專利名稱：燈盞花素雙層滲透泵控釋片制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種一日給藥一次的治療心腦血管疾病的燈盞花素雙層滲透泵控釋片制劑。
背景技術(shù)：
燈盞花素具有較好的改善心腦血管血流量、抗血小板凝聚、抗氧自由基等作用。臨床上多用于治療腦血栓形成、冠心病心絞痛、心肌缺血損傷等，是治療心腦血管疾病的良藥。為燈盞花中提取的黃酮類的物質(zhì)，幾乎不溶于水，溶于堿和冰醋酸，微溶于有機(jī)溶劑。在人工胃液、水pH6.8磷酸鹽緩沖液中的平衡溶解度(37℃)為0.001、0.03、8(mg/ml)。不同pH值正丁醇/水系統(tǒng)中的油/水分配系數(shù)(Papp)測定結(jié)果表明，燈盞花素在酸性條件下Papp較大。燈盞花素以全腸段為吸收窗乃至結(jié)腸、直腸仍有較好吸收。燈盞花素原料及片劑于80年代研發(fā)上市，90年代研制成功了燈盞花素注射液，目前市售的燈盞花素普通制劑有輸液、片劑、注射液、粉針、凍干劑、膠囊劑。一般制劑，無論口服或注射，常需一日幾次給藥，如普通片劑一日給藥3次，每次1～2片(20～40mg/片)。因疼痛、怕麻煩等原因患者會(huì)有意無意改變服藥方案，漏服一次或兩次，血漿和組織中的藥物水平濃度起伏大，即使繼續(xù)用藥，短期內(nèi)也達(dá)不到治療濃度，只能重復(fù)用藥才能重建治療水平，既浪費(fèi)了藥物又延誤了治療。目前有關(guān)燈盞花素的專利有中國專利申請(qǐng)?zhí)?010045.0公開了一種名稱為“燈盞花素制劑原料藥的提取工藝”的發(fā)明專利；中國專利申請(qǐng)?zhí)?3106319公開了一種名稱為“燈盞花素粉針劑及制備方法”的發(fā)明專利；中國專利申請(qǐng)?zhí)?5104038公開了一種名稱為“注射用燈盞花素凍干劑及制備工藝”的發(fā)明專利；中國專利申請(qǐng)?zhí)?1117620.2公開了一種名稱為“口服燈盞花素緩釋制劑”的發(fā)明專利。
滲透泵型控釋制劑具有零級(jí)釋藥特征明顯，釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響以及體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好等特點(diǎn)，而成為目前緩控釋制劑的典型代表。雙層滲透泵控釋制劑作為滲透泵型控釋制劑的一種，具有適應(yīng)范圍更廣、釋藥更加平穩(wěn)等特征。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種減少服藥次數(shù)，在24小時(shí)內(nèi)能維持穩(wěn)定有效血藥濃度的燈盞花素控釋制劑。其優(yōu)點(diǎn)可減少服藥次數(shù)，血藥濃度的波動(dòng)變化也低于普通片劑，在24小時(shí)內(nèi)將可獲得持久平穩(wěn)的血藥濃度。
本發(fā)明的目的是這樣來實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明制劑按重量百分比含有如下組分燈盞花素 5-50％含藥層中起控釋作用的輔料 30-75％助推層中起控釋作用的輔料 35-80％其它輔料 余量本制劑為以滲透壓為主要?jiǎng)恿Φ碾p層滲透泵控釋片。
上述起控釋作用的輔料為含藥層中起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或氯化鈉和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或山崳酸甘油酯類和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖和/或磷酸氫二鈉。
助推層中起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或羧甲基淀粉鈉和/或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或卡波普和/或氯化鈉。
起控釋作用的膜材料為醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素和/或聚乙烯和/或聚乙二醇類。
上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、致孔劑、粘合劑、潤滑劑、抗粘劑、半透膜材料、增塑劑、避光劑、著色劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇200～400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)；增塑劑可采用鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇；遮光劑可采用二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、聚乙烯、乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。
本制劑包括上述的制劑的劑型有雙層片型、膜控、骨架、凝膠、多孔基質(zhì)型的各種制劑或其它劑型，如片劑，膠囊等。片芯為包括含藥層和助推層的雙層片芯。包衣片在含藥層表面的釋藥孔為激光打孔或機(jī)械打孔，孔徑為0.2～1.2毫米。制劑的劑型為以滲透壓為主要?jiǎng)恿Φ臐B透泵控釋片制劑。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明具有釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響以及體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好等特點(diǎn)，能夠減少服藥次數(shù)，在24小時(shí)內(nèi)能維持穩(wěn)定有效血藥濃度，血藥濃度的波動(dòng)變化也低于普通片劑，在24小時(shí)內(nèi)將可獲得持久平衡的血藥濃度。


圖1為本發(fā)明根據(jù)實(shí)施例1制備的燈盞花素控釋制劑的溶出曲線2為本發(fā)明根據(jù)實(shí)施例2制備的燈盞花素控釋制劑的溶出曲線3為本發(fā)明根據(jù)實(shí)施例4制備的燈盞花素控釋制劑的溶出曲線4為本發(fā)明根據(jù)實(shí)施例5制備的燈盞花素控釋制劑的溶出曲線圖具體實(shí)施方式
實(shí)施例1采用薄膜包衣技術(shù)，粉末直接壓片法將燈盞花素制成雙層滲透泵控釋片，對(duì)含藥層進(jìn)行激光打孔，達(dá)到控釋的目的。本實(shí)施例1(組成按片芯重量百分比計(jì)算)含如下成分燈盞花素 33.0％聚氧乙烯N80 65.9％硬脂酸鎂 適量助推層聚氧乙烯WSR30370.0％羥丙甲纖維素 3.6％氯化鈉18％聚維酮5.8％氧化鐵紅 適量硬酯酸鎂 適量包衣層半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素25g聚乙二醇(PEG4000) 0.85g丙酮水 805ml親水性聚合物聚氧乙烯N80為骨架材料；聚氧乙烯WSR303為親水性高分子聚合物，遇水或消化液膨脹將藥物推出；氯化鈉作滲透促滲劑，使膜內(nèi)外形成滲透壓差；醋酸纖維素膜起控釋作用，通過衣膜的增重大小來控釋釋藥速率，從而達(dá)到零級(jí)釋放的目的，本例包薄膜衣增重為片芯的8％；
實(shí)施例2同實(shí)例1采用薄膜包衣技術(shù)，濕法制粒壓片將燈盞花素制成雙層滲透泵控釋片。本實(shí)施例2(組成按片芯重量百分比計(jì)算)含如下成分藥層燈盞花素 32.3％聚氧乙烯N10 64.5％硬脂酸鎂 適量5％聚維酮K30乙醇溶液 適量助推層聚氧乙烯WSR301 67.1％羥丙甲纖維素 3.6％氯化鈉 17.9％聚維酮 5.8％氧化鐵紅 適量硬酯酸鎂 適量8％聚維酮K30乙醇溶液 適量包衣層半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮水 805ml以親水性聚合物聚氧乙烯N10、聚氧乙烯WSR301為骨架材料，濕法制粒壓片將燈盞花素制成雙層滲透泵控釋片；其它成份同實(shí)例1，從而達(dá)到零級(jí)釋放的目的。
實(shí)施例3同實(shí)例1采用薄膜包衣技術(shù)。本實(shí)施例3(組成按片芯重量百分比計(jì)算)含如下成分藥層燈盞花素 14.2％羥丙甲纖維素 31.7％泊洛沙姆 10.7％硬脂酸鎂 適量10％聚維酮K30乙醇溶液適量助推層聚氧乙烯WSR303 24.5％羥丙甲纖維素 1.2％氯化鈉 3.6％
聚維酮 10.7％氧化鐵紅 適量硬酯酸鎂 適量10％聚維酮K30乙醇溶液適量包衣層半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮水 805ml以親水性聚合物羥丙甲纖維素為骨架材料；泊洛沙姆為表面活性劑和藥物載體，可增加藥物的溶解度；其它的同實(shí)例1，從而達(dá)到零級(jí)釋放的目的。
實(shí)施例4采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例4(組成按片芯重量百分比計(jì)算)含如下成分藥層燈盞花素 33.0％聚氧乙烯N80 65.9％硬脂酸鎂 適量助推層聚氧乙烯WSR303 50.0％羥丙甲纖維素 3.6％氯化鈉 18％聚維酮 25.7％氧化鐵紅 適量硬酯酸鎂 適量包衣層半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮水 805ml親水性聚合物聚氧乙烯N80為骨架材料和分散載體；聚氧乙烯WSR303為親水性高分子聚合物，遇水或消化液膨脹將藥物推出；氯化鈉作滲透促滲劑，使膜內(nèi)外形成滲透壓差；醋酸纖維素膜起控釋作用，通過衣膜的增重大小來控釋釋藥速率，從而達(dá)到零級(jí)釋放的目的。
實(shí)施例5同實(shí)例1采用薄膜包衣技術(shù)。本實(shí)施例5(組成按片芯重量百分比計(jì)算)含如下成分藥層燈盞花素 33.0％聚氧乙烯N80 65.9％硬脂酸鎂 適量助推層聚氧乙烯WSR301 69.1％羥丙甲纖維素 3.7％氯化鈉 18.4％聚維酮 6.0％氧化鐵紅 適量硬酯酸鎂 適量包衣層半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮水 805ml借助膜內(nèi)外的滲透壓，通過膜的厚度大小來調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，以達(dá)到零級(jí)釋放的目的。
權(quán)利要求
1.燈盞花素雙層滲透泵控釋片制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分燈盞花素 5-50％含藥層中起控釋作用的輔料 30-75％助推層中起控釋作用的輔料 35-80％其它輔料 余量
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素雙層滲透泵控釋片制劑，其特征在于含藥層中起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或氯化鈉和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或山崳酸甘油酯類和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖和/或磷酸氫二鈉等；助推層中起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或羧甲基淀粉鈉和/或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或卡波普和/或氯化鈉等；起控釋作用的膜材料為醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素和/或聚乙烯和/或聚乙二醇類等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素雙層滲透泵控釋片制劑，其特征在于輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、致孔劑、粘合劑、潤滑劑、抗粘劑、半透膜材料、增塑劑、著色劑、溶劑等常規(guī)制劑生產(chǎn)用藥用輔料等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素雙層滲透泵控釋片制劑，其特征在于包衣片在含藥層表面的釋藥孔為激光打孔或機(jī)械打孔，孔徑為0.2～1.2毫米。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素雙層滲透泵控釋片制劑，其特征在于片芯為包括含藥層和助推層的雙層片芯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的燈盞花素雙層滲透泵控釋片制劑，其特征在于制劑的劑型為以滲透壓為主要?jiǎng)恿Φ臐B透泵控釋片制劑。
全文摘要
本發(fā)明是燈盞花素雙層滲透泵控釋片制劑，該制劑含有燈盞花素和藥學(xué)上可接受的聚合物，與普通片劑相比，本制劑只需一天給藥一次、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小。按重量百分比該制劑含燈盞花素5－50％，含藥層中起控釋作用的輔料為30－75％，助推層中控釋作用的輔料為30－80％，其它輔料余量。起控釋作用的膜材料為醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素和/或聚乙二醇類等。本發(fā)明對(duì)治療腦血栓、冠心病、心血管疾病而具有顯著療效，從而擴(kuò)大此類產(chǎn)品的市場需求。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1480147SQ0313389
公開日2004年3月10日 申請(qǐng)日期2003年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月11日
發(fā)明者潘衛(wèi)三, 何燕 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)