā)明的目的。
然而，優(yōu)選使用用預(yù)先測(cè)定的所述提取物的某種典型成分的含量標(biāo)準(zhǔn)化的提取物例如，刺蒺藜提取物可以含有約40％的以薯蕷皂苷表示的皂苷；朝鮮淫羊藿提取物優(yōu)選為類(lèi)黃酮含量(以淫羊霍表示)約60％的提取物；肉桂提取物優(yōu)選含有約70％的肉桂醛。
當(dāng)制備這些提取物時(shí)，植物的各個(gè)部分均可使用，盡管它們含有不同濃度的活性成分。
特別地，習(xí)慣上使用整個(gè)植物制備朝鮮淫羊藿提取物；刺蒺藜提取物優(yōu)選自植物的地上部分和種子中獲得。兩種情況中，均優(yōu)選使用40％的乙醇/水混合物在25至85℃的溫度下、優(yōu)選50℃下進(jìn)行萃取。
肉桂提取物優(yōu)選通過(guò)在150至300巴、優(yōu)選為210巴的超臨界壓力條件下使用二氧化碳自樹(shù)干皮進(jìn)行萃取而制備。
蒺藜和淫羊藿提取物可通過(guò)用水不混溶的溶劑對(duì)濃縮的水提取物進(jìn)行反萃取而進(jìn)一步濃縮其活性成分，該萃取分別對(duì)類(lèi)黃酮或皂苷具有充分的選擇性。適宜的水不混溶或部分混溶的溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯或正丁醇；干燥后，將所用溶劑濃縮至干或濃縮至少量，用活性成分在其中不溶解的非質(zhì)子溶劑例如脂肪族醚或脂肪族或芳香族烴稀釋。將活性成分在非質(zhì)子溶劑中沉淀可以除去不想要的惰性物質(zhì)并濃縮活性成分。
由于萃取系統(tǒng)有充分的選擇性，肉桂提取物的純化是不必要的。
本發(fā)明還涉及重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的刺蒺藜、朝鮮淫羊藿和肉桂的提取物和任選的精氨酸或其生理上等效的酯、鹽或前體在制備用于治療男性和女性性功能障礙、特別是用于治療性無(wú)能、勃起功能障礙、性欲障礙、性冷淡和性快感缺乏的藥物中的用途。
作為植物提取物的替換物，也可使用相應(yīng)的分離出的活性成分，特別是薯蕷皂苷、淫羊霍和肉桂醛的組合。所述組合在制備用于治療性無(wú)能、勃起功能障礙、性欲障礙、性冷淡和性快感缺乏的藥物中的用途以及包含所述組合的藥物是本發(fā)明的另一個(gè)目的。
本發(fā)明的提取物混合物必須長(zhǎng)期服用，而不是在性交前即刻服用，盡管在某些個(gè)體中在第一次治療時(shí)，在服藥30分鐘內(nèi)即產(chǎn)生了反應(yīng)。
本發(fā)明組合物的長(zhǎng)期給藥不引起任何顯著的副作用，耐受良好，并且不改變精密的激素平衡，特別是雄性激素/雌激素平衡，其調(diào)節(jié)男性和女性的重要生理事件例如男性更年期(andropause)和絕經(jīng)期。
本發(fā)明組合物的適宜的給藥形式的實(shí)例包括含有100至300mg的單位劑量的刺蒺藜提取物和根據(jù)前述重量比確定的單位劑量的其它成分的片劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑和可飲用制劑。特別優(yōu)選固態(tài)制劑，例如未改變釋放特性的片劑或耐胃液的片劑，或可飲用液體形式。
下列實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明而非限制其范圍。
實(shí)施例1-包衣片的制備每片700mg的包衣片包含刺蒺藜 250.00mg朝鮮淫羊藿 150.00mg肉桂20.00mgL-精氨酸100.00mg大豆多糖55.00mg二氧化硅14.00mg硅化微晶纖維素 92.00mg硬脂酸鎂4.00mg羥丙基甲基纖維素6.40mg滑石5.20mg二氧化鈦2.00mg甘油0.12mg聚山梨醇酯800.80mg喹啉0.43mg靛藍(lán)0.05mg
實(shí)施例2-硬明膠膠囊的制備每粒340mg的膠囊包含刺蒺藜 125.00mg朝鮮淫羊藿 75.00mg肉桂10.00mgL-精氨酸50.00mg大豆多糖25.00mg二氧化硅7.00mg硅化微晶纖維素 45.00mg硬脂酸鎂1.50mg滑石1.50mg實(shí)施例3-軟明膠膠囊的制備每粒700mg的軟明膠膠囊包含刺蒺藜 125.00mg朝鮮淫羊藿 75.00mg肉桂10.00mgL-精氨酸50.00mg大豆卵磷脂 20.00mg中鏈甘油三酯100.00mg聚山梨醇酯8010.00mg豆油300.00mg膠態(tài)二氧化硅10.00mg
實(shí)施例4-可飲用溶液的制備每10ml的小瓶包含刺蒺藜 250.00mg朝鮮淫羊藿 150.00mg肉桂 20.00mg鹽酸L-精氨酸 100.00mg甘油 3000.00mg聚山梨醇酯20 800.00mg丙二醇 1000.00mg丁磺氨鉀 175.00mg糖精鈉 40.00mg新橙皮苷二氫查耳酮DC(Neohesperidine DC)2.50mg矯味劑 300.00mg山梨酸鉀 11.70mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯 8.30mg純化水 足量至10.00mL
實(shí)施例5-可溶性顆粒的制備每5000mg的小袋包含刺蒺藜 250.00mg朝鮮淫羊藿 150.00mg肉桂 20.00mg鹽酸L-精氨酸 100.00mg聚山梨醇酯20 500.00mg丁磺氨鉀 175.00mg糖精鈉 40.00mg新橙皮苷二氫查耳酮DC 2.50mg矯味劑 300.00mg菊粉 1000.00mg甘露醇 2412.50mg
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含●重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的刺蒺藜、朝鮮淫羊藿、肉桂的提取物；和任選的●精氨酸或其生理上等效的酯、鹽或前體和適宜的載體或賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中刺蒺藜、朝鮮淫羊藿和肉桂的提取物的重量比為2.5∶1.5∶0.2。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其含有重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4∶0.5-1.5的刺蒺藜、朝鮮淫羊藿、肉桂的提取物和L-精氨酸或鹽酸L-精氨酸。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中刺蒺藜、朝鮮淫羊藿、肉桂的提取物和L-精氨酸或鹽酸L-精氨酸的重量比為2.5∶1.5∶0.2∶1。
5.重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的刺蒺藜、朝鮮淫羊藿、肉桂的提取物和任選的精氨酸或其生理上等效的酯、鹽或前體在制備用于治療男性和女性性功能障礙的藥物中的用途。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，用于治療性無(wú)能、勃起功能障礙、性欲障礙、性冷淡和性高潮缺乏。
7.包含有效量的薯蕷皂苷、淫羊霍和肉桂醛以及適宜的載體或賦形劑的藥物組合物。
8.薯蕷皂苷、淫羊霍和肉桂醛在制備用于治療男性和女性性功能障礙的藥物中的用途。
全文摘要
包含重量比分別為1.5－3.5∶1－2∶0.1－0.4的刺蒺藜、朝鮮淫羊藿、肉桂的提取物和任選的精氨酸或其生理上等效的酯、鹽或前體的藥物組合物。本發(fā)明的組合物可用于治療男性和女性性功能障礙。
文檔編號(hào)A61K36/296GK1652807SQ03810529
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月10日
發(fā)明者E·邦巴爾代利, P·莫拉佐尼, A·里瓦, R·塞吉齊 申請(qǐng)人:因德納有限公司