專利名稱:修飾的氟化核苷類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明包括治療黃病毒感染,諸如牛病毒性腹瀉病毒(“BVDV”)、登革熱病毒(DENV)、西尼羅河病毒(WNV)和丙型肝炎病毒(HCV)以及治療細(xì)胞異常性增生的化合物和方法。
本申請(qǐng)要求2002年2月14日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/357,411以及2002年2月20日申請(qǐng)的美國(guó)序列號(hào)60/358,140的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù):
黃病毒科黃病毒科病毒是一組陽性單鏈RNA病毒,基因組大小為9-15kb。它們是約為40-50nm的有包膜病毒。黃病毒的分類學(xué)綜述可見于《病毒分類學(xué)國(guó)際委員會(huì)(International Committee for Taxonomy ofViruses)》。黃病毒有三種類型。
1.蟲媒病毒。此類病毒包括登革熱病毒(登革熱病毒、1型登革熱病毒、2型登革熱病毒、3型登革熱病毒、4型登革熱病毒)、日本腦炎病毒(阿爾弗病毒、日本腦炎病毒,笑翠鳥病毒、科坦戈病毒、庫京病毒、墨萊溪谷腦炎病毒、圣路易斯腦炎病毒、斯特拉特福德病毒、烏蘇土病毒、西尼羅河病毒),墨多克鼠病毒、蝙蝠唾液腺病毒(阿波衣病毒、蝙蝠唾液腺病毒、薩博亞病毒),恩塔亞病毒、蜱傳腦炎病毒(蜱傳腦炎病毒)、為勒尼病毒屬、烏干達(dá)S病毒、以及黃熱病病毒。除了這些主要的類型,還有其它一些尚未分類的蟲媒病毒。
2.鼠疫病毒。此類病毒包括牛病毒性腹瀉病毒-2(BVDV-2),1型鼠疫病毒(包括BVDV)、2型鼠疫病毒(包括豬瘟病毒)以及3型鼠疫病毒(包括綿羊瘟病毒)。
3.丙型肝炎病毒屬。此類病毒僅含一種病毒,即丙型肝炎病毒(HCV),其由許多分支、型和亞型構(gòu)成。
人類中最主要的黃病毒感染是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的。這是導(dǎo)致病毒性肝炎的第二項(xiàng)主要原因,全世界據(jù)估計(jì)有1億7千萬攜帶者(World Health Organization;Hepatitis Cglobal prevalence,WeeklyEpidemiological Record,1997,72,341),其中有390萬居住在美國(guó)(疾病控制中心;未公布數(shù)據(jù),http//www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm)。HCV的慢性感染可導(dǎo)致肝臟炎癥、肝硬化、癌癥及死亡。
黃病毒類的基因結(jié)構(gòu)有很多共同特點(diǎn)。通常拿丙型肝炎病毒(HCV)的基因組作為模型。HCV是一種小型的有包膜病毒,在核包核酸中具有of~9.6kb的陽性單鏈RNA基因組。該基因組含有一單個(gè)的可譯框架(ORF),編碼有超過3000個(gè)氨基酸的聚肽,其在分裂后產(chǎn)生成熟結(jié)構(gòu)性和非結(jié)構(gòu)性病毒蛋白。ORF側(cè)面有幾百個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的5′和3′非翻譯區(qū)(NTRs),這對(duì)于RNA翻譯和復(fù)制是非常重要的。翻譯后的多聚蛋白在N-末端含有結(jié)構(gòu)核(C)和包膜蛋白(E1、E2、p7),其后帶有非結(jié)構(gòu)性蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。成熟結(jié)構(gòu)蛋白通過宿主信號(hào)肽酶的分裂而產(chǎn)生(參見Hijikata,M.等人,Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,1991,88,5547;Hussy,P.等人,Virology,1996,224,93;Lin,C.等人,J.Virol.,1994,689,5063;Mizushima,H.等人,J.Virol.,1994,68,2731;Mizushima,H.等人,J.Virol.1994,68,6215;Santolini,E.等人,J.Virol.,1994,68,3631;Selby,M.J.等人,Virology,1994,204,114;以及Grakoui,A.等人,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,1993,90,10538)。NS2和NS3之間的連接點(diǎn)由NS2/NS3蛋白酶自動(dòng)催化裂解(參見Hijikata,M.等人,J.Virol.,1993,67,4665以及Bartenschlager,R.等人,J.Virol.,1994,68,5045),而剩余四個(gè)連接點(diǎn)則由復(fù)合有NS4A的NS3的N-末端絲氨酸蛋白酶功能區(qū)裂解(參見Failla,C等人,J.Virol.,1994,68,3-753;Lin,C.等人,J.Virol.,1994,68,8147;Tanji,Y.等人,J.Virol.,1995,69,1575以及Tai,C.L.等人,J.Virol.,1996,70,8477)。NS3蛋白還含有NTP-依賴型解旋酶活性,其能在復(fù)制期間展開雙螺旋RNA。NS5B蛋白還具有RNA-依賴型RNA聚合酶(RDRP)活性(參見Behrens,S.E.等人,EMBO J.,1996,15,12;Lohmann,V.等人,J.Virol.,1997,71,8416-8428以及Lohmann,V.等人,Virology,1998,249,108),其對(duì)于病毒復(fù)制是非常必要的(Ferrari,E.等人,J.Virol.,1999,73,1649)。需要強(qiáng)調(diào)的是,和HBV或HIV不同,在HCV的復(fù)制中不涉及任何DNA。在最近的使用NS5B的體外試驗(yàn)中,使用了鳥苷5′-一磷酸酯(GMP)、鳥苷5′-二磷酸酯(GDP)、鳥苷5′-三磷酸酯(GTP)以及2′-脫氧和2′,3′-二脫氧鳥苷的5′-三磷酸酯(分別為dGTP和ddGTP)來研究HCV-RDRP的底物特異性。作者聲明,HCV-RDRP對(duì)于核糖核苷5′-三磷酸酯具有嚴(yán)格的特異性,并需要2′-和3′-OH基團(tuán)(Lohmann;Virology,108)。
登革熱病毒(DENV)是登革出血熱(DHF)的致病因子。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO),世界上現(xiàn)有五分之二的人口具有感染此病毒的危險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)每年有500,000例DHF需要住院治療,其中兒童的死亡率為5%。
西尼羅河病毒(WNV),一種先前認(rèn)為只存在于熱帶地區(qū)的黃病毒,最近出現(xiàn)在歐洲和北美的溫帶地區(qū),成為公眾健康的威脅。最嚴(yán)重的WNV感染癥狀是人類致命性腦炎。從1999年以來報(bào)道層在紐約爆發(fā)并在美國(guó)南部傳播發(fā)病。
已被證實(shí)為具有對(duì)抗黃病毒屬病毒的抗病毒劑的示例包括有(1)干擾素和利巴韋林(Battaglia,A.M.等人,Afzn.Pharrnacother,2000,34,487-494);Berenguer,M.等人,Antivir.Tlier.,1998,3(Suppl.3),125-136)。
利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1,2,4-三唑-3-甲酰胺)是一種合成的、非-干擾素-誘導(dǎo)的廣譜抗病毒核苷類似物。其以商品名VirazoleTM(The Merck Index,l lth edition,EditorBudavari,S.,Merck& Co.,-Inc.,-Rahway,NJ,-p1304,1989)、Rebetol(SGhering-Plough)和Gopegus(Roehe)出售。美國(guó)專利號(hào)3,798,209和RE29,835公開并要求保護(hù)利巴韋林。利巴韋林在結(jié)構(gòu)上與鳥苷相似,并對(duì)一些DNA和RNA病毒包括黃病毒具有體外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 118S 104-S114,2000)。美國(guó)專利號(hào)4,211,771(對(duì)于ICN藥學(xué))公開了利巴韋林作為抗病毒劑的應(yīng)用。
利巴韋林能使40%患者體內(nèi)的血清氨基轉(zhuǎn)移酶減少至正常水平,但是不能減少HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis.Gastroenterology118S104-S114,2000)。由此,單獨(dú)使用利巴韋林對(duì)減少病毒RNA水平?jīng)]有效果。此外,利巴韋林具有明顯的毒性,并公知的能引起貧血。
干擾素(IFNs)是近十年內(nèi)商業(yè)可得的用于治療慢性肝炎的化合物。IFNs是由免疫細(xì)胞響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。IFNs能抑制很多病毒包括HCV的病毒復(fù)制,并且,當(dāng)作為丙型肝炎單獨(dú)治療時(shí),IFN能抑制HCV-RNA升至不可檢測(cè)的水平。此外,IFN能使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?;2恍业氖?,INF的效果是暫時(shí)性的,只有8%-9%的慢性感染HCV的患者具有持續(xù)的響應(yīng)(Gary L.Davis.Gastroenterology 118S104-S114,2000)。
一些專利公開了使用干擾素作為基礎(chǔ)的療法來治療HCV。例如,Blatt等人的美國(guó)專利號(hào)5,980,884公開了一種使用共有干擾素治療被HCV困擾的患者的方法。Bazer等人的美國(guó)專利號(hào)5,942,223公開了一種使用羊或牛干擾素-τ的抗-HCV療法。Alber等人的美國(guó)專利號(hào)5,928,636公開了白介素-12和干擾素-α的聯(lián)合療法用于治療傳染性疾病包括HCV的方法。Glue等人的美國(guó)專利號(hào)5,908,621公開了使用聚乙二醇修飾的干擾素治療HCV的應(yīng)用。Chretien等人的美國(guó)專利號(hào)5,849,696公開了單獨(dú)使用胸腺肽或者與干擾素聯(lián)合使用胸腺肽治療HCV的應(yīng)用。Valtuena等人的美國(guó)專利號(hào)5,830,455公開了使用干擾素和自由基清除劑相聯(lián)合的HCV療法。Imakawa的美國(guó)專利號(hào)5,738,845公開了人干擾素-τ蛋白用于治療HCV的應(yīng)用。其它干擾素-為基礎(chǔ)的HCV治療公開于Testa等人的美國(guó)專利號(hào)5,676,942、Blatt等人的美國(guó)專利號(hào)5,372,808以及美國(guó)專利號(hào)5,849,696中。
Schering-Plough以Rebetol膠囊(200mg)的形式出售利巴韋林用以給予攜帶HCV的患者。美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Rebetol膠囊與Schering的α干擾素-2b產(chǎn)品IntronA和PEG-IntronTM相聯(lián)合治療慢性HCV。Rebetol膠囊的單一療法沒有被批準(zhǔn)(也即,不依賴IntronA或PEG-Intron的給藥),盡管Intron A和PEG-Intron已經(jīng)被批準(zhǔn)進(jìn)行單一治療(也即,給藥時(shí)不需要含利巴韋)。Hoffman La Roche在歐洲和美國(guó)以CoPegus為名出售利巴韋林,同樣是用于與干擾素聯(lián)合治療HCV。其它的α-干擾素產(chǎn)品包括Roferon-A(Hoffmann-La Roche)、Infergen(Intermune,之前為Amgen的產(chǎn)品)、以及Wellferon(Wellcome Foundation)最近被FDA批準(zhǔn)用于HCV單一療法。最近用于HCV的干擾素產(chǎn)品包括Roche的Roferon-A(干擾素α-2a)、Roche的PEGASYS(聚乙二醇化干擾素α-2a)、InterMune的INFERGEN(干擾素α-1)、Viragen的OMNIFERON(天然干擾素)、Human Genome Sciences的ALBUFERON、Ares-Serono的REBIF(干擾素β-1a)、BioMedicine的ω干擾素、Amarillo Biosciences的口服干擾素α、以及InterMune的干擾素γ-lb。
IFN與利巴韋林相聯(lián)合用于治療HCV感染被報(bào)道為對(duì)于初次使用IFN的患者是有效的(Battaglia,A.M.等人,Ann.Pharmacother.34487-494,2000)。在肝炎惡化以及組織學(xué)疾病出現(xiàn)之前,聯(lián)合治療都是有效的(Berenguer,M.等人,Antivir.Ther.3(Suppl.3)125-136,1998)。最近,對(duì)于HCV最有效的療法是聚乙二醇化干擾素與利巴韋林的聯(lián)合療法(2002 NIH Consensus Development Conference on theManagement,丙型肝炎)。然而,此聯(lián)合療法的副作用很明顯,包括溶血、流感樣癥狀、貧血以及疲勞(Gary L.Davis.Gastroenterology 118S104-S114,2000)。
(2)底物-基礎(chǔ)NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等人,Antiviral peptidederivatives,PCT WO 98/22496,1998;Attwood等人,AntiviralChemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273;Attwood等人,Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents,德國(guó)專利公開號(hào)DE 19914474;Tung等人,Inhibitors of serineproteases,particularly hepatitis C virus NS3 protease,PCT WO98/17679),包括α-酮胺和肼基脲,以及在親電子試劑諸如硼酸或磷酸鹽中起作用的抑制劑(Llinas-Brunet等人,hepatitis Cinhibitor peptideanalogues,PCT WO 99/07734)。
(3)非-底物-基礎(chǔ)的抑制劑,諸如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,1997,238,643-647;Sudo K.等人,AntiviralChemistry and Chemotherapy,1998,9,186),包括RD3-4082和RD3-4078,前者的酰氨基上取代了14碳鏈,后者含有對(duì)位-苯氧基苯基基團(tuán)。
(4)噻唑烷衍生物,其在含有NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC測(cè)試中顯示了相關(guān)的抑制效果(Sudo K.等人,AntiviralResearch,1996,32,9-18),特別是稠合有被長(zhǎng)烷基鏈取代的肉桂?;鶊F(tuán)的化合物RD-1-6250、RD4-6205和RD4-6193。
(5)在Kakiuchi N.等人,J EBS Letters 421,217-220;以及Takeshita N.等人,Analytical Biochemistry,1997,247,242-246中確定的噻唑烷和苯甲酰苯胺。
(6)分離自鏈霉菌屬肉湯中發(fā)酵培養(yǎng)的菲醌Sch 68631,其在SDS-PAGE和放射自顯影測(cè)試中都具有抗蛋白酶活性(Chu M.等人,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232);以及Sch 351633,分離自真菌Penicillium griscofuluum,其在閃爍迫近分析法中證實(shí)了具有活性(Chu M.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9,1949-1952)。
(7)選擇性NS3抑制劑,以大分子水蛭蛋白酶抑制劑為基礎(chǔ),分離自水蛭(Qasim M.A.等人,Biochemistry,1997,36,1598-1607)。
(8)解旋酶抑制劑(Diana G.D.等人,Compounds,corfzpositions andmethods for treatment of hepatitis C,美國(guó)專利號(hào)5,633,358;Diaha G.D.等人,Piperidine derivatives,pharmaceutical composition thereof andtheir use in the treatment of hepatitis C,PCT WO 97/36554)。
(9)聚合酶抑制劑,諸如核苷酸類似物,支霉菌素(Ferrari R.等人,Journal of Virology,1999,73,1649-1654)以及天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素(Lohmann V.等人,Virology,1998,249,108-118)。
(10)與存在于病毒5′非-編碼區(qū)域(NCR)的序列片斷互補(bǔ)的反義磷硫酰寡聚脫氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等人,Hepatology,1995,22,707-717)或占據(jù)NCR的3′末端的核苷酸326-348,和位于HCV RNA核編碼區(qū)域的核苷酸371-388(Alt M.等人,Archives of Virology,1997,142,589-599;Galderisi U.等人,Journal of Cellular Physiology,1999,181,251-257)。
(11)IRES-依賴型翻譯的抑制劑(Ikeda N等人,Agent for theprevention and treatment of hepatitis C,日本專利公開號(hào)JP-08268890;Kai Y.等人,Prevention and treatment of viral diseases,日本專利公開號(hào)JP-10101591)。
(12)核酸酶-抵抗的核酶(Maccjak,D.J.等人,Hepatology 1999,30,abstract 995)。
(13)同時(shí)開發(fā)了核苷類似物用以治療黃病毒感染。
Idenix Pharmaceuticals,Ltd.在國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O 01/90121(2001年5月23日申請(qǐng))和WO 01/92282(2001年5月26日申請(qǐng))中公開了帶支鏈的核苷,以及它們?cè)谥委烪CV和蟲媒病毒和鼠疫病毒中的應(yīng)用。治療人類和其它宿主動(dòng)物丙型肝炎感染(以及蟲媒病毒和鼠疫病毒)的方法公開于Idenix的公開物中,包括給予有效量的生物活性1′,2′,3′或4′-支鏈取代的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)克接受的鹽或前藥,給藥方法可以單獨(dú)給藥,也可以任選的,與一種藥學(xué)可接受的載體結(jié)合給藥。
Indenix Pharmaceutical,Ltd.的WO 01/96353(2001年6月15日申請(qǐng))公開了2′-脫氧-β-L-核苷的3′-前藥用于治療HBV的技術(shù)。Beauchamp的美國(guó)專利號(hào)4,957,924公開了阿昔洛韋的各種治療性酯。
其它的已經(jīng)公開了使用某種核苷類似物以治療丙型肝炎病毒的專利申請(qǐng)包括BioChem Pharma,Inc.(現(xiàn)在為Shire Biochem,Inc.)申請(qǐng)的PCT/CA00/01316(WO 01/32153;2000年11月3日申請(qǐng))和PCT/CA01/00197(WO 01/60315;2001年2月19日申請(qǐng))、Merek&Co.,Inc.申請(qǐng)的PCT/US02/01531(WO 02/057425;2002年1月18日申請(qǐng))和PCT/US02/03086(WO 02/057287;2002年1月18日申請(qǐng))、Roche申請(qǐng)的PCT/EP01/09633(WO 02/18404;2001年8月21日公開)、以及Pharmasset申請(qǐng)的PCT公開號(hào)WO 01/79246(2001年4月13日申請(qǐng))和WO 02/32920(2001年10月18日申請(qǐng))。
(14)其它各種化合物,包括1-氨基-烷基環(huán)己烷(Gold等人的美國(guó)專利號(hào)6,034,134)、烷基脂質(zhì)(Chojkier等人的美國(guó)專利號(hào)5,922,757)、維生素E以及其它的抗氧化劑(Chojkier等人的美國(guó)專利號(hào)5,922,757)、角鯊烯、金剛烷胺、膽酸(Ozeki等人的美國(guó)專利號(hào)5,846,964)、N-(磷?;阴;?-L-天門冬氨酸(Diana等人的美國(guó)專利號(hào)5,830,905)、二甲酰胺苯(苯二甲酰氨)(Diana等人的美國(guó)專利號(hào)5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等人的美國(guó)專利號(hào)5,496,546)、2′,3′-二脫氧肌苷(Yarchoan等人的美國(guó)專利號(hào)5,026,687)以及苯并咪唑(Colacino等人的美國(guó)專利號(hào)5,891,874)。
(15)現(xiàn)今處于治療丙型肝炎病毒的臨床開發(fā)階段其它化合物,包括Schering-Plough的白介素-10、Interneuron的IP-501、Vertex的Merimebodib VX-497、Endo Labs Solvay的金剛烷胺(Symmetrel)、RPI的HEPTAZYME、Idun Pharma.的IDN-6556、XTL.的XTL-002、Chiron的HCV/MF59、NABI的CIVACIR、ICN的LEVOVIRIN、ICN的VIRAMIDINE、Sci Clone的ZADAXIN(胸腺素α-1)、Maxim的CEPLENE(二鹽酸組胺)、Vertex/Eli Lilly的VX 950/LY 570310、IsisPharmaceutical/Elan的ISIS 14803、Idun Pharmaceuticals,Inc.的IDN-6556以及AKROS Phanna.的JTK 003。
Emory大學(xué)和Georgia Research Foundation大學(xué)的美國(guó)專利號(hào)6,348,587公開了使用2′-氟核苷用以治療HIV、乙型肝炎、丙型肝炎和細(xì)胞異常性增生的應(yīng)用。
細(xì)胞異常性增生在多細(xì)胞有機(jī)體中,細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)、起作用和死亡在分子水平通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)。在健康動(dòng)物或人類體內(nèi),這些機(jī)制使得細(xì)胞可實(shí)施其預(yù)定的功能,并以程序性的速度死亡。
細(xì)胞異常性增生,尤其是增殖過度,可以是很多因素所引起的結(jié)果,這些因素包括遺傳突變、感染、暴露于毒素中、自身免疫疾病以及良性或惡心腫瘤誘導(dǎo)。
大量的皮膚疾病與細(xì)胞增殖過度相關(guān)。例如,牛皮癬是一種人類皮膚的良性疾病,其主要特征是在斑塊上覆蓋著粘稠的鱗片。該疾病是由不知原因引起的表皮細(xì)胞增生引起的。在正常皮膚中,細(xì)胞從基底層轉(zhuǎn)移至上端粒層所需的時(shí)間約為5周。在牛皮癬疾病中,所需時(shí)間僅為6至9天,部分的由于增生細(xì)胞數(shù)量的增加以及處于分裂階段的細(xì)胞比例的增加而造成(G.Grove,Int.J.Dermatol.18111,1979)。約有2%的美國(guó)人患有牛皮癬,美國(guó)白人的發(fā)病率約為3%,黑人約為1%,在原住民中罕有發(fā)生。慢性濕疹同樣與表皮顯著增殖過度相關(guān)。其它由皮膚細(xì)胞增殖過度引起的疾病包括特異性皮炎、扁平苔蘚、疣、尋常天庖瘡、光化性角膜炎、基底細(xì)胞癌以及鱗狀細(xì)胞癌。
其它的細(xì)胞過度增生疾病包括血管增生疾病、纖維性疾病、自身免疫性疾病、移植物對(duì)抗宿主反應(yīng)、腫瘤和癌癥。
血管增生性疾病包括血管原生性和血管性的疾病。在血管組織的斑塊形成過程中的平滑肌細(xì)胞增生會(huì)引起,例如,再狹窄、視網(wǎng)膜病和動(dòng)脈粥樣硬化。對(duì)動(dòng)脈管壁的表皮和平滑肌損傷產(chǎn)生的過度炎性增生應(yīng)答可引起動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步的損傷(Ross,R.Nature,1993,362801-809)。所有的細(xì)胞轉(zhuǎn)移和細(xì)胞增殖都在粥樣硬化病變的形成中起重要作用。
纖維變性疾病通常歸咎于細(xì)胞外基質(zhì)的異常形成。纖維變性疾病的示例包括肝硬化和腎小球系膜增生性細(xì)胞疾病。肝硬化的特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)組分的增加導(dǎo)致肝臟損傷。肝硬化可導(dǎo)致諸如肝臟硬化之類的疾病。細(xì)胞外基質(zhì)增加導(dǎo)致的肝臟損傷可能由病毒性感染諸如肝炎而引起。在肝硬化中,脂肪細(xì)胞似乎起著重要的作用。
腎小球系膜性疾病是由腎小球系膜細(xì)胞異常增生而引起的。腎小球系膜性過度增生細(xì)胞疾病包括各種人類腎臟疾病,諸如腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征、移植對(duì)抗、以及腎小球病。
具有增生性組分的其它疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎通常被認(rèn)為是一種與自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活性有關(guān)的自身免疫性疾病(參見,如Harris,E.D.,Jr.,The New England Journal of Medicine,1990,3221277-1289),并由對(duì)抗膠原和IgE而產(chǎn)生的抗體而引起。
其它包括有異常細(xì)胞增殖組分的疾病包括Behcet′s綜合征、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、局部缺血性心臟疾病、后-透析綜合征、白血球過多癥、獲得性免疫缺陷綜合征、脈管炎、脂質(zhì)組織細(xì)胞增多癥、敗血癥性休克以及常規(guī)炎癥。
腫瘤,也叫贅生物,是一種新生組織,其中的細(xì)胞增殖是無法控制且呈遞增性的。良性腫瘤是沒有浸入和轉(zhuǎn)移性的,并通常被纖維囊所包裹。惡性腫瘤(也即癌癥)是能侵入和轉(zhuǎn)移的腫瘤。相對(duì)于良性腫瘤,惡性腫瘤同時(shí)還顯示了高程度的細(xì)胞退行發(fā)育現(xiàn)象(也即,細(xì)胞分化的缺失、細(xì)胞之間和軸向框架的定向的缺失)。
每年約有一千兩百萬的美國(guó)人診斷患有癌癥,其中8,000人是兒童。此外,每年在美國(guó)就有500,000美國(guó)人死于癌癥。前列腺和肺癌是男性死亡的主要原因,而乳腺癌和肺癌是女性死亡的主要原因。據(jù)估計(jì),在美國(guó),與癌癥相關(guān)的費(fèi)用是所有疾病治療費(fèi)用的10%(CNN.Cancer.Factshttp//www.cnn.com/HEALTH/9511/conquer_cancer/facts/index.html,page 2 of 2,July 18,1999)。
考慮到與黃病毒感染和/或細(xì)胞異常增生相關(guān)的疾病,包括癌癥以及它們?cè)趧?dòng)物(包括人類)中的滲透性的嚴(yán)重性,本發(fā)明的目標(biāo)是提供一種用于治療宿主,包括動(dòng)物尤其是人類的與黃病毒感染和/或細(xì)胞異常增生疾病的化合物、方法、以及組合物。
本發(fā)明特別的一個(gè)目的是提供一種用于治療宿主,包括動(dòng)物尤其是人類的黃病毒感染的化合物、方法和組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供一種用于治療宿主,包括動(dòng)物尤其是人類的丙型肝炎病毒感染的化合物、方法和組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于治療宿主,包括動(dòng)物尤其是人類的細(xì)胞異常性增生的化合物、方法和組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方法是提供一種用于治療宿主,包括動(dòng)物尤其是人類的惡性腫瘤的化合物、方法和組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,以及使用所述化合物用以治療宿主被黃病毒族病毒感染。本發(fā)明還包括用于治療黃病毒感染,包括HCV感染的方法,包括給予抗病毒有效量的式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,任選的,在藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑中,任選的,與其它有效的抗病毒劑相結(jié)合或交替使用。
另外可選的,式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷,特別的,(III)-(V)或(VIII)-(X)的核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,可用于治療細(xì)胞異常性增生。本發(fā)明咳包括用于治療細(xì)胞異常性增生,包括惡性腫瘤的方法,包括給予抗增生性有效量的式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,任選的,在藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑中,任選的,與其它有效的抗增生劑聯(lián)用或交替使用。
在本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,其中
(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)的C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr以及CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C≡CH、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH以及CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每個(gè)R′各自獨(dú)立的是氫、?;?、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;以及(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2、或CHR′;(h)條件是化合物II中,當(dāng)X是NH2時(shí),以及化合物XII中當(dāng)X是NH且R是H時(shí),R3不是OH。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中,提供了如下式的β-D核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,用于治療或預(yù)防黃病毒感染,特別是HCV感染。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)特定的具體實(shí)施方式
中,提供了如下式的β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,用于治療或預(yù)防與細(xì)胞異常性增生,特別是惡性腫瘤相關(guān)的疾病。
在本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,本發(fā)明核苷是分離后的β-D或β-L異構(gòu)體。在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是富含對(duì)映體的。在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷以對(duì)映體混合物的形式存在,其中所需的對(duì)映體至少為95%、98%或99%的純度,或不含其相應(yīng)的對(duì)映體。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,當(dāng)在適宜的細(xì)胞-基質(zhì)測(cè)試中,核苷的EC50(獲得50%抑制時(shí)的有效濃度)小于15微摩爾,更特別的是小于10或5微摩爾。
特別的,本發(fā)明咳包括用于治療或預(yù)防黃病毒感染,包括所有的丙型肝炎病毒屬(HCV)、鼠疫病毒屬(BVDV、CSFV、BDV)或黃病毒屬(登革熱病毒、日本腦炎病毒屬(包括西尼羅河病毒)和黃熱病病毒);以及包括惡性腫瘤的細(xì)胞異常性增生的方法。
本發(fā)明包括至少以下特征(a)如上所述的通式(I)-(XX)的β-D和β-L核苷,或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥;(b)制備前述通式(I)-(XX)的β-D和β-L核苷或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥的方法;(c)藥物組合物,其在藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑中含有通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷,或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,用于治療或預(yù)防宿主中的黃病毒感染;(d)含有與一種或多種有效的抗病毒相結(jié)合的,通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥劑藥物組合物,任選的,核苷存在于前述其藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中,用于治療或預(yù)防宿主中的黃病毒感染;(e)治療或預(yù)防宿主中黃病毒感染的方法,包括給予有效量的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,任選的,核苷存在于前述其藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中;(f)用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒感染的方法,包括給予與一種或多種其它有效的抗病毒劑相結(jié)合的有效量的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,任選的,核苷存在于前述其藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中;(g)通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在治療或預(yù)防宿主黃病毒感染中的用途,任選的,核苷存在于前述藥學(xué)可接受的載體之中;(h)與一種或多種其它的有效抗病毒劑相結(jié)合或交替使用的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在治療或預(yù)防宿主黃病毒感染中的用途,任選的,核苷存在于前述藥學(xué)可接受的載體之中;(i)通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備治療或預(yù)防宿主中黃病毒感染的藥物中的用途,任選的,核苷可處于前述藥學(xué)可接受的載體之中;(j)與一種或多種其它的有效抗病毒試劑相結(jié)合或交替使用的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備治療或預(yù)防宿主中黃病毒感染藥物中的應(yīng)用,任選的,核苷可處于前述藥學(xué)可接受的載體之中;(k)前述通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,任選的存在于藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑中,在醫(yī)學(xué)治療,即作為抗病毒或抗腫瘤/抗癌試劑,例如用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒感染(包括丙型肝炎感染)或細(xì)胞異常性增生(包括惡性腫瘤)中的應(yīng)用;(l)前述通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在醫(yī)學(xué)療法,例如用于治療或預(yù)防宿主黃病毒感染(包括丙型肝炎感染)或異常性細(xì)胞增生(包括惡性腫瘤)中的應(yīng)用,也即,與一種或多種其它的有效治療劑即其它的抗病毒或抗腫瘤/抗癌試劑相結(jié)合或交替使用,作為抗病毒或抗腫瘤/抗癌癥試劑,任選的,核苷存在于上述藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑中;(m)含有存在于藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥的藥物組合物用于治療或預(yù)防宿主中與細(xì)胞異常性增生相關(guān)的疾病中的用途。
(n)含有與一種或多種其它的有效抗病毒相結(jié)合的,任選的存在于前述藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥的藥物組合物,在預(yù)防或治療宿主中與細(xì)胞異常性增生相關(guān)的疾病的用途;(o)用于治療或預(yù)防宿主體內(nèi)與細(xì)胞異常性增生相關(guān)的疾病的方法,包括給予任選的,可存在于前述其藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中的有效量的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥;(p)用于治療或預(yù)防宿主體內(nèi)與細(xì)胞異常性增生相關(guān)的疾病的方法,包括給予有效量的與一種或多種有效的抗病毒劑相結(jié)合或交替使用的通式(I)-(XX)的β-D或P-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,任選的,核苷可存在于前述其藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中;(q)任選的,可存在于前述藥學(xué)可接受的載體之中的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在治療或預(yù)防宿主體內(nèi)與細(xì)胞異常性增生有關(guān)的疾病中的用途;(r)與一種或多種其它有效的抗病毒劑相結(jié)合或交替使用的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在治療或預(yù)防宿主體內(nèi)與細(xì)胞異常性增生相關(guān)的疾病中的用途,任選的,核苷可存在于藥學(xué)可接受的載體之中;(s)任選的,存在于藥學(xué)可接受載體之中的前述通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療或預(yù)防宿主體內(nèi)與細(xì)胞異常性增生相關(guān)的疾病的藥物中的用途;以及(t)與一種或多種其它有效的抗病毒劑相結(jié)合或交替使用的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療或預(yù)防宿主體內(nèi)與細(xì)胞異常性增生相關(guān)的疾病的藥物中的用途,任選的,核苷可存在于上述藥學(xué)可接受的載體之中。
圖1是以吉西他濱治療(◆HCV RNA的ΔCt)為基礎(chǔ)的復(fù)制子HCV RNA的劑量-依賴型降低的圖解說明。此項(xiàng)的病毒復(fù)制與細(xì)胞DNA水平(核糖體DNA)或細(xì)胞RNA水平(核糖體RNA)的減少進(jìn)行比較以獲得治療指數(shù)ΔΔCt的值(▲HCV-rDNAΔΔCt;×HCV-rRNAΔΔCt)。
圖2是以2′-脫氧-2′-氟胞嘧啶治療(◆HCV RNA的ΔCt)為基礎(chǔ)的復(fù)制子HCV RNA的劑量-依賴型降低的圖解說明。此項(xiàng)的病毒復(fù)制與細(xì)胞DNA水平(核糖體DNA)或細(xì)胞RNA水平(核糖體RNA)的減少進(jìn)行比較以獲得治療指數(shù)ΔΔCt的值(▲HCV-rDNAΔΔCt;×HCV-rRNAΔΔCt)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷,或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,以及所述化合物在治療被黃病毒族病毒感染的宿主中的用途。本發(fā)明還包括治療黃病毒感染包括HCV感染的方法,包括給予抗病毒有效量的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,任選的,核苷可存在于藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中,任選的,核苷可與其它的有效抗病毒劑相結(jié)合或交替使用。
另外可選的,通式(I)-(XX)的β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥可用于治療細(xì)胞異常性增生。本發(fā)明還包括用于治療細(xì)胞異常性增生,包括惡性腫瘤的方法,包括給予抗增生有效量的通式(I)-(XX)的β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,任選的,核苷可存在于藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中,任選的,核苷與其它的有效抗增殖試劑相結(jié)合或交替使用。
特別的,本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防黃病毒感染,包括所有的丙型肝病毒屬(HCV)、鼠疫病毒屬(BVDV、CSFV、BDV)或黃病毒屬(登革熱病毒、日本腦炎病毒族(包括西尼羅河病毒)和黃熱病病毒);以及細(xì)胞異常性增生包括惡性腫瘤的方法。
在一項(xiàng)附加的具體實(shí)施方式
中,提供了用于治療或預(yù)防患有與病毒-相關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物的方法,其中包括向哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,任選的,核苷與一種或多種其它的有效抗病毒劑相結(jié)合或交替使用,任選的,核苷存在于藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中。在一項(xiàng)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中,哺乳動(dòng)物是人類。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了使用通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用于治療或預(yù)防患有與病毒-相關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物中的用途,任選的,核苷與一種或多種其它的有效抗病毒劑相結(jié)合或交替使用,任選的,核苷存在于藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中。在一項(xiàng)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中,哺乳動(dòng)物是人類。
在一項(xiàng)附加的具體實(shí)施方式
中,提供了治療或預(yù)防患有與細(xì)胞異常性增生-相關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物的方法,其中包括向哺乳動(dòng)物給予藥學(xué)有效量的通式(III)-(V)或(VIII)-(X)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,任選的,核苷與一種或多種其它的抗增生有效劑相結(jié)合或交替使用,任選的,核苷存在于藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中。在一項(xiàng)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中,哺乳動(dòng)物是人類。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了使用通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用于治療或預(yù)防患有與細(xì)胞異常性增生-相關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物的用途,任選的,核苷與一種或多種其它的抗增生有效劑相結(jié)合或交替使用,任選的,核苷存在于藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑之中。在一項(xiàng)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中,哺乳動(dòng)物是人類。
黃病毒科病毒可被視為包括蟲媒病毒,包括登革熱病毒屬(登革熱病毒、1型登革熱病毒、2型登革熱病毒、3型登革熱病毒、4型登革熱病毒)、日本腦炎病毒屬(阿爾弗病毒、日本腦炎病毒,笑翠鳥病毒、科坦戈病毒、庫京病毒、墨萊溪谷腦炎病毒、圣路易斯腦炎病毒、斯特拉特福德病毒、烏蘇土病毒、西尼羅河病毒)、墨多克鼠病毒屬、蝙蝠唾液腺病毒屬(阿波衣病毒、蝙蝠唾液腺病毒、薩博亞病毒)、恩塔亞病毒、蜱傳腦炎屬(蜱傳腦炎病毒)、韋勒尼病毒屬、烏干達(dá)S病毒屬和黃熱病病毒屬;鼠疫病毒,包括牛病毒性腹瀉病毒-2(BVDV-2)、1型鼠疫病毒(包括BVDV)、2型鼠疫病毒(包括豬瘟病毒)和3型鼠疫病毒(包括綿羊瘟病毒)、以及丙型肝炎病毒屬,包括丙型肝炎病毒(HCV),其由許多分支、類型和亞型組成。
I.以細(xì)胞異常性增生為特征的疾病可以用本發(fā)明化合物或組合物治療和/或反映的增殖性疾病的非-限制性的例子包括表1中所列的,以及包括任一其它列于或表述于發(fā)明背景或說明書中的例子。
表1
可用本發(fā)明化合物或組合物治療的和/或可診斷的腫瘤性疾病或惡性腫瘤的非限制性例子列于表2中。
表2
II.本發(fā)明化合物在一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,或此處進(jìn)一步所描述的它們的應(yīng)用,其中(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I )、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C=CH、鹵化(F,Cl,Br,I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每個(gè)R′都獨(dú)立的為氫、?;?、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;以及(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′;(h)限制條件是,對(duì)于化合物II,當(dāng)X是NH2以及對(duì)于化合物XII,當(dāng)X是NH且R是H時(shí),R3不是OH。
在一項(xiàng)
具體實(shí)施例方式
中,優(yōu)選氟化衍生物。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,優(yōu)選偕-二氟取代-核苷。
在一項(xiàng)重要的具體實(shí)施方式
中,本發(fā)明的任何一個(gè)方面都不包括吉西他濱(β-D-2′,2′-二氟-2′脫氧胞苷)。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,優(yōu)選2′-(氟化亞甲基)和/或3′-(氟化亞甲基)核苷、2′-氟-2′-脫氧核苷的插烯類似物。特別的,優(yōu)選E型構(gòu)象的。
本發(fā)明提供了式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,以及使用所述化合物用于治療被黃病毒科病毒感染的宿主的用途;還公開了式(I)-(XX)的β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,以及使用所述化合物用于治療異常性細(xì)胞增生的用途。
在本發(fā)明另一項(xiàng)特定的具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用于治療或預(yù)防黃病毒特別是HCV感染。
在本發(fā)明另一項(xiàng)特定的具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用以治療或預(yù)防與異常性細(xì)胞增生特別是惡性腫瘤相關(guān)的疾病。
在本發(fā)明另一項(xiàng)特定的具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用以治療或預(yù)防黃病毒特別是HCV感染。
在本發(fā)明另一項(xiàng)特定的具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用以治療或預(yù)防與異常性細(xì)胞增生特別是惡性腫瘤相關(guān)的疾病。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,或者它們的進(jìn)一步所描述的用途,其中,R是H。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是鹵素(F、Cl、Br、I)。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是OH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是OR′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是SH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中,R是SR′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是NH2。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是NHR′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是NR′2。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R是C1-C6低級(jí)烷基。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基,包括CF3和CH2CH2F。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是C2-C6低級(jí)鏈烯基,包括CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是C2-C6低級(jí)鏈炔基,包括C≡CH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是C1-C6低級(jí)烷氧基,包括CH2OH和CH2CH2OH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是CO2H。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是CO2R′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R是CONH2。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是CONHR′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R是CONR′2。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R是CH=CHCO2H。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是CH=CHCO2R′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中X和Y是H。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的X和Y是鹵素。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的X和Y是OR′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中X和Y是OCH3。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,或者它們進(jìn)一步需描述的用途,其中X和Y是SH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的X和Y是SR′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中X和Y是SCH3。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中X和Y是NH2。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的X和Y是NHR′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中X和Y是NR′2。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中X和Y是CH3。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的每個(gè)R′獨(dú)立的為氫。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的每個(gè)R′各自獨(dú)立的為C1-C6低級(jí)烷基。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中每個(gè)R′獨(dú)立的為C1-C6低級(jí)環(huán)烷基。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,或者它們進(jìn)一步需描述的用途,其中Z是O。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中Z是S。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的Z是CH2。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R2是F。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,或者它們進(jìn)一步需描述的用途,其中的R2是OH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)的β-D或P-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R3是F。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R3是OH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中X′是O。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中X′是S。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷isa通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的X′是NH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的X′是NR′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中X′是CH2。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的X′是CHR′。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R是鹵素;X和Y是NH2。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R是鹵素;Z是O;R3是OH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R是烷基;Z是O;R3是OH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中R是H;Z是O;R3′是OH且R3是F。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,the核苷isa通式(I)-(XX)的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R是烷基;X和Y是NH2;R3是OH。
在另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是通式(I)-(XX)所示的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的),其中的R是鹵素;R3是OH;Z是O;且R3′是F。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,提供了下式的β-D或β-L核苷
或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
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在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
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或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
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或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
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或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
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或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
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或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或者它們的用途(如此文中進(jìn)一步描述的)。
在本發(fā)明的一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,本發(fā)明核苷是分離后的β-D或β-L異構(gòu)體。在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是富含對(duì)映體的。仍然是在本發(fā)明的另一項(xiàng)具體實(shí)施方式
中,核苷是以對(duì)映體混合物形式存在的,其中的所需對(duì)映體至少為95%、98%或99%純度,或不含其相應(yīng)的對(duì)映體。
III.立體異構(gòu)和多晶型本發(fā)明化合物具有至少兩個(gè)手性中心,可以旋光活性和外消旋式存在或者分離成旋光活性和外消旋式。某些化合物可具有多晶型。本發(fā)明化合物包括外消旋的、旋光-活性的、多晶型的或者立體異構(gòu)的形式,或者它們的混合物,它們具有此處所描述的有用的性質(zhì)。旋光活性體可以通過以下方法制備例如,通過重結(jié)晶工藝拆分外消旋體、通過從旋光活性起始物質(zhì)合成、通過手性合成、或者通過使用手性固定相進(jìn)行色譜分離、或者通過酶拆分法。
化合物的旋光活性體可以通過任一本領(lǐng)域公知的方法制備,包括通過使用重結(jié)晶技術(shù)拆分消旋體、通過從旋光活性起始物質(zhì)合成、通過手性合成、或者通過使用手性固定相進(jìn)行色譜分離。
獲得旋光活性物質(zhì)的方法的例子至少包括以下幾種。
i)晶體物理分離—手工分離單個(gè)旋光對(duì)映體的宏觀晶體的技術(shù)。該技術(shù)可用在當(dāng)存在單個(gè)旋光對(duì)映體的結(jié)晶的時(shí)候,也即,物料是一種外消旋體(聚集體),且結(jié)晶是肉眼可見的;ii)同時(shí)結(jié)晶—單個(gè)旋光對(duì)映體分別從外消旋溶液中結(jié)晶出來的技術(shù),僅僅當(dāng)后者是固態(tài)外消旋體(聚集體)的時(shí)候才有可能;iii)酶拆分—根據(jù)旋光對(duì)映體和酶的不同反應(yīng)速率來部分或完全的分離外消旋化合物的技術(shù);iv)酶不對(duì)稱合成—一種至少在一個(gè)合成步驟中使用了酶反應(yīng)以獲得所需對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映體純或富含合成前體的合成技術(shù);v)化學(xué)不對(duì)稱合成—在產(chǎn)品中產(chǎn)生不對(duì)稱性(也即手性)的條件下,從手性前體中合成所需的對(duì)映異構(gòu)體的一種合成技術(shù),該方法可使用手性催化劑或手性助劑實(shí)現(xiàn);vi)非對(duì)映體分離—一種將外消旋化合物與可以將單個(gè)旋光對(duì)映體轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體的對(duì)映體純的反應(yīng)物(手性助劑)相作用的技術(shù)。由于它們轉(zhuǎn)變后的顯著的結(jié)構(gòu)差異,所得的非對(duì)映體可以通過色譜或結(jié)晶方法進(jìn)行分離,且隨后,將手性助劑除去以得到所需的對(duì)映體異構(gòu)物;vii)首次及二次不對(duì)稱轉(zhuǎn)變—非對(duì)映體從外消旋化合物平衡產(chǎn)生所需對(duì)映體在非對(duì)映體溶液中占優(yōu)勢(shì)的技術(shù),或者所需對(duì)映異構(gòu)體的非對(duì)映體的優(yōu)勢(shì)結(jié)晶破壞了平衡,從而原則上最終使所有物料轉(zhuǎn)化成所需對(duì)映體的結(jié)晶狀非對(duì)映體的技術(shù)。然后所需對(duì)映異構(gòu)體從非對(duì)映異構(gòu)體中釋放出來;viii)動(dòng)態(tài)拆分—該項(xiàng)技術(shù)指的是在動(dòng)態(tài)條件下,根據(jù)旋光對(duì)映體與手性、非-外消旋試劑或催化劑反應(yīng)速率的不同,部分或完全的拆分外消旋體(或者對(duì)部分拆分的化合物作進(jìn)一步的拆分);ix)非-外消旋前體的對(duì)映體專一合成—從非-手性起始物質(zhì)中獲得所需對(duì)映異構(gòu)體技術(shù),在合成過程中,立體化學(xué)完整性沒有或僅僅最小的遭受損害;x)手性液相色譜—根據(jù)其與固定相作用的不同,將外消旋體的旋光對(duì)映體從液體流動(dòng)相中分離出來的技術(shù)(包括通過手性HPLC)。固定相可以由手性物料組成,或者流動(dòng)相中可含有附加的手性材料以激發(fā)不同的反應(yīng);xi)手性氣相色譜—將外消旋體蒸發(fā),并根據(jù)它們?cè)跉鈶B(tài)流動(dòng)相中與含固定的非-外消旋手性吸附相的柱的反應(yīng)的不同而分離出旋光對(duì)映體;xii)用手性溶劑萃取—一項(xiàng)根據(jù)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)特定的手性溶劑的優(yōu)選溶解特性,分離出旋光對(duì)映體的技術(shù);xiii)穿過手性薄膜—一項(xiàng)將外消旋體與薄膜屏障接觸的技術(shù)。屏障典型的能分離出兩種易混流體,其中一種含有外消旋體,諸如濃縮或壓力差異的推動(dòng)力導(dǎo)致其優(yōu)先穿越薄膜屏障。作為薄膜的非消旋手性性質(zhì)的結(jié)果,使得只有外消旋體的一種對(duì)映異構(gòu)體可穿過薄膜。
在一項(xiàng)
具體實(shí)施例方式
中使用了手性色譜,包括模擬移動(dòng)床色譜。各種手性固定相現(xiàn)在都是商業(yè)可得的。
IV.定義此處所說的術(shù)語“烷基”,除非另有說明,指的是飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀、伯級(jí)、仲級(jí)或叔級(jí)碳?xì)浠衔?,包括但不限于C1至C16,特別包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、以及2,3-二甲基丁基。烷基可任選的被一種或多種選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、疊氮基、巰基、亞胺、磺酸、硫酸化物、磺?;?、烷硫基(sulfanyl)、亞磺?;被酋;?sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、膦?;⒀蹯⒒?、磷?;?、膦、硫酯、硫醚、鹵化?;?、酸酐、肟、肼(hydrozine)、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸化物、膦酸化物或者其它任一可使用的不會(huì)抑制化合物藥理活性的官能團(tuán),可以是沒有保護(hù)的如有必要也可以是保護(hù)的,這些都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的,例如,如Greene等人,在ProtectiveGroups in Organic Synthesis,中所教導(dǎo)的,John Wiley and Sons,SecondEdition,1991,此文在此作為參考引入。特別的烷基包括CF3、CH2CF3和CF2CF3。
在本文中,當(dāng)使用術(shù)語C(烷基范圍)時(shí),該術(shù)語獨(dú)立的包括該類型中的每一成員,正如特別或單獨(dú)闡述的一樣。作為非限制性的示例,術(shù)語“C1-6”獨(dú)立的表示每一落入此范圍的基團(tuán)。烷基基團(tuán)包括但不限于甲烷、乙烷、丙烷、環(huán)丙烷、2-甲基丙烷(異丁烷)、正-丁烷、2,2-二甲基丙烷(新戊烷)、環(huán)丁烷、1,1二甲基環(huán)丙烷、2-甲基丁烷、反-1,2-二甲基環(huán)丙烷、乙基環(huán)丙烷、正-戊烷、甲基環(huán)丁烷、順-1,2-二甲基環(huán)丙烷、螺戊烷、環(huán)戊烷、2,2-二甲基丁烷、1,1,2-三甲基環(huán)丙烷、2,3-二甲基丁烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、1,2,3-三甲基環(huán)丙烷、正-己烷、乙基環(huán)丁烷、甲基環(huán)戊烷、2,2-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、環(huán)己烷、2,2,3-三甲基丁烷、3,3-二甲基戊烷、1,1-二甲基環(huán)戊烷、2,3-二甲基戊烷、2-甲基己烷、反-1,3-二甲基環(huán)戊烷、順-1,3-二甲基環(huán)戊烷、3-甲基己烷、反-1,2-二甲基環(huán)戊烷、3-乙基戊烷、四環(huán)烷(四環(huán)[2,2,1,02.6,03.5]庚烷)、正-庚烷、2,2,4-三甲基戊烷、順-1,2-二甲基環(huán)戊烷、甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)戊烷、、1,1,3-三甲基環(huán)戊烷、2,2-二甲基己烷、2,5-二甲基己烷、l,反-2,順-4-三甲基環(huán)戊烷、2,4-二甲基己烷、2,2,3-三甲基戊烷、l,反-2,順-3-三甲基環(huán)戊烷、3,3-二甲基己烷、2,3,4-三甲基戊烷、1,1,2-三甲基環(huán)戊烷、2,3,3-三甲基戊烷、2,3-二甲基己烷、3-乙基-2-甲基戊烷、l,順-2,反-4-三甲基環(huán)戊烷、l,順-2,反-3三甲基環(huán)戊烷、2-甲基庚烷、4-甲基庚烷、3,4-二甲基己烷、l,順-2,順-4三甲基環(huán)戊烷、3-乙基-3-甲基戊烷、3-乙基己烷、3-甲基庚烷、環(huán)庚烷(軟木烷)、反-1,4-二甲基環(huán)己烷、1,1-二甲基環(huán)己烷、順-1,3-二甲基環(huán)己烷、反-1-乙基-3-甲基環(huán)戊烷、反-1-乙基-2-甲基環(huán)戊烷、順-1-乙基-3-甲基環(huán)戊烷、1-乙基-1-甲基環(huán)戊烷、2,2,4,4-四甲基戊烷、l,順-2-順-3-三甲基環(huán)戊烷、反-1,2-二甲基環(huán)己烷、2,2,5-三甲基己烷、反-1,3-二甲基環(huán)己烷、正-辛烷、異丙基環(huán)戊烷、2,2,4-三甲基己烷、順-1-乙基-2-甲基環(huán)戊烷、順-1,2-二甲基環(huán)己烷、2,4,4-三甲基己烷、正-丙基環(huán)戊烷、2,3,5-三甲基己烷、乙基環(huán)己烷、2,2-二甲基庚烷、2,2,3,4-四甲基戊烷、2,4-二甲基庚烷、甲基環(huán)庚烷、2,2,3-三甲基己烷、4-乙基-2-甲基己烷、3-乙基-2.2-二甲基戊烷、4,4-二甲基庚烷、2,6-二甲基庚烷、2,5-二甲基庚烷、3,5-二甲基庚烷、二環(huán)[4.2.0]辛烷、順-二環(huán)[3.3.0]辛烷、2,4-二甲基-3-乙基戊烷、1,1,3-三甲基環(huán)己烷、3,3-二甲基庚烷、2,2,5,5-四甲基己烷、2,3,3-三甲基己烷、3-乙基-2-甲基己烷、反-1,3,5-三甲基環(huán)己烷、2,3,4-三甲基己烷、順-1,3,5-三甲基環(huán)己烷、反-1,2,4-三甲基環(huán)己烷、2,2,3,3-四甲基戊烷、4-乙基-3-甲基己烷、3,3,4-三甲基己烷、2,3-二甲基庚烷、3,4-二甲基庚烷、3-乙基-3-甲基己烷、4-乙基庚烷、2,3,3,4-四甲基戊烷、2,3-二甲基-3-乙基戊烷、反-1,2,3-三甲基環(huán)己烷、1-異丙基-e-甲基環(huán)戊烷(蒲勒烷pulegan)、4-甲基辛烷、1-異丙基-2-甲基環(huán)戊烷。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說,可以理解相關(guān)的烷基基團(tuán)通過將后綴“-烷”替換成“-基”來命名。
此文中所適宜的術(shù)語“低級(jí)烷基”,除非另有說明,指的是C1至C4飽和直鏈、支鏈或者如果合適的,指的是環(huán)狀(例如,環(huán)丙基)烷基,包括取代或未取代形式的。
術(shù)語“亞烷基”或“烯基”指的是直鏈或支鏈構(gòu)型的飽和亞烴基,包括但不限于1至10個(gè)碳原子。包括在此術(shù)語中的基團(tuán)為亞甲基、1,2-乙烷-二基、1,1-乙烷-二基、1,3-丙烷-二基、1,2-丙烷-二基、1,3-丁烷-二基、1,4-丁烷-二基等等。此處所公開的亞烷基或二價(jià)基團(tuán)可以任選的被以下一種或多種基團(tuán)取代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羧基、?;?、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷氨基、疊氮基、二烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巰基、亞胺、磺酰基、烷硫基(sulfanyl)、亞磺?;被酋?sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、膦?;?、氧膦基、磷?;㈧?、硫酯、硫醚、鹵化?;?、酸酐、肟、肼(hydrozine)、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸化物或者其它任一可使用的不會(huì)抑制化合物藥理活性的官能團(tuán),可以是沒有保護(hù)的如有必要也可以是保護(hù)的,這些都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的,例如,如Greene等人,在Protective Groups in Organic Synthesis,中所教導(dǎo)的,John Wiley and Sons,Second Edition,1991,此文在此作為參考引入。
此處所使用的術(shù)語“芳香基”,除非另有說明,指的是苯基、聯(lián)苯基、或萘基,且優(yōu)選苯基。術(shù)語包括取代或未取代的基團(tuán)。芳香基可以被一種或多種選自以下的基團(tuán)取代溴基、氯基、氟基、碘基、羥基、疊氮基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸化物、膦酸、磷酸化物、或膦酸化物,可以是沒有保護(hù)的如有必要也可以是保護(hù)的,正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的,例如,如Greene等人,在Protective Groups in Organic Synthesis,中所教導(dǎo)的,John Wiley and Sons,Second Edition,1991,此文在此作為參考引入。
此處所使用的術(shù)語“芳烷基”,除非另有說明,指的是通過上述烷基與分子相連接的上述所定義的芳香基。此處所使用的術(shù)語“烷芳基”或“烷基芳基”,除非另有說明,指的是通過上述所定義的芳香基與分子相連接的上述所定義的烷基。在每一這種基團(tuán)中,烷基可以如上所述任選的被取代,芳香基可以任選的被一種或多種選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羧基、?;?、酰氧基、氨基、酰氨基、疊氮基、羧基衍生物、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巰基、亞胺、磺?;⑼榱蚧?sulfanyl)、亞磺?;?、氨磺酰(sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、膦?;?、氧膦基、磷?;㈧?、硫酯、硫醚、鹵化酰基、酸酐、肟、肼(hydrozine)、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸化物或者其它任一可使用的不會(huì)抑制化合物藥理活性的官能團(tuán),可以是沒有保護(hù)的如有必要也可以是飽和的,正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的,例如,如Greene等人,在ProtectiveGroups in Organic Synthesis,中所教導(dǎo)的,John Wiley and Sons,SecondEdition,1991,此文在此作為參考引入。特別的包括在術(shù)語芳香基范圍中的是苯基;萘基;苯基甲基;苯基乙基;3,4,5-三羥基苯基;3,4,5-三甲氧基-苯基;3,4,5-三乙氧基-苯基;4-氯代苯基;4-甲基苯基;3,5-二-叔丁基-4-羥基苯基;4-氟苯基;4-氯-l-萘基;2-甲基-1-萘基甲基;2-萘基甲基;4-氯代苯基甲基;4-叔-丁基苯基;4-叔-丁基苯基甲基等等。
術(shù)語“烷氨基”或“芳氨基”指的是分別取代有一個(gè)或兩個(gè)烷基或芳基的氨基。
此處所使用的術(shù)語“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。
說明書全文使用的術(shù)語“對(duì)映體富集的”用于描述含有至少約95%,優(yōu)選至少約96%,更優(yōu)選約為97%,進(jìn)而優(yōu)選的為至少98%,最優(yōu)選為至少約99%或者更多的核苷的單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中,核苷是富含對(duì)映體的核苷。
此處所說的術(shù)語“宿主”,指的是病毒可以在其中復(fù)制的單細(xì)胞或多細(xì)胞的生物體,包括細(xì)胞系和動(dòng)物,優(yōu)選人類。另外可選的,宿主可以攜帶部分的病毒基因組,這些基因組的復(fù)制或功能可以被本發(fā)明的化合物所改變。術(shù)語宿主特別指的是被感染細(xì)胞、被全部或部分病毒基因組轉(zhuǎn)染的細(xì)胞、以及動(dòng)物,特別的是靈長(zhǎng)類(包括猩猩)和人類。相對(duì)于異常性細(xì)胞增生,術(shù)語“宿主”指的是異常性細(xì)胞增生可以在其中被模擬的單細(xì)胞或多細(xì)胞生物體。術(shù)語宿主特別指的是由于自然或非自然原因(例如,分別由于遺傳突變或基因工程)導(dǎo)致的異常增殖的細(xì)胞、以及動(dòng)物,特別是靈長(zhǎng)類(包括猩猩)和人類。在本發(fā)明大部分的動(dòng)物應(yīng)用中,宿主是人類患者。在某些適應(yīng)癥中,獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用已經(jīng)預(yù)先明顯地被本發(fā)明所提出(諸如牛的牛病毒性腹瀉病毒、豬的豬瘟病毒、以及綿羊的綿羊瘟病毒)。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽或前藥”用于說明書全文中用以描述在給予患者時(shí)的化合物的任一種藥學(xué)可接受的形式(諸如酯、磷酸鹽酯、酯或相關(guān)基團(tuán)的鹽),用以向患者提供活性化合物。藥學(xué)可接受的鹽包括那些衍生自藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)堿或酸的化合物。適宜的鹽包括那些衍生自堿金屬諸如鉀和鈉、堿土金屬諸如鈣和鎂、以及藥學(xué)領(lǐng)域公知的各種酸的化合物。藥學(xué)可接受的前藥指的是在能宿主中代謝例如水解或氧化,以形成本發(fā)明化合物的那些化合物。前藥的典型的例子包括那些在活性化合物的功能基團(tuán)上具有生物學(xué)不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)的化合物。前藥包括那些可以被氧化、還原、胺化、去胺化、羥基化、去羥基化、水解、去水解、烷基化、去烷基化、?;?、脫?;⒘姿峄?、去磷酸化以產(chǎn)生活性化合物的化合物。本發(fā)明化合物具有對(duì)抗黃病毒的抗病毒活性或者對(duì)抗異常性細(xì)胞增生的抗增殖活性,或者能代謝成具有上述活性的化合物。
V.藥學(xué)可接受的鹽和前藥當(dāng)化合物具有足夠的酸或堿性以形成穩(wěn)定的無毒酸或堿的情況下,可以以藥學(xué)可接受的鹽的形式適當(dāng)?shù)慕o予化合物。藥學(xué)可接受的鹽包括那些衍生自藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)堿或酸的化合物。適宜的鹽包括那些衍生自堿金屬諸如鉀和鈉、堿土金屬諸如鈣和鎂、藥學(xué)領(lǐng)域公知的各種酸的化合物。特別的,藥學(xué)可接受的鹽的例子是由酸形成的有機(jī)酸加成鹽,可以來源于生理可接受的陰離子,例如,甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸、α-酮戊二酸鹽、以及α-甘油磷酸鹽。也可以形成適宜的無機(jī)鹽,包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
可以通過本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)的方法來制備藥學(xué)可接受的鹽,例如,通過將足量的堿性化合物諸如胺與適宜的提供生理可接受的陰離子的酸相反應(yīng)。也可以使用羧酸的堿金屬(例如,鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)的鹽。
此處所描述的任一種核苷可以作為核苷酸前藥給藥用以增加核苷的活性、生物利用度、穩(wěn)定性,或者,改變核苷的性質(zhì)?,F(xiàn)在已經(jīng)公知了大量的核苷前藥配體。通常,烷基化、?;蛘咂渌塑諉巍⒍蛉姿猁}的親脂性修飾可以增加核苷的穩(wěn)定性。取代磷酸鹽基團(tuán)上一個(gè)或多氫原子的取代基的例子可以是烷基、芳基、類固醇、碳水化合物包括糖、1,2-二酰基甘油和醇類。很多基團(tuán)描述于R.Jones和N.Bischofberger的Antiviral Research,27(1995)1-17之中。其中的任一項(xiàng)都可與公開的核苷相結(jié)合以獲得所需的效果。
活性核苷可以如公開于以下參考文獻(xiàn)中的5′-磷醚脂質(zhì)或5′-醚脂質(zhì)形式給藥,這些文獻(xiàn)在此引入作為參考Kucera,L.S.、N.Iyer、E.Leake、A.Raben、Modest E.K.,D.L.W.和C.Piantadosi.所著的1990年的″Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibitinfectious HIV-1 production and induce defective virus formation″AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6491-501;Piantadosi,C.、J.MarascoC.J.、S.L.Morris-Natschke、K.L.Meyer、F.Gumus、J.R.Surles、K.S.Ishaq、L.S.Kucera、N.Iyer、C.A.Wallen、S.Piantadosi以及E.J.Modest于1991所著的″Synthesis and evaluation of novel ether lipidnucleoside conjugates for anti-HIV activity.″J Med.Chem.341408.1414;Hosteller,K.Y.、D.D.Richman、D.A.Carson、L.M.Stuhmiller、G.M.T.van Wijk和H.van den Bosch.在1992所著的″Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1replication in CEM and HT4-6C cells by 3′-deoxy thymidinediphosphate dimyristoylglycerol,a lipid prodrug of 3,-去氧thymidine.″Antimicrob.Agents Chemother.362025.2029;Hosetler,K.Y.、L.M.Stuhmiller、H.B.Lenting、H.van den Bosch和D.D.Richman在1990所著的″Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs ofazidothymidine and other antiviral nucleosides.″J.Biol.Chem.26561127。
公開了可共價(jià)結(jié)合到(優(yōu)選在核苷或親脂性制品的5′-OH位置)核苷中的適宜的親脂性取代基的美國(guó)專利的例子包括美國(guó)專利號(hào)5,149,794(1992年9月22日Yatvin等人);5,194,654(1993年3月16日Hostetler等人);5,223,263(1993年6月29日tler等人);5,256,641(1993年10月26日Yatvin等人);5,411,947(1995年5月2日Hostetler等人);5,463,092(1995年10月31日Hostetler等人);5,543,389(1996年8月6日Yatvin等人);5,543,390(1996年8月6日Yatvin等人);5,543,391(1996年8月6日Yatvin等人);以及5,554,728(1996年9月10日;Basava等人),所有這些在此處都引入作為參考。公開了那些可以連接到本發(fā)明核苷上的親脂性取代基的外國(guó)專利包括WO89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0 350 287、EP 93917054.4和WO91/19721。
VI.藥物組合物基于式(I)-(XX)的β-D或β-L化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥的藥學(xué)組合物可以按照治療有效量來制備,用以治療黃病毒感染或異常性細(xì)胞增生,藥物組合物可與藥學(xué)可接受的添加劑、載體或賦型劑相結(jié)合。治療有效量可以根據(jù)需要治療的感染或狀況、其嚴(yán)重程度、使用療法、所用試劑的藥動(dòng)學(xué)以及治療患者的情況進(jìn)行調(diào)整。
在本發(fā)明的一個(gè)方面,在本發(fā)明化合物優(yōu)選的與藥學(xué)可接受的載體混合制備。通常,其優(yōu)選的以口服可給藥的形式給藥,但是制劑也可以通過非腸道、靜脈、肌內(nèi)、皮膚、頰腔、皮下、栓劑或其它路徑給藥。靜脈和肌內(nèi)制劑優(yōu)選的在無菌鹽水中給藥。本發(fā)明普通技術(shù)人員可以在說明書的教導(dǎo)下,對(duì)制劑進(jìn)行修改以提供各種用于特定路徑的制劑,而不會(huì)使本發(fā)明組合物變得不穩(wěn)定或降低其治療活性。特別的,改變所需化合物更為易于溶于水中或其它載體的修飾,例如,可以容易地通過程序的改變(鹽制劑、酯化作用等等)得以實(shí)現(xiàn)。
在某些藥物劑型中,化合物的前藥形式特別的包括酰基化(乙?;蚱渌?以及醚衍生物、磷酸鹽酯和各種本發(fā)明化合物的鹽的形式都是優(yōu)選的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到如何修飾本發(fā)明化合物成前藥形式,以促進(jìn)活性化合物在宿主生物體或患者體內(nèi)向靶向位點(diǎn)的給藥。在治療黃病毒(包括HCV)感染或與異常性細(xì)胞增生相關(guān)的狀況中,在適用范圍內(nèi),在將所需化合物傳遞到宿主生物體或患者的靶向位點(diǎn)的時(shí)候,本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以利用前藥的適當(dāng)?shù)乃巹?dòng)學(xué)參數(shù)以擴(kuò)大化合物的效果。
根據(jù)本發(fā)明,在治療有效的制劑中所含的化合物的量,對(duì)于治療感染或病況,在優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中是黃病毒(包括HCV)感染或與異常性細(xì)胞增生相關(guān)的病況來說是有效的量。通常,藥物劑型中的本發(fā)明治療有效量通常約為0.1mg/kg至約100mg/kg或者更多,根據(jù)所使用的化合物、治療病況或感染情況以及給藥途徑進(jìn)行變化。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的,根據(jù)本發(fā)明,組合物中預(yù)防有效量的范圍在與前述治療有效量的相同的范圍之內(nèi),并且通常與治療有效量相同。
活性化合物的給藥可以從連續(xù)(靜脈滴注)至每天幾次口服給藥(例如,Q.I.D.、B.I.D.等等),并且在其它的給藥路徑中,可包括口服、局部、非腸道、肌內(nèi)、靜脈、皮下、經(jīng)皮(可含有滲透促進(jìn)劑)、頰腔和栓劑給藥。也可使用腸溶包衣口服片劑以促進(jìn)從口服給藥的化合物的生物利用度以及穩(wěn)定性。最有效的劑型可根據(jù)選定的特定試劑的藥動(dòng)學(xué)以及患者疾病的嚴(yán)重程度來確定??诜┬褪翘貏e優(yōu)選的,因?yàn)槠湟子诮o藥并被預(yù)期具有有利的患者順應(yīng)性。
為了制備本發(fā)明藥物組合物,本發(fā)明一種或多種治療有效量的化合物優(yōu)選的與藥學(xué)可接受的載體相混合,根據(jù)常規(guī)的藥物技術(shù)來生產(chǎn)制劑。根據(jù)給藥(例如口服或非腸道)所需的制劑的形式,載體可以是多種形式的。在制備口服劑型的藥物組合物中,可以使用任一種常用的藥物介質(zhì)。由此,對(duì)于液體口服制劑,諸如混懸液、酏劑和溶液,可適宜的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等等。對(duì)于固體口服制劑,諸如粉末、片劑、膠囊,以及諸如栓劑的固體制劑,可以使用適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖載體諸如葡萄糖、甘露醇糖、乳糖以及相關(guān)的載體、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。如有需要,片劑或膠囊也可以通過標(biāo)準(zhǔn)的工藝進(jìn)行腸溶包衣以實(shí)現(xiàn)緩釋。這些劑型的使用可以顯著的影響患者體內(nèi)化合物的生物利用度。
對(duì)于非腸道制劑,載體可以通常包括無菌水或水性氯化鈉溶液,也可以包含其它的成分,包括分散助劑。當(dāng)使用了無菌水并且以無菌形式保持時(shí),組合物和載體也必須是無菌的。也可以制備可注射的混懸液,此時(shí)可使用適宜的液體載體、混懸劑等。
也可以通過常規(guī)方法制備脂質(zhì)體的混懸液(包括靶向病毒抗原的脂質(zhì)體),以生產(chǎn)藥學(xué)可接受的載體。這對(duì)于傳遞本發(fā)明游離核苷、?;塑栈蛄姿猁}酯前藥形式的核苷是適宜的。
特別的,根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的具體實(shí)施方式
,化合物和組合物用于治療、預(yù)防或延緩黃病毒(包括HCV)感染或與異常性細(xì)胞增生相關(guān)的病況的發(fā)生。優(yōu)選的,為了治療、預(yù)防或延緩感染或病況的發(fā)生,組合物可以口服劑型的形式給藥,其量為每天一次,優(yōu)選,或者多至一天四次,從約250微克,典型的至少約為10、25、50、100、250、300、500毫克,至約1克或更多。本發(fā)明化合物優(yōu)選的口服給藥,但是也可以非腸道的、局部的或栓劑的形式給藥。
本發(fā)明化合物可以有利的用于預(yù)防黃病毒(包括HCV)感染或與異常性細(xì)胞增生相關(guān)的病況,或者用于預(yù)防與病毒感染或病況相關(guān)的臨床癥狀的發(fā)生。由此,本發(fā)明也包含了用于預(yù)防性治療病毒感染,尤其是黃病毒(包括HCV)感染,或者是與異常性細(xì)胞增生相關(guān)的病況的方法。在此方面,根據(jù)本發(fā)明,本發(fā)明組合物用于預(yù)防或延緩黃病毒(包括HCV)感染或與異常性細(xì)胞增生相關(guān)的病況的發(fā)生。此項(xiàng)預(yù)防方法包括向有此治療需要的患者,或者處于病毒或病況危險(xiǎn)之中的人,給予本發(fā)明的一定量可有效減緩、預(yù)防或延緩病毒感染或病況發(fā)生的化合物。在本發(fā)明的預(yù)防性處理中,優(yōu)選的,所使用的抗病毒或抗增殖化合物對(duì)于患者必須是低毒性的,并優(yōu)選的是無毒性的。在本發(fā)明的這個(gè)方面,特別優(yōu)選的是,所使用的化合物必須對(duì)于病毒或病況是最大有效的,并且對(duì)患者的毒性是最小的。在黃病毒(包括HCV)感染或與異常性細(xì)胞增生相關(guān)的狀況中,可用于治療上述病況的本發(fā)明化合物可在與治療性處理相同的劑量范圍(也即,對(duì)于口服劑型而已,約250微克至1克或更多,每天一至四次)內(nèi),以預(yù)防劑的形式給藥,以預(yù)防黃病毒(包括HCV)感染的增殖或者與異常性細(xì)胞增生相關(guān)的疾病,或者另外可選的,用以延遲黃病毒(包括HCV)感染或與異常性細(xì)胞增生相關(guān)的疾病的發(fā)生,(效果)可從臨床癥狀中表現(xiàn)出來。
此外,本發(fā)明的化合物可以與一種或多種抗病毒、抗-HBV、抗-HCV或抗-皰疹試劑或干擾素、抗-癌癥或抗菌劑,包括本發(fā)明的其它化合物的試劑相結(jié)合或交替使用。通過減少代謝、異化作用、或其它化合物的滅活,本發(fā)明的某些化合物對(duì)于促進(jìn)本發(fā)明的某些試劑的生物活性是有效的,由此為了所需的效果可一同給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步的在以下章節(jié)中進(jìn)行闡述。對(duì)試驗(yàn)詳述部分和含有實(shí)施例的部分進(jìn)行詳述用以輔助理解本發(fā)明。此章節(jié)并不是用于,也不能被理解為,以任何方式限制在權(quán)利要求中闡明的本發(fā)明內(nèi)容。
VII.治療黃病毒感染的療法可以認(rèn)識(shí)到,病毒的藥物-抵抗變體可以在用抗病毒劑持續(xù)治療后產(chǎn)生。藥物抵抗大多數(shù)典型的由對(duì)病毒復(fù)制循環(huán)中的酶進(jìn)行編碼的基因產(chǎn)生突變而發(fā)生的,對(duì)于大多數(shù)典型的HCV的情況,這種酶是RNA-依賴型-RNA聚合酶。已被證明的是,通過給予與第二、也許第三種可引起與主藥不同的突變的抗病毒化合物相結(jié)合的或交替使用的化合物,藥物對(duì)抗病毒感染的效力可以延長(zhǎng)、增加或恢復(fù)。另外可選的,藥物的藥動(dòng)學(xué)、生物分散性或其它的參數(shù)都可以通過所述聯(lián)合或交替療法進(jìn)行改變。通常,聯(lián)合療法典型的優(yōu)選為交替療法,因?yàn)檫@樣可對(duì)病毒同時(shí)產(chǎn)生多種作用。
定義為抗丙型肝炎的活性試劑的例子,以及可以與一種或多種通式(I)-(XX)的核苷相聯(lián)合或交替使用的化合物包括以下編號(hào)段落中所描述的那些。
(1)干擾素和/或利巴韋林。
(2)底物-為基礎(chǔ)的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等人,Antiviralpeptide derivatives,PCT WO 98/22496,1998;Attwood等人,AntiviralChemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273;Attwood等人,Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents,German Patent Pub.DE 19914474;Tung等人,Inhibitors of serineproteases,particularly hepatitis C virus NS3 protease,PCT WO98/17679),包括α-酮胺和肼基脲,以及在親電子試劑諸如硼酸或磷酸鹽中進(jìn)行阻斷的抑制劑(Llinas-Brunet等人,hepatitis Cinhibitorpeptide analogues,PCT WO 99/07734)。
(3)非-底物-基礎(chǔ)型抑制劑諸如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,1997,238,643-647;Sudo K.等人,Antiviral Chemistryand Chemotherapy,1998,9,186),包括RD3-4082和RD3-4078,前者在酰胺上取代有14碳鏈,后者具有對(duì)-苯氧基苯基。
(4)在反相HPLC測(cè)試中與NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物顯示了相對(duì)抑制的噻唑烷衍生物(Sudo K.等人,Antiviral Research,1996,32,9-18),特別是具有被長(zhǎng)烷基鏈取代了的稠合肉桂?;鶊F(tuán)的化合物RD-1-6250、以及RD4 6205和RD4 6193。
(5)在Kakiuchi N.等人,J.EBS Letters 421,217-220;Takeshita N.等人,Analytical Biochemistry,1997,247,242-246中所定義的噻唑烷和苯甲酰苯胺。
(6)分離自疥鏈霉菌屬發(fā)酵培養(yǎng)肉湯的,在SDS-PAGE和放射自顯影術(shù)測(cè)試中具有抗蛋白酶活性的菲醌Sch 68631(Chu M.等人,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)以及Sch 351633,分離自fungus Penicillium griscofuluum,在閃爍迫近分析法(Chu M.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9,1949-1952)中證明具有活性。
(7)高分子elgin c為基礎(chǔ)的選擇性NS3抑制劑,其分離自水蛭(Qasim M.A.等人,Biochemistry,1997,36,1598-1607)。
(8)解旋酶抑制劑(Diana G.D.等人,Compounds,compositions andmethods for treatment of hepatitis C,美國(guó)專利號(hào)5,633,358;Diana G.D.等人,Piperidine derivatives,pharmaceutical composition thereof andtheir use in the treatment of hepatitis C,PCT WO 97/36554)。
(9)聚合酶抑制劑,諸如核苷酸類似物,支霉菌素(Ferrari R.等人,Journal of Virology,1999,73,1649-1654)、以及天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素(Lohmann V.等人,Virology,1998,249,108-118)。
(10)與病毒的5′非-編碼區(qū)域(NCR)上的序列段片相補(bǔ)償?shù)姆戳x磷硫酰寡聚脫氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等人,Hepatology,1995,22,707-717),或者含有NCR的3′末端的核苷酸326-348、以及位于HCV RNA核編碼區(qū)域的核苷酸371-388(Alt M.等人,Archives of Virology,1997,142,589-599;Galderisi U.等人,Journal of Cellular Physiology,1999,181,251-257)。
(11)IRES-依賴型翻譯抑制劑(Ikeda N等人,Agent for theprevention and treatment of hepatitis C,日本專利公開號(hào)JP-08268890;Kai Y.等人,Prevention and treatment of viral diseases,日本專利公開號(hào)JP-10101591)。
(12)核酸酶-抵抗核酶(Maccjak,D.J.等人,Hepatology 1999,30,abstract 995)。
(13)已經(jīng)開發(fā)的用于治療黃病毒感染的核苷類似物。
(14)在國(guó)際公開號(hào)WO 01/90121(2001年5月23日申請(qǐng))和WO01/92282(2001年5月26日申請(qǐng))之中,Idenix Pharmaceuticals,Ltd.公司公開了支鏈核苷以及它們?cè)谥委烪CV和蟲媒病毒和鼠疫病毒上的應(yīng)用。一種治療人類和其它宿主動(dòng)物的丙型肝炎(以及蟲媒病毒和鼠疫病毒)感染的方法公開于Idenix的公開物之中,其中還包括給予有效量的生物活性1′,2′,3′或4′-支鏈的β-D或β-L核苷或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,可以是單獨(dú)或者聯(lián)合方式給藥,并且任選的,可以在一種藥學(xué)可接受的載體之中。
(15)Indenix Pharmaceuticals,Ltd.公司的WO 01/96353(2001年6月15日)公開了用于治療HBV的2′-脫氧-β-L-核苷的3′-前藥。Beauchamp的美國(guó)專利號(hào)4,957,924公開了各種治療性阿昔洛韋酯。
(16)其它公開了使用某些核苷類似物以治療丙型肝炎病毒的專利申請(qǐng)包括BioChem Pharma,Inc.公司(現(xiàn)為Shire Biochem,Inc.公司)申請(qǐng)的PCT/CA00/01316(WO 01/32153;2000年11月3日申請(qǐng))和PCT/CA01/00197(WO 01/60315;2001年2月19日申請(qǐng))、Merck&Co.,Inc.公司申請(qǐng)的PCT/US02/01531(WO 02/057425;2002年1月18日申請(qǐng))和PCT/US02/03086(WO 02/057287;2002年1月18日申請(qǐng))、Roche申請(qǐng)的PCT/EP01/09633(WO 02/18404;2001年8月21日公開)、以及Pharmasset申請(qǐng)的PCT申請(qǐng)?zhí)朩O 01/79246(2001年4月13日申請(qǐng))和WO 02/32920(2001年10月18日申請(qǐng))。
(17)其它的各種化合物包括1-氨基-烷基環(huán)己烷類化合物(Gold等人的美國(guó)專利號(hào)6,034,134)、烷基脂質(zhì)(Chojkier等人的美國(guó)專利號(hào)5,922,757)、維生素E和其它的抗氧化劑(Chojkier等人的美國(guó)專利號(hào)5,922,757)、角鯊烯、金剛烷胺、膽酸(Ozeki等人的美國(guó)專利號(hào)5,846,964)、N-(磷?;阴;?-L-天門冬氨酸(Diana等人的美國(guó)專利號(hào)5,830,905)、二甲酰胺苯(苯基二甲酰胺)(Diana等人的美國(guó)專利號(hào)5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等人的美國(guó)專利號(hào)5,496,546)、2′,3′-二脫氧肌苷(Yarchoan等人的美國(guó)專利號(hào)5,026,687)、以及苯并咪唑(Colacino等人的美國(guó)專利號(hào)5,891,874)。
(18)現(xiàn)今處于臨床開發(fā)階段的用于治療丙型肝炎病毒的化合物,包括Schering-Plough的白介素-10、Interneuron的IP-501、Vertex的Merimebodib VX-497、Endo Labs Solvay的金剛烷胺(Symmetrel)、RPI的HEPTAZYME、Idun Parma.的IDN-6556、XTL.的XTL-002、Chiron的HCV/MF59、NABI的CIVACIR、ICN的LEVOVIRIN、ICN的VIRAMIDINE、Sci Clone的ZADAXIN(胸腺素α-1)、Maxim的CEPLENE(二鹽酸組胺)、Vertex/Eli Lilly的VX 950/LY 570310、IsisPharmaceutical/Elan的ISIS 14803、Idun Pharmaceuticals,Inc.的IDN-6556以及AKROS Pharma.的JTK 003。
(19)Emory大學(xué)和喬治亞洲大學(xué)研究基金會(huì)(Emory Universityand the University of Georgia Research Foundation)的美國(guó)專利號(hào)6,348,587公開了2′-氟核苷用于治療HIV、乙型肝炎、丙型肝炎和異常性細(xì)胞增生的應(yīng)用。
VIII.治療異常性細(xì)胞增生的療法被確認(rèn)具有抗異常性細(xì)胞增生活性的,并能與通式(I)-(XX)的一種或多種β-D或β-L-核苷相聯(lián)合或交替使用的試劑的例子包括烷基化試劑氮芥雙氯乙基甲胺(Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤)、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺(急性或慢性淋巴細(xì)胞性白血球過多癥、Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、乳腺、卵巢、肺、Wilms腫瘤、子宮宮頸、睪丸、軟組織肉瘤)、美法倫(L-溶肉瘤素)(多發(fā)性骨髓瘤、乳腺、卵巢)、苯丁酸氮芥(慢性淋巴細(xì)胞性白血球過多癥、原發(fā)性巨球蛋白血癥、Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤)。
乙撐亞胺和甲基三聚氰胺六甲蜜胺(卵巢)、塞替派(膀胱、乳腺、卵巢)。
烷基磺酸白消安(慢性粒性白血球過多癥)。
亞硝基脲卡莫司汀(雙氯乙亞硝基脲BCNU)(Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤、原發(fā)性腦腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑素瘤)、洛莫司汀(氯乙環(huán)己亞硝基脲CCNU)(Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤、原發(fā)性腦腫瘤、小細(xì)胞肺癌)、司莫司汀(甲基-CCNU)(原發(fā)性腦腫瘤、胃癌、結(jié)腸癌)、鏈佐星(STR)(惡性胰島素瘤、惡性carcinoin)。
三氮烯達(dá)卡巴嗪(DTIC;二甲基三氮烯咪唑甲酰胺)(惡性黑素瘤、Hodgkin氏疾病、軟組織肉瘤)。
抗代謝物葉酸類似物甲氨喋呤(氨甲喋呤)(急性淋巴細(xì)胞性白血球過多癥、絨毛腺癌、蕈樣霉菌病、乳腺癌、頭頸部癌、肺癌、成骨肉瘤)。
嘧啶類似物氟脲嘧啶(5-氟尿嘧啶;5-FU)、氟尿苷(5-氟-脫氧尿苷;FUdR)(乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、頭頸部癌、尿道膀胱癌、惡變前皮膚損傷)(局部)、阿糖胞苷(阿糖胞苷)(急性粒細(xì)胞性和急性淋巴細(xì)胞性白血球過多癥)、吉西他濱(2′,2′-二氟尿苷;dFdC)、tezacitabine(FMdC)。
嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑巰嘌呤(6-巰基嘌呤;6-MP)(急性淋巴細(xì)胞性、急性粒細(xì)胞性和慢性粒細(xì)胞性白血球過多癥)、硫鳥嘌呤(6-硫代鳥嘌呤TG)(急性粒細(xì)胞性、急性淋巴細(xì)胞性和慢性粒細(xì)胞性白血球過多癥)、噴司他丁(2′-去氧cyoformycin)(毛細(xì)胞白血球過多癥、蕈樣霉菌病、急性淋巴細(xì)胞性白血球過多癥)。
長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿(VLB)(Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤、乳腺癌、睪丸癌)、長(zhǎng)春新堿(急性淋巴細(xì)胞性白血球過多癥、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、Wilms′腫瘤、橫紋肌肉瘤、Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌)。
鬼臼乙叉甙類依托泊苷(睪丸癌、小細(xì)胞肺癌及其它肺癌、乳腺癌、Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤、急性粒細(xì)胞性白血球過多癥、卡波氏肉瘤)、替尼泊苷(睪丸癌、小細(xì)胞肺癌和其它的癌癥、乳腺癌Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤、急性粒細(xì)胞性白血球過多癥、卡波氏肉瘤)。
天然產(chǎn)品抗生素更生霉素(放線菌素D)(絨毛腺癌、Wilms′腫瘤、橫紋肌肉瘤、睪丸癌、卡波氏肉瘤)、柔紅霉素(daunomycin;rubidomycin)(急性粒細(xì)胞性和急性淋巴細(xì)胞性白血球過多癥)、多柔比星(軟組織、成骨性和其它肉瘤;Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤、急性白血球過多癥、乳腺癌、泌尿生殖系統(tǒng)甲狀腺體、肺、胃、成神經(jīng)細(xì)胞瘤)、博來霉素(睪丸、頭頸部、皮膚和食道肺癌、生殖泌尿道、Hodgkin氏疾病、非-Hodgkin氏淋巴瘤)、普卡霉素(光輝霉素)(睪丸、惡性高鈣血癥)、絲裂霉素(絲裂霉素C)(胃、宮頸、結(jié)腸、乳腺、胰腺、膀胱和頭頸部癌)。
酶L-門冬酰胺酶(急性淋巴細(xì)胞性白血球過多癥)。
生物學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)劑干擾素-α(毛細(xì)胞白血球過多癥、卡波氏肉瘤、黑素瘤、類癌瘤、腎細(xì)胞、卵巢、膀胱、非Hodgkin氏淋巴瘤、蕈樣霉菌病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性粒細(xì)胞性白血球過多癥)。
抗血管發(fā)生試劑血管他丁、內(nèi)皮他丁。
激素和拮抗劑雌激素乙烯雌酚乙炔雌二醇(乳腺、前列腺)。
抗雌激素劑他莫昔芬(乳腺)。
雄激素丙酸睪丸酮Fluxomyesterone(乳腺)。
抗雄激素劑氟他胺(前列腺)。
促性腺激素釋放激素類似物醋酸亮丙瑞林(前列腺)。
其它試劑鉑配位絡(luò)合物順鉑(順-DDP)卡鉑(睪丸、卵巢、膀胱、頭頸部、肺、甲狀腺、宮頸、子宮內(nèi)膜、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成骨肉瘤)。
AnthracenedioneMixtozantrone(急性粒細(xì)胞性白血球過多癥、乳腺癌)。
取代型脲羥基脲(慢性粒細(xì)胞性白血球過多癥、紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多、惡性黑素瘤)。
甲肼衍生物丙卡巴肼(N-甲基肼,MIH)(Hodgkin氏疾病)。
腎上腺皮質(zhì)抑制劑米托坦(o,p′-DDD)(腎上腺皮質(zhì))、氨魯米特(乳腺)。
腎上腺皮質(zhì)甾體潑尼松(急性和慢性淋巴細(xì)胞性白血球過多癥、非-Hodgkin氏淋巴瘤、Hodgkin氏疾病、乳腺癌)。
黃體酮類醋酸羥基黃體酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮(子宮內(nèi)膜、乳腺癌)。
IX.合成記錄對(duì)于嘧啶核苷,起始物料為尿嘧啶核苷衍生物(1,方案1),其在無水二噁烷中與HF相接觸可轉(zhuǎn)化成2,2′-脫水衍生物(2)(Codington等人,J Org Chem.,1964,29,558)。相應(yīng)的2′-氟-2′-脫氧尿苷衍生物(3)的所得產(chǎn)率為40-50%??梢酝ㄟ^各種方法對(duì)(3)化合物中的4號(hào)位置進(jìn)行修飾。2′-氟-2′-脫氧胞苷酸衍生物(4,R=R′=R″=H)可以通過公知的硫化或氯化操作容易的制得。
方案1、2′-氟-2′-脫氧-尿嘧啶核苷和胞啶衍生物的合成。
從L-尿嘧啶核苷開始,可以制備出所有的綜合在D-類型中的L-核苷類似物。
在合成2′-氟-2′-脫氧-嘌呤核苷中使用的一種方法是從β-D-阿拉伯呋喃糖胸腺嘧啶(5,方案2)開始,根據(jù)Pankiewiecz等人(J.Org.chem.,1992,57,555和7315)的記載,該物質(zhì)可以轉(zhuǎn)化成3′,5′-二-O-三苯甲基衍生物(6)。通過將化合物6用DAST處理,可以制得受保護(hù)的2′-氟-2′-去氧腺苷(7,X′=NHTr,Y′=H)以及2′-氟-2′-去氧鳥苷(7,X′=OCH2CH2PhNO2,Y′=NHAc)。在氯仿或二氯甲烷中用弱酸諸如三氟醋酸處理化合物7,去掉三苯甲基基團(tuán),堿處理則可以去掉p-硝基苯甲基(nitrophenetyl)和N-乙?;鶊F(tuán)以獲得游離的2′-氟-2′-去氧腺苷(8,X=NH2,Y=H)和2′-氟-2′-去氧鳥苷(X=OH,Y=NH2)。Olsen,等人,(Biochemistry,1991,30,9735)合成的2′-氟-2′-去氧腺苷在保護(hù)時(shí)使用pixyl基團(tuán)而不是三苯甲基。
方案2、2′-p-D-呋喃核糖基嘌呤核苷的合成。
從L-阿糖腺苷或L-鳥苷開始,按照相似的方法可以獲得化合物8的旋光對(duì)映體。
2,2-二氟-1-O-乙?;?3,5-二-O-苯甲?;?2-去氧-D-呋喃核糖-2-糖與各種甲硅烷基化嘧啶堿或嘌呤通過鈉鹽法縮合可獲得偕-二氟核苷,(12,方案3)。從2,3-O-異丙叉-D-glyceral(9)和溴化二氟醋酸乙酯(10)開始,通過Reformatzky反應(yīng)可以容易的得到糖,隨后通過酸除去保護(hù)基團(tuán)得到內(nèi)酯11。苯甲?;衔?1,隨后通過DIBAL還原反應(yīng)和乙?;磻?yīng)將內(nèi)酯轉(zhuǎn)化成內(nèi)半羧醛,獲得化合物12。
方案3、用于合成核苷所需的2,2-二氟-糖的制備。
通過Matthews等人所報(bào)道的方法用于合成(E)-2′-去氧-2′-去氫-2′,2′-氟化亞甲基胞苷(18,X=NH2,R=H)的方法(核苷Nucleotides,1993,12,115),2′,2′-氟化亞甲基核苷可以從相應(yīng)的3′,5′-二-O-保護(hù)的核苷(13,方案4)中合成。用1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二硅氧烷處置化合物13(X=N=CHNMe2或OEt),可獲得相應(yīng)的3′,5′-O-(1,1,3,3-四異丙基-1,3-二硅氧烷-二基)-核苷14。化合物14的Swern氧化作用可獲得酮15,在-70℃四氫呋喃中,化合物15用氟化甲基苯砜和氯化磷酸二乙基酯處理,隨后加入六甲基二硅氮烷鋰,可獲得化合物16。此時(shí),X′可以由甲醇銨(methanolic ammonia)去保護(hù)?;衔?6用三丁基錫氫化物處理可得到化合物17,通過在甲醇中用氟化銫處理,其可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離核苷18。
此方法對(duì)于各種其它的嘌呤和嘧啶核苷也適用。同樣的,L-核苷類似物從與化合物13或其嘌呤核苷類似物相應(yīng)的L-核苷開始制得。
X.生物學(xué)方法對(duì)候選化合物進(jìn)行黃病毒科病毒的抗病毒測(cè)試HCV復(fù)制子系統(tǒng)存在于Huh7細(xì)胞。
含有HCV復(fù)制子的Huh7細(xì)胞可以在DMEM介質(zhì)(高葡萄糖,不含丙酮酸酯)中培養(yǎng),該介質(zhì)中含有10%胎牛血清、1X非-必須氨基酸、青霉素-鏈球菌屬-葡萄糖(Pen-Strep-Glu)(分別為100單位/升、100微克/升、和2.92mg/升)以及500-1000微克/毫升G418??共《竞Y選試驗(yàn)可以在不含G418的相同介質(zhì)中進(jìn)行為了保持細(xì)胞的對(duì)數(shù)增長(zhǎng)階段,將細(xì)胞以低濃度,例如1000細(xì)胞/孔接種在96-孔平板上。在接種細(xì)胞后,迅速加入測(cè)試化合物,并在37℃孵化器中培養(yǎng)3-7天。然后除去介質(zhì),細(xì)胞用于制備總核酸提取物(包括復(fù)制子RNA和宿主RNA)。然后,復(fù)制子RNA可以在Q-RT-PCR草案中放大,并相應(yīng)的進(jìn)行定量。所觀察到的復(fù)制子RNA在量化上的差異是測(cè)試化合物表達(dá)其抗病毒潛能的一種方式。典型的試驗(yàn)表明,在陰性對(duì)照和非-活性化合物設(shè)置中,可產(chǎn)生可供比較的復(fù)制子的量。這是可以定論的,原因是在所有設(shè)置中的HCV RT-PCR循環(huán)的可測(cè)定閾值相互都是很接近的。在上述試驗(yàn)中,化合物表達(dá)抗病毒效能的一種方式是與陰性對(duì)照的RT-PCR循環(huán)的平均閾值相比,測(cè)定化合物的RT-PCR循環(huán)的閾值發(fā)生降低。該值被稱作DeltaCt(ΔCt或DCt)。在復(fù)制子生產(chǎn)中,3.3的ΔCt等于1-log的降低(等于EC90)。HCV復(fù)制子RNA水平的降低要大于2ΔCt值(復(fù)制子RNA有75%的減少)的化合物是抗病毒療法的候選化合物。所述候選化合物屬于通式(I)-(XX)結(jié)構(gòu)的化合物。作為陽性對(duì)照,重組干擾素α-2a(Roferon-A,Hoffmann-Roche,NewJersey,USA)作為橫向陽性對(duì)照。
但是,此HCVΔCt值不包括復(fù)制子編碼的病毒RNA-依賴型RNA聚合酶的任何特異性參數(shù)。在一典型的設(shè)置中,化合物的宿主RNA聚合酶活性和復(fù)制子-編碼的聚合酶活性會(huì)同時(shí)降低。因此,rRNA(或任一其它的宿主RNA聚合酶I產(chǎn)物)或β-肌纖蛋白mRNA(或其它的宿主RNA聚合酶II)的定量化,以及與非-藥物對(duì)照的RNA水平的比較都是測(cè)試化合物對(duì)宿主RNA聚合酶的相對(duì)測(cè)定。
通過HCVΔCt數(shù)據(jù)和rRNAΔCt的利用度,可以導(dǎo)出一項(xiàng)特異性參數(shù)。該參數(shù)可通過減去每一組的所有ΔCt值而獲得,這產(chǎn)生了Delta-Delta CT值(ΔΔCT或DDCt);0以上的值表示對(duì)復(fù)制子編碼的聚合酶的抑制效果更多一些,ΔCt值在0以下表示宿主rRNA水平比復(fù)制子水平所受影響更多。通常,ΔCt值在2以上被認(rèn)為是與非-藥物治療對(duì)照有顯著的差別,因此可展現(xiàn)可感覺到的抗病毒活性。然而,ΔCt值低于2、但是顯示有限的分子細(xì)胞毒數(shù)據(jù)(rRNAΔCT在0和2之間)的化合物也是可能的活性化合物。
在另一項(xiàng)典型的設(shè)置中,化合物可降低宿主RNA聚合酶活性,而不是宿主DNA聚合酶活性。因此,rDNA或β-肌動(dòng)蛋白DNA(或任一其它的宿主DNA片斷)的定量化以及與非-藥物對(duì)照的DNA水平的比較是測(cè)試化合物的關(guān)于細(xì)胞內(nèi)DNA聚合酶的抑制效果的相對(duì)測(cè)定。
通過HCVΔCt數(shù)據(jù)和rRNAΔCt的利用度,可以導(dǎo)出一項(xiàng)特異性參數(shù)。該參數(shù)可通過減去每一組的所有ΔCt值而獲得,這產(chǎn)生ΔΔCt值;0以上的值表示對(duì)復(fù)制子編碼的聚合酶的抑制效果更多一些,ΔΔCt值在0以下表示宿主rRNA水平比復(fù)制子水平所受影響更多。通常,ΔΔCt值在2以上被認(rèn)為是與非-藥物治療對(duì)照有顯著的差別,因此,對(duì)于進(jìn)一步的評(píng)估而言是有意義的化合物。然而,ΔΔCt值低于2、但是顯示有限的分子細(xì)胞毒數(shù)據(jù)(rRNAΔCT在0和2之間)的化合物也是可以考慮的。
可導(dǎo)致HCV復(fù)制子RNA水平特定的降低,但是具有有限的細(xì)胞內(nèi)RNA和/或DNA水平降低的化合物是抗病毒療法的候選化合物。屬于通式(I)-(XX)的候選化合物需評(píng)估其特定的減少黃病毒RNA(包括HCV)的能力,并測(cè)定潛在的化合物。
以下工作實(shí)施例可用于進(jìn)一步的理解本發(fā)明方法。這些實(shí)施例用于描述性的目的,并不用于限制本發(fā)明的范圍。在不背離本發(fā)明方法總體范圍的條件下,相當(dāng)?shù)?、相似的或適宜的溶劑、反應(yīng)物或反應(yīng)條件可以取代為其它所需的特定的溶劑、反應(yīng)物或反應(yīng)條件。
實(shí)施例在置于電熱數(shù)字熔點(diǎn)裝置中的開口毛細(xì)管中測(cè)定化合物熔點(diǎn),并且不進(jìn)行矯正。在Uvikon 931(KONTRON)分光光度計(jì)中記錄化合物在乙醇中的UV吸收光譜。在室溫下使用Varian Unity Plus 400光譜儀測(cè)定1H-NMR譜。向低場(chǎng)以ppm進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)移,內(nèi)標(biāo)以四甲基硅烷作為參考。進(jìn)行氘交換、去耦試驗(yàn)或2D-COSY以確定其質(zhì)子分配。信號(hào)多重性以s(單峰)、d(雙峰)、dd(相鄰兩對(duì)峰中的雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、br(寬峰)、m(多重峰)來表示。所有的J-值都以Hz表示。FAB質(zhì)譜以陽性-(FAB>0)或陰性-(FAB<0)離子模式在JEOL DX300質(zhì)譜儀上記錄?;|(zhì)為3-硝基苯甲醇(NBA)或者是甘油和硫代甘油(GT)的混合物(50∶50,v/v)。特定的旋光度在Perkin-Elmer 241分光旋光計(jì)(徑長(zhǎng)1cm)上測(cè)定,并且以10-1deg cm2g-1為單位表示。元素分析通過Atlantic Microlab Inc.(Norcross,GA)進(jìn)行。由元素或功能其符號(hào)表示的分析數(shù)據(jù)在理論值的±0.4%范圍內(nèi)。在Whatman PK5F硅膠板上進(jìn)行薄層色譜測(cè)定,通過UV吸收完成產(chǎn)品的視檢,隨后用10%乙醇化硫酸(ethanolic sulfuric acid)以及加熱碳化。在大氣壓下在硅膠(Fisher,S733-1)上進(jìn)行柱色譜操作。
實(shí)施例1吉西他濱(dFdC)的抗病毒活性化合物溶于DMSO中,并在最終濃度為0.1-50μM時(shí)加入到培養(yǎng)介質(zhì)中。4-天的培養(yǎng)孵化之后導(dǎo)致復(fù)制子HCV RNA(圖1)的劑量依賴型減少。由于復(fù)制子RNA的3.3 Ct值相當(dāng)于1-log減少,EC90值升至約70nM。細(xì)胞內(nèi)DNA(核糖體DNA)水平或細(xì)胞內(nèi)RNA水平(核糖體RNA)的減少的進(jìn)一步分析得到的ΔCt,表達(dá)了此化合物對(duì)宿主DNA和RNA聚合酶的抑制能力。從抗病毒ΔCt值中減去這些細(xì)胞內(nèi)的ΔCt值,得到治療指數(shù)ΔΔCt值。根據(jù)這些計(jì)算,所得的平均EC90值,用細(xì)胞內(nèi)毒性矯正,約為300nM。
實(shí)施例22′-脫氧-2′F-胞苷的抗病毒活性將此化合物溶于DMSO之中,并以最終濃度為1-100μM加入到培養(yǎng)介質(zhì)中。4-天的培養(yǎng)孵化可導(dǎo)致復(fù)制子HCV RNA(圖2)的劑量-依賴型減少。由于復(fù)制子RNA的3.3 Ct值相當(dāng)于1-log減少,EC90值升至約5μM。細(xì)胞內(nèi)DNA(核糖體DNA)水平或細(xì)胞內(nèi)RNA水平(核糖體RNA)的減少的進(jìn)一步分析得到的ΔCt,表達(dá)了此化合物對(duì)宿主DNA和RNA聚合酶的抑制能力。從抗病毒ΔCt值中減去這些細(xì)胞內(nèi)的ΔCt值,得到治療指數(shù)ΔΔCt值。根據(jù)這些計(jì)算,所得的平均EC90值,用細(xì)胞內(nèi)毒性矯正,約為10μM。
實(shí)施例32′-脫氧-2′-氟化胞苷根據(jù)R.Mengel和W.Guschlbauer在Angew.Chimie Intl.Ed.,1978,17,525中記載的方法,制備該化合物。
實(shí)施例42′-脫氧-2′-氟尿苷根據(jù)A.M.Kawasaki等人,在J.Med.Chem.1993,36,831-841.中記載的方法,制備該化合物。
實(shí)施例52′-氟胸苷根據(jù)A.M.Kawasaki等人,在J.Med.Chem.1993,36,831-841.中記載的方法制備該化合物。白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H,H-6),5.91(dd,1H,J=2.4 & 17.6Hz,H-1′),5.61(d,1H,J=6.4Hz,OH-3′),5.25(t,1H,J=1.2Hz,OH-5′),5.08,4.95(2m,1H,H-2′),4.15(m,1H,H-3′),3.85(m,1H,H-4′),3.79,3.60(2m,2H,H-5′),1.75(s,3H,CH3)。
實(shí)施例62′-脫氧-2′-氟-5-甲基胞苷根據(jù)K.N.Tiwari等人,在Nucleosides,Nucleotides & NucleicAcids 2000,19,329-340中記載的方法,該化合物從2′-氟胸苷開始通過氨化制備。白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33,9.50(2s,2H,NH2),7.52(s,1H,H-6),5.83(d,1H,J=17.2Hz,H-1′),5.56(d,1H,J=6.4Hz,OH-3′),5.37(t,1H,J=4.4Hz,OH-5′),4.97,4.83(dd,1H,J=4.0& 53.2Hz,H-2′),4.15(m,1H,H-3′),3.87(m,1H,H-4′),3.80,3.60(2m,2H,H-5′),1.75(s,3H,CH3)。
實(shí)施例72′-脫氧-5,2′-二氟胞苷根據(jù)L.W.Hertel等人,在J.Org.Chem.1988,53,2406-2409.中記載的方法制備該化合物。白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,1H,J=7.2Hz,H-6),7.85,7.58(2s,2H,NH2),5.83(d,1H,J=12.8Hz,H-1′),5.57(d,1H,J=6.8Hz,OH-3′),5.36(t,1H,J=4.4Hz,OH-5′),4.94,4.80(2m,1H,H-2′),4.15(m,1H,H-3′),3.87(m,1H,H-4′),3.80,3.60(2m,2H,H-5′)。
實(shí)施例85-氯-2′-脫氧-2-氟胞苷根據(jù)E.K.Ryu & J.N.Kim在Nucleosides & Nucleotides1989,8,43-48.所記載的方法,從2′-脫氧-2′-氟胞苷開始,通過氯化制備此化合物。白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H,H-6),7.93,7.23(2s,2H,NH2),5.84(d,1H,J=16.4Hz,H-1′),5.56(d,1H,J=6.4Hz,OH-3′),5.37(t,1H,J=4.8Hz,OH-5′),4.96,4.83(dd,1H,J=4.0& 52.8Hz,H-2′),4.15(m,1H,H-3′),3.88(m,1H,H-4′),3.80,3.60(2m,2H,H-5′)。
實(shí)施例95-溴-2′-去氧-2′氟胞苷根據(jù)T.-S.Lin等人,在J.Med.Chem.1991,34,693-701.所記載的方法,從2′-脫氧-2′-氟胞苷開始,通過溴化制備此化合物。淡黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H,H-6),7.93,7.06(2s,2H,NH2),5.83(d,1H,J=17.2Hz,H-1′),5.56(d,1H,J=6.4Hz,OH-3′),5.37(t,1H,J=4.4Hz,OH-5′),4.97,4.83(dd,1H,J=4.0 & 53.2Hz,H-2′),4.15(m,1H,H-3′),3.87(m,1H,H-4′),3.80,3.60(2m,2H,H-5′)。
實(shí)施例102′-脫氧-2′-氟-5-碘胞苷根據(jù)T.-S.Lin等人,在J.Med.Chem.1991,34,693-701中所記載的方法,從2′-脫氧-2′-氟胞苷開始通過碘化制備本化合物。蛋黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H,H-6),7.70,6.50(2s,2H,NH2),5.84(d,1H,J=17.2Hz,H-1′),5.56(d,1H,J=6.4Hz,OH-3′),5.37(t,1H,J=4.4Hz,OH-5′),4.97,4.83(dd,1H,J=4.0 & 53.2Hz,H-2′),4.15(m,1H,H-3′),3.86(m,1H,H-4′),3.80,3.60(2m,2H,H-5′)。
實(shí)施例112′-脫氧-2′-二氟尿苷(吉西他濱,dFdC)根據(jù)L.W.Hertel等人,在J.Org.Chem.1988,53,2406-2409.中記載的方法制備此化合物。
實(shí)施例122′-脫氧-2′-二氟尿苷根據(jù)B.Kierdaszuk等人,在Nucleosides & Nucleotides1999,18,1883-1903.中記載的方法,從2′-脫氧-2′,5-二氟胞苷開始,通過脫氨作用制備此化合物。白色結(jié)晶。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(br,1H,NH),7.79(d,1H,J=8.0Hz,H-6),6.34(d,1H,J=6.0Hz,OH-3′),6.06(t,1H,J=8.0Hz,H-1′),5.73(d,1H,J=8.0Hz,H-5),5.31(t,1H,J=5.2Hz,OH-5′),4.20(m,1H,H-3′),3.85(m,1H,H-4′),3.80,3.60(2m,2H,H-5′)。
實(shí)施例132′-脫氧-2′-氟-N4-羥基胞苷在0℃下,向2′-脫氧-2′-氟尿苷(368mg,1.5mmol)溶于無水吡啶(10mL)形成的溶液中滴加Ac2O(612mg,6mmol)。滴加后,在室溫及氬氣下攪拌過夜。在真空下將溶劑蒸發(fā)至干燥,殘留物溶于CHCl3。用飽和NaHCO3沖洗有機(jī)相,用Na2SO4干燥,過濾,并在真空下濃縮獲得436mg(88%)的白色固體3′,5′-二-O-乙酰基-2′-脫氧-2′-氟尿苷,白色固體,其可直接用于下一步的反應(yīng)而不需要進(jìn)一步的純化。
上述產(chǎn)物(436mg,1.3mmol)溶于無水乙腈(25mL)之中,并加入Et3N(525mg,5.2mmol)。將溶液冷卻至0℃,再加入2,4,6-三異丙基苯磺酰氯化物(813mg,2.6mmol),隨后加入4-二甲基氨基吡啶(159mg,1.3mmol)。溶液在室溫及氬氣下攪拌一天,隨后加入NH2OH-HCI(185mg,2.6mmol)。在室溫下攪拌又一天后,蒸發(fā)溶劑,殘留物用閃爍色譜在硅膠上純化,使用CH2Cl2/MeOH(96∶4)洗脫以獲得314mg(70%)的白色泡沫狀3′,5′-二-O-乙?;?2′-脫氧-2′-氟-N4-羥基胞苷。
3′,5′-二-O-乙?;?2′-脫氧-2′-氟-N4-羥基胞苷(314mg,0.91mmol)混懸于2.0M的甲醇銨(25mL)之中,并且在帶塞燒瓶中在室溫下攪拌14小時(shí)。在蒸發(fā)除去溶劑后,殘留物用閃爍色譜在硅膠柱上純化,采用CH2Cl2/MeOH(5∶1)洗脫得到133mg(56%)白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物2′-脫氧-2′-氟-N4-羥基胞苷。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02,9.65(2s,2H,NHOH),7.06(d,1H,J=8.0Hz,H-6),5.89(dd,1H,J=3.2 &17.6Hz,H-1′),5.55-5.60(m,2H,H-5,OH-3′),5.11(t,1H,J=4.8Hz,OH-5′),4.97,4.83(dt,1H,J=54.0 & 4.0Hz,H-2′),4.15(m,1H,H-3′),3.80(m,1H,H-4′),3.67,3.55(2m,2H,H-5′)。
權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)式的β-D或β-L型化合物 或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥,其中(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C=CH、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每一R′各自獨(dú)立的為氫、?;?、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′;條件是,對(duì)于化合物II當(dāng)X是NH2時(shí),或者對(duì)于化合物XII當(dāng)X是NH且R是H的時(shí)候,此時(shí)的R3不能為OH。
2.權(quán)利要求1的下式的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。
3.權(quán)利要求1的下式的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物,其中所述化合物與藥學(xué)可接受的載體相結(jié)合,并以劑量單位的形式存在。
5.權(quán)利要求4的化合物,其中的劑量單位含有約250mg至約1克的化合物。
6.權(quán)利要求4或5的化合物,其中的劑量單位是一種膠囊或片劑。
7.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒感染的藥物組合物,包括與藥學(xué)可接受載體相結(jié)合的有效量的權(quán)利要求1的化合物。
8.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒感染的藥物組合物,含有與藥學(xué)可接受的載體以及與另一種有效的抗病毒試劑相結(jié)合的有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物,其中黃病毒感染是HCV感染。
10.用于治療或預(yù)防異常性細(xì)胞增生的藥物物組合物,含有與藥學(xué)可接受的載體相結(jié)合的有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.用于治療或預(yù)防異常性細(xì)胞增生的藥物組合物,含有有效量的化合物1,任選的,可存在于藥學(xué)可接受的載體中,和另一種有效的治療異常性細(xì)胞增生的試劑相結(jié)合。
12.權(quán)利要求10或11的藥物組合物,其中的異常性細(xì)胞增生是惡性腫瘤。
13.用于治療或預(yù)防宿主體內(nèi)丙型肝炎病毒感染的藥物組合物,含有有效量的以下結(jié)構(gòu)的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑一起存在于組合物中。
14.用于治療或預(yù)防患者異常細(xì)胞增生的藥物組合物,含有有效量的以下結(jié)構(gòu)的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑一起存在于組合物之中。
15.用于治療或預(yù)防宿主體內(nèi)丙型肝炎病毒感染的藥物組合物,含有有效量的以下結(jié)構(gòu)的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,與一種或多種其它的抗病毒有效試劑相結(jié)合存在于組合物之中。
16.用于治療或預(yù)防患者異常細(xì)胞增生的藥物組合物,含有有效量的以下結(jié)構(gòu)的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,與一種或多種其它的抗-異常性細(xì)胞增生試劑相結(jié)合存在于組合物之中。
17.權(quán)利要求7-16中任一項(xiàng)的藥物組合物,其中的組合物以劑量單位形式存在。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物,其中的劑量單位含有約10mg至約1克的化合物。
19.權(quán)利要求17或18的藥物組合物,其中的劑量單位為一種片劑或膠囊。
20.治療或預(yù)防宿主體內(nèi)黃病毒感染的方法,包括給予有效量的下式化合物 或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥,其中(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH≡CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C=CH、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每一R′各自獨(dú)立的為氫、酰基、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′;條件是,對(duì)于化合物II當(dāng)X是NH2時(shí),或者對(duì)于化合物XII當(dāng)X是NH且R是H的時(shí)候,此時(shí)的R3不能為OH。
21.治療或預(yù)防患者體內(nèi)異常性細(xì)胞增生的方法,包括給予有效量的下式化合物 或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥,其中(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C≡CH、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每一R′各自獨(dú)立的為氫、?;?、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′;條件是,對(duì)于化合物II當(dāng)X是NH2時(shí),或者對(duì)于化合物XII當(dāng)X是NH且R是H的時(shí)候,此時(shí)的R3不能為OH。
22.治療或預(yù)防宿主體內(nèi)黃病毒感染的方法,包括給予有效量的以下結(jié)構(gòu)的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。
23.治療或預(yù)防患者體內(nèi)異常性細(xì)胞增生的方法,包括給予有效量的以下結(jié)構(gòu)的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。
24.治療或預(yù)防宿主體內(nèi)黃病毒感染的方法,包括給予有效量的以下結(jié)構(gòu)的化合物 或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥,其中(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C≡CH、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每一R′各自獨(dú)立的為氫、?;?、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′;條件是,對(duì)于化合物II當(dāng)X是NH2時(shí),或者對(duì)于化合物XII當(dāng)X是NH且R是H的時(shí)候,此時(shí)的R3不能為OH,上述化合物于其它的抗病毒試劑相結(jié)合或交替使用。
25.治療或預(yù)防患者體內(nèi)異常性細(xì)胞增生的方法,包括給予有效量的下式化合物 或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥,其中(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C≡CH、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每一R′各自獨(dú)立的為氫、酰基、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′;條件是,對(duì)于化合物II當(dāng)X是NH2時(shí),或者對(duì)于化合物XII當(dāng)X是NH且R是H的時(shí)候,此時(shí)的R3不能為OH,化合物與其它的用于治療異常性細(xì)胞增生的試劑相結(jié)合或交替使用。
26.治療或預(yù)防宿主體內(nèi)黃病毒感染的方法,包括給予有效量的以下結(jié)構(gòu)式的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,該化合物與其它的抗病毒試劑相結(jié)合或交替使用。
27.治療或預(yù)防患者體內(nèi)異常性細(xì)胞增生的方法,包括給予有效量的以下結(jié)構(gòu)式的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,該化合物與其它的抗-異常性細(xì)胞增生試劑相結(jié)合或交替使用。
28.權(quán)利要求20-27中任一項(xiàng)的方法,其中的化合物以劑量單位的形式存在。
29.權(quán)利要求28的方法,其中的劑量單位含有約10mg至約1克的化合物。
30.權(quán)利要求28或29的方法,其中的劑量單位是片劑或膠囊。
31.以下結(jié)構(gòu)式的化合物 或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥,其中(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C≡CH、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每一R′各自獨(dú)立的為氫、?;?、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′;條件是,對(duì)于化合物II當(dāng)X是NH2時(shí),或者對(duì)于化合物XII當(dāng)X是NH且R是H的時(shí)候,此時(shí)的R3不能為OH,在制備治療或預(yù)防宿主體內(nèi)黃病毒感染的藥物中的用途。
32.以下結(jié)構(gòu)式的化合物 或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥,其中(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C≡CH、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每一R′各自獨(dú)立的為氫、酰基、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′;條件是,對(duì)于化合物II當(dāng)X是NH2時(shí),或者對(duì)于化合物XII當(dāng)X是NH且R是H的時(shí)候,此時(shí)的R3不能為OH,在制備治療或預(yù)防患者體內(nèi)異常性細(xì)胞增生的藥物中的用途。
33.以下結(jié)構(gòu)式的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備治療或預(yù)防宿主體內(nèi)黃病毒感染的藥物中的用途。
34.以下結(jié)構(gòu)式的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備治療或預(yù)防患者體內(nèi)異常性細(xì)胞增生的藥物中的用途。
35.以下結(jié)構(gòu)式的化合物 或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥,其中(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C≡CH、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每一R′各自獨(dú)立的為氫、?;?、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′;條件是,對(duì)于化合物II當(dāng)X是NH2時(shí),或者對(duì)于化合物XII當(dāng)X是NH且R是H的時(shí)候,此時(shí)的R3不能為OH,與其它的抗病毒試劑相結(jié)合或交替使用,在制備治療或預(yù)防宿主體內(nèi)黃病毒感染的藥物中的用途。
36.以下結(jié)構(gòu)式的化合物 或它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥,其中(a)R是H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低級(jí)烷基、鹵化(F、Cl、Br、I)C1-C6低級(jí)烷基諸如CF3和CH2CH2F、C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CH2、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈烯基諸如CH=CHCl、CH=CHBr和CH=CHI、C2-C6低級(jí)鏈炔基諸如C≡CH、鹵化(F、Cl、Br、I)C2-C6低級(jí)鏈炔基、C1-C6低級(jí)烷氧基諸如CH2OH和CH2CH2OH、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R′;(b)X和Y各自獨(dú)立的為H、鹵素、OH、OR′、OCH3、SH、SR′、SCH3、NH2、NHR′、NR′2、CH3;(c)每一R′各自獨(dú)立的為氫、?;?、C1-C6低級(jí)烷基或C1-C6低級(jí)環(huán)烷基;(d)Z是O、S或CH2;(e)R2是F或OH;(f)R3是F或OH;(g)X′是O、S、NH、NR′、CH2或CHR′;條件是,對(duì)于化合物II當(dāng)X是NH2時(shí),或者對(duì)于化合物XII當(dāng)X是NH且R是H的時(shí)候,此時(shí)的R3不能為OH,與其它的治療異常性細(xì)胞增生的試劑相結(jié)合或交替使用,在制備治療或預(yù)防患者體內(nèi)異常性細(xì)胞增生的藥物中的用途。
37.以下結(jié)構(gòu)式的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,與其它的抗病毒試劑相結(jié)合,在制備治療或預(yù)防宿主體內(nèi)黃病毒感染的藥物中的用途。
38.以下結(jié)構(gòu)式的β-D化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥,與其它的抗-異常性細(xì)胞增生試劑相結(jié)合或交替使用,在制備治療或預(yù)防患者體內(nèi)異常性細(xì)胞增生的藥物中的用途。
39.權(quán)利要求31-38中任一項(xiàng)的用途,其中的化合物以劑量單位的形式存在。
40.權(quán)利要求39的用途,其中的劑量單位含有約10mg至約1克的化合物。
41.權(quán)利要求39-40的用途,其中的劑量單位式片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于宿主,包括動(dòng)物特別是人類體內(nèi)治療黃病毒(丙型肝炎病毒屬、黃病毒屬、鼠疫病毒)感染,包括BVDV和HCV;或者細(xì)胞異常性增生,包括惡性腫瘤使用的化合物、組合物以及治療這些疾病的方法,該方法使用了通式通式(1)-(XX)的β-D或β-L型核苷,或者它們的藥學(xué)可接受的鹽或前藥。
文檔編號(hào)A61P31/14GK1646534SQ03808372
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月14日
發(fā)明者L·J·施托伊弗, J·施, K·A·瓦塔納布 申請(qǐng)人:法瑪塞特有限公司