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醛固酮受體拮抗劑與膽汁酸多價(jià)螯合劑的聯(lián)合的制作方法

文檔序號(hào):970458閱讀:330來源:國(guó)知局
專利名稱:醛固酮受體拮抗劑與膽汁酸多價(jià)螯合劑的聯(lián)合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防患者中由內(nèi)源性鹽皮質(zhì)激素活性引起或惡化的、特別是當(dāng)患有血脂障礙時(shí)引起或惡化的一種或多種病理狀態(tài)的方法,或者涉及治療和/或預(yù)防在易患或患有血脂障礙的患者中的一種或多種病理狀態(tài)的方法。具體地,本發(fā)明涉及醛固酮受體拮抗劑聯(lián)合膽汁酸多價(jià)螯合劑在用于治療或預(yù)防一種或多種病理狀態(tài)中的應(yīng)用,所述的病理狀態(tài)選自但不局限于與心血管、炎癥、神經(jīng)學(xué)、骨骼肌、代謝、內(nèi)分泌、皮膚病和癌癥有關(guān)的疾病。更具體地,本發(fā)明涉及用所述聯(lián)合療法治療或預(yù)防一種或多種所述的疾病,其中醛固酮受體拮抗劑為環(huán)氧-甾族化合物,如依普利酮(eplerenone)。
有關(guān)技術(shù)的描述醛固酮受體拮抗劑醛固酮是體內(nèi)已知最強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素類激素。如術(shù)語鹽皮質(zhì)激素所指出的,該類固醇激素具有調(diào)節(jié)礦物質(zhì)的活性。其可通過結(jié)合和激活鹽皮質(zhì)激素受體(MR)來促進(jìn)鈉(Na+)在上皮細(xì)胞中的重吸收。醛固酮可增加遠(yuǎn)側(cè)腎單位中鈉和水的重吸收,并且可促進(jìn)鉀(K+)和鎂(Mg2+)的排泄。
醛固酮還可在非上皮細(xì)胞中產(chǎn)生響應(yīng)。實(shí)際上,近來在腦組織、心臟組織和血管中已經(jīng)鑒別出有醛固酮受體。這些醛固酮介導(dǎo)的響應(yīng)對(duì)心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能有不利的影響。因此,不恰當(dāng)?shù)慕佑|醛固酮可導(dǎo)致在疾病環(huán)境中器官損傷。
醛固酮的作用可通過使用醛固酮受體拮抗劑來減少。文獻(xiàn)中已經(jīng)公開了多種醛固酮受體阻斷化合物。例如,一種可商業(yè)購(gòu)得的醛固酮受體拮抗劑為螺內(nèi)酯(也已知為ALDACTONE(Pharmacia,芝加哥,IL))。根據(jù)美國(guó)藥典,Rockville,馬里蘭,其指出螺內(nèi)酯可用于控制原發(fā)性高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥、低鉀血癥和水腫性疾病如充血性心力衰竭、肝硬化和腎病綜合征。在螺內(nèi)酯隨機(jī)評(píng)價(jià)研究(RALES)中評(píng)價(jià)了螺內(nèi)酯對(duì)嚴(yán)重心衰患者的給藥。RALES是一種隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的試驗(yàn),該試驗(yàn)征集的參與者為患有嚴(yán)重心衰和左心室射血分?jǐn)?shù)不高于35%、并且接受標(biāo)準(zhǔn)療法的參與者,所述的標(biāo)準(zhǔn)療法主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、袢利尿劑和在某些病例中是地高辛。用螺內(nèi)酯治療的RALES受試者的死亡率和住院治療的發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上比安慰劑治療的受試者顯著減少。New England Journal of Medicine(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)341,709-717(1999)。
Grob等人提交的美國(guó)專利No.4,559,332中描述了另一類甾族類型的醛固酮受體拮抗劑,其以含有環(huán)氧的螺內(nèi)酯衍生物為例。該專利描述了作為醛固酮受體拮抗劑的含有9α,11α-環(huán)氧的螺內(nèi)酯衍生物,其可用于治療高血壓、心功能不全和肝硬化。美國(guó)專利US4,559,332中描述的環(huán)氧-甾族醛固酮拮抗化合物之一為依普利酮(也已知為epoxymexrenone)。依普利酮為一種與螺內(nèi)酯相比對(duì)MR具有較高特異性的醛固酮受體拮抗劑。
另一類甾族類型的醛固酮受體拮抗劑的實(shí)例為屈螺酮。由ScheringAG研發(fā)的該化合物為鹽皮質(zhì)激素受體和雄激素受體的拮抗劑,并且具有結(jié)合孕激素的(progestagenic)性質(zhì)。
醛固酮受體拮抗劑的其它用途已經(jīng)在文獻(xiàn)中公開。例如,WO01/95892和WO01/95893涉及使用醛固酮受體拮抗劑在患者中用于治療或預(yù)防由醛固酮介導(dǎo)的致病效應(yīng)的方法。WO02/09683涉及使用醛固酮拮抗劑來調(diào)停炎癥的方法。
包括將醛固酮受體拮抗劑與其它一些藥理學(xué)活性化合物聯(lián)合給藥的療法在文獻(xiàn)中已有報(bào)道。
MacLaughlan,等人,WO96/40258公開了使用螺內(nèi)酯與血管緊張素II受體拮抗劑用于治療充血性心力衰竭的聯(lián)合療法。
Egan等人,WO 96/40255公開了使用環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑與血管緊張素II受體拮抗劑用于治療心纖維化的聯(lián)合療法。
Alexander等人,WO 96/40257公開了使用環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑與血管緊張素II拮抗劑用于治療充血性心力衰竭的聯(lián)合療法。
Perez等人,WO 00/27380公開了使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與醛固酮受體拮抗劑用于減少因心血管疾病引起的發(fā)病率和死亡率的聯(lián)合療法。
Alexander等人,WO 00/51642公開了使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑用于治療心血管疾病的聯(lián)合療法。
Alexander等人,WO 02/09760公開了使用環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑與β-腎上腺素能拮抗劑用于治療循環(huán)障礙疾病的聯(lián)合療法,所述的循環(huán)障礙疾病包括心血管疾病如高血壓、充血性心衰、肝硬化和腹水。
Schuh,WO 02/09761,公開了使用環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑與鈣通道阻滯劑用于治療高血壓、充血性心力衰竭、肝硬化和腹水的聯(lián)合療法。
Rocha等人,WO 02/09759公開了使用環(huán)氧-甾族醛固酮受體拮抗劑與環(huán)氧化酶-2抑制劑用于治療與有炎癥有關(guān)的心血管疾病的聯(lián)合療法。
Keller等人,WO 03/07993公開了使用醛固酮受體拮抗劑與HMG-CoA還原酶抑制劑用于治療或預(yù)防病理狀態(tài)的聯(lián)合療法。
美國(guó)專利US5,569,652公開了用作口服避孕藥的醛固酮受體拮抗劑屈螺酮與雌激素的聯(lián)合。
膽汁酸多價(jià)螯合劑用于降低LDL膽固醇的一類化合物包括膽汁酸多價(jià)螯合劑。該多價(jià)螯合劑典型的是口服給予患者的陰離子交換聚合物。當(dāng)該螯合劑經(jīng)過胃腸道時(shí),膽汁酸陰離子被該螯合劑鰲合并排泄出。確信該螯合過程可防止胃腸道如回腸的重吸收,使身體中膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化增加,由此而降低血清膽固醇水平。
該膽汁酸多價(jià)螯合劑之一為考來烯胺,其為含有能結(jié)合膽汁酸的季銨陽離子的苯乙烯二乙烯基苯共聚物。確信考來烯胺在腸道中結(jié)合膽汁酸,由此而干擾膽汁酸的正常腸肝循環(huán)。該效應(yīng)由Reihnér等人在“人肝臟中膽固醇代謝的調(diào)節(jié)在膽結(jié)石患者中考來烯胺對(duì)HMG-CoA還原酶活性和低密度脂蛋白受體表達(dá)的刺激作用”,Journal of LipidResearch,31,2219-2226(1990)中描述。對(duì)該效應(yīng)的其它描述在Suckling等人,“在用考來烯胺處理的倉(cāng)鼠中膽固醇的降低和膽汁酸分泌”,(Atherosclerosis)動(dòng)脈粥樣硬化,89,183-90(1991)中可找到。這使得肝中膽汁酸合成增加,所述增加由于肝利用膽固醇和肝LDL受體的增量調(diào)節(jié),可提高膽固醇清除率和降低血清中LDL膽固醇水平。
另一膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊,即二亞乙基三胺與1-氯-2,3-環(huán)氧丙烷的共聚物??紒硖娌丛诿绹?guó)專利No.3,692,895中有描述??紒硖娌磁c考來烯胺常見的副作用是胃的不適。
其它膽汁酸多價(jià)螯合劑在Geltex Pharmaceuticals,Inc申請(qǐng)的美國(guó)專利No.5,703,188中有描述。例如,該膽汁酸多價(jià)螯合劑之一為與乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚生成共聚物的3-甲基丙烯酰氨基丙基三甲基-氯化銨。
其它膽汁酸多價(jià)螯合劑在授予Geltex Pharmaceuticals,Inc的PCT專利申請(qǐng)WO 98/57652中有描述。WO 98/57652申請(qǐng)描述了聚烯丙胺聚合物。
膽汁酸多價(jià)螯合劑的另一實(shí)例為考來膠,CAS登記號(hào)為182815-44-7。考來膠為N,N,N-三甲基-6-(2-丙烯氨基)-1-己銨氯化物與(氯甲基)環(huán)氧乙烷、2-丙烯-1-胺和N-2-丙烯基-1-癸胺鹽酸化物的聚合物。
其它膽汁酸多價(jià)螯合劑包括含具有交聯(lián)的外殼區(qū)和內(nèi)核區(qū)的兩親共聚物的顆粒(專利申請(qǐng)PCT/US97/11610)。該交聯(lián)兩親共聚物的結(jié)構(gòu)和制備在PCT/US97/11345中有描述。所述顆粒的通用名為“knedels”(K.B.Thurmond等人,J.Am.Chem.Soc.,118(30),7239-40(1996))。
用于降低膽固醇的、包括使用膽汁酸多價(jià)螯合劑和第二種降膽固醇藥物的聯(lián)合療法在文獻(xiàn)中已有報(bào)道。L.Cashin-Hemphill等人(J.Am.Med.Assoc.,264(23),3013-17(1990))描述了使用考來替泊與煙酸來治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的聯(lián)合療法。所述效應(yīng)包括原冠狀動(dòng)脈損傷不發(fā)展和復(fù)原。
Brown等人(New Eng.J.Med.,323(19),1289-1339(1990))描述了與單獨(dú)使用洛伐他汀相比、使用洛伐他汀和考來替泊來減緩粥樣硬化病變發(fā)展和增加損傷復(fù)原的聯(lián)合療法。
Dettmar和Gibson(英國(guó)專利申請(qǐng)GB 2329334 A)請(qǐng)求保護(hù)了用于降低血漿低密度脂蛋白和膽固醇水平的藥物組合物,其中所述組合物含有HMG CoA還原酶抑制劑和膽汁絡(luò)合劑。
HMG Co-A還原酶抑制劑洛伐他汀與膽汁酸多價(jià)螯合樹脂考來替泊的聯(lián)合給藥由Vega等人在“用洛伐他汀(Mevinolin)和考來替泊治療原發(fā)性中度高膽固醇血癥”,JAMA,Vol.257(1),第33-38頁(1987)中公開。
HMG Co-A還原酶抑制劑普伐他汀與膽汁酸多價(jià)螯合樹脂考來替泊的聯(lián)合給藥由Pan等人在“普伐他汀單獨(dú)和與考來烯胺聯(lián)合在高膽固醇血癥中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)”Clin.Pharmacol.Ther.,Vol.48,No.2,pp.201-207(1990年8月)中公開。
Keller等人(WO 00/3872)公開了含有膽汁酸多價(jià)螯合樹脂與膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的治療性聯(lián)合。
Ginsberg,“高膽固醇血癥治療的最新資料,聚焦于HMG Co-A還原酶抑制劑和聯(lián)用方案”,Clin.Cardiol.,Vol.18(6),pp.307-315(1995年6月)中報(bào)道,為了對(duì)抗高膽固醇血癥病例,將HMG Co-A還原酶抑制劑與膽汁酸多價(jià)螯合樹脂、煙酸或纖維酸衍生物聯(lián)合的療法通常具有較好的效果和較好的耐受力。
特別需要有一種用于治療患有或易患有病理狀態(tài)的患者的改善藥物療法。具體地,仍然需要有一種藥物療法,該藥物療法(1)能較好地控制病理狀態(tài);(2)進(jìn)一步降低病理危險(xiǎn)度因子;(3)提供一種對(duì)病理狀態(tài)改善的治療和/或預(yù)防;(4)對(duì)較高比例的患有或易患有病理狀態(tài)的患者有效,特別是對(duì)那些對(duì)常規(guī)藥物療法不能令人滿意地響應(yīng)的患者,和/或(5)與常規(guī)藥物療法相比,提供改善的副作用性質(zhì)。
發(fā)明簡(jiǎn)述第一方面,本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防患者中由內(nèi)源性鹽皮質(zhì)激素活性引起或惡化的一種或多種病理狀態(tài)的方法,其中,該方法包括給予治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑。
另一方面,本發(fā)明涉及用于治療一種或多種選自與心血管、炎癥、神經(jīng)學(xué)、骨骼肌、代謝、內(nèi)分泌、皮膚病和癌癥有關(guān)的疾病的病理狀態(tài)的方法,該方法包括給予治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑。
另一方面,本發(fā)明還涉及使用所述聯(lián)合療法治療一種或多種所述疾病的方法,其中醛固酮受體拮抗劑為環(huán)氧-甾族化合物,如依普利酮。
另一方面,本發(fā)明還涉及使用所述聯(lián)合療法治療一種或多種所述疾病的方法,其中醛固酮受體拮抗劑為螺內(nèi)酯化合物,如螺內(nèi)酯。
另一方面,本發(fā)明還涉及包括藥物組合物的聯(lián)合,所述聯(lián)合含有一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或膽汁酸多價(jià)螯合劑。
另一方面,本發(fā)明還涉及含有一種或多種膽汁酸多價(jià)螯合劑和一種或多種醛固酮受體拮抗劑的聯(lián)合,其中至少所述拮抗劑之一為環(huán)氧-甾族化合物,如依普利酮。
另一方面,本發(fā)明還涉及含有一種或多種膽汁酸多價(jià)螯合劑和一種或多種醛固酮受體拮抗劑的聯(lián)合,其中至少所述拮抗劑之一為螺內(nèi)酯化合物,如螺內(nèi)酯。
另一方面,本發(fā)明還涉及含有一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種膽汁酸多價(jià)螯合劑的試劑盒。
另一方面,本發(fā)明還涉及制備含有一種或多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種膽汁酸多價(jià)螯合劑的藥物制劑的方法。
本發(fā)明的其它方面部分是顯而易見的,并且將在下文部分指出。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述特別希望有一種改善的藥物療法,特別是對(duì)于對(duì)常規(guī)藥物療法不能令人滿意地響應(yīng)的患者。此外,病理狀態(tài)、具體是選自與心血管、炎癥、神經(jīng)學(xué)、骨骼肌、代謝、內(nèi)分泌、皮膚病和癌癥有關(guān)的疾病日益增長(zhǎng)的流行趨勢(shì)表明,需要有一種較新的治療介入法和策略來替代或補(bǔ)充現(xiàn)有的方法。本發(fā)明提出了這種需要,并且提供了一種包括聯(lián)合給予一種或多種為醛固酮拮抗劑的化合物與一種或多種為膽汁酸多價(jià)螯合劑的化合物的新的藥物療法,該療法用于在以血脂障礙為特征或者易患有血脂障礙的患者中治療一種或多種由內(nèi)源性鹽皮質(zhì)激素引起或惡化的所述病理狀態(tài)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn),對(duì)患者給予一種或多種醛固酮受體拮抗劑(例如選自由下述化合物組成的特定組的醛固酮受體拮抗劑)和一種或多種膽汁酸多價(jià)螯合劑(例如選自由下述化合物組成的特定組的膽汁酸多價(jià)螯合劑)可在預(yù)防和/或治療患者中由內(nèi)源性鹽皮質(zhì)激素引起或惡化、特別是當(dāng)患有血脂障礙時(shí)引起或惡化的、或者在易患或患有血脂障礙的患者中的一種或多種病理狀態(tài)時(shí)產(chǎn)生較好的結(jié)果。具體地,本發(fā)明涉及醛固酮受體拮抗劑與膽汁酸多價(jià)螯合劑的聯(lián)合在用于治療一種或多種選自與心血管、炎癥、神經(jīng)學(xué)、骨骼肌、代謝、內(nèi)分泌、皮膚病和癌癥有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明,可被治療或預(yù)防的病理狀態(tài)包括但不局限于動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心血管疾病、腎功能不全、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變(如外周神經(jīng)病)、胰島素病、浮腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受機(jī)能障礙、偏頭痛、熱潮紅、經(jīng)前期緊張癥等。
心血管疾病包括但不局限于心衰(如充血性心力衰竭)、心律不齊、舒張期功能障礙(如左心室舒張期功能障礙、舒張期心衰和受損的舒張期充盈)、心臟收縮機(jī)能障礙、局部缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌和脈管纖維化、受損的動(dòng)脈順應(yīng)性、心肌壞死斑、脈管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)減少、心臟損傷、脈管壁過度生長(zhǎng)、內(nèi)皮增厚、冠狀動(dòng)脈纖維素樣壞死等。
腎功能不全包括但不局限于腎小球硬化癥、腎終末期疾病、糖尿病性腎病變、腎血流量減少、腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù)增加、蛋白尿、腎小球?yàn)V過率降低、肌酐清除率降低、微白蛋白尿、腎動(dòng)脈病、局部缺血損傷、血栓性損傷、纖維素樣壞死、腎小球毛細(xì)血管局部血栓形成、毛細(xì)管內(nèi)(內(nèi)皮和腎小球系膜)和/或毛細(xì)管外細(xì)胞(半月體)增大和增生、有或無顯著細(xì)胞增多的網(wǎng)狀腎小球膜基質(zhì)膨脹、惡性腎硬化癥(如局部缺血性收縮、毛細(xì)管簇血栓性壞死、微動(dòng)脈纖維素樣壞死、和影響腎小球與微血管的血栓性微血管病損傷)等。
肝病包括但不局限于肝硬化、肝腹水、肝充血等。
腦血管疾病包括但不局限于中風(fēng)。
血管疾病包括但不局限于血栓性血管疾病(如壁纖維素樣壞死、紅細(xì)胞外滲和破裂、腔和/或附壁血栓形成)、增生動(dòng)脈病(如被粘蛋白細(xì)胞外基質(zhì)包圍的膨脹肌內(nèi)膜細(xì)胞和結(jié)節(jié)性增厚)、動(dòng)脈粥樣硬化、脈管順應(yīng)性降低(如強(qiáng)直、心室順應(yīng)性降低和脈管順應(yīng)性降低)、內(nèi)皮功能障礙等。
浮腫包括但不局限于周緣組織浮腫、肝充血、脾充血、肝腹水、呼吸器官或肺充血等。
胰島素病包括但不局限于抗胰島素作用、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感、糖尿病前期、X綜合征等。
在一個(gè)實(shí)施方案中,環(huán)氧甾族化合物(具體是依普利酮)與膽汁酸多價(jià)螯合劑治療有效的聯(lián)合對(duì)需要該聯(lián)合的患者給藥,以治療或預(yù)防選自先天性疾病、瓣膜疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、醫(yī)院病癥、外科手術(shù)誘導(dǎo)的疾病、心肌病、病毒引起的疾病、細(xì)菌引起的疾病、解剖學(xué)疾病、血管疾病、移植誘導(dǎo)的疾病、局部缺血病癥、心律失常疾病、傳導(dǎo)疾病、血栓形成疾病、主動(dòng)脈疾病、凝血功能障礙、結(jié)締組織疾病、神經(jīng)肌肉障礙、血液學(xué)失調(diào)、低氣壓疾病(hypobaric disorders)、內(nèi)分泌病癥、肺疾病、非惡性腫瘤病癥、惡性腫瘤病癥和妊娠性疾病的心血管疾病。一組感興趣的心血管疾病包括選自冠狀動(dòng)脈疾病、心肌疾病、主動(dòng)脈疾病和結(jié)締組織病的心血管疾病。另一組感興趣的心血管疾病包括選自先天性疾病、瓣膜疾病、醫(yī)院病癥、外科手術(shù)誘導(dǎo)的疾病、病毒引起的疾病、細(xì)菌引起的疾病、解剖學(xué)疾病、移植誘導(dǎo)的疾病、傳導(dǎo)疾病、凝血功能障礙、神經(jīng)肌肉障礙、血液學(xué)失調(diào)、低氣壓疾病(hypobaric disorders)、內(nèi)分泌病癥、肺疾病、非惡性腫瘤病癥、惡性腫瘤病癥和妊娠性疾病的心血管疾病。
特別感興趣的是,例如,由動(dòng)脈粥樣硬化引起的病理狀態(tài)。因此,在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明的聯(lián)合療法用于防止或治療心肌梗塞或中風(fēng)或內(nèi)皮功能障礙。
在另一實(shí)施方案中,該聯(lián)合療法用于防止或治療選自高血壓、心衰、左心室肥大、心臟性猝死和血管疾病的疾病。
在另一實(shí)施方案中,該聯(lián)合療法用于防止或治療選自腎功能不全和器官損傷的疾病。
在另一實(shí)施方案中,該聯(lián)合療法用于防止或治療選自糖尿病、肥胖、X綜合征、惡病質(zhì)和皮膚疾病的疾病。
在另一實(shí)施方案中,該聯(lián)合療法用于防止或治療選自阿耳茨海默氏病、癡呆、抑郁、記憶喪失、藥物依賴、停藥反應(yīng)和腦損害的疾病。
在另一實(shí)施方案中,該聯(lián)合療法用于防止或治療選自骨質(zhì)疏松癥和肌無力的疾病。
在另一實(shí)施方案中,該聯(lián)合療法用于防止或治療選自關(guān)節(jié)炎、組織排斥反應(yīng)、敗血癥性休克、過敏性反應(yīng)和與煙草有關(guān)的病理效應(yīng)的疾病。
在另一實(shí)施方案中,該聯(lián)合療法用于防止和治療在冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)(CABG)后出現(xiàn)的病理狀態(tài)。
在另一實(shí)施方案中,該聯(lián)合療法用于防止或治療選自血栓形成和強(qiáng)心性心律不齊的疾病。
在另一實(shí)施方案中,該聯(lián)合療法用于防止或治療選自組織增生疾病和癌癥的疾病。
在另一實(shí)施方案中,醛固酮受體拮抗劑用于制備用于給予膽汁酸多價(jià)螯合劑來預(yù)防或治療病理狀態(tài)的藥物組合物。
在另一實(shí)施方案中,醛固酮受體拮抗劑還與膽汁酸多價(jià)螯合劑聯(lián)合用于制備用于預(yù)防或治療致病疾病的藥物組合物。
在本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案中,所用的醛固酮受體拮抗劑優(yōu)選為螺內(nèi)酯或環(huán)氧甾族化合物。更優(yōu)選地,醛固酮受體拮抗劑為依普利酮。
另外,本發(fā)明的聯(lián)合療法不局限于兩種成分,而可包括一種或多種其它可用于治療相同或有關(guān)疾病并對(duì)患者產(chǎn)生其它益處的治療性化合物(例如三重療法)。
在本發(fā)明聯(lián)合療法的其它實(shí)施方案中,醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑與一種或多種其它化合物聯(lián)合給藥,所述的其它化合物選自血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、非醛固酮拮抗劑型利尿劑、地高辛、鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、COX-2抑制劑、膽固醇合成抑制劑、非甾族抗炎化合物、α1-腎上腺素能受體拮抗劑和α2-腎上腺素能受體拮抗劑。
除了特別適合人類使用外,該聯(lián)合療法同樣也適用于治療動(dòng)物,包括哺乳動(dòng)物,如馬、狗、貓、大鼠、小鼠、羊、豬等。
本發(fā)明的新聯(lián)合表現(xiàn)出例如效率改善、效力改善和/或與公開出版文獻(xiàn)中已公開的治療方案相比、活性化合物的所需劑量減少。
醛固酮受體拮抗劑術(shù)語“醛固酮拮抗劑”或“醛固酮受體拮抗劑”指在受體部位作為醛固酮本身作用的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,能結(jié)合醛固酮受體,從而調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的醛固酮活性的化合物。
本發(fā)明的方法中所用的醛固酮拮抗劑通常指螺內(nèi)酯型甾族化合物。術(shù)語“螺內(nèi)酯型”意欲特指含有與甾核、主要是在甾體“D”環(huán)上通過螺旋鍵構(gòu)型連接的內(nèi)酯部分的結(jié)構(gòu)。螺內(nèi)酯型醛固酮拮抗化合物的一個(gè)亞類包括環(huán)氧甾族醛固酮拮抗化合物如依普利酮。螺內(nèi)酯型拮抗化合物的另一個(gè)亞類包括非環(huán)氧甾族醛固酮拮抗化合物如螺內(nèi)酯。
本發(fā)明的方法中所用的環(huán)氧甾族醛固酮拮抗化合物通常具有被環(huán)氧型部分取代的甾核。術(shù)語“環(huán)氧型”部分意欲包括任何以在兩個(gè)碳原子之間有橋氧原子為特征的部分,其實(shí)例包括下述部分 環(huán)氧乙基1,3-環(huán)氧丙基 1,2-環(huán)氧丙基如短語“環(huán)氧甾族”中所用的術(shù)語“甾族”指由環(huán)戊烯菲部分提供的核,具有常規(guī)的″A″、″B″、″C″和″D″環(huán)。該環(huán)氧型部分可在任何可連接或可取代的位點(diǎn)與環(huán)戊烯菲核連接,即,與甾核環(huán)之一稠合或者該部分可被取代到環(huán)系的環(huán)原子上。短語“環(huán)氧甾族”意欲包括具有一個(gè)或多個(gè)與之連接的環(huán)氧型部分的甾核。
適用于本方法的環(huán)氧甾族醛固酮拮抗劑包括具有與甾核“C”環(huán)稠合的環(huán)氧部分的化合物族。特別優(yōu)選的是以含有9α,11α-取代的環(huán)氧部分為特征的20-螺烷(spiroxane)化合物。下述化合物1至11為可用于本方法的9α,11α-環(huán)氧甾族化合物的說明。使用環(huán)氧-甾族醛固酮拮抗劑的一個(gè)具體好處是、如已用依普利酮舉例說明的、該組醛固酮拮抗劑對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體有較高的選擇性。依普利酮較高的選擇性使得副作用減少,所述副作用可由非選擇性結(jié)合非鹽皮質(zhì)激素受體如雄激素受體或孕酮受體的醛固酮拮抗劑引起。
這些環(huán)氧甾族可通過Grob等人,美國(guó)專利No.4,559,332中描述的方法制備。制備9,11-環(huán)氧甾族化合物及其鹽的其它方法在Ng等人,WO97/21720和Ng等人,WO98/25948中公開。
表1醛固酮受體拮抗劑



特別感興趣的是化合物依普利酮(也已知為epoxymexrenone和CGP 30 083),即上述化合物1。依普利酮的化學(xué)名為孕甾-4-烯-7,21-二羧酸,9,11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代,γ-內(nèi)酯,甲酯,(7α,11α,17α)-。該化學(xué)名與依普利酮的CAS登記名一致(依普利酮的CAS登記號(hào)為107724-20-9)。美國(guó)專利No.4,559,332以另一替用名9α,11α-環(huán)氧-7α-甲氧羰基-20-螺-4-烯-3,21-二酮來標(biāo)識(shí)依普利酮。該“螺烷”命名法還例如在美國(guó)專利No.4,559,332第2欄第16行至第4欄第48行中有描述。
依普利酮為醛固酮受體拮抗劑,并且對(duì)醛固酮受體具有例如比螺內(nèi)酯高的選擇性。選擇依普利酮作為本方法中的醛固酮拮抗劑將有益地減少某些副作用,例如因使用具有較低特異性的醛固酮拮抗劑而出現(xiàn)的男子女性型乳房。
適合用于本方法的非環(huán)氧甾族醛固酮拮抗劑包括由式I定義的螺內(nèi)酯型化合物族 其中 是 或 其中R為至多含5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基,和其中 是 或 低級(jí)烷基殘基包括支鏈和非支鏈基團(tuán),優(yōu)選甲基、乙基和正丙基。
式I范圍內(nèi)感興趣的具體化合物為下述
7α-乙酰硫代-3-氧代-4,15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫化呋喃-2′-酮;3-氧代-7α-丙酰硫代-4,15-雄甾二烯-[17((β-1′)-螺-5′]全氫化呋喃-2′-酮;6β,7β-亞甲基-3-氧代4,15-雄甾二烯-[17((β-1′)-螺-5′]全氫化呋喃-2′-酮;15α,16α-亞甲基-3-氧代-4,7α-丙酰硫代-4-雄烯[7((β-1′)-螺-5′]全氫化呋喃-2′-酮;6β,7β,15α,16α-二亞甲基-3-氧代-4-雄烯[17(β-1′)-螺-5′]-全氫化呋喃-2′-酮;7α-乙酰硫代-15β,16β-亞甲基-3-氧代-4-雄烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫化呋喃-2′-酮;15β,16β-亞甲基-3-氧代-7β-丙酰硫代-4-雄烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫化呋喃-2′-酮;和6β,7β,15β,16β-二亞甲基-3-氧代-4-雄烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫化呋喃-2′-酮。
制備式I化合物的方法在Wiechart等人,于1978年12月12日公開的美國(guó)專利No.4,129,564中有描述。
感興趣的另一非環(huán)氧甾族化合物族由式II定義 其中R1為C1-3-烷基或C1-3?;琑2為H或C1-3-烷基。
式II范圍內(nèi)感興趣的具體化合物為下述1α-乙酰硫代-15β,16β-亞甲基-7α-甲基硫代-3-氧代-17α-孕-4-烯-21,17-碳內(nèi)酯;和
15β,16β-亞甲基-1α,7α二甲基硫代-3-氧代-17α-孕-4-烯-21,17-碳內(nèi)酯。
制備式II化合物的方法在Nickisch等人,于1988年12月6日公開的美國(guó)專利No.4,789,668中有描述。
感興趣的另一非環(huán)氧甾族化合物族由式III定義 其中,R為低級(jí)烷基,優(yōu)選的低級(jí)烷基為甲基、乙基、丙基和丁基。感興趣的具體化合物包括3β,21-二羥基-17α-孕-5,15-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯;3β,21-二羥基-17α-孕-5,15-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯3-乙酸鹽;3β,21-二羥基-17α-孕-5-烯-17-羧酸-γ內(nèi)酯;3β,21-二羥基-17α-孕-5-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯3-乙酸鹽;21-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯;21-羥基-3-氧代-17α-孕-4,6-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯;21-羥基-3-氧代-17α-孕-1,4-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯;7α-?;虼?21-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-羧酸γ內(nèi)酯;和7α-乙酰硫代-21-羥基-3-氧代-17α-孕-4-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯。
制備式III化合物的方法在Patchett于1966年6月21日出版的美國(guó)專利No.3,257,390中有描述。
感興趣的另一非環(huán)氧甾族化合物族以式IV表示
其中E′選自亞乙基、亞乙烯基和(低級(jí)烷酰基)硫代亞乙基基團(tuán),E″選自亞乙基、亞乙烯基、(低級(jí)烷?;?硫代亞乙基和(低級(jí)烷酰基)硫代亞丙基基團(tuán);除了當(dāng)E′和E″分別為亞乙基和(低級(jí)烷酰基)硫代亞乙基基團(tuán)、則R選自氫和甲基基團(tuán)以外,R為甲基基團(tuán);且對(duì)E′和E″的選擇為至少存在一個(gè)(低級(jí)烷?;?硫基團(tuán)。
式IV范圍內(nèi)優(yōu)選的非環(huán)氧甾族化合物族以式V表達(dá) 更優(yōu)選的式V化合物為l-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯。
式IV范圍內(nèi)另一優(yōu)選的非環(huán)氧甾族化合物族以式VI表示
式VI范圍內(nèi)更優(yōu)選的化合物包括下述7α-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯;7β-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯;1α,7α-二乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4,6-二烯-3-酮內(nèi)酯;7α-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-1,4-二烯-3-酮內(nèi)酯;7α-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯;和7α-乙酰硫代-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-6α-甲基雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯;式IV-VI中,術(shù)語“烷基”意欲包括含1至約8個(gè)碳的直鏈和支鏈烷基基團(tuán)。術(shù)語“(低級(jí)烷?;?硫”包括具有式低級(jí)烷基(插入第24頁-2)的基團(tuán)。
特別感興趣的是具有下述結(jié)構(gòu)和正式名(formal name)的化合物螺內(nèi)酯 “螺內(nèi)酯”17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21-羧酸γ內(nèi)酯乙酸鹽。
制備式IV-VI化合物的方法在Cella等人于1961年12月12日公開的美國(guó)專利No3,013,012中有描述。螺內(nèi)酯由Pharmacia公司以商標(biāo)“ALDACTONE”出售,其為每片劑量為25mg、50mg、和100mg的片劑形式。螺內(nèi)酯與氫氯噻嗪的聯(lián)合由Pharmacia公司以商標(biāo)“ALDACTAZIDE”出售,其為每片含25mg和50mg螺內(nèi)酯的片劑形式。
另一甾族醛固酮拮抗劑族的實(shí)例為屈螺酮、[6R-(6α,7α,8β,9α,10β,13β,14α,15α,16α,17β)]-1,3′,4′,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,20,21-十六氫-10,13-二甲基螺[17H-二環(huán)丙[6,715,16]環(huán)戊[a]菲-17,2′(5′H)-呋喃]-3,5′(2H)-二酮,CAS登記號(hào)為67392-87-4。制備和使用屈螺酮的方法在專利GB 1550568 1979中有描述,其優(yōu)先權(quán)為DE 2652761 1976。
膽汁酸多價(jià)螯合劑在本發(fā)明的聯(lián)合和方法中有用的膽汁酸多價(jià)螯合劑包括多種結(jié)構(gòu)和功能。在一個(gè)實(shí)施方案中,用于本發(fā)明的膽汁酸多價(jià)螯合劑可選自表2。表2中的治療性化合物可以以多種形式用于本發(fā)明,包括酸形式、鹽形式、外消旋化合物、對(duì)映體、兩性離子和互變異構(gòu)體形式。表2中參考的每篇專利文獻(xiàn)此處都引入作為參考。此處有用的其它膽汁酸多價(jià)螯合劑為含具有交聯(lián)的外殼區(qū)和內(nèi)核區(qū)的兩親共聚物的顆粒(knedels,專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/US 97-11610,此處引入作為參考)。本發(fā)明中特別感興趣的Knedels含有與一個(gè)或多個(gè)聚胺交聯(lián)的聚苯乙烯-b-聚丙烯酸(PS-b-PAA)。特別優(yōu)選的knedels包括與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺甲基碘化物和三亞乙基四胺交聯(lián)(knedel A)或與1,7-二氮雜-4,10-重氮-4,4,10,10-四甲基十一烷基二碘化物交聯(lián)(knedel B)的PS-b-PAA。另一膽汁酸多價(jià)螯合劑為DMP-504,其由Gillies等人在Drug Dev.Res.(1997),41(2),65-75中描述。另一膽汁酸多價(jià)螯合劑為MCI-196,其由Mitsubishi化學(xué)公司描述。
表2.

在一個(gè)實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊和考來維侖組成的組。
在另一實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺。
在另一實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊。
在另一實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖。
在另一實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊和考來維侖組成的組,且醛固酮受體拮抗劑選自依普利酮和螺內(nèi)酯組成的組。
在另一實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺,且醛固酮受體拮抗劑為依普利酮。
在另一實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊,且醛固酮受體拮抗劑為依普利酮。
在另一實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖,且醛固酮受體拮抗劑為依普利酮。
在另一實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺,且醛固酮受體拮抗劑為螺內(nèi)酯。
在另一實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊,且醛固酮受體拮抗劑為螺內(nèi)酯。
在另一實(shí)施方案中,膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖,且醛固酮受體拮抗劑為螺內(nèi)酯。
如上所指出的,本聯(lián)合療法中有用的醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑也可包括其外消旋化合物和立體異構(gòu)體,如非對(duì)映體和對(duì)映體。該立體異構(gòu)體可使用常規(guī)技術(shù)制備和分離,或者通過與對(duì)映結(jié)構(gòu)的原料反應(yīng),或者通過分離本發(fā)明化合物的異構(gòu)體。異構(gòu)體可包括光學(xué)異構(gòu)體,例如雙鍵的順式或反式異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體均可為本發(fā)明的化合物所考慮。該異構(gòu)體可以以純的形式或上述試劑混合物的形式使用。該立體異構(gòu)體可使用常規(guī)方法制備,或者通過與對(duì)映結(jié)構(gòu)的原料反應(yīng),或者通過分離本發(fā)明的化合物的異構(gòu)體。
異構(gòu)體可包括光學(xué)異構(gòu)體,例如雙鍵的順式和反式異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體均可為本發(fā)明中有用的化合物所考慮。
下述所討論的在本發(fā)明中有用的化合物包括它們的鹽、溶劑化物和前藥。
本發(fā)明中有用的化合物也包括互變異構(gòu)體。
活性化合物的結(jié)晶形式已經(jīng)鑒別出醛固酮拮抗劑依普利酮的結(jié)晶形式,該結(jié)晶形式易于操作、形式可再現(xiàn)、易于制備、穩(wěn)定,并且是不可吸濕的。這些結(jié)晶形式包括H型、L型、各種結(jié)晶溶劑化物和無定形的依普利酮。下述公開出版物公開了這些形式、制備這些形式的方法、以及這些形式在制備組合物和藥物中的應(yīng)用,此處引入作為參考WO 01/41535和WO 01/42272。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,所用的醛固酮拮抗劑包括L型依普利酮。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中,所用的醛固酮拮抗劑包括H型依普利酮。
定義術(shù)語“聯(lián)合療法”指給予兩種或多種治療藥物來治療病理狀態(tài)。該給藥包括這些治療藥物以基本上同時(shí)的方式共同給藥,例如含有固定比例的活性成分的單個(gè)膠囊或者多個(gè)獨(dú)立的每種活性成分的膠囊。此外,該給藥包括以順序方式使用每種類型的治療藥物。在任一情形下,治療方案在治療病理狀況時(shí)都具有聯(lián)合的有益效果。
術(shù)語“藥用”此處用作形容詞,用于指其所修飾的名詞適合用于藥品。藥用陽離子包括金屬離子和有機(jī)離子。更優(yōu)選的金屬離子包括但不局限于適宜的堿金屬鹽、堿土金屬鹽和其它生理可接受的金屬離子。離子的實(shí)例包括常價(jià)的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優(yōu)選的有機(jī)離子包括質(zhì)子化的叔胺和季胺陽離子,部分(in part)包括三甲胺、二乙胺、N,N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(甲基葡胺)和普魯卡因??伤幱盟岬膶?shí)例非限制性地包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草酰乙酸、富馬酸、丙酸、門冬氨酸、谷氨酸和苯甲酸等。
術(shù)語“前藥”指在患者體內(nèi)通過代謝或簡(jiǎn)單的化學(xué)過程轉(zhuǎn)化為治療化合物的化學(xué)化合物。
術(shù)語“預(yù)防”和“防止”包括防止患者臨床出現(xiàn)的所有病理狀態(tài)的出現(xiàn)或防止病理狀態(tài)的臨床前征兆的出現(xiàn)。該術(shù)語包括了對(duì)處于出現(xiàn)病理狀態(tài)危險(xiǎn)的患者的預(yù)防治療。
如此處所用的術(shù)語“患者”指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的客體的動(dòng)物,優(yōu)選哺乳動(dòng)物,具體是人。
術(shù)語“治療有效”指每種藥物能達(dá)到改善病理狀態(tài)嚴(yán)重度和每種藥物本身治療后發(fā)病頻率的目標(biāo)的劑量,特別是能減少主要伴隨替代療法出現(xiàn)的副作用的劑量。
術(shù)語“治療”包括任何方法、活動(dòng)、應(yīng)用、治療或步驟等,其中哺乳動(dòng)物、具體是人、接受藥物輔助,以預(yù)期能直接或間接改善哺乳動(dòng)物的疾病。治療也包括減慢或停止臨床出現(xiàn)的所有心血管疾病的進(jìn)展,或者減慢或停止心血管疾病的臨床前征兆出現(xiàn)的進(jìn)展。
術(shù)語“氫”指單個(gè)的氫原子(H)。該氫基團(tuán)可例如與氧原子連接形成羥基,或者兩個(gè)氫與一個(gè)碳原子相連形成亞甲基(-CH2-)基團(tuán)。當(dāng)單獨(dú)使用或者在其它術(shù)語如“鹵烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”和“羥基烷基”中使用時(shí),術(shù)語“烷基”包括含一至約二十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán),或者優(yōu)選含一至約十二個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選烷基基團(tuán)為含一至約十個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基”。最優(yōu)選為含一至約六個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)。該基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基等。術(shù)語“鏈烯基”包括含至少一個(gè)碳碳雙鍵的、含二至約二十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán),或者優(yōu)選含二至約十二個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)為含二至約六個(gè)碳原子的“低級(jí)鏈烯基”。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。術(shù)語“炔基”指含二至約二十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán),或者優(yōu)選含二至約十二個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的炔基基團(tuán)為含二至約十個(gè)碳原子的“低級(jí)炔基”。最優(yōu)選為含二至約六個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)。該基團(tuán)的實(shí)例包括炔丙基和丁炔基等。術(shù)語“鏈烯基”、“低級(jí)鏈烯基”包括順式和反式取向,即“E”和“Z”取向。術(shù)語“環(huán)烷基”包括含三至十二個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烷基基團(tuán)為含三至約八個(gè)碳原子的“低級(jí)環(huán)烷基”基團(tuán)。該基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烯基”包括含三至十二個(gè)碳原子的部分未飽和碳環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烯基基團(tuán)為含四至約八個(gè)碳原子的“低級(jí)環(huán)烯基”基團(tuán)。該基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基。術(shù)語“鹵素”指如氟、氯、溴或碘的鹵素。術(shù)語“鹵烷基”包括其中任一或多個(gè)烷基碳原子被如上定義的鹵素取代的基團(tuán)。具體包括單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基基團(tuán)。單鹵代烷基基團(tuán)例如可在基團(tuán)中含有碘、溴、氯或氟原子。二和多鹵代烷基基團(tuán)可含有兩個(gè)或多個(gè)相同鹵原子或不同鹵原子的聯(lián)合。該“低級(jí)鹵烷基”包括含1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。鹵烷基基團(tuán)的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、六氟丙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。術(shù)語“羥烷基”包括含一至約十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán),其中任一碳原子可被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。更優(yōu)選的羥烷基基團(tuán)為含一至六個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)羥基的“低級(jí)羥烷基”基團(tuán)。該基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基和羥己基。術(shù)語“烷氧基”和″烷基氧基″包括烷基部分含一至約十個(gè)碳原子的含氧的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的烷氧基基團(tuán)為含一至六個(gè)碳原子的“低級(jí)烷氧基”基團(tuán)。該基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語“烷氧基烷基”指含一個(gè)或多個(gè)烷氧基基團(tuán)與烷基基團(tuán)連接、以形成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基基團(tuán)的烷基基團(tuán)?!巴檠趸笨梢赃M(jìn)一步被一個(gè)或更多的鹵原子如氟、氯或溴所取代,以獲得鹵代烷氧基。更優(yōu)選的鹵代烷氧基是含有一到六個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)鹵素的“低鹵代烷氧基”。這些基團(tuán)包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。術(shù)語“芳基”,單獨(dú)或結(jié)合的,是指含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)的芳香碳環(huán)體系,其中這樣的鏈可以以向外伸出(pendent)的方式或者以被稠和的方式連接在一起。術(shù)語“芳基”包含芳香基,如苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚和聯(lián)苯基。芳基部分也可以在可取代的位置被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的選自烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羥基、氨基、鹵素、硝基、烷氨基、?;?、氰基、羧基、氨羰基、烷氧羰基和芳烷氧羰基的取代基取代。術(shù)語“雜環(huán)基”包括飽和的、部分不飽和的和不飽和的含有雜原子環(huán)狀基團(tuán),其中的雜原子可以選自氮、硫和氧中。飽和的雜環(huán)基的例子包括飽和的含有1到4個(gè)氮原子的3到6元單雜環(huán)基(例如吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基等);含有1到2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子的飽和3到6元單雜環(huán)基(例如嗎啉基等);含有1到2個(gè)硫原子和1到3個(gè)氮原子的飽和3到6元單雜環(huán)基(例如噻唑烷基等)。部分不飽和的雜環(huán)基的例子包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。術(shù)語“雜芳基”包括不飽和的雜環(huán)基。不飽和的雜環(huán)基,也可稱作“雜芳基”的例子包括含有1到4個(gè)氮原子的不飽和3到6元單雜環(huán)基,例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基,2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基,2H-四唑基,等)等;含有1到5個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基,例如吲哚基、異氮(雜)茚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基(例如四唑并[1,5-b]噠嗪基等)等;含有1個(gè)氧原子的不飽和3到6元單雜環(huán)基,例如吡喃基、呋喃基等;含有1個(gè)硫原子的不飽和3到6元單雜環(huán)基,例如噻吩基等;含有1到2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和3到6元單雜環(huán)基,例如噁唑基、異噁唑基、oxadiazolyl(例如1,2,4-oxadiazolyl、1,3,4-oxadiazolyl、1,2,5-oxadiazolyl等)等;含有1到2氧原子和1到3氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基(例如苯并噁唑基,benzoxadiazolyl等);含有1到2硫原子和1到3氮原子的不飽和3到6元單雜環(huán)基,例如噻唑基、thiadiazolyl(例如1,2,4-thiadiazolyl、1,3,4-thiadiazolyl、1,2,5-thiadiazolyl等)等;含有1到2硫原子和1到3氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基(例如苯并噻唑基、benzothiadiazolyl等)等。該術(shù)語也包括與芳香基稠和在一起的雜環(huán)基。這些稠和在一起的二環(huán)基的例子包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述的“雜環(huán)基”可以含有1到3個(gè)如烷基、羥基、鹵素、烷氧基、氧代、氨基和烷氨基的取代基。術(shù)語“烷基硫”包括含有直鏈或支鏈的具有一到大約十個(gè)碳原子連接于一個(gè)二價(jià)硫原子的烷基。更優(yōu)選的烷基硫基是含有一到六個(gè)碳原子烷的“低級(jí)烷基硫基”。這些低烷基硫基的例子是甲基硫、乙基硫、丙基硫、丁基硫和己基硫。術(shù)語“烷基硫烷基”包括含有一個(gè)通過二價(jià)硫原子與一個(gè)具有一到大約十個(gè)碳原子的烷基連接的烷基硫的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基硫烷基是含有一到六個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基硫烷基”。這種低烷基硫烷基的例子包括甲基硫甲基。
術(shù)語“烷基亞硫酰基”包括含有一到十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基與二價(jià)的-S(=O)-基相連的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基亞硫酰基是含有一到六個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基亞硫?;?。這種低級(jí)烷基亞硫?;睦影谆鶃喠蝓;?、乙基亞硫?;?、丁基亞硫?;图夯鶃喠蝓;Pg(shù)語 “磺?;保瑹o論單獨(dú)的還是與其他官能團(tuán),如烷基磺?;B接,分別表示為二價(jià)的基團(tuán)-SO2-?!巴榛酋;卑ㄟB接了磺?;耐榛?,其中烷基的定義如上。更優(yōu)選的烷基磺酰基是含有一到六個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基磺酰基”。這種低烷基磺?;睦影谆酋;?、乙基磺酰基和丙基磺?;?。這種“烷基磺?;笨蛇M(jìn)一步地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子如氟、氯或溴所取代,以得到鹵代烷基磺酰基。術(shù)語“氨磺酰”“氨基磺酰”和“磺酰氨”表示NH2O2S-。術(shù)語“酰基”表示有機(jī)酸去掉羥基后殘余的部分基團(tuán)。這樣的酰基例子包括烷?;头减;_@種低烷?;睦影柞;⒁阴;?、丙?;?、丁?;?、異丁?;?、戊?;愇祯;?、新戊?;⒓乎;?、三氟乙?;Pg(shù)語“羰基”,無論是單獨(dú)的還是與其他基團(tuán)結(jié)合,如“烷氧羰基”,都表示為-(C=O)-。術(shù)語“芳?;卑ㄅc上述定義的羰基相連的芳基。芳?;睦影ū郊柞;?、萘甲?;龋⑶宜龇减;械姆蓟梢赃M(jìn)一步的被取代。術(shù)語“羧基”或“羧”,無論是單獨(dú)使用還是與其他術(shù)語一起使用,如“羧基烷基”,都表示-CO2H。術(shù)語“羧基烷基”包括用羧基取代了的烷基。更優(yōu)選的是包括如上定義低烷氧基的“低基羧烷基”,它可以在烷基上進(jìn)一步用鹵素取代。這種低羧烷基的例子包括羧甲基、羧乙基、羧丙基。術(shù)語“烷氧羰基”是指含有如上定義的烷氧基通過一個(gè)氧原子與羰基連接的基團(tuán)。更優(yōu)選的″低級(jí)烷氧羰基″是烷基部分含有1到6個(gè)碳原子的基團(tuán)。這種低烷氧羰(酯)基的例子包括取代的和未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、己氧羰基。術(shù)語“烷羰基”、“芳羰基”和“芳烷羰基”包括具有如上定義的烷基、芳基和芳烷基與羰基連接的基團(tuán)。這些基團(tuán)包括取代的和非取代的甲羰基、乙羰基、苯羰基和芐羰基。術(shù)語“芳烷基”包括芳基取代的烷基如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。所述芳烷基中的芳基可以進(jìn)一步被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術(shù)語芐基和苯甲基是可以互換的。術(shù)語“雜環(huán)烷基”包括飽和的和部分不飽和的雜環(huán)基取代的烷基如吡咯烷甲基,和芳雜基取代的烷基如吡啶甲基、喹啉甲基、噻吩甲基、呋喃乙基和喹啉乙基。所述雜環(huán)芳烷基中的雜環(huán)芳基可進(jìn)一步地被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術(shù)語“芳烷氧基”包括通過一個(gè)氧原子與其它基團(tuán)相連的芳烷基。術(shù)語“芳烷氧烷基”包括通過氧原子與一個(gè)烷基相連接的芳烷氧基。術(shù)語“芳烷基硫”包括連上一個(gè)硫原子的芳烷基。術(shù)語“芳烷基硫烷基”包括通過硫原子與一個(gè)烷基相連接的芳烷基硫基。術(shù)語“氨烷基”包括被一個(gè)或多個(gè)氨基取代的烷基。更優(yōu)選的是“低級(jí)氨烷基”。這些基團(tuán)的例子包括氨甲基、氨乙基等。術(shù)語“烷氨基”是指一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的氨基。優(yōu)選的是烷基部分含有1到6個(gè)碳原子的“低N-烷氨基”。適合的低級(jí)烷氨基可以是單或二烷氨基如N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。術(shù)語“芳氨基”表示被一個(gè)或兩個(gè)芳基如N-苯氨基取代的氨基?!胺及被笨蛇M(jìn)一步的在基團(tuán)的芳環(huán)上進(jìn)行取代。術(shù)語“芳烷基氨基”包括通過氨基氮原子與其他基團(tuán)相連的芳烷基。術(shù)語“N-芳氨烷基”和“N-芳基-N-烷基-氨烷基”分別表示被一個(gè)芳基或一個(gè)芳基和一個(gè)烷基取代,且氨基被連接于烷基的氨基。這種基團(tuán)的例子包括N-苯氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨甲基。術(shù)語“氨羰基”表示分子式為-C(=O)NH2的酰氨基。術(shù)語“烷氨羰基”表示氨基的氮原子上被一個(gè)和兩個(gè)烷基取代的氨羰基。優(yōu)選的是“N-烷氨羰基”和“N,N-二烷氨羰基”基。更優(yōu)選的是根據(jù)含有如上定義的低級(jí)烷基部分的“低級(jí)N-烷氨羰基”、“低級(jí)N,N-二烷氨羰基”。術(shù)語“烷氨烷基”包括含有一個(gè)或多個(gè)烷基連接于氨烷基上的基團(tuán)。術(shù)語“芳氧烷基”包括含有通過二價(jià)氧原子與烷基相連的芳基的基團(tuán)。術(shù)語“芳基硫烷基”包括含有通過二價(jià)硫原子與烷基相連的芳基的基團(tuán)。
本發(fā)明的方法中應(yīng)用的化合物的存在形式可以是自由堿及其藥用酸加成鹽。術(shù)語“藥用鹽”包括通常形成堿金屬鹽和游離酸或游離堿的加成鹽。假若是藥用鹽,那么它的性質(zhì)就不是決定性的。本發(fā)明中化合物的適當(dāng)?shù)乃幱盟峒映甥}可以通過無機(jī)酸或有機(jī)酸來制備。這些無機(jī)酸的例子有氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸可以選自脂肪酸、環(huán)脂肪酸、芳香酸、芳脂酸、雜環(huán)酸、羧酸和磺基族的有機(jī)酸,例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯亞磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、環(huán)己基氨磺酸、硬酯酸、algenic、b-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。適合的藥用堿加成鹽包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制得的金屬鹽或由N,N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)和普魯卡因制得的有機(jī)鹽。所有這些鹽可以通過常規(guī)的方法由相應(yīng)的化合物經(jīng)反應(yīng)制得,例如,通過化合物與適當(dāng)?shù)乃峄驂A反應(yīng)來制備。
作用機(jī)理本發(fā)明的聯(lián)合療法沒有提出的明確的作用機(jī)理,據(jù)推測(cè)這種選擇性醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑的聯(lián)合方法之所以有效,是因?yàn)榻M織和/或器官同時(shí)的和相互的受到兩種不同類型的藥物的影響在醛固酮拮抗劑的作用下顯著的下調(diào)醛固酮刺激的遺傳效應(yīng)(genetic effect)和在膽汁酸多價(jià)螯合劑的作用下減小膽汁酸在胃腸道中的攝取。相關(guān)的假設(shè)機(jī)理的一種非限制性的例子是由于膽汁酸多價(jià)螯合劑通過減小腸道內(nèi)膽汁酸的重?cái)z取導(dǎo)致了血漿中膽固醇水平的降低。膽汁酸再循環(huán)的減少刺激了從膽固醇開始的肝膽汁酸的合成。膽固醇的獲得來源于內(nèi)源性血液系統(tǒng)(pools),因此除去諸如循環(huán)血中的LDL膽固醇,可導(dǎo)致血漿中膽固醇水平的降低。這個(gè)效應(yīng)對(duì)醛固酮受體拮抗劑的治療作用起到了協(xié)同的效果。另一個(gè)對(duì)醛固酮激動(dòng)劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑之間的治療相互作用的假設(shè)機(jī)理是來源于這些藥物具有抗炎作用,可協(xié)同的減小血清LDL和減輕高血壓,這將對(duì)治療和抑制動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的疾病提供另外的治療益處。
聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明中的選擇性醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑聯(lián)合作用取得了大于兩者加合作用的益處。例如,醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑聯(lián)合給藥可導(dǎo)致多種動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素如LDL水平、高醛固酮水平、高血壓、內(nèi)皮功能障礙、血小板形成和破裂等的致病作用幾乎同時(shí)的減小。
本發(fā)明的方法也是一種與文獻(xiàn)報(bào)道的已知常規(guī)方法相比,對(duì)病理狀態(tài)能有效地預(yù)防和/或治療且副作用小的的方法。例如,給藥膽汁酸多價(jià)螯合劑可導(dǎo)致諸如便秘的副反應(yīng)。另外,大多數(shù)的膽汁酸多價(jià)螯合劑需要相對(duì)較大的劑量。本聯(lián)合治療中的膽汁酸多價(jià)螯合劑的劑量減少到低于常規(guī)的單藥劑量,相對(duì)于例如膽汁酸多價(jià)螯合劑的單藥給藥的副作用而言,本發(fā)明治療的副作用將減少甚至消除。低于常規(guī)的單藥給藥的劑量的本聯(lián)合治療方法中膽汁酸多價(jià)螯合劑的劑量減少也將使膽汁酸多價(jià)螯合劑的給藥相對(duì)于膽汁酸多價(jià)螯合劑單個(gè)藥治療方法的給藥變得更容易。
本聯(lián)合給藥治療的其它優(yōu)點(diǎn)包括但不局限于能提供相對(duì)較快藥效的起效時(shí)間和相對(duì)長(zhǎng)的作用時(shí)間的選擇基團(tuán)的醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用。例如,單一劑量的選擇性醛固酮受體拮抗劑可以持續(xù)結(jié)合在醛固酮受體上,在某種意義上能夠取得對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體活化的持續(xù)阻斷。本聯(lián)合給藥治療的另一些優(yōu)點(diǎn)包括但不局限于選擇基團(tuán)的醛固酮受體拮抗劑的運(yùn)用,如以依普利酮為例的環(huán)氧-甾體醛固酮拮抗劑,它的作用相當(dāng)于一種高選擇性的醛固酮拮抗劑,但具有較小的醛固酮拮抗劑所導(dǎo)致的非選擇性的與非鹽皮質(zhì)激素受體如雄激素和孕激素受體鍵合的副反應(yīng)。另外,醛固酮拮抗劑的運(yùn)用對(duì)防止和治療包括腹水形成和肝纖維化在內(nèi)的肝功能障礙有直接好處。
本聯(lián)合治療的進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)包括但不局限于治療那些對(duì)已知的治療方案有顯著的反應(yīng)的一種或是多種種族人群個(gè)體的本發(fā)明方法的用途。因而,例如非洲或是亞洲的個(gè)體可能會(huì)顯著地受益于醛固酮拮抗劑和膽汁酸螯合劑聯(lián)合治療或是預(yù)防某種病理狀態(tài)。
患者人群某個(gè)人群更加傾向患調(diào)節(jié)醛固酮效應(yīng)的疾病。對(duì)醛固酮敏感的人群的成員也是典型的對(duì)鹽敏感,即個(gè)體的血壓通常隨鈉消耗量的增加和減少而分別地升高和降低。雖然本發(fā)明在實(shí)際應(yīng)用中沒有局限于這些人群,但可以預(yù)期某種患者人群可能特別適合使用本發(fā)明來治療。因此,能夠從這項(xiàng)發(fā)明的方法中得到治療或是預(yù)防效果的患者總體上表現(xiàn)出以下特征中的一種或是多種(a)患者平均每日氯化鈉攝取量至少大約4克,具體的,這種狀況滿足在給定的一年時(shí)間里至少一個(gè)或多個(gè)月時(shí)間中持續(xù)超出一個(gè)月時(shí)間?;颊叩钠骄咳这c攝取量?jī)?yōu)選至少大約6克,更優(yōu)選至少大約8克,更優(yōu)選至少大約12克。
(b)當(dāng)患者每日氯化鈉攝取量的增加少于大約3g/天到至少大約10g/天時(shí),患者在心臟收縮期和/或舒張期出現(xiàn)血壓至少大約5%的升高,優(yōu)選至少7%,更優(yōu)選至少10%。
(c)患者血漿醛固酮(ng/dL)與血漿腎素(ng/ml/hr)活性比率大于約30,優(yōu)選大于約40,較優(yōu)選大于約50,更優(yōu)選大于約60。
(d)患者具有低的血漿腎素水平;例如,患者早上的血漿腎素活性低于約1.0ng/dL/hr,和/或患者的活性腎素值低于約15pg/mL。
(e)患者患有或易患升高的收縮期和/或舒張期血壓??偟膩碚f,患者的收縮壓(例如用坐位膠管水銀氣壓計(jì)測(cè)量)至少約130mmHg,優(yōu)選至少約140mmHg,更優(yōu)選至少約150mmHg;測(cè)量的心臟舒張壓(例如用坐位膠管水銀氣壓計(jì)測(cè)量)至少約85mmHg,優(yōu)選至少約90mmHg,更優(yōu)選至少約100mmHg。
(f)患者的尿鈉與尿鉀比(mmol/mmol)小于約6,優(yōu)選小于5.5,較優(yōu)選小于約5,更優(yōu)選小于約4.5。
(g)患者的尿鈉水平至少每天60mmol,具體的,這種狀況滿足在給定的一年時(shí)間里至少一個(gè)或多個(gè)月時(shí)間中持續(xù)超出一個(gè)月時(shí)間?;颊叩哪蜮c水平優(yōu)選每天至少約100mmol,較優(yōu)選至少每天約150mmol,更優(yōu)選每天200mmol。
(h)患者的一種和多種內(nèi)皮素的血漿濃度,特別是血漿中免疫反應(yīng)性的ET-1的濃度升高。ET-1的血漿濃度優(yōu)選大于約2.0pmol/L,較優(yōu)選大于約4.0pmol/L,更優(yōu)選大于約8.0pmol/L。
(i)用ACE抑制劑基本上難于控制血壓的患者;特別是與不使用抗高血壓藥物的患者相比,每天使用10mg依那普利后,血壓降低少于約8mmHg的患者,優(yōu)選少于5mmHg,更優(yōu)選少于3mmHg。
(j)患者具有血容量增加的高血壓或血容量增加的臨界高血壓,即就是這種高血壓是由于鈉潴留致使血容量增加而導(dǎo)致的。
(k)患者是非調(diào)節(jié)的個(gè)體,即就是,當(dāng)患者鈉攝入增加或是給予血管緊張素II時(shí),個(gè)體在腎血流和/或腎上腺產(chǎn)生醛固酮方面表現(xiàn)出鈍性反應(yīng),尤其當(dāng)反應(yīng)低于某地區(qū)全人群抽樣的反應(yīng)時(shí)(例如,從患者出生地抽取的樣本或是從患者居住地抽取的樣本),優(yōu)選低于人群平均值的40%,較優(yōu)選低于30%、更優(yōu)選甚至低于20%。
(l)患者患有或易患腎功能不全,特別是選自腎小球?yàn)V過率減少、微蛋白尿和蛋白尿的腎功能不全的一個(gè)或多個(gè)。
(m)患者患有和易患心血管疾病,尤其是選自心衰、左心室舒張期功能障礙、肥大性心肌病和舒張性心衰的一個(gè)或是多個(gè)心血管疾病。
(n)患者患有或易患肝病,特別是肝硬化。
(o)患者患有或易患浮腫,特別是選自患有末梢組織浮腫、肝或脾充血、肝腹水和呼吸道或肺充血的一個(gè)或是多個(gè)浮腫。
(p)患者患有或易于患有胰島素耐受,特別是I型或II型糖尿病和/或葡萄糖敏感。
(q)患者至少55歲,優(yōu)選至少約60歲,更優(yōu)選至少約65歲。
(r)全部或部分患者中,至少一個(gè)種族的患者選自亞洲人種(尤其是來自日本)、美洲印第安人種和黑人人種中。
(s)患者含有一個(gè)或多個(gè)與鹽敏感性有關(guān)的基因標(biāo)記。
(t)患者是肥胖的,優(yōu)選含有25%以上的身體脂肪,較優(yōu)選含有30%以上的身體脂肪,更優(yōu)選甚至含有35%以上的身體脂肪。
(u)患者具有一個(gè)或多個(gè)的現(xiàn)在或以前對(duì)鹽敏感的一度、二度或三度親屬,其中一度親屬是指父母或擁有一個(gè)和多個(gè)同一父母的親屬,二度親屬是指祖父母或擁有一個(gè)和多個(gè)同一祖父母的親屬,三度親屬是指曾祖父母或擁有一個(gè)和多個(gè)同一曾祖父母的親屬。優(yōu)選,這種個(gè)體擁有四個(gè)或更多鹽敏感的一度、二度或三度親屬;較優(yōu)選,擁有八個(gè)或更多這樣的親屬;更優(yōu)選擁有16個(gè)或更多這樣的親屬;更優(yōu)選擁有32個(gè)或更多這樣的親屬。
除非另有相反的說明,上面所列的值優(yōu)選代表平均值,更優(yōu)選是基于至少測(cè)量?jī)纱蔚拿咳掌骄怠?br> 優(yōu)選,需要治療的患者滿足至少以上兩到多個(gè)特征,或滿足至少以上三到多個(gè)特征,或滿足至少以上四到多個(gè)特征。
劑量和治療方案(regimen)醛固酮受體拮抗劑的劑量給予的醛固酮受體拮抗劑阻斷劑的量和本發(fā)明的劑量方案取決于多種因素,包括患者的年齡、體重、性別和身體條件、疾病發(fā)展的嚴(yán)重程度、給藥途徑和次數(shù)、和應(yīng)用的具體醛固酮阻滯劑,因此變化范圍很大。適宜給予患者的每日劑量可為大約0.001到30mg/kg體重,優(yōu)選大約0.005到約20mg/kg體重,較優(yōu)選大約0.01到約15mg/kg體重,更優(yōu)選大約0.05到約10mg/kg體重,最優(yōu)選大約0.01到約5mg/kg體重。
患者的醛固酮拮抗劑每日具體給藥劑量為大約0.1mg到大約2000mg。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,每日劑量為大約0.1mg到大約400mg。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,每日劑量為大約1mg到大約200mg。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中,每日劑量為大約1mg到大約100mg。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,每日劑量為大約10mg到大約100mg。在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步實(shí)施方案中,每日劑量為大約25mg到大約100mg。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,每日劑量選自大約5mg、大約10mg、大約12.5mg、大約25mg、大約50mg、大約75mg和大約100mg組成的組。在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步實(shí)施方案中,每日劑量選自大約25mg、大約50mg和大約100mg。那些對(duì)患者基本上不產(chǎn)生利尿和/或抗高血壓效應(yīng)的醛固酮阻滯劑的每日劑量明確地包含在本方法中。每日劑量可每日分為一到四次給藥。
醛固酮拮抗劑的劑量可以根據(jù)血壓和適當(dāng)?shù)奶娲笜?biāo)的測(cè)定來確定和調(diào)節(jié)。(包括而不限于促尿鈉排泄的肽、內(nèi)皮素和下面討論的其它替代指標(biāo))。在給予醛固酮拮抗劑后血壓和/或代替指標(biāo)水平可以與以前給予醛固酮拮抗劑的相應(yīng)基線水平相比較,判斷本方法的有效性,如需要可被滴定。在方法中有用的替代指標(biāo)的非限定性例子是腎臟和心血管疾病的替代指標(biāo)。
預(yù)防劑量在所述心血管病癥的診斷之前預(yù)防性地給予醛固酮拮抗劑,于患者對(duì)心血管病癥的敏感期繼續(xù)給予醛固酮拮抗劑是很有益處的。因此,沒有顯著的臨床表現(xiàn)但是易于感染疾病的個(gè)體可以給予預(yù)防劑量的醛固酮拮抗劑。這些醛固酮拮抗劑的預(yù)防劑量可以但不需要低于治療有關(guān)的(of interest)病理狀態(tài)的劑量。
心血管病的劑量用于治療心血管功能疾病的劑量是根據(jù)血中促尿鈉排泄肽的測(cè)量濃度來決定和調(diào)節(jié)。促尿鈉排泄肽是一族結(jié)構(gòu)類似但在遺傳學(xué)上不同的肽,它們?cè)谛难?、腎和內(nèi)分泌自身穩(wěn)定中具有不同的作用。心房的促尿鈉排泄肽(″ANP″)和腦中的促尿鈉排泄肽(″BNP″)來源于心肌細(xì)胞,而C-型(″CNP″)促尿鈉排泄肽來源于內(nèi)皮。ANP和BNP結(jié)合在促尿鈉排泄肽-A受體(″NPR-A″)上,該受體具有3′,5′-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)、介導(dǎo)尿鈉增多、血管舒張、腎素抑制、抗有絲分裂和松弛性的性質(zhì)。血漿中增高的促尿鈉排泄肽水平,尤其是血中BNP水平,通常是在患者血容量增加的情況下和血管損傷諸如急性心肌梗死后可觀察到,并且在梗塞形成后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)持續(xù)增長(zhǎng)。(Uusimaa et al.Int.J.Cardiol1999;695-14)。
促尿鈉排泄肽水平相對(duì)于醛固酮拮抗劑的給予前測(cè)定的基線水平的降低顯示醛固酮病理狀況的降低,表明與病理狀況抑制相關(guān)。因此比較期望的血中的促尿鈉排泄肽水平與醛固酮拮抗劑給藥前基線水平,以確定本方法治療病理狀態(tài)的有效性。根據(jù)測(cè)量的這些促尿鈉排泄肽水平,可調(diào)節(jié)醛固酮拮抗劑的的劑量以減輕心血管疾病。同樣地,根據(jù)循環(huán)中和尿中cGMP的水平心臟疾病可以被鑒別,適當(dāng)?shù)慕o藥劑量也可以來確定。血漿中cGMP的水平增加與平均動(dòng)脈壓的降低相平行。尿中cGMP的分泌增加與尿鈉排泄相關(guān)。
心臟疾病也可通過射血分?jǐn)?shù)的減少或心肌梗死或心衰或左心室肥大的存在來鑒別。左心室肥大可通過回音心電圖和磁共振成像來鑒別,并可用于監(jiān)測(cè)治療過程和劑量的適當(dāng)性。
因此,在發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可用于降低促尿鈉排泄肽水平,特別是BNP的水平,因而也能治療相關(guān)的心血管疾病。
心血管疾病也可以通過血液和組織中出現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白水平的升高來鑒別。
因此,在發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可用于降低C-反應(yīng)蛋白水平,因而也能治療相關(guān)的心血管疾病。
腎病的給藥劑量治療腎功能疾病的劑量是根據(jù)蛋白尿、微蛋白尿的測(cè)量和腎小球?yàn)V過率(GFR)的降低、或肌酐清除率的降低來決定和調(diào)節(jié)的。收集24小時(shí)尿液,其中尿蛋白大于0.3g則判定為蛋白尿。
通過分析尿白蛋白的增加來鑒別微蛋白尿。根據(jù)這些測(cè)量,可調(diào)節(jié)醛固酮拮抗劑的劑量來改善對(duì)腎疾病的效應(yīng)。
神經(jīng)病變的給藥劑量神經(jīng)病變,特別是外周神經(jīng)病,鑒別和進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)可根據(jù)感覺缺乏和感覺運(yùn)動(dòng)能力的神經(jīng)病學(xué)測(cè)驗(yàn)。
視網(wǎng)膜病的給藥劑量視網(wǎng)膜病的鑒別和劑量調(diào)節(jié)是根據(jù)opthamologic測(cè)驗(yàn)。
膽汁酸多價(jià)螯合劑劑量對(duì)于膽汁酸多價(jià)螯合劑,一整天的劑量可為大約250到大約30,000mg/天,優(yōu)選大約500到大約15,000mg/天,更優(yōu)選大約500到大約5,000mg/day,單獨(dú)或均分給藥。每一個(gè)選擇的膽汁酸多價(jià)螯合劑優(yōu)選的每日劑量將低于應(yīng)用膽汁酸多價(jià)螯合劑常規(guī)單獨(dú)用藥的推薦劑量。這些常規(guī)單獨(dú)用藥的推薦劑量的例子包括考來替泊(例如COLESTID)為大約2到16g;考來維侖(例如WECHOL)為大約3.5到4.5g;考來烯胺(例如PREVAL1TE)為大約到4g。
然而,公知每一個(gè)病人的具體劑量水平?jīng)Q定于多種因素,其中包括使用的具體藥物的活性、年齡、體重、大致的身體狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄率、選擇聯(lián)合應(yīng)用的活性藥物、治療的具體狀況或疾病的嚴(yán)重程度和給藥方式。適宜的用量可由試驗(yàn)來確定。
然而,具體的醛固酮受體拮抗劑與膽汁酸多價(jià)螯合劑之比(重量/重量)的范圍為大約1∶30,000到大約1∶1或大約1∶15,000到大約1∶10,或大約1∶10,000到大約1∶20,或大約1∶5,000到大約1∶50。
每一種藥全天的劑量可以以單劑量或適當(dāng)?shù)亩啻蝸唲┝拷o予病人。亞劑量可以每天給藥兩到八次。藥物可以是能有效的獲得期望的效果的立即釋放的形式或持續(xù)釋放的形式。含有醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑的單劑量形式可以在需要時(shí)使用。
劑量方案如上面所注明的,用于預(yù)防和治療疾病、減輕痛苦或改善病理狀況的本發(fā)明的聯(lián)合或組合用藥的劑量方案是根據(jù)多種因素來進(jìn)行選擇。這些因素包括病人的類型、年齡、體重、性別、飲食、醫(yī)療條件、疾病的類型和嚴(yán)重程度、給藥途徑、藥物學(xué)因素如所應(yīng)用的具體藥物的活性、功效、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)特征、是否使用了給藥系統(tǒng)和是否將藥物和其他成分一起使用。因此,實(shí)際應(yīng)用的劑量規(guī)范變化相當(dāng)大,因而會(huì)與前面列出的優(yōu)選劑量規(guī)范產(chǎn)生偏差。
患有高脂血癥或高血脂紊亂病人的初始治療可以按照上面說明的劑量方案給藥。如有必要,治療通常需要持續(xù)幾周到幾個(gè)月或者幾年的時(shí)間,直到高脂血癥或高血脂紊亂已經(jīng)得到控制或治愈??梢詫?duì)使用這里公開的聯(lián)合或組合用藥治療的病人進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè),如在治療某種特定的心血管病時(shí),通過文獻(xiàn)中眾所周知的方法測(cè)量血壓、射血分?jǐn)?shù)、血清LDL或是總膽固醇水平,來確定聯(lián)合的效果。在治療期間,對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行持續(xù)的分析以調(diào)整治療方案,以使在任何時(shí)候給予每種藥物的最佳有效劑量,同時(shí)也可決定治療的持續(xù)時(shí)間。這樣在治療的過程中,治療方案/給藥時(shí)間表都可進(jìn)行合理的調(diào)整,以使給予最低劑量的醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑就能達(dá)到滿意的效果,并且只要需要成功治療或預(yù)防病理狀況,給藥就可以持續(xù)。
在聯(lián)合治療中,醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑的給予可以以獨(dú)立的制劑形式順次給藥,或者以單劑量形式或獨(dú)立的制劑形式同時(shí)給藥。給藥可以以任意適當(dāng)?shù)耐緩竭M(jìn)行,優(yōu)選口服給藥。應(yīng)用的有效劑量單元可以在如上描述的總量范圍內(nèi)有益地包括一個(gè)或多個(gè)醛固酮受體拮抗劑和一個(gè)或多個(gè)膽汁酸多價(jià)螯合劑。
口服給藥的劑量可能具有一個(gè)給藥方案,這個(gè)方案稱作每日單次給藥、全天多次間隔給藥、每隔一天單次給藥、每隔幾天單次給藥或是其它合適的方案。在聯(lián)合治療中,所用的醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑可以同時(shí)給藥,既可以以混合的劑量形式也可以以獨(dú)立的劑量形式以達(dá)到基本上同時(shí)口服給藥。醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑也可以順次給藥,劑量規(guī)范中稱這種順次給藥為兩步攝入。這樣,該方案可稱作通過空間分離攝取這些活性藥物醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑的順次給藥法。該多次攝取的時(shí)間周期可以是幾分鐘到幾個(gè)小時(shí),取決于每一種活性成分的性質(zhì),如功效、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和藥物的動(dòng)力學(xué)特征,同樣也取決于病人的年齡和身體狀況。服藥時(shí)間選擇也根據(jù)生理節(jié)奏或其它一些藥物如醛固酮對(duì)病理影響的節(jié)奏,最佳阻滯時(shí)間是在其峰濃度時(shí)。無論是同時(shí)給藥、基本上同時(shí)給藥還是順次給藥,聯(lián)合治療可以包括稱之為以口服或靜脈途徑給藥醛固酮受體拮抗劑和以口服途徑給藥膽汁酸多價(jià)螯合劑的方案。無論這些活性藥物是以口服還是靜脈給藥、分別還是同時(shí)給藥,每一種活性藥物都含有藥用賦型劑、稀釋劑和其它適合藥物制劑的成分。適合的藥用制劑在前面已經(jīng)給出。
藥物聯(lián)合和組合物本發(fā)明還涉及藥物聯(lián)合,其包括含有一個(gè)或多個(gè)醛固酮受體拮抗劑和一個(gè)或多個(gè)膽汁酸多價(jià)螯合劑的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及的藥物聯(lián)合,其中包含醛固酮受體拮抗劑的第一量或其藥用鹽、酯或其前藥;膽汁酸多價(jià)螯合劑的第二量或其藥用鹽、酯、共軛酸或它的前藥;和藥用載體。優(yōu)選的,活性藥物的第一量和第二量一起組成活性藥物治療有效量。優(yōu)選的用于制備組合物的醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑在前面已列舉。本發(fā)明的醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑組成的藥物聯(lián)合和組合物可以預(yù)防和/或治療疾病,如前所述,這些藥物通過某種方式與人體中與它們的作用位點(diǎn)相接觸。
為了預(yù)防和治療前面提及的病理狀態(tài),施予的組合物可以包含藥物化合物本身??蛇x擇的,藥學(xué)上可接受鹽特別適合于醫(yī)療應(yīng)用,因?yàn)橄鄬?duì)于母體化合物這些化合物有更大的水溶性。
本發(fā)明的聯(lián)合也可與藥用載體被制成藥物組合物的形式。載體必須能與組合物中其它成分兼容且對(duì)受者無毒。載體可以是固體或液體,或兩者都有,優(yōu)選與化合物制成單位劑量組合物的形式,例如含有活性組分0.05重量%到95重量%的片劑。也可含有其它藥理活性物質(zhì),包括本發(fā)明中其它有用的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過任何熟知的藥學(xué)技術(shù)制備,如混合各種成分。
可以通過藥物聯(lián)合和組合物可以以聯(lián)合任何一種常規(guī)的有效應(yīng)用的方法給藥。通常優(yōu)選醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑的口服給藥。達(dá)到期望生物效應(yīng)所需的藥物聯(lián)合或組合物中每一種活性藥物的量取決于包括下面根據(jù)治療方案所討論的一些因素。
口服給藥單位劑量制劑,如片劑或膠囊,可含有例如大約0.1到大約2000mg、或大約0.5mg到大約500mg、或大約0.75到大約250mg、或大約1到大約100mg的醛固酮受體拮抗劑,和/或大約250到大約5000mg、或大約500mg到大約4500mg、或從大約650到大約4000mg的膽汁酸多價(jià)螯合劑。
本發(fā)明中醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑的口服給藥可以包括多種制劑,這些制劑在本領(lǐng)領(lǐng)域是很常見的,它們通過許多機(jī)理達(dá)到立即的或是延長(zhǎng)的或是持續(xù)的遞送使得藥物到達(dá)胃腸道。立即給藥制劑包括但不限于口服溶液、口服懸浮液、速溶片劑或膠囊、碎裂片等。延長(zhǎng)或持續(xù)給藥制劑包括但不限于根據(jù)胃腸道中pH值的變化而從劑型中發(fā)生pH值敏感釋放,片劑和膠囊的緩慢侵蝕,基于制劑的物理性質(zhì)在胃中儲(chǔ)留,劑型在腸道內(nèi)粘膜上生物附著,或劑型中活性物質(zhì)的酶學(xué)釋放。預(yù)期的效果是通過劑型控制(maniputation)增加活性藥物分子釋放到作用靶點(diǎn)的時(shí)間。因此,腸溶衣和控釋腸溶衣的制劑就包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合適的腸溶衣包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸聚醋酸乙烯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合口服的藥物組合物可以是分散的單元,如膠囊、扁囊劑、糖劑或片劑,每一種都包含預(yù)定量的本發(fā)明中的至少一種化合物;如散劑和顆粒;如水性或非水液體的溶液或混懸液;或水包油或油包水的乳劑。如描述的那樣,這些組合物可以通過適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)方法來制備,包括那些使活性成分和載體(可能含有一種或多種助劑)結(jié)合在一起的步驟??偟膩碚f,組合物是通過均一的和充分的混合活性藥物和液體或良好分散的固體載體或兩者來制備,然后,如果需要,使產(chǎn)品成型。例如,片劑可以通過壓縮或澆鑄藥物的粉末或顆粒來制備,可以選擇一種或多種助劑。扁平的片劑可以在合適的機(jī)器上壓縮制得,化合物應(yīng)處于自由流動(dòng)的形式,如粉末或顆粒與可選擇的粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性/分散劑混合。例如,在合適的機(jī)器上使粉末狀化合物壓模來制備成型片劑。
口服給藥的液體劑型形式可包括藥用乳劑、溶液、混懸劑、糖漿以及酏劑(elixir),這些劑型含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋液如水。這種組合物也可含有輔助成分,如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑,以及甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。
在任何情況下,與載體材料結(jié)合而制成單一給藥劑量形式的醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑的量將根據(jù)患者以及給藥的特定方式而變化。包括上面提到的膠囊、片劑、藥丸、粉末和顆粒的口服給藥的固體劑量形式含有本發(fā)明的活性成分以及與之混合的至少一種的惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉。如同正常情況,這種給藥劑型也可包括其它不同于惰性稀釋劑的物質(zhì),例如潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑和藥丸這些情況下,制劑形式也可包含緩沖劑。片劑和藥丸可添加腸溶衣制備。
藥用載體包含前面提到的所有載體等。上面關(guān)于有效的制劑和給藥步驟的考慮在本領(lǐng)域是廣為人知的,并且在標(biāo)準(zhǔn)的教科書中也有描述。藥物制劑的討論參見,例如Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Science,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975;Liberman,等人,Eds.,藥物制劑形式,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;以及Kibbe,等人,Eds.,藥物賦形劑手冊(cè)(第三版),美國(guó)藥物協(xié)會(huì),Washington,1999。
表3中描述了適合于本發(fā)明的藥物聯(lián)合。
表3聯(lián)合的實(shí)施例


為了實(shí)現(xiàn)治療目的,這種聯(lián)合治療發(fā)明的活性成分通常聯(lián)合一種或是多種的輔助成分以適合需要的給藥途徑。如果口服給藥,活性成分可以和乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇混合,壓片或包成膠囊以方便給藥。這種膠囊或片劑可以含有控釋制劑,以使活性化合物在羥丙甲纖維素中緩慢釋放。胃腸道外給藥的制劑可以是含水或不含水等滲無菌注射液或是混懸液的形式。這些溶液和混懸液可由含有前面提及的一種或多種用于口服制劑的載體或稀釋劑的無菌粉末或微粒制備而成。這些成分可以溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉和/或各種緩沖液中。其它輔助成分和給藥方式是藥學(xué)領(lǐng)域熟悉的且廣為人知的。
試劑盒目前的發(fā)明進(jìn)一步的包括適合用于實(shí)施上面描述的治療和/或預(yù)防方法的試劑盒。
在一個(gè)實(shí)施方案中,該試劑盒包括含有一種或多種醛固酮受體拮抗劑的第一劑量形式和含有一種或多種膽汁酸多價(jià)螯合劑的第二劑量形式,其含量足以來實(shí)施本發(fā)明的方法。優(yōu)選的,第一劑量和第二劑量形式共同組成了用于預(yù)防和/或治療病理狀態(tài)的這些組分的有效量。
在一個(gè)實(shí)施方案中,該試劑盒包括含有依普利酮或螺內(nèi)酯的第一劑量形式和含有表2中確定的膽汁酸多價(jià)螯合劑的第二劑量形式,它們的量足以用來實(shí)施目前這種發(fā)明的方法。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,該試劑盒包括含有依普利酮的第一劑量形式和含有膽汁酸多價(jià)螯合劑的第二劑量形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,該試劑盒包括含有依普利酮的第一劑量形式和含有表2中確定的膽汁酸多價(jià)螯合劑的第二劑量形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,該試劑盒包括含有依普利酮的第一劑量形式和含有選自考來烯胺、考來替泊和考來維侖中的膽汁酸多價(jià)螯合劑的第二劑量形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,該試劑盒包括含有螺內(nèi)酯的第一劑量形式和含有膽汁酸多價(jià)螯合劑的第二劑量形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,該試劑盒包括含有螺內(nèi)酯的第一劑量形式和含有表2中確定的膽汁酸多價(jià)螯合劑的第二劑量形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,該試劑盒包括含有螺內(nèi)酯的第一劑量形式和含有選自考來烯胺、考來替泊和考來維侖中的膽汁酸多價(jià)螯合劑的第二劑量形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,該試劑盒進(jìn)一步包括書面說明,其給患者說明如何使用試劑盒中的成分。該說明書是有用的,例如,其給患者解釋怎樣應(yīng)用所述的試劑盒獲得治療效果且不產(chǎn)生副作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中,書面說明包括所有的或部分藥品管理機(jī)構(gòu)許可的試劑盒產(chǎn)品標(biāo)簽。
下面非限定性的實(shí)施例有助于說明目前本發(fā)明的各個(gè)方面。
實(shí)施例1治療性處理無論獨(dú)立給藥還是聯(lián)合給藥,無數(shù)體外和體內(nèi)試驗(yàn)的計(jì)劃和方案均可評(píng)價(jià)醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑在治療或預(yù)防以下參考書目中所描述的病理狀態(tài)的療效,此處引入作為參考;


實(shí)施例2用于改善家兔由飲食引起的動(dòng)脈粥樣硬化中內(nèi)皮功能障礙的治療進(jìn)行測(cè)試醛固酮受體拮抗劑與膽汁酸多價(jià)螯合樹脂治療聯(lián)合效力的研究,以確定聯(lián)合治療是否可以改善或預(yù)防隨動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)出現(xiàn)的內(nèi)皮功能障礙。
方法將新西蘭白兔隨機(jī)分成四個(gè)治療組。給予32只家兔正常飲食(NC)或者含1%膽固醇的飲食(HC)8周。在前兩周之后,將16只家兔隨機(jī)接受生理鹽水(S)或醛固酮受體拮抗劑依普利酮(20mg/kg,一日兩次,強(qiáng)飼)與膽汁酸多價(jià)螯合樹脂考來維侖的聯(lián)合(250mg/kg,一日兩次,強(qiáng)飼),持續(xù)6周時(shí)間。在8周末將家兔施予安樂死,并取出大動(dòng)脈來進(jìn)行等張力研究以及通過光澤精化學(xué)熒光(250μM)來估計(jì)血管分子超氧化物(O2-)的產(chǎn)生。使用苯腎上腺素(3×10-7)進(jìn)行血管的預(yù)收縮,大約達(dá)到收縮峰值的50%,并測(cè)量對(duì)乙酰膽堿(Ach)和硝酸甘油(NTG)的劑量反應(yīng)。
結(jié)果確定了血管對(duì)于Ach,NTG,ED50(M)的舒張峰值以及O2-的含量(每毫克干重)。預(yù)期聯(lián)合治療能夠改善食物誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化的內(nèi)皮功能和減少O2-的產(chǎn)生。
該實(shí)施例的另一個(gè)方面,也獲得了使用一種不同的或其它的醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯,和/或一種不同或是其它的膽汁酸多價(jià)螯合樹脂如考來替泊聯(lián)合使用時(shí)的治療效果。
實(shí)施例3依普利酮和考來維侖兩者單獨(dú)以及彼此聯(lián)合使用對(duì)于左心室肥大與原發(fā)性高血壓患者的療效與安全性的比較研究。
進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究來評(píng)價(jià)考來維侖與依普利酮對(duì)于左心室肥大(LVH)與原發(fā)性高血壓患者的作用,兩者分別單獨(dú)使用以及彼此聯(lián)合使用,跟蹤9個(gè)月,觀察血壓變化以及通過核磁共振來測(cè)量左心室質(zhì)量(LVM)的變化。這項(xiàng)研究是一個(gè)多中心的、隨機(jī)的、雙盲的、使用安慰劑的、平行人群試驗(yàn),包含了至少150名同時(shí)患有LVH與原發(fā)性高血壓的病人,首先為一個(gè)一到兩周的預(yù)試驗(yàn)篩查期,隨后為兩周的單盲安慰劑使用期以及持續(xù)九個(gè)月的雙盲治療期。
進(jìn)入單盲安慰劑使用期的病人首先(1)將進(jìn)行一項(xiàng)心電圖檢查,通過Sokolow Lyon電壓標(biāo)準(zhǔn)(a)(Sokolow M等人.AM Heart J 1949;37161),或是(b)Devereux標(biāo)準(zhǔn)(LVMI男性=134g/m2 for males而女性=110g/m2;參見Neaton JD等人.JAMA 1993;27713-724)顯示LVH;同時(shí)(2)要按如下面所述,進(jìn)行一次坐位的血壓測(cè)量(a)如果目前接受抗高血壓藥物治療的話,seDBP<110mmHg并且seSBP=180mmHg,或者(b)如果目前沒有接受抗高血壓藥物治療的話,seDBP=85mmHg且<114mmHg,與seSBP>140mmHg且=200mmHg。
在Visit2的單盲安慰劑使用期,所有患者必須進(jìn)行一次心電圖檢查,通過Devereux標(biāo)準(zhǔn)說明LVH。當(dāng)完成兩周的單盲安慰使用劑期和接受了核磁共振檢查之后,中心實(shí)驗(yàn)室認(rèn)為可以參與研究的患者將被隨機(jī)分到三個(gè)組中的一組中依普利酮組、考來維侖組、或者是依普利酮加考來維侖組。在雙盲治療的前兩個(gè)星期,患者將接受(1)50mg依普利酮與安慰劑,(2)4g考來維侖與安慰劑,或是(3)50mg依普利酮與4g考來維侖。第2周時(shí),所有患者接受的研究藥物的劑量將必須調(diào)整到(1)依普利酮100mg與安慰劑,(2)考來維侖6g與安慰劑,或(3)依普利酮100mg與考來維侖6g。第4周時(shí),所有患者接受的研究藥物的劑量將必須調(diào)整到(1)200mg依普利酮與安慰劑,(2)8g考來維侖與安慰劑,或是(3)200mg依普利酮與8g考來維侖。在第16周或是隨后的觀察中,如果患者的血壓持續(xù)得不到控制(例如兩次觀察中持續(xù)出現(xiàn)seDBP=90mmHg或者seSBP>180mmHg,間隔3-10天),那么該患者應(yīng)該退出試驗(yàn)。
如果一個(gè)患者在接受雙盲治療時(shí),在試驗(yàn)中的任何時(shí)間出現(xiàn)了低血壓癥狀,那么該患者應(yīng)該退出研究。那些患者中接受具有公開標(biāo)簽藥物治療的患者將按照藥物劑量增加時(shí)的相反順序逐漸減少標(biāo)簽標(biāo)示的藥物劑量,直到低血壓得到控制。如果在所有具有公開標(biāo)簽的藥物治療全部完成后,低血壓癥狀仍然存在,那么該患者將退出試驗(yàn)。在研究的任何時(shí)候,如果血清鉀水平在連續(xù)兩次間隔1-3天的隨訪中,重復(fù)測(cè)量升高了(>5.5mEq/L)(同時(shí)也測(cè)量BUN和肌酐水平,將樣品分開,分別并送至當(dāng)?shù)睾椭行膶?shí)驗(yàn)室,根據(jù)當(dāng)?shù)氐闹禌Q定治療方案),這樣的患者要退出試驗(yàn)。
注意如果BUN和肌酐水平顯著高于基線(肌酐=2.0mg/dL或者=1.5x基線值或者BUN=35mg/dL或者=2x基線值),在治療時(shí)應(yīng)該對(duì)該病人進(jìn)行隨訪,直到問題得到解決。
患者在整個(gè)九個(gè)月中的第0、2、4、6、8、10、12、16周和每個(gè)月后將返回臨床進(jìn)行評(píng)估。在每次隨訪時(shí),評(píng)價(jià)進(jìn)行心率、血壓、血清鉀水平、血脂、脂蛋白和副反應(yīng)。第2和第6周確定BUN和肌酐水平。為了臨床安全,每月進(jìn)行額外的血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查。每三個(gè)月要進(jìn)行常規(guī)的尿檢查。在第0周、第12周以及第6個(gè)月和第9個(gè)月要進(jìn)行神經(jīng)激素特征(血漿腎素[總量與活性],血漿醛固酮,及血漿皮質(zhì)醇)與特定的研究(PIII NP,PAI,微蛋白尿,以及tPA)。在第0周時(shí)要抽取血樣,用以基因型的判定。篩查期以及第9個(gè)月分別進(jìn)行一次12導(dǎo)聯(lián)的ECG檢查與體格檢查。在第0周和第9個(gè)月進(jìn)行一次MRI檢查來評(píng)價(jià)LV質(zhì)量,留取一份血樣保存,并留取一份血樣用于甲狀腺刺激激素(TSH)的檢查,以及進(jìn)行一次24小時(shí)尿的收集以測(cè)定白蛋白、鉀、鈉和肌酐的水平。第0周、第12周以及第6個(gè)月和第9個(gè)月分別收集一次24小時(shí)尿,以進(jìn)行尿醛固酮的測(cè)定。假如患者早期終止,那么這樣的患者中接受雙盲治療至少三個(gè)月的人進(jìn)行MRI檢查以及抽取血樣進(jìn)行TSH的檢查。在第0、第12周以及第6個(gè)月和第9個(gè)月,收集所有病人的藥品經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)。
主要的效果是根據(jù)利用核磁共振所測(cè)量的LVM基線的改變來評(píng)價(jià)。輔助的效果評(píng)價(jià)將按以下來進(jìn)行(1)三個(gè)治療組的LVM基線的改變;(2)三個(gè)治療組每一組的坐位trough cuff DBP(seDBP)和SBP(seSBP)的基線的改變;(3)主動(dòng)脈順應(yīng)性與心室充盈系數(shù);(4)血脂與脂蛋白水平(5)特殊研究(PIII NP,microalbuminuria,PAI,and tPA)。另外,比較三個(gè)組的長(zhǎng)期安全性與耐受性。
本研究的主要目的是比較不同的治療對(duì)于改變患有LVH與原發(fā)性高血壓患者的左心室質(zhì)量(LVM)的效應(yīng)。本研究的次要目的如下(1)比較三個(gè)治療組的LVM與基線時(shí)的改變程度;(2)通過坐位trough cuffDBP和SBP,比較三個(gè)治療組的抗高血壓效果;(3)比較三個(gè)治療組通過MRI測(cè)量的主動(dòng)脈順應(yīng)性和心室充盈系數(shù);(4)通過測(cè)量III型前膠原(PIIINP)氨基末端前多肽,比較三個(gè)治療組對(duì)纖維化血漿標(biāo)記物的影響,通過測(cè)量微蛋白來比較對(duì)腎小球功能的影響,以及通過測(cè)量纖溶酶原激活抑制因子(PAI)和組織纖溶酶原激活因子(tPA)來比較對(duì)纖溶平衡的影響;(5)比較三個(gè)治療組對(duì)血脂和脂蛋白水平的影響;以及(6)比較三個(gè)治療組的長(zhǎng)期安全性與耐受性。
考慮其它亞群基于例如性別、年齡、血漿腎素水平、醛固酮/腎素活性比、尿鈉鉀比、糖尿病、高血壓史、心衰史、腎功能不全史、血脂障礙等因素的記錄,可以進(jìn)行主要與次要功效測(cè)量的亞群分析。以連續(xù)性變量如年齡為根據(jù)的亞群,可以對(duì)中位數(shù)值進(jìn)行二分。
該實(shí)施例的另一個(gè)方面,也獲得了使用一種不同的或其它的醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯,和/或一種不同或是其它的膽汁酸多價(jià)螯合樹脂如考來替泊聯(lián)合使用時(shí)的治療效果。
實(shí)施例4預(yù)防或治療人內(nèi)皮功能障礙。
具有患心血管疾病危險(xiǎn)或是正患有心血管疾病的患者被分成2組(1)治療組,接受50mg醛固酮受體拮抗劑依普利酮與4g考來維侖治療2個(gè)月,或者(2)安慰劑組,給予安慰劑2個(gè)月。在治療前一個(gè)月的2個(gè)星期間隔中,按照以下所述來檢測(cè)患者的內(nèi)皮功能仰臥休息20分鐘后,在局部麻醉的情況下進(jìn)行非主肱動(dòng)脈插管。輸入生理鹽水30分鐘后,通過前臂靜脈閉塞體積描記法來測(cè)量前臂血流量的基線值。然后使用恒流注射器向所研究臂內(nèi)注射藥物。在每一次基線以及每次藥物注射的最后兩分鐘進(jìn)行前臂血流的測(cè)量。在整個(gè)研究過程中,有規(guī)律地測(cè)量非注射(對(duì)照)臂的血壓。
藥物輸注。首先,分別以25、50和100mmol/分鐘輸注乙酰膽堿(內(nèi)皮依賴的血管舒張因子)各5分鐘。隨后以4.2、12.6和37.8nmol/分輸注硝普鈉(內(nèi)皮依賴的血管舒張因子)各5分鐘,然后以1、2和4μmol/分輸注N-單乙基-L-精氨酸(L-NMMA;競(jìng)爭(zhēng)性的一氧化氮合成酶抑制劑)各5分鐘。此后以64、256和1024pmol/分輸注血管緊張素I(只有當(dāng)轉(zhuǎn)化成血管緊張素Il時(shí)才成為血管收縮因子)各7分鐘。在輸注不同的藥物之間,用生理鹽水沖洗輸注藥物20到30分鐘,允許前臂血流量有足夠的時(shí)間恢復(fù)到基線值。
結(jié)果依普利酮與考來維侖聯(lián)合治療有望能夠顯著提高前臂血流對(duì)乙酰膽堿反應(yīng)(前臂血流變化百分比),也能提高對(duì)L-NMMA收縮血管的反應(yīng)。
該實(shí)施例的另一個(gè)方面,也獲得了使用一種不同的或其它的醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯,和/或一種不同或是其它的膽汁酸多價(jià)螯合樹脂如考來替泊聯(lián)合使用時(shí)的治療效果。
實(shí)施例5一項(xiàng)通過IVUS測(cè)量評(píng)價(jià)給藥12個(gè)月后心臟移植后冠狀動(dòng)脈粥樣硬化變化的雙盲研究。
目的該研究的主要目的是在醛固酮受體拮抗劑依普利酮與膽汁酸多價(jià)螯合樹脂考來維侖聯(lián)合治療12個(gè)月后,通過血管內(nèi)超聲(IVUS)(在中央讀數(shù))來測(cè)量冠狀動(dòng)脈前降支最大平均內(nèi)膜厚度的改變。認(rèn)為偏離基線內(nèi)膜厚度30%的改變具有臨床意義。該研究的次要的目的是測(cè)量對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的效果以及通過以下的評(píng)定方案來比較聯(lián)合治療的效果通過副反應(yīng)報(bào)告評(píng)估的器官排斥證據(jù)。
LDL-C、HDL-C、apoB、apoA-1、Lp(a)濃度、體外血小板凝集、纖維蛋白原以及血管炎癥的循環(huán)標(biāo)記物濃度的測(cè)定。
持續(xù)52周的治療后,比較血脂和脂蛋白的值。
持續(xù)52周的治療后,測(cè)量炎癥標(biāo)記物(通過組織活檢得到的HLA抗原VCAM/ICAM的表達(dá))。
確定藥物的安全性與耐受性。
研究對(duì)象的分型與編號(hào)大約40名心臟移植后的男性和女性(大于等于18歲),隨機(jī)分組時(shí)伴有高膽固醇血癥且甘油三酯<400mg/dl。
試驗(yàn)處理依普利酮(50mg)或考來維侖(4g),每日一次,持續(xù)兩周,然后劑量逐漸增加至依普利酮100mg和考來維侖6g。聽從研究者的意見,已經(jīng)逐漸提高劑量的患者可以逐漸降低劑量。
處理持續(xù)時(shí)間符合入選條件的研究對(duì)象被隨機(jī)分到兩個(gè)治療組中的一個(gè),接受52周的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理和聯(lián)合治療或是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理和安慰劑。
主要測(cè)量通過IVUS(在中央讀數(shù))評(píng)估最大平均內(nèi)膜厚度與基線時(shí)的平均變化。
次要測(cè)量在6月和12月時(shí),LDL-C基線的改變百分比。總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C/HDL-C,TC/HDL-C、non-HDL-C/HDL-C以及甘油三酯(TG)中基線的改變百分比。第6個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)ApoB,ApoB/ApoA-1,ApoA-1,Lp(a)以及顆粒亞型與基線時(shí)差異的百分比。在12個(gè)月中使用每一個(gè)可能的給藥劑量的研究對(duì)象的百分比。心內(nèi)膜排斥被認(rèn)為是一種副反應(yīng)。炎癥標(biāo)記物與基殘的改變百分比(HLA抗原水平以及ICAM/VCAM表達(dá)產(chǎn)物)。通過副反應(yīng)、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)作安全性評(píng)價(jià)。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)這是一項(xiàng)多中心的、隨機(jī)化的、雙盲的臨床試驗(yàn)。在手術(shù)后的1到4周內(nèi),研究對(duì)象隨機(jī)接受聯(lián)合治療或是安慰劑,持續(xù)52周。在手術(shù)后,研究對(duì)象必須沒有接受過其它任何降脂藥物。
入選標(biāo)準(zhǔn)(1)在隨機(jī)分組之前已經(jīng)經(jīng)歷心臟移植長(zhǎng)達(dá)4周(2)空腹TG濃度<4.52mmol/L(400mg/dl)。排除標(biāo)準(zhǔn)以下任何一項(xiàng)都認(rèn)為是從試驗(yàn)中排除的標(biāo)準(zhǔn)(1)在移植之后和進(jìn)入研究之前,使用了其它的降膽固醇藥物或降脂的食品強(qiáng)化劑或食物添加劑;(2)對(duì)醛固酮受體拮抗劑或是膽汁酸多價(jià)螯合樹脂有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)史;(3)在進(jìn)入試驗(yàn)隨機(jī)分組前4周內(nèi)參加了另外一個(gè)研究性的藥物試驗(yàn);(4)被隨機(jī)分到雙盲治療組中,而隨后退出的研究對(duì)象不能再次進(jìn)入試驗(yàn);(5)研究者的主張是,患嚴(yán)重的或是不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)或心里上的狀況在試驗(yàn)中將影響研究對(duì)象的安全性或成功參與者。
該實(shí)施例的另一個(gè)方面,也獲得了使用一種不同的或其它的醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯,和/或一種不同或是其它的膽汁酸多價(jià)螯合樹脂如考來替泊聯(lián)合使用時(shí)的治療效果。
實(shí)施例6聯(lián)合治療對(duì)于膽固醇飼養(yǎng)的家兔的療效評(píng)價(jià)。
進(jìn)行了驗(yàn)證一項(xiàng)醛固酮受體拮抗劑依普利酮與膽汁酸多價(jià)螯合樹脂考來維侖聯(lián)合使用功效的研究,來確定聯(lián)合治療是否能夠改善或是預(yù)防膽固醇飼養(yǎng)的家兔發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。
方法給予多組雄性新西蘭家兔標(biāo)準(zhǔn)飲食(100g/d)并添加0.3%的膽固醇和2%玉米油(Ziegler Brothers,Inc.,Gardners,PA)。不限制水。在這種飲食開始時(shí),一半動(dòng)物接受每天20mg/kg的依普利酮和250mg/kg的考來維侖。剩下的動(dòng)物作為未處理的對(duì)照。在處理后的1個(gè)月和3個(gè)月處死對(duì)照組和治療組動(dòng)物。取出組織進(jìn)行粥樣硬化病變的鑒定。血樣用來確定血脂和脂蛋白的濃度。在研究末測(cè)量動(dòng)物清醒時(shí)的平均動(dòng)脈壓。
血脂使用含有EDTA的試管(Vacutainer;Becton Dickinson & Co.,Rutherford,NJ),通過耳靜脈抽取用于血脂分析的血漿,然后離心分離細(xì)胞。通過膽固醇氧化反應(yīng),進(jìn)行總膽固醇的酶學(xué)測(cè)定。HDL膽固醇的測(cè)定也使用酶學(xué)的方法,利用葡萄聚糖硫酸鹽和鎂將LDL和VLDL選擇性的沉淀。血漿甘油三酯水平是通過一種酶聯(lián)分析的方法測(cè)定脂蛋白脂肪酶分解釋放的甘油的量來確定的。
血壓測(cè)量血壓的當(dāng)天,動(dòng)物照常在早上經(jīng)口給藥。將測(cè)量血壓的導(dǎo)管植入通過氯胺酮/甲苯噻嗪混合液麻醉的動(dòng)物體內(nèi)。在蘇醒的4個(gè)小時(shí)后,大約經(jīng)口給藥5個(gè)小時(shí)后,進(jìn)行血壓的測(cè)量。通過與一根插入右側(cè)頸動(dòng)脈、安置在升主動(dòng)脈的導(dǎo)管相連的壓力轉(zhuǎn)換器(StathamInstruments,Inc.,Oxnard,CA)測(cè)量家兔清醒時(shí)的平均靜息動(dòng)脈壓。多次注射濃度不斷升高的肽,每次注射是在間隔為5-10分鐘且血壓恢復(fù)到基線時(shí)進(jìn)行。在一次單獨(dú)的口服給藥后,對(duì)清醒并且插了導(dǎo)管的動(dòng)物測(cè)量注射肽后導(dǎo)致增壓反應(yīng)的藥物效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間,測(cè)量時(shí)間間隔為0.5到24小時(shí)。
動(dòng)脈粥樣硬化注射戊巴比妥處死動(dòng)物。迅速取出胸部主動(dòng)脈,浸泡在10%中性緩沖的福爾馬林中并且使用油紅O(0.3%)染色。沿著動(dòng)脈口對(duì)側(cè)的動(dòng)脈壁縱向切開動(dòng)脈,將動(dòng)脈展開,用釘子固定來鑒定斑塊區(qū)。使用與固定在解剖顯微鏡上的彩色照相機(jī)(Toshiba 3CCD)連接的真實(shí)彩色圖像分析器(Videometric 150;American Innovasion,Inc.,SanDiego,CA),通過界限分析來確定檢測(cè)的總面積和染色的面積,從而得到斑塊覆蓋的百分比。如所描述的,在使用氯仿/甲醇混合液(2∶1)提取后,通過酶學(xué)的方法測(cè)量組織中的膽固醇含量。
體外血管反應(yīng)給動(dòng)物注射了戊巴比妥鈉后迅速取出腹主動(dòng)脈,放置在充氧的Krebs-重碳酸鹽緩沖液中。去除血管外組織后,切下3-mm的環(huán)狀節(jié)段,然后置于含有Krebs-重碳酸鹽溶液的37℃的肌肉浴中,吊懸在兩根不銹鋼絲線之間,其中的一根與力傳感器(Grass InstrumentCo.,Quincy,MA)相連。使用表格記錄器記錄(model 8,GrassInstrument Co.)在該肌肉浴中加入血管緊張素II而引起的力的變化。
結(jié)果與對(duì)照組相比,測(cè)量的主要功效是治療組脂染色的主動(dòng)脈面積的數(shù)量有所降低。與對(duì)照組相比,測(cè)量的次要功效是治療組體外血管反應(yīng)(測(cè)量?jī)?nèi)皮功能障礙的一種方法)有所改善。另外,與對(duì)照組相比,治療組血壓降低、血脂和脂蛋白有所改善也預(yù)示著聯(lián)合治療的功效。聯(lián)合治療的安全性和耐受性也將在評(píng)價(jià)聯(lián)合治療的過程中提供有用的數(shù)據(jù)。
該實(shí)施例的另一個(gè)方面,也獲得了使用一種不同的或其它的醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯,和/或一種不同或是其它的膽汁酸多價(jià)螯合樹脂如考來替泊聯(lián)合使用時(shí)的治療效果。
實(shí)施例7藥物組合物通過濕法制?;蛑苯訅浩夹g(shù)制備具有表X-2中列出的組分的片劑表X-2

實(shí)施例8藥物組合物通過濕法制粒或直接壓片技術(shù)制備具有表X-3中列出的組分的片劑
表X-3

實(shí)施例9藥物組合物通過濕法制?;蛑苯訅浩夹g(shù)制備具有表X-4中列出的組分的片劑表X-4

此處的實(shí)施例可通過用常規(guī)的或本發(fā)明中具體描述的反應(yīng)物和/或?qū)嶒?yàn)條件替換前述實(shí)施例中所用的反應(yīng)物和/或?qū)嶒?yàn)條件來進(jìn)行。
鑒于上述,實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的一些目的是有目共睹的。在不脫離本發(fā)明的范圍的情況下,可以對(duì)本發(fā)明的方法、聯(lián)合和組合物做各種改動(dòng),上述描述中包含的所有物質(zhì)可理解為只是解釋說明而不具有限定性意義。本申請(qǐng)中所涉及的所有文獻(xiàn)如詳細(xì)闡述似的清楚的引入作為參考。
在本發(fā)明或其優(yōu)選實(shí)施方案中引入的成分中,冠詞″a″、″an″、″the″和″所述的″意思是指一個(gè)或多個(gè)成分。術(shù)語“含有”、“包括”或“具有”意思是指包含的,意味著可含有除所列出的成分以外的其它成分。
權(quán)利要求
1.包含醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑的聯(lián)合。
2.權(quán)利要求1的聯(lián)合,其中醛固酮受體拮抗劑為依普利酮。
3.權(quán)利要求1的聯(lián)合,其中醛固酮受體拮抗劑為螺內(nèi)酯。
4.權(quán)利要求1的聯(lián)合,其中所述膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、Knedel A、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
5.權(quán)利要求2的聯(lián)合,其中所述膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
6.權(quán)利要求3的聯(lián)合,其中所述膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
7.藥物組合物,含有第一量的醛固酮受體拮抗劑、第二量的膽汁酸多價(jià)螯合劑及藥用載體。
8.權(quán)利要求7的組合物,其中第一量的醛固酮受體拮抗劑和第二量的膽汁酸多價(jià)螯合劑都包括用于治療或預(yù)防病理狀態(tài)的治療有效量的醛固酮受體拮抗劑和膽汁酸多價(jià)螯合劑。
9.權(quán)利要求7的組合物,其中所述的醛固酮受體拮抗劑為具有9α,11α-取代的環(huán)氧部分為特征的環(huán)氧甾族類化合物。
10.權(quán)利要求9的組合物,其中所述的環(huán)氧甾族類化合物為依普利酮。
11.權(quán)利要求7的組合物,其中所述的醛固酮受體拮抗劑為螺內(nèi)脂類化合物。
12.權(quán)利要求11的組合物,其中所述的螺內(nèi)脂類化合物為螺內(nèi)酯。
13.權(quán)利要求7的組合物,其中所述膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
14.權(quán)利要求7所述的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖和其藥用鹽、酯、共軛酸及前藥。
15.權(quán)利要求7的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺。
16.權(quán)利要求7的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊。
17.權(quán)利要求7的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖。
18.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
19.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖和其藥用鹽、酯、共軛酸及前藥。
20.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺。
21.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊。
22.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖。
23.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的依普利酮的第一量為大約0.1mg到大約400mg。
24.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的依普利酮的第一量為大約1mg到大約200mg。
25.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的依普利酮的第一量為大約1mg到大約100mg。
26.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的依普利酮的第一量為大約10mg到大約100mg。
27.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的依普利酮的第一量為大約25mg到大約100mg。
28.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的依普利酮的第一量選自大約5mg、大約10mg、大約12.5mg、大約25mg、大約50mg、大約75mg和大約100mg。
29.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的依普利酮的第一量選自大約25mg、大約50mg和大約100mg。
30.權(quán)利要求12的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
31.權(quán)利要求12的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖和其藥用鹽、酯、共軛酸及前藥。
32.權(quán)利要求12的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺。
33.權(quán)利要求12的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊。
34.權(quán)利要求12的組合物,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖。
35.治療或預(yù)防病理狀態(tài)的方法,所述方法包括給予易患人群或已經(jīng)經(jīng)受這種病理折磨的患者治療有效量的醛固酮受體拮抗劑與膽汁酸多價(jià)螯合劑。
36.權(quán)利要求35的方法,其中醛固酮受體拮抗劑與膽汁酸多價(jià)螯合劑是以順次給藥方式給藥。
37.權(quán)利要求35的方法,其中醛固酮受體拮抗劑與膽汁酸多價(jià)螯合劑是以基本上同時(shí)給藥的方式給藥。
38.權(quán)利要求35的方法,其中所述的病理狀態(tài)選自與心血管、炎癥、神經(jīng)學(xué)、骨骼肌、代謝、內(nèi)分泌、皮膚病和癌癥有關(guān)的疾病的病理狀態(tài)。
39.權(quán)利要求35的方法,其中所述的病理狀態(tài)選自與心血管疾病有關(guān)的病理狀態(tài)。
40.權(quán)利要求39的方法,其中所述的心血管疾病選自動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心衰、血管疾病、腎功能不全、中風(fēng)、心肌梗塞、內(nèi)皮功能障礙、心室肥大、腎功能不全、靶器官損傷、血栓癥、心臟心律失常、斑破裂和動(dòng)脈瘤。
41.權(quán)利要求35的方法,其中所述的病理狀態(tài)選自與炎癥有關(guān)的病理狀態(tài)。
42.權(quán)利要求41的方法,其中所述的與炎癥有關(guān)的病理狀態(tài)選自關(guān)節(jié)炎、器官排斥、敗血病性休克、過敏反應(yīng)和煙草誘導(dǎo)效應(yīng)。
43.權(quán)利要求35的方法,其中所述的病理狀態(tài)選自與神經(jīng)學(xué)有關(guān)的病理狀態(tài)。
44.權(quán)利要求43的方法,其中所述的與神經(jīng)學(xué)有關(guān)的病理狀態(tài)選自阿爾茨海默病、癡呆、抑郁、記憶喪失、毒癮、停藥和腦損傷。
45.權(quán)利要求35的方法,其中所述的病理狀態(tài)選自與骨骼肌有關(guān)的病理狀態(tài)。
46.權(quán)利要求45的方法,其中所述的與骨骼肌有關(guān)的病理狀態(tài)選自骨質(zhì)疏松癥和肌肉無力。
47.權(quán)利要求35的方法,其中所述的病理狀態(tài)選自與代謝有關(guān)的病理狀態(tài)。
48.權(quán)利要求47的方法,其中所述的與代謝有關(guān)的病理狀態(tài)選自糖尿病、肥胖癥、X綜合癥和惡病質(zhì)。
49.權(quán)利要求35的方法,其中所述的病理狀態(tài)選自與內(nèi)分泌有關(guān)的病理狀態(tài)。
50.權(quán)利要求35的方法,其中所述的病理狀態(tài)選自與皮膚病有關(guān)的病理狀態(tài)。
51.權(quán)利要求35的方法,其中所述的病理狀態(tài)選自與癌癥有關(guān)的病理狀態(tài)。
52.權(quán)利要求35的方法,其中所述的病理狀態(tài)為與增生疾病有關(guān)的病理狀態(tài)。
53.權(quán)利要求52的方法,其中與增生疾病有關(guān)的病理狀態(tài)為癌癥。
54.權(quán)利要求35的方法,其中所述的醛固酮受體拮抗劑為以9α,11α-取代的環(huán)氧部分為特征的環(huán)氧甾族類化合物。
55.權(quán)利要求54的方法,其中所述的環(huán)氧甾族類化合物為依普利酮。
56.權(quán)利要求35的方法,其中所述的醛固酮受體拮抗劑為螺內(nèi)酯類化合物。
57.權(quán)利要求56的方法,其中所述的螺內(nèi)酯類化合物為螺內(nèi)酯。
58.權(quán)利要求35的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
59.權(quán)利要求35的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖和其藥用鹽、酯、共軛酸及前藥。
60.權(quán)利要求35的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺。
61.權(quán)利要求35的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊。
62.權(quán)利要求35的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖。
63.權(quán)利要求55的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
64.權(quán)利要求55的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖和其藥用鹽、酯、共軛酸及前藥。
65.權(quán)利要求55的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺。
66.權(quán)利要求55的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊。
67.權(quán)利要求55的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖。
68.權(quán)利要求55的方法,其中所述的依普利酮以每天大約0.1mg到大約400mg的劑量給藥。
69.權(quán)利要求55的方法,其中所述的依普利酮以每天大約1mg到大約200mg的劑量給藥。
70.權(quán)利要求55的方法,其中所述的依普利酮以每天大約1mg到大約100mg的劑量給藥。
71.權(quán)利要求55的方法,其中所述的依普利酮以每天大約10mg到大約100mg的劑量給藥。
72.權(quán)利要求55的方法,其中所述的依普利酮以每天大約25mg到大約100mg的劑量給藥。
73.權(quán)利要求55的方法,其中依普利酮的每天給藥劑量選自大約5mg、大約10mg、大約12.5mg、大約25mg、大約50mg、大約75mg和大約100mg。
74.權(quán)利要求55的方法,其中依普利酮的每天給藥劑量選自大約25mg、大約50mg和大約100mg。
75.權(quán)利要求57的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
76.權(quán)利要求57的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖和其藥用鹽、酯、共軛酸及前藥。
77.權(quán)利要求57的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺。
78.權(quán)利要求57的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊。
79.權(quán)利要求57的方法,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖。
80.治療或預(yù)防病理狀態(tài)的試劑盒,其包括醛固酮受體拮抗劑與膽汁酸多價(jià)螯合劑。
81.權(quán)利要求80的試劑盒,其中所述的醛固酮受體拮抗劑為以9α,11α-取代的環(huán)氧部分為特征的環(huán)氧甾族類化合物。
82.權(quán)利要求81的試劑盒,其中所述的環(huán)氧甾族類化合物為依普利酮。
83.權(quán)利要求80的試劑盒,其中所述的醛固酮受體拮抗劑為螺內(nèi)酯類化合物。
84.權(quán)利要求83的試劑盒,其中所述的螺內(nèi)酯類化合物為螺內(nèi)酯。
85.權(quán)利要求80的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
86.權(quán)利要求80的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖和其藥用鹽、酯、共軛酸及前藥。
87.權(quán)利要求80的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺。
88.權(quán)利要求80的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊。
89.權(quán)利要求80的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖。
90.權(quán)利要求82的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
91.權(quán)利要求82的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖和其藥用鹽、酯、共軛酸及前藥。
92.權(quán)利要求82的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺。
93.權(quán)利要求82的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊。
94.權(quán)利要求82的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖。
95.權(quán)利要求84的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、KnedelA、knedel B、3-甲基丙烯酰氨基-丙基三甲基-氯化銨與乙二醇二甲基丙烯酸的共聚物、考來膠、OmegaGel、MCI-196和DMP-504及其藥用鹽、酯、共軛酸和前藥。
96.權(quán)利要求84的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖和其藥用鹽、酯、共軛酸及前藥。
97.權(quán)利要求84的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來烯胺。
98.權(quán)利要求84的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來替泊。
99.權(quán)利要求84的試劑盒,其中所述的膽汁酸多價(jià)螯合劑為考來維侖。
100.權(quán)利要求80的試劑盒,其進(jìn)一步包括患者使用所述試劑盒的書面說明。
101.權(quán)利要求100的試劑盒,其中書面說明給患者解釋怎樣應(yīng)用所述的試劑盒獲得治療效果且不產(chǎn)生副作用。
102.權(quán)利要求100的試劑盒,其中所述試劑盒的書面說明包括所有的或部分藥品管理機(jī)構(gòu)對(duì)所述試劑盒許可的產(chǎn)品標(biāo)簽。
全文摘要
用于治療和/或預(yù)防患者病理狀態(tài)的新方法和新聯(lián)合,其中該方法包括給予一種或多種多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種膽汁酸多價(jià)螯合劑,該聯(lián)合包括一種或多種多種醛固酮受體拮抗劑和一種或多種膽汁酸多價(jià)螯合劑。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1642556SQ03806318
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月18日
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