專利名稱：一種生理試樣采集裝置的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域涉及生理試樣的采集和生理試樣中分析物濃度的測(cè)定。
確定生理試樣中分析物的濃度，首先必須獲取生理試樣。獲取試樣常常涉及笨重和復(fù)雜的裝置，這些裝置可能難以使用或制造成本昂貴。而且，用來獲取試樣的過程可能使人感到疼痛。比如，疼痛常常與周來獲取生理試樣的針的大小以及針的插入深度有關(guān)。取決于分析物和所采用的測(cè)試類型，通常采用相對(duì)較大的單個(gè)針或類似器具來取得所需數(shù)量的試樣。
分析物濃度測(cè)定過程還涉及多個(gè)步驟。首先，利用皮膚穿刺機(jī)構(gòu)如針或柳葉刀來接觸試樣，接觸試樣還涉及到采樣機(jī)構(gòu)如毛細(xì)管的使用。接著，必須將試樣輸送給測(cè)試裝置如試驗(yàn)片或類似裝置，而試驗(yàn)片往往又輸送到測(cè)量裝置，如測(cè)量?jī)x。因此，接觸試樣、采集試樣、試樣輸送到生物傳感器、以及試樣中分析物濃度的測(cè)試等步驟常常是以獨(dú)立且連續(xù)步驟來進(jìn)行，并要用到各種裝置和儀器。
由于這些缺點(diǎn)，對(duì)需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)某種分析物水平的病人來說，其自我監(jiān)測(cè)過程往往會(huì)很不方便。比如糖尿病患者，如果不能按照規(guī)定經(jīng)常測(cè)量其葡萄糖水平，就會(huì)缺少適當(dāng)控制葡萄糖水平所必需的信息。不控制葡萄糖水平是十分危險(xiǎn)的，甚至?xí)＜吧?br> 已經(jīng)嘗試將柳葉刀型裝置與分析物濃度測(cè)定過程中所涉及的各種其它部件結(jié)合在一起，以簡(jiǎn)化測(cè)試過程。比如，美國專利No.6,099,484中公開了一種取樣裝置，其包括與彈簧機(jī)構(gòu)相連的單個(gè)針、與推動(dòng)器相連的毛細(xì)管、以及試驗(yàn)片。還可以將分析器安裝在該裝置中對(duì)試樣進(jìn)行分析。于是，通過使彈簧處于非壓下位置可使單針向皮膚表面移動(dòng)，然后用另一個(gè)彈簧使單針縮回。接著移動(dòng)推動(dòng)器推動(dòng)毛細(xì)管與試樣連通，然后釋放推動(dòng)器將液體輸送到試驗(yàn)片上。
美國專利No.5,820,570中公開了一種儀器，其包含帶有空心針的底部和帶有薄膜的頂部，其中底部和頂部鉸接在一起。當(dāng)處于閉合位置時(shí)，針與薄膜連通，使液體可以通過針抽上來并放置到頂部的薄膜。
上述各種裝置和技術(shù)都存在某些缺點(diǎn)。比如，上述專利中公開的裝置十分復(fù)雜，因此降低了易用性和增大了生產(chǎn)成本。而且，如上所述，單針設(shè)計(jì)可能使疼痛增加，因?yàn)閱吾槺仨氉銐虼笠猿槿∷璧臉颖緮?shù)量。還有，對(duì)于美國專利No.6,099,484，針的驅(qū)動(dòng)和縮回步驟以及毛細(xì)管的驅(qū)動(dòng)和縮回步驟都增加了用戶介入程度，因而降低了易用性。
因此，非常需要研制出一種測(cè)定生理試樣中分析物濃度的新裝置和方法。具體地說，就是要研制出高效的集成裝置及其使用方法，使疼痛減到最小、易于使用，并能用于各種分析物濃度測(cè)定系統(tǒng)中。
每個(gè)皮膚穿刺件都帶有空間形成結(jié)構(gòu)，當(dāng)刺入皮膚時(shí)，該結(jié)構(gòu)在刺入的組織內(nèi)形成空間或容積。該空間可作為儲(chǔ)液器或聚集區(qū)，使得當(dāng)皮膚穿刺件在刺入位置時(shí)，體液能聚集到里面。從該開放空間延伸到試驗(yàn)片的毛細(xì)管通道或液體路徑將聚集區(qū)中的液體輸送給生物傳感器。在某些實(shí)施例中，空間形成結(jié)構(gòu)是在皮膚穿刺件表面的凹槽。凹槽具有凹進(jìn)的形狀。在其它實(shí)施例中，空間形成結(jié)構(gòu)是橫向于皮膚穿刺件某一尺寸方向延伸的開口，占據(jù)了微型針寬度或直徑尺寸以及長度尺寸相當(dāng)大部分。
在本發(fā)明試驗(yàn)片裝置的一個(gè)實(shí)施例中，生物傳感器具有電化學(xué)電池的電化學(xué)生物傳感器，電化學(xué)電池帶有兩個(gè)隔開的電極。每個(gè)皮膚穿刺件或結(jié)構(gòu)都與其中一個(gè)電極平行或共面延伸，其中，皮膚穿刺件與電極最好成為一體結(jié)構(gòu)，并用相同材料制造。
在試驗(yàn)片裝置的另一個(gè)實(shí)施例中，生物傳感器是一種光度測(cè)定或比色分析生物傳感器，帶有構(gòu)成光度測(cè)定基體的平面基片，該基片由光度測(cè)定薄膜覆蓋并設(shè)計(jì)成可容納所要測(cè)試的試樣。對(duì)于光度測(cè)定生物傳感器實(shí)施例，每個(gè)皮膚穿刺件或結(jié)構(gòu)是基片的平面延伸部分，其中，皮膚穿刺件與基片最好成為一體結(jié)構(gòu)，并且用相同材料制成。
延伸的皮膚穿刺件以及相連的電極(在電化學(xué)生物傳感器中)或基片(在光度測(cè)定生物傳感器中)構(gòu)成至少一個(gè)路徑，其中，所述至少一個(gè)路徑的近端位于整體構(gòu)件的電極或基片部分，而所述至少一個(gè)路徑的遠(yuǎn)端則位于皮膚穿刺件或結(jié)構(gòu)。所述至少一個(gè)液體路徑遠(yuǎn)端的至少一部分向外部環(huán)境開放。而且，路徑的遠(yuǎn)端與皮膚穿刺件的空間形成區(qū)液體相通。路徑的遠(yuǎn)端延伸到至少一部分空間形成區(qū)域中或終止在空間形成區(qū)域處。因此，該液體路徑形成毛細(xì)管通道，由皮膚穿刺件構(gòu)成的聚集區(qū)中的液體通過毛細(xì)管通道可以抽出并輸送到試驗(yàn)片裝置的生物傳感器部分進(jìn)行測(cè)試。
本發(fā)明的系統(tǒng)包含一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)片裝置和一個(gè)測(cè)量?jī)x，可容納試驗(yàn)片以及測(cè)定采樣液體的特性，如采集在試驗(yàn)片的生物傳感器的至少一種分析物的濃度。而且，這種測(cè)量?jī)x還可以帶有驅(qū)動(dòng)及操作試驗(yàn)片的機(jī)構(gòu)，使得皮膚刺穿結(jié)構(gòu)能夠刺穿皮膚。另外，測(cè)量?jī)x可以帶有貯存一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)片的機(jī)構(gòu)或放置若干個(gè)試驗(yàn)片的盒子。
本發(fā)明還提供了使用上述裝置的方法，以及包含用來實(shí)施本發(fā)明方法的裝置和/或系統(tǒng)的用具箱。本發(fā)明的裝置、系統(tǒng)和方法尤其適合于采集生理試樣及測(cè)定其中分析物的濃度，更具體地，是血液、血液組分或組織間隙液中的葡萄糖濃度。
本發(fā)明還包括用來制造本發(fā)明試驗(yàn)片裝置的方法，其中微型針或皮膚穿刺件是作為具有試驗(yàn)片結(jié)構(gòu)的生物傳感器的一個(gè)整體部件來制造的。這種裝置具有完全集成的功能，包括接觸皮膚中的生理液體、抽取這種液體、將液體輸送到測(cè)量區(qū)，以及提供測(cè)定試樣中分析物濃度的必要元件。除了用來制造完全集成的試驗(yàn)片裝置之外，本發(fā)明的制造方法還適合制造帶有十分復(fù)雜的功能和結(jié)構(gòu)部件，如上面所提到的微型針，的這種裝置。舉例來說，具有復(fù)雜形狀或結(jié)構(gòu)、多維的、小尺寸和/或具有十分尖銳頂端的微型針借助于本發(fā)明的制造方法可以大批量地生產(chǎn)。本發(fā)明的方法還具有一定的通用性，因?yàn)榭捎脕碇圃旒庸すに囉凶兓碾娀瘜W(xué)或光度測(cè)定結(jié)構(gòu)形式的生物傳感器。本發(fā)明的制造方法可用來制造獨(dú)立的試驗(yàn)片裝置或在適當(dāng)薄片材料上的多個(gè)這種試驗(yàn)片裝置。
通過閱讀將在下面更詳細(xì)介紹的本發(fā)明方法和系統(tǒng)，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員將更加清楚本發(fā)明的這些和其它目的、優(yōu)點(diǎn)及特征。
當(dāng)給出數(shù)值范圍時(shí)，應(yīng)當(dāng)知道該范圍的上下限和其它任何該范圍內(nèi)的給定值或插入值之間的插入值也包括在本發(fā)明中，除非上下文另外明確指示插入值可小到下限單位的十分之一。除非已明確排除，這些較小范圍的上下限也包括在本發(fā)明中，這些較小范圍的上下限可獨(dú)立地包括在較小范圍內(nèi)。當(dāng)所述范圍包含一個(gè)或兩個(gè)極限值時(shí)，去掉極限值的范圍也包括在本發(fā)明中。
除非另加說明，本文使用的技術(shù)術(shù)語的意義與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員通常理解的意義相同。雖然類似于本文介紹的或等效的任何方法和材料都可以用于本發(fā)明的實(shí)施或試驗(yàn)中，但是下面介紹的是優(yōu)選的方法和材料。
必須指出除非在上下文中另外明確指示，在這里和所附權(quán)利要求中所使用的單數(shù)形式“一”和“該”包括復(fù)數(shù)個(gè)涉及對(duì)象。因此，當(dāng)提及“一試驗(yàn)片”時(shí)包括多個(gè)試驗(yàn)片，而提及“該裝置”則包括本領(lǐng)域技術(shù)人員都知道的一個(gè)或多個(gè)裝置和其等效形式。
在這里所介紹的專利文獻(xiàn)是在本申請(qǐng)?zhí)峤蝗掌谥肮_的文獻(xiàn)。不能認(rèn)為由于有了早先發(fā)明，本發(fā)明的日期就沒有資格先于這些專利。此外，所提供的公告日期可能與實(shí)際公告日期不同，這需要單獨(dú)加以確認(rèn)。
現(xiàn)在將詳細(xì)介紹本發(fā)明。在進(jìn)一步介紹本發(fā)明時(shí)，首先將介紹本發(fā)明裝置的各個(gè)實(shí)施例，包括帶有電化學(xué)或比色分析/光度測(cè)定生物傳感器的試驗(yàn)片裝置，接著將詳細(xì)介紹可用于任何一種類型生物傳感器的各種微型針結(jié)構(gòu)。然后將介紹本發(fā)明系統(tǒng)，其包括可用于本發(fā)明裝置的測(cè)量?jī)x，使用本發(fā)明試驗(yàn)片裝置的方法。其后是制造本發(fā)明試驗(yàn)片裝置的方法。最后，將簡(jiǎn)要介紹本發(fā)明的用具箱，這種用具箱包含用來實(shí)施本發(fā)明方法的本發(fā)明裝置和系統(tǒng)。
在下面的說明中，將結(jié)合分析物濃度測(cè)量的應(yīng)用來介紹本發(fā)明；然而，這并不是限制性的，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道本發(fā)明的裝置、系統(tǒng)和方法可用來測(cè)量生物物質(zhì)的其它的物理和化學(xué)特性，如凝血時(shí)間、血膽固醇水平等。試驗(yàn)片裝置如上所述，本發(fā)明的試驗(yàn)片裝置包括一個(gè)生物傳感器和至少一個(gè)在結(jié)構(gòu)上與該生物傳感器形成整體的皮膚穿刺件或微型針。本發(fā)明的生物傳感器可以具有電化學(xué)結(jié)構(gòu)形式，如

圖1A、1B、1C和圖3所示，或者可以是比色分析或光度測(cè)定的(在這里可互換使用)，如圖2A和2B以及圖4A和4B所示。同樣，本發(fā)明的皮膚穿刺件也可以具有各種結(jié)構(gòu)形式，其中在圖1A、1B、1C和3中示出了第一個(gè)示例性實(shí)施例，而在圖2A、2B、4A和4B中示出了第二個(gè)示例性在任一實(shí)施例中，本發(fā)明的試驗(yàn)片裝置和生物傳感器都可用來測(cè)定各種不同分析物的濃度，其中典型的分析物包括，但并不限于，葡萄糖、膽固醇、乳酸鹽、酒精等物質(zhì)。在許多實(shí)施例中，本發(fā)明的試驗(yàn)片可用來測(cè)定生理試樣如組織間隙液、血液、血液組分、血液成分等類似試樣中的葡萄糖濃度。電化學(xué)試驗(yàn)片現(xiàn)在參見圖1A、1B、1C和3，其中相同的標(biāo)號(hào)表示相同的部件，圖中分別示出了本發(fā)明的兩個(gè)電化學(xué)試驗(yàn)片裝置2和100。試驗(yàn)片2和100具有相同的電化學(xué)生物傳感器結(jié)構(gòu)形式，因此在這里一起介紹，但是，各自的皮膚穿刺件或微型針6和102具有不同的構(gòu)造。在每個(gè)試驗(yàn)片裝置2和100中，生物傳感器由通常帶有兩個(gè)隔開的相對(duì)電極3和5的電化學(xué)電池構(gòu)成，這兩個(gè)電極在這里分別被稱作底電極3和頂電極5。至少相互面對(duì)的電極3和5的表面分別是由導(dǎo)電層8和16構(gòu)成的，如金屬。
在本發(fā)明電化學(xué)生物傳感器的某些實(shí)施例中，電極一般來說設(shè)計(jì)成細(xì)長矩形條的形狀，但也可以是其它任何適當(dāng)?shù)男螤罨驑?gòu)造。一般來說，電極的長度在從大約0.5至4.5厘米的范圍內(nèi)，且通常為大約1.0至2.8厘米。電極的寬度在從大約0.07至0.8厘米的范圍內(nèi)，通常為大約0.20至0.60厘米，更為常見的是大約0.1至0.3厘米。導(dǎo)電層及其相連基片的組合厚度一般為大約100至500微米，且通常為大約125至250微米。
整個(gè)電極可以由金屬構(gòu)成，或者可以由基片或底板4和18構(gòu)成，在其表面上分別設(shè)有金屬層8和16。在一特定實(shí)施例中，基片4和18由瑪拉(Mylar)塑料薄膜構(gòu)成。惰性基材的厚度一般從大約25至500微米，且通常為大約50至400微米，而金屬層的厚度一般從大約10至100納米，且通常為大約10至50納米。
如上所述，電極3和5一般是相互面對(duì)的并且只隔開很短的距離，因此兩個(gè)電極之間的空隙非常狹窄。這種極小的空隙是由于有間隔層12布置或夾在電極3和5之間而形成的。間隔層12的厚度可以在從10至750微米的范圍內(nèi)，通常小于或等于500微米，更為常見的是從大約25至175微米的范圍內(nèi)。間隔層12最好帶有雙面粘合劑以便將電極3和5固定在一起。
在某些實(shí)施例中，將間隔層12形成或切成一個(gè)反應(yīng)帶或反應(yīng)區(qū)9，在許多實(shí)施例中，反應(yīng)帶或反應(yīng)區(qū)9的體積在大約0.01至10微升的范圍內(nèi)，通常為大約0.1至1.0微升，更為常見的是大約0.05至1.0微升。不過，反應(yīng)區(qū)可以包括試驗(yàn)片2和100的區(qū)域或者一起位于其它位置，如位于液體通道中或類似位置，這將在下面更加詳細(xì)地介紹。間隔層12可以構(gòu)成任何適當(dāng)形狀的反應(yīng)區(qū)9，如圓形、正方形、三角形、矩形或不規(guī)則形狀，而且還可以包括側(cè)邊進(jìn)氣和出氣口。
不論反應(yīng)區(qū)9位于何處，在許多實(shí)施例中，氧化還原試劑系統(tǒng)或合成物14都處于反應(yīng)區(qū)9中，其中應(yīng)選擇試劑系統(tǒng)14可與試樣化驗(yàn)時(shí)液體試樣中的目標(biāo)成分相互作用。氧化還原試劑系統(tǒng)14沉積在頂電極5的導(dǎo)電層16上，其中，當(dāng)處于完全裝配狀態(tài)時(shí)(在圖1C中示出)，氧化還原試劑系統(tǒng)14位于反應(yīng)區(qū)9中。在這種構(gòu)造方式中，底電極3作為平衡/參考電極，而頂電極5作為電化學(xué)電池的工作電極。不過，在其它實(shí)施例中，取決于施加到電池上的電壓序列，電極的作用可以顛倒過來，因此底電極3作為工作電極，而頂電極5作為平衡/參考電極。在雙脈沖電壓波形的情況下，分析物濃度測(cè)定過程中每個(gè)電極都充當(dāng)一次平衡/參考電極和工作電極。
所研究的試劑系統(tǒng)一般包括酶和氧化還原活性成分(媒劑)。試劑合成物中的氧化還原成分，當(dāng)存在時(shí)，由一種或多種氧化還原試劑構(gòu)成。在本技術(shù)領(lǐng)域中已知許多種不同的氧化還原試劑即媒劑，包括鐵氰化物、吩嗪硫酸乙脂、吩嗪硫酸甲酯、苯二胺、1-甲氧基-吩嗪硫酸甲脂、2，6-二甲基-1，4-苯醌、2，5-二氯-1，4-苯醌、二茂鐵衍生物、鋨二吡啶合成物、釕合成物等物質(zhì)。在許多實(shí)施例中，所使用的氧化還原活性成分是鐵氰化物及類似物質(zhì)。所選擇的酶可以根據(jù)待測(cè)分析物的濃度而變化。比如，用于全血中葡萄糖測(cè)定的適當(dāng)?shù)拿赴ㄆ咸茄趸富蛎摎涿?NAD或PQQ基)。用于全血中膽固醇測(cè)定的適當(dāng)酶包括膽固醇氧化酶和酯酶。
反應(yīng)區(qū)中可能存在的其它試劑包括緩沖劑(如檸康酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、馬來酸、磷酸鹽、“Good”緩沖劑及類似物質(zhì))；二價(jià)陽離子(如氯化鈣和氯化鎂)；表面活性劑(如Triton、Macol、Tetronic、Silwet、Zonyl和Pluronic)；以及穩(wěn)定劑(如清蛋白、蔗糖、海藻糖、甘露醇和乳糖)。
適用于本發(fā)明的電化學(xué)生物傳感器的實(shí)例包括共同未決的美國專利申請(qǐng)序列號(hào)No.09/333,793；09/497,304；09/497,269；09/736,788和09/746,116中介紹的電化學(xué)生物傳感器，其內(nèi)容在此引用參考。比色分析/光度測(cè)定試驗(yàn)片現(xiàn)在參見圖2A、2B、4A和4B，其中相同的標(biāo)號(hào)表示相同的部件，圖中分別示出了兩個(gè)本發(fā)明的兩個(gè)光度測(cè)定/比色分析試驗(yàn)片裝置80和120。試驗(yàn)片裝置80和120具有不同的光度測(cè)定/比色分析生物傳感器構(gòu)造方式，且各自的皮膚穿刺件或微型針86和122也分別有不同的構(gòu)造。更具體地說，試驗(yàn)片裝置80的一部分是用惰性材料制成，而試驗(yàn)片裝置120的對(duì)應(yīng)部分則是用金屬材料制成。
在圖2A和2B的試驗(yàn)片裝置80中，比色分析或光度測(cè)定(在這里可互換使用)生物傳感器一般由至少以下部件構(gòu)成惰性材料制成的支承件或基片82、容納試樣的基體84、在基體84中的試劑合成物(未作為結(jié)構(gòu)部件示出)，基體一般包括分析物氧化信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)部件；通氣孔(未示出)、和至少覆蓋基體84的頂部透明層85。在其它實(shí)施例中，頂層85可以是充滿試劑合成物的薄膜，而基體84可以含有或者不含有試劑合成物。
構(gòu)成支承基片82的惰性材料提供了這樣的物理構(gòu)造，使得試驗(yàn)片80能夠插入測(cè)量?jī)x中而不會(huì)產(chǎn)生不當(dāng)?shù)膹澢驈澱??；?2以及試驗(yàn)片80一般都基本是矩形或正方形片條形狀。一般來說，基片82的長度是從大約1至1000毫米，通常從大約10至100毫米，更為常見的是大約20至60毫米。一般來說，基片82的寬度是從大約1至100毫米，通常大約1至10毫米，更為常見的是大約5至7毫米。一般來說，基片82的高度或厚度為大約0.01至1毫米，通常為大約0.1至1毫米，更為常見的是大約0.1至0.2毫米。
基體84構(gòu)成惰性區(qū)域，該區(qū)域最好是在基片82表面中形成的凹進(jìn)區(qū)域，其中基體84的四個(gè)邊都與基片82相連?；w84提供了所采集的生理試樣和信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)各種成分的沉積區(qū)域，這將在下面介紹，基體84還構(gòu)成由信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)產(chǎn)生的吸光或發(fā)色產(chǎn)物即指示劑的沉積區(qū)域，此外基體84還提供了用來檢測(cè)由信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)的指示劑所產(chǎn)生的吸光產(chǎn)物的位置。在這種實(shí)施例中，頂層85是透明的，使得能夠測(cè)量由于目標(biāo)分析物和信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)之間的反應(yīng)而產(chǎn)生的發(fā)色產(chǎn)物的色彩強(qiáng)度。比如，透明層85可以用無色的薄聚酯纖維制成。在這種方法中，試劑裝入基體84，且生物傳感器被透明薄膜85覆蓋，因此可用于使用獨(dú)立于氧的酶如NAD或PQQ基葡糖脫氫酶的色彩生成系統(tǒng)中。
在還有一個(gè)實(shí)施例中，頂層85容許水流體流過并帶有足夠多的孔隙，即提供了足夠的孔空間，使得信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)能夠進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。原則上講，多孔薄膜85的特性對(duì)于本發(fā)明的試驗(yàn)片十分關(guān)鍵，因?yàn)槎嗫妆∧?5應(yīng)能支持水流體橫向流動(dòng)和流經(jīng)薄膜的厚度。更理想的是，薄膜孔隙結(jié)構(gòu)不會(huì)支持紅血球流向薄膜的表面，即薄膜表面的色彩強(qiáng)度是與分析物濃度有關(guān)的一個(gè)測(cè)定對(duì)象。因此，試驗(yàn)片80的尺寸和孔隙度可以變化很大，其中基體84可以具有或者不具有孔梯度和/或孔隙度梯度，比如，在取樣區(qū)及其附近的孔隙較大，而在檢測(cè)區(qū)的孔隙較小。用于制造基體薄膜85的材料可以不同，包括聚合物如聚砜、聚酰胺、纖維素或吸水紙等類似的材料，其中這些材料可以具有也可以不具有共價(jià)連接或非共價(jià)連接信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)中各種成分的功能。
雖然圖4A和4B中的試驗(yàn)片裝置120具有大小和形狀與圖2A和2B中試驗(yàn)片裝置的基片82類似的基片140，以及構(gòu)造方式與透明層85類似的薄膜142，并且采用與圖2A和2B中試驗(yàn)片裝置相同的信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)，但是這兩種試驗(yàn)片裝置還是有一些顯著區(qū)別的。首先，基片140用金屬材料而不是惰性材料制成。而且，基體148不是凹進(jìn)在基片140內(nèi)而是延伸至基片140的整個(gè)寬度。還有，試驗(yàn)片120帶有位于基片140和薄膜142之間的雙面粘合層144。雙面粘合層144帶有切去部分150，對(duì)應(yīng)于由基體148覆蓋的區(qū)域并構(gòu)成上面參照基體84所介紹的沉積區(qū)域。雙面粘合層144將薄膜142固定在基片140上。
已經(jīng)研制出許多不同的可用于各種分析物測(cè)定系統(tǒng)的基體，這些基體在材料、尺寸等方面可能不同，其中可用于本發(fā)明光度測(cè)定/比色分析試驗(yàn)片裝置的典型的基體包括但并不限于，在美國專利No.4,734,360；4,900,666；4,935,346；5,059,394；5,304,468；5,306,623；5,418,142；5,426,032；5,515,170；5,526,120；5,563,042；5,620,863；5,753,429；5,573,452；5,780,304；5,789,255；5,843,691；5,846,486；5,968,836和5,972,294中介紹的基體，這些專利的內(nèi)容在本說明書中引用參考。
信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)成分根據(jù)所存在的分析物產(chǎn)生一種可檢測(cè)出的產(chǎn)物，通過這種可檢測(cè)產(chǎn)物能得出分析試樣中存在的分析物數(shù)量。在本發(fā)明的試驗(yàn)片中，信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)的一種或多種成分與基體的至少一部分(即檢測(cè)區(qū)域)相連，如通過共價(jià)或非共價(jià)連接，而在許多實(shí)施例中與幾乎全部基體相連。所述信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)是一種分析物氧化信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)。所謂分析物氧化信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)是指在產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)時(shí)，從這種檢測(cè)信號(hào)可得出試樣中分析物濃度，分析物被一種適當(dāng)?shù)拿秆趸a(chǎn)生氧化形態(tài)的分析物和對(duì)應(yīng)或相應(yīng)數(shù)量的過氧化氫。接著又用過氧化氫從一種或多種指示劑化合物中產(chǎn)生可檢測(cè)產(chǎn)物，然后把由信號(hào)測(cè)量系統(tǒng)產(chǎn)生的可檢測(cè)產(chǎn)物的數(shù)量即信號(hào)與初始試樣中的分析物數(shù)量聯(lián)系起來。因此，本發(fā)明試驗(yàn)片中所存在的分析物氧化信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)也可以恰當(dāng)?shù)胤Q作以過氧化氫為基礎(chǔ)的信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)。
如上面所指出的，以過氧化氫為基礎(chǔ)的信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)中包括一種可氧化分析物并產(chǎn)生對(duì)應(yīng)數(shù)量過氧化氫的酶，其中對(duì)應(yīng)數(shù)量是指所產(chǎn)生的過氧化氫的數(shù)量與試樣中所存在的分析物數(shù)量成正比。第一種酶的特性必須取決于所測(cè)定分析物的性質(zhì)，但一般來說是一種氧化酶或脫氫酶。因此，第一種酶可以是葡糖氧化酶(當(dāng)分析物是葡萄糖時(shí))或使用NAD或PQQ作為輔酶的葡糖脫氫酶；膽固醇氧化酶(當(dāng)分析物是膽固醇時(shí))；醇氧化酶(當(dāng)分析物是酒精時(shí))；乳酸鹽氧化酶(當(dāng)分析物是乳酸鹽時(shí))等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知道的其它一些可用于所涉及分析物的氧化酶也可以使用。在試劑試驗(yàn)片用來檢測(cè)葡萄糖濃度的優(yōu)選實(shí)施例中，所述第一種酶是葡糖氧化酶。葡糖氧化酶可以通過任何適當(dāng)?shù)膩碓吹玫?，比如從天然產(chǎn)生源如黑曲霉或青霉素得到，或者從復(fù)合產(chǎn)生源得到。
信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)中的第二種酶是一種在有過氧化氫的情況下促使一種或多種指示劑化合物轉(zhuǎn)化為可檢測(cè)產(chǎn)物的酶，其中通過這種反應(yīng)所產(chǎn)生的可檢測(cè)產(chǎn)物的數(shù)量與所存在的過氧化氫的數(shù)量成正比。第二種酶一般來說是一種過氧化酶，適當(dāng)?shù)倪^氧化酶包括辣根過氧化酶(HRP)、大豆過氧化酶、復(fù)合產(chǎn)生的過氧化酶以及人造的具有過氧化活性的類似物等?？蓞⒁奩.Ci，F(xiàn).Wang的分析化學(xué)學(xué)報(bào)233(1990)，299-302頁。
指示化合物如酶作用物是在有過氧化酶的情況下由過氧化氫形成或分解的物質(zhì)，可產(chǎn)生能吸收預(yù)定波長范圍內(nèi)光線的指示劑色素。指示劑色素能強(qiáng)烈吸收的光線的波長最好不同于試樣或測(cè)試試劑能強(qiáng)烈吸收的光線的波長。指示劑的氧化形態(tài)可以一種是有色、弱色或無色的最終產(chǎn)物，它表明薄膜測(cè)試側(cè)的顏色發(fā)生了變化。就是說，通過有色區(qū)域變白或者通過無色區(qū)域產(chǎn)生顏色，測(cè)試試劑可以指出試樣中有葡萄糖存在。
可用于本發(fā)明的指示劑化合物包括單組分和雙組分的發(fā)色酶作用物。單組分體系包括芳香胺、芳香酒精、吖嗪、聯(lián)苯胺如四甲基聯(lián)苯胺-氯化氫。適當(dāng)?shù)碾p組分體系包括那些其中一個(gè)組分是MBTH、MBTH衍生物(參見美國專利申請(qǐng)序列號(hào)No.08/302,575中公開的實(shí)例，其內(nèi)容本文引用參考)、或4-氨基安替比林，而另一個(gè)組分是芳香胺、芳香酒精、共軛胺、共軛酒精、芳香醛或脂基醛的發(fā)色酶作用物。雙組分體系的實(shí)例是與3-二甲氨基苯甲酸(DMAB)結(jié)合的3-甲基-2-苯并噻唑酮腙氫氯化物(MBTH)；與3，5-二氯-2-酚-磺酸(DCHBS)結(jié)合的MBTH；以及與8-苯胺基-1萘磺酸銨(ANS)結(jié)合的3-甲基-2-苯并噻唑酮腙氮-磺酰苯磺酸鹽磷酸(MBTHSB)。在某些實(shí)施例中，優(yōu)先選用色素對(duì)MBTHSB-ANS。
在比色試驗(yàn)片的一些實(shí)施例中，可以采用能產(chǎn)生可檢測(cè)熒光產(chǎn)物(或可檢測(cè)非熒光物質(zhì)，比如在熒光背景下)的信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)，比如在Kiyoshi Zaitsu，Yosuke Ohkura的“用于辣根過氧化酶的新熒光酶作用物過氧化氫和過氧化酶的快速靈敏測(cè)定”，刊登在分析生物化學(xué)(1980)109期，109-113頁所介紹的那些信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)。適用于本發(fā)明的這種比色分析試劑試驗(yàn)片的實(shí)例包括美國專利No.5,563,042；5,753,452；5,789,255中介紹的那些比色分析試劑試驗(yàn)片，在此引用參考其內(nèi)容。皮膚穿刺件/微型針分別參見圖1和2中的試驗(yàn)片2和80以及圖3和4中的試驗(yàn)片100和120，現(xiàn)在將更加詳細(xì)地介紹本發(fā)明的皮膚穿刺件/微型針的各種構(gòu)造方式。如上所述，試驗(yàn)片裝置100具有與圖1中試驗(yàn)片2類似的電化學(xué)生物傳感器結(jié)構(gòu)，而且試驗(yàn)片裝置120也具有與圖2中試驗(yàn)片80類似的比色分析/光度測(cè)定生物傳感器結(jié)構(gòu)；然而，圖3和4中的試驗(yàn)片裝置100和120分別不同于圖1和2中的試驗(yàn)片裝置，因?yàn)榫哂胁煌奈⑿歪樈Y(jié)構(gòu)。在兩個(gè)實(shí)施例中，微型針都從各自的試驗(yàn)片上延伸。具體地說，在圖1和3的電化學(xué)試驗(yàn)片裝置實(shí)施例中，微型針可以從兩個(gè)基片即生物傳感器電極中的任何一個(gè)上伸出，其中微型針與相連的電極相互結(jié)合成一個(gè)整體。
任何適當(dāng)形狀的皮膚穿刺件都可以用于本發(fā)明的試驗(yàn)片裝置中，只要這種形狀能夠使病人在皮膚被刺穿時(shí)感到的疼痛最小。比如，皮膚穿刺件可以大體上是平板或平面形狀，或者可以大體上是圓柱形、楔形、或三角形，比如大體上是一個(gè)扁平的三角形刀片形狀，或者可以是其它任何適當(dāng)?shù)男螤?。皮膚穿刺件的截面形狀或至少刺入皮膚部分的截面形狀可以是任何適當(dāng)?shù)男螤睿ǖ幌抻?，基本為矩形、橢圓形、正方形、卵形、圓形、菱形、三角形、星形等。另外，皮膚穿刺件可以是錐形的，或者其頂端可以是尖的。尖端形狀可以是斜角形的、棱錐形的或三角形的等。
皮膚穿刺件的大小可以根據(jù)各種因素而變化，比如根據(jù)所要獲取生理試樣的種類、所要求的刺入深度、以及要進(jìn)行化驗(yàn)的具體病人的皮膚層厚度。一般來說，皮膚穿刺件應(yīng)具有皮膚穿透和液體抽取功能，因此要設(shè)計(jì)的足夠堅(jiān)固經(jīng)得起插入皮膚中以及從皮膚中拔出。為了實(shí)現(xiàn)這些目的，穿入長度(由皮膚穿刺件的底部與其尖端之間的距離確定)與直徑(直徑是在皮膚穿刺件的底部測(cè)量)的比率一般為大約1比1，通常為大約2比1，更為常見的是大約5比1或10比1以及50比1。
皮膚穿刺件的總長度一般在大約1至30,000微米的范圍內(nèi)，通常大約100至10,000微米，更為常見的是大約1,000至3,000微米。皮膚穿刺件的穿入長度一般在大約1至5000微米的范圍內(nèi)，通常大約100至3000微米，更為常見的是大約1000至2000微米。皮膚穿刺件6和86的高度或厚度，至少皮膚穿刺件末端部分的厚度，一般在大約1至1000微米的范圍內(nèi)，通常大約10至500微米，更為常見的是大約50至250微米。皮膚穿刺件底部的外徑一般大約1至2000微米的范圍內(nèi)，通常為大約300至1000微米，更為常見的是大約500至1000微米。在許多實(shí)施例中，皮膚穿刺件尖端的外徑一般不超過大約100微米，通常小于大約20微米，更為常見的是小于大約1微米。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到皮膚穿刺件的外徑可沿其長度方向變化或者基本上是不變的。
圖1-4中的每個(gè)皮膚穿刺件都帶有形成空間的形狀或結(jié)構(gòu)，當(dāng)插入皮膚時(shí)，這一結(jié)構(gòu)在刺入的組織內(nèi)形成空間或容積。這空間可作為儲(chǔ)液器，使得體液在輸送給本發(fā)明試驗(yàn)片裝置的生物傳感器部分之前聚集在那里。一般來說，本發(fā)明的空間形成結(jié)構(gòu)在所刺入組織內(nèi)產(chǎn)生或形成的空間體積至少與生物傳感器反應(yīng)區(qū)中所能得到的液體體積一樣大。這一聚集區(qū)域的體積在大約10至1,000納升的范圍內(nèi)，通常是大約50至250納升。這一體積占據(jù)了皮膚穿刺件全部體積的相當(dāng)大的部分，一般來說占據(jù)了皮膚穿刺件全部體積的大約50％至99％，通常為大約50％至75％。
附圖中示出了本發(fā)明微型針結(jié)構(gòu)的兩個(gè)實(shí)例；然而，這些實(shí)例并不是用來限定本發(fā)明的。如圖1和2所示，微型針的空間形成結(jié)構(gòu)是在皮膚穿刺件6和86的表面如上表面中的凹槽20或94。在許多實(shí)施例中，凹槽20和94具有凹進(jìn)的形狀，其中凹槽的深度在大約1至1000微米的范圍內(nèi)，通常為大約50至250微米。微型針6和86的特征還在于可分別帶有開口22和90，使得由凹槽20和94所構(gòu)成的聚集區(qū)域進(jìn)一步暴露到外部環(huán)境中，從而增大體液進(jìn)入聚集區(qū)域的體積和流量。
在其它實(shí)施例中，如圖3和4所示，空間形成結(jié)構(gòu)分別是開口104和124，分別橫向于皮膚穿刺件102和122的某一尺寸方向延伸，如寬度或厚度方向。在皮膚穿刺件具有更為圓形的橫斷面的實(shí)施例中，開口橫向于皮膚穿刺件的直徑。在所示實(shí)施例中，開口104和124各自占據(jù)其相應(yīng)皮膚穿刺件102和122寬度及長度尺寸的相當(dāng)大的部分。開口104和124分別構(gòu)成微型針100的側(cè)壁112a和112b以及微型針120的側(cè)壁132a和132b，這些側(cè)壁的厚度應(yīng)在微型針受到正常外力時(shí)足以維持微型針的結(jié)構(gòu)。
凹槽20和94以及開口104和124各自在相應(yīng)的皮膚穿刺件所占據(jù)的整個(gè)空間或體積內(nèi)形成開放的空間或體積。當(dāng)刺入皮膚時(shí)，這個(gè)空間或體積在皮膚組織內(nèi)形成相應(yīng)的空間或體積，成為試樣液體的儲(chǔ)液器，刺入時(shí)釋放的流體收集在這個(gè)空間中。這種構(gòu)造方式比傳統(tǒng)的皮膚刺穿針(即空心針或具有構(gòu)成內(nèi)部流體輸送管的封閉外表面的皮膚刺穿針)更為優(yōu)越，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的皮膚刺穿針在刺入時(shí)常常會(huì)堵塞或封閉大多數(shù)被刺破的毛細(xì)血管，使得體液不能抽取而針仍然插入在皮膚內(nèi)。另一方面，本發(fā)明的開放空間的微型針形狀和結(jié)構(gòu)在皮膚里面形成自由或開放的體積，使得微型針尖端刺破的毛細(xì)血管的相當(dāng)大的部分暴露出來，其中微型針尖端在圖1-4中分別用參考數(shù)字24、92、106和126表示。因此，用比傳統(tǒng)微型針更小和/或更尖的尖端就可以得到大量的體液，從而減少疼痛。而且，較大的體液采集率也導(dǎo)致取樣具有更快的采集速度。試樣液體抽取通道和分路本發(fā)明的試驗(yàn)片裝置還包括試樣液體傳輸或抽取的路徑或通道，在圖1、2、3和4中分別用參考數(shù)字10、88、108和128表示，這些通道從相應(yīng)微型針的開放空間延伸到生物傳感器。路徑近端的至少一部分位于試驗(yàn)片裝置的生物傳感器部分。路徑遠(yuǎn)端可以剛好終止在微型針結(jié)構(gòu)附近(見圖2A和2B)，或者也可以有一部分處于皮膚刺穿結(jié)構(gòu)中(見圖1A、1C、3和4)。在后一種結(jié)構(gòu)形式中，這樣的遠(yuǎn)端部分可以暴露于外部環(huán)境中。
在圖1的試驗(yàn)片裝置中，底電極3和微型針6中包含了試樣液體傳輸路徑或通道10，其中路徑10的近端10a位于底電極3中，具體地說位于反應(yīng)區(qū)9中，而路徑10的遠(yuǎn)端10b的一部分位于皮膚穿刺件或皮膚刺穿結(jié)構(gòu)6中。類似地，在圖2的比色分析試驗(yàn)片裝置80中，基片82和皮膚穿刺件86中包含液體傳輸路徑或通道88，其中路徑88的近端88a位于基片82中，具體地說位于基體84中。然而，與路徑10不同，路徑88的遠(yuǎn)端終止在皮膚穿刺件86附近。圖3和4的試驗(yàn)片裝置100和120中分別包含液體路徑108和128，在這些附圖中只可見到路徑遠(yuǎn)端108b和128b。遠(yuǎn)端108b和128b分別延伸到微型針102和122的一部分，而其遠(yuǎn)端的開口110和130分別終止在相連的開口104和124處。
本發(fā)明的路徑或通道的大小最好設(shè)計(jì)成能將毛細(xì)管作用力施加到由微型針的開放空間部分所形成的聚集區(qū)域內(nèi)的液體上，從而將生理試樣吸取或傳送到生物傳感器的反應(yīng)區(qū)或基體區(qū)域中。因此，單個(gè)液體通道或路徑的直徑或?qū)挾炔怀^1000微米，直徑通常為大約100至200微米。該直徑沿路徑長度方向可保持不變或可發(fā)生變化。在某些實(shí)施例中，液體路徑中還可以包含一種或多種試劑使采樣更加容易。比如，液體路徑中可以存在一種或多種親水性的試劑，這類試劑包括但并不限于某些表面改性劑或表面活性劑如MESA、Triton、Macol、Tetronic、Silwet、Zonyl和Pluronic。
如圖1和2的裝置所示，通道10和88還分別可以包含一個(gè)或若干個(gè)支路或分通道15和96，這些支路從相應(yīng)通道的近端部分延伸到反應(yīng)區(qū)9或基體區(qū)域84的一部分或整個(gè)區(qū)域中。這樣的支路15和96是通過在相應(yīng)的基片4和82中和/或在構(gòu)成電化學(xué)試驗(yàn)片2的底電極3的金屬層中形成隆起或肋部而形成。這些隆起可以在微型針的微組裝過程中形成。在試驗(yàn)片2中，電極5充當(dāng)隆起部分的覆蓋層以形成支路15。類似地，在試驗(yàn)片80中，基體薄膜或無色薄膜(未示出)充當(dāng)隆起部分的覆蓋層以形成支路96。支路15和96的直徑大小足以對(duì)位于通道10和88中的液體產(chǎn)生毛細(xì)管作用力。因此，支路使反應(yīng)區(qū)9和基體區(qū)域84能更加容易地充滿樣本液體。支路15和96的橫斷面直徑在大約1至200微米的范圍內(nèi)，通常大約20至50微米。在所示實(shí)施例中，毛細(xì)管支路15和96分別垂直于通道10和88延伸；但是，也可以傾斜于相應(yīng)的通道延伸。系統(tǒng)如上所述，本發(fā)明的裝置可以用于本發(fā)明的系統(tǒng)中，一般來說該系統(tǒng)能夠獲取生理試樣并測(cè)定試樣的特性，其中測(cè)定特性可以通過自動(dòng)化裝置如測(cè)量?jī)x來自動(dòng)實(shí)現(xiàn)。將結(jié)合分析物濃度測(cè)定來更加詳細(xì)地介紹本發(fā)明的系統(tǒng)。因此，如圖5所示，本發(fā)明的分析物濃度測(cè)定系統(tǒng)包括至少一個(gè)試驗(yàn)片裝置60(具有如上所述的電化學(xué)或比色分析構(gòu)造形式)和一個(gè)測(cè)量?jī)x40，其中試驗(yàn)片裝置60帶有至少一個(gè)如上所述的與其相連的本發(fā)明皮膚穿刺件64。本發(fā)明的試驗(yàn)片裝置，不管是電化學(xué)的還是比色分析的，都設(shè)計(jì)成可插入測(cè)量?jī)x40中。更具體地，如圖5所示，試驗(yàn)片裝置60帶有第一端62和第二端66，其中皮膚穿刺件64與第一端62相連，且至少第二端66設(shè)計(jì)成能插入測(cè)量?jī)x40中。
測(cè)量?jī)x40的外殼42最好根據(jù)人機(jī)工程學(xué)設(shè)計(jì)的，其尺寸使得用一只手就能夠舒適地握住和操作。外殼42可以用金屬、塑料或其它適當(dāng)?shù)牟牧现瞥?，最好是重量輕的材料，但也應(yīng)十分耐用。外殼42的遠(yuǎn)端部分56設(shè)有圓孔68，試驗(yàn)片裝置60通過圓孔68可以從測(cè)量?jī)x40中的縮進(jìn)位置移動(dòng)到伸出位置，在伸出位置，試驗(yàn)片微型針的至少一部分從圓孔68向外面伸出一段距離。遠(yuǎn)端部分56還構(gòu)成腔室，試驗(yàn)片裝置60容納在其中的測(cè)量?jī)x40的試驗(yàn)片容納機(jī)構(gòu)70中。通過將外殼遠(yuǎn)端部分56從外殼42上取下并將試驗(yàn)片裝置60插入試驗(yàn)片容納機(jī)構(gòu)70中，可以把試驗(yàn)片裝置60插入測(cè)量?jī)x40中。或者，可以通過圓孔68將試驗(yàn)片裝置60插入測(cè)量?jī)x40并容納在機(jī)構(gòu)70中。外殼遠(yuǎn)端部分56最好是透明或半透明的，使得用戶在進(jìn)行分析物濃度測(cè)定之前能夠用肉眼確認(rèn)試驗(yàn)片裝置60和容納區(qū)域70之間已適當(dāng)接合，而且還使用戶在測(cè)定過程中能夠看到測(cè)試部位以及用肉眼確認(rèn)片條60中已充滿體液。當(dāng)試驗(yàn)片裝置60適當(dāng)?shù)毓潭ㄔ谌菁{機(jī)構(gòu)70中時(shí)，試驗(yàn)片裝置60的生物傳感器與測(cè)量?jī)x的測(cè)試部件有效地接合。換言之，對(duì)于電化學(xué)試驗(yàn)片的實(shí)施例來說，生物傳感器的電極與測(cè)量?jī)x的電子裝置有效地接合；而對(duì)于比色分析試驗(yàn)片的實(shí)施例來說，帶有信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)的基體區(qū)域與測(cè)量?jī)x的光學(xué)部件有效地對(duì)準(zhǔn)。測(cè)量?jī)x的電子裝置或光學(xué)元件在進(jìn)行傳感時(shí)，如果試驗(yàn)片裝置60中的反應(yīng)區(qū)或基體區(qū)域充滿樣本液體，就將輸入信號(hào)輸送給生物傳感器并從那里接收輸出信號(hào)，該輸出信號(hào)表示所測(cè)量的試樣液體的特性。
壓力環(huán)58沿圓周布置在圓孔68周圍，其遠(yuǎn)端面在測(cè)試過程中施加到皮膚上并將皮膚的刺穿部位包圍起來。通過壓力環(huán)58施加在皮膚上的壓力使得從周圍組織抽取體液以及將這一液體輸送到試驗(yàn)片裝置60更加容易。
外殼遠(yuǎn)端部分56本身與測(cè)量?jī)x40可移動(dòng)地接合，其中外殼遠(yuǎn)端部分56可沿測(cè)量?jī)x40的縱向軸輕微移動(dòng)移或壓下。在外殼42的遠(yuǎn)端部分56和近端部分之間的是壓力傳感器54，在壓力環(huán)58壓到皮膚上時(shí)，壓力傳感器54可感應(yīng)并測(cè)量施加在外殼遠(yuǎn)端部分56上的壓力。壓力傳感器54是電子技術(shù)領(lǐng)域中共知的一種電動(dòng)型傳感器。與壓力傳感器54電聯(lián)接的壓力傳感器指示器72用來指示施加到遠(yuǎn)外殼端部分56的壓力水平，因此如果必要的話，用戶可以調(diào)整所施加的壓力，使壓力達(dá)到最佳水平。
在許多實(shí)施例中，測(cè)量?jī)x40帶有顯示屏44，比如液晶顯示屏，用于顯示數(shù)據(jù)如輸入的參數(shù)和測(cè)驗(yàn)結(jié)果。而且，測(cè)量?jī)x40還帶有各種控制器和按鈕，用來將數(shù)據(jù)輸入到測(cè)量?jī)x的處理部件中以及控制試驗(yàn)片裝置60的刺穿動(dòng)作。舉例來說，控制桿46用來將試驗(yàn)片裝置60縮回到測(cè)量?jī)x40中的加載位置，從而對(duì)彈簧機(jī)構(gòu)(未示出)預(yù)加負(fù)荷，然后可以在需要時(shí)通過按下按鈕48將試驗(yàn)片裝置60從圓孔68中伸出或彈出。在外殼遠(yuǎn)端部分56適當(dāng)?shù)胤胖迷谄つw上時(shí)，試驗(yàn)片裝置60的彈射使得微型針64能夠立即刺穿皮膚，接觸里面的體液。在按下按鈕50和52時(shí)，可分別把指示進(jìn)行的測(cè)量是用于測(cè)試/獲取信息的目的(以及用來從測(cè)量?jī)x電子裝置的存儲(chǔ)器中取得測(cè)試結(jié)果)還是用于校正目的的信號(hào)輸入到測(cè)量?jī)x的處理部件中。
作為一種選擇，測(cè)量?jī)x40還可以設(shè)計(jì)成能接收和保持可更換的盒子，盒子中裝有若干個(gè)本發(fā)明的試驗(yàn)片裝置。在使用試驗(yàn)片裝置之后，測(cè)量?jī)x40可以將用過的試驗(yàn)片從測(cè)量?jī)x中排出或是貯存起來待以后再作處理。這種構(gòu)造使得用戶不必操作試驗(yàn)片，從而將損壞試驗(yàn)片和不經(jīng)意傷害病人的可能性減到最小。而且，由于避免了手工操作試驗(yàn)片，所以可以將試驗(yàn)片做得更小，從而減少所需要的材料數(shù)量，節(jié)省了成本。
在與本申請(qǐng)同日提交的代理人文件號(hào)為LIFE-054的題為“步驟最少的分析物測(cè)試系統(tǒng)”的美國專利申請(qǐng)書序列號(hào)No.＿＿＿＿所公開的測(cè)量?jī)x與本發(fā)明緊密相關(guān)并且適用于本發(fā)明。另外，在美國專利No.6,193,873以及在共同未決的美國專利申請(qǐng)序列號(hào)No.09/497,304、09/497,269、09/736,788、09/746,116和09/923中公開了適用于本發(fā)明系統(tǒng)的測(cè)量?jī)x的某些功能特征，其內(nèi)容納入本說明中作為參考。當(dāng)然，在那些使用比色測(cè)定系統(tǒng)的實(shí)施例中，可以采用分光光度計(jì)或光學(xué)測(cè)量?jī)x，這類適用的測(cè)量?jī)x器的某些功能特征在美國專利No.4,734,360、4,900,666、4,935,346、5,059,394、5,304,468、5,306,623、5,418,142、5,426,032、5,515,170、5,526,120、5,563,042、5,620,863、5,753,429、5,773,452、5,780,304、5,789,255、5,843,691、5,846,486、5,968,836和5,972,294中作了介紹，其內(nèi)容納入本說明中作為參考。方法如上所述，本發(fā)明提供了用來測(cè)定試樣特性如試樣中分析物濃度的方法。本發(fā)明的方法可用來測(cè)定許多種不同的分析物濃度，其中典型的分析物包括葡萄糖、膽固醇、乳酸鹽、酒精及類似的物質(zhì)。在許多實(shí)施例中，本發(fā)明的方法用來測(cè)定生理試樣中的葡萄糖濃度。
雖然原則上講本發(fā)明的方法可用來測(cè)定許多種不同生理試樣如尿液、眼淚、唾液及類似試樣中的分析物濃度，但是本發(fā)明的方法尤其適合于用來測(cè)定血液或血液組分中的分析物濃度，特別是全血或組織間隙液中的分析物濃度。
現(xiàn)在將參考附圖來詳細(xì)介紹本發(fā)明的方法。在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，準(zhǔn)備至少一個(gè)如上所述的本發(fā)明試驗(yàn)片裝置，然后將試驗(yàn)片裝置上的本發(fā)明微型針6插入目標(biāo)皮膚區(qū)域中。一般來說，將皮膚穿刺件刺入手指或前臂的皮膚中大約1至60秒，通常為大約1至15秒，更為常見的是大約1至5秒。取決于所要獲取生理試樣的種類，本發(fā)明的皮膚穿刺件6可以穿透到各皮膚層中，包括真皮層、表皮層和角質(zhì)層，但是在許多實(shí)施例中的刺穿深度不超過皮下層。
雖然可以手工操作將本發(fā)明的試驗(yàn)片刺入皮膚中，但是本發(fā)明的試驗(yàn)片最好與圖5中的手持式測(cè)量?jī)x40一起使用。因此，首先通過圓孔68將試驗(yàn)片裝置60插入試驗(yàn)片容納機(jī)構(gòu)70中，或者將外殼42的遠(yuǎn)端部分56臨時(shí)拆去然后將試驗(yàn)片放入測(cè)量?jī)x40的容納機(jī)構(gòu)70中。另一種方法是，可以將試驗(yàn)片裝置60預(yù)裝在容納機(jī)構(gòu)70中。還有，如上面所提到的，可以將試驗(yàn)片裝置60與若干個(gè)相同的試驗(yàn)片一起預(yù)裝在試驗(yàn)片盒(未示出)中。在這種實(shí)施例中，盒子可拆卸地與測(cè)量?jī)x40接合。用過的片條可以自動(dòng)處理，比如從測(cè)量?jī)x中排出或是存放在盒子的單獨(dú)間格中，同時(shí)可自動(dòng)將未使用的試驗(yàn)片從盒子中取出并插入測(cè)量?jī)x40的容納區(qū)域70。
當(dāng)試驗(yàn)片裝置60適當(dāng)?shù)厝菁{在機(jī)構(gòu)70中之后，就可以利用測(cè)量?jī)x40的控制桿46對(duì)機(jī)構(gòu)70進(jìn)行彈簧加載或使其處于待發(fā)狀態(tài)。因此，機(jī)構(gòu)70和試驗(yàn)片裝置60處于縮進(jìn)位置。接著將測(cè)量?jī)x40基本上垂直放置到目標(biāo)皮膚表面上，使得外殼遠(yuǎn)端部分56，更準(zhǔn)確地說壓力環(huán)58，接觸目標(biāo)皮膚區(qū)域?？梢杂檬謱毫κ┘拥侥繕?biāo)皮膚區(qū)域上，即，把測(cè)量?jī)x40的遠(yuǎn)端壓緊到目標(biāo)皮膚區(qū)域上以確保皮膚穿刺件64適當(dāng)?shù)卮倘肫つw中。由于施加了這樣的壓力，所以有反作用力使外殼遠(yuǎn)端部分56壓到測(cè)量?jī)x40的壓力傳感器54上。接著反相壓力的相對(duì)值(即，高、正常和低)被測(cè)量并顯示在壓力傳感器指示器72上。一般來說，所施加的壓力值最好在“正?！狈秶鷥?nèi)。指示器72使用戶知道何時(shí)施加了太大或太小的壓力。當(dāng)指示器72指示所施加的壓力“正?！睍r(shí)，用戶就可以按下彈簧釋放按鈕48。由于釋放的彈簧力，使容納/承載機(jī)構(gòu)70和試驗(yàn)片裝置60向前沖，從而使皮膚穿刺件65從圓孔68伸出并刺穿目標(biāo)皮膚區(qū)域。
不管是通過手動(dòng)方法還是利用測(cè)量?jī)x40，皮膚穿刺件64刺入皮膚后會(huì)在鄰近上述液體路徑處形成液體試樣聚集區(qū)域(由皮膚穿刺件中的凹槽或開口形成)。試樣液體從皮膚穿刺件64的兩側(cè)通過皮膚穿刺件64中的開放空間結(jié)構(gòu)如凹槽或開口進(jìn)入聚集區(qū)域。接著，聚集的試樣液體至少由于毛細(xì)管作用力而通過液體路徑傳輸?shù)皆囼?yàn)片裝置60的生物傳感器的反應(yīng)區(qū)或基體上。如上面所提到的，還可以通過用壓力環(huán)58在刺入部位周圍施加物理正壓力來促進(jìn)液體的傳輸，或者可以在液體通道中使用負(fù)壓源以抽取暴露在通道遠(yuǎn)端的體液。進(jìn)入流體路徑的液體首先送入路徑的遠(yuǎn)端部分，接著依靠毛細(xì)管作用力(或通過施加真空力)繼續(xù)前進(jìn)到路徑的近端部分，其中，路徑的近端部分位于反應(yīng)區(qū)或基體區(qū)域中。然后使液體分別經(jīng)過支路15或96在反應(yīng)區(qū)或基體區(qū)域上橫向遷移，于是反應(yīng)區(qū)或基體區(qū)域中的整個(gè)有效體積都可以充滿試樣液體。
一旦測(cè)量?jī)x40感應(yīng)到反應(yīng)區(qū)或基體區(qū)域中已完全充滿試樣體液，就可以起動(dòng)測(cè)量?jī)x的電子裝置或光學(xué)裝置對(duì)抽取的試樣進(jìn)行分析。此時(shí)，病人可以將測(cè)量?jī)x從刺入部位移開或是保持在皮膚表面上直至顯示屏上顯示出測(cè)試結(jié)果?；蛘撸瑴y(cè)量?jī)x40可以帶有在反應(yīng)電池充滿體液試樣后使微型針片條從皮膚上自動(dòng)縮回的機(jī)構(gòu)。
當(dāng)生物傳感器反應(yīng)區(qū)或基體區(qū)域完全充滿試樣液體時(shí)，可以測(cè)定采樣液體中所關(guān)心分析物的濃度。對(duì)于以電化學(xué)為基礎(chǔ)的分析物濃度測(cè)定法，可利用平衡/參考電極和工作電極來進(jìn)行電化學(xué)測(cè)量。所進(jìn)行的電化學(xué)測(cè)量可以根據(jù)具體的測(cè)定特性以及電化學(xué)試驗(yàn)片所用的測(cè)量?jī)x而變化，比如根據(jù)該測(cè)定是電荷測(cè)量、電流測(cè)量的還是電位測(cè)量而變化。一般來說，電化學(xué)測(cè)量將測(cè)量電荷(電荷測(cè)量)、電流(電流測(cè)量)或電位(電位測(cè)量的)，這通常是在試樣加入試驗(yàn)片后在一段給定的時(shí)間進(jìn)行。進(jìn)行上述電化學(xué)測(cè)量的方法在美國專利No.4,224,125；4,545,382；5,266,179以及國際專利申請(qǐng)WO97/18465和WO 99/49307中作了進(jìn)一步介紹，其內(nèi)容被納入本說明中作為參考。在對(duì)上述反應(yīng)區(qū)中產(chǎn)生的電化學(xué)測(cè)量值或信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)之后，通過將電化學(xué)信號(hào)與試樣中分析物的數(shù)量聯(lián)系起來，測(cè)定進(jìn)入反應(yīng)區(qū)的試樣中分析物的存在和/或濃度。
對(duì)于比色分析或光度測(cè)定的分析物濃度測(cè)定法來說，施加到本發(fā)明試驗(yàn)片上的，更確切地說，施加到試驗(yàn)片反應(yīng)區(qū)上的試樣可與反應(yīng)區(qū)中信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)的成分起反應(yīng)以產(chǎn)生一種代表所關(guān)心分析物的可檢測(cè)產(chǎn)物，這種產(chǎn)物的數(shù)量與試樣中所存在分析物的初始數(shù)量成正比。接著測(cè)定可檢測(cè)產(chǎn)物，即由信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)產(chǎn)生的信號(hào)，的數(shù)量，并將其與初始試樣中的分析物數(shù)量聯(lián)系起來。對(duì)于這種比色測(cè)定法，用光學(xué)型測(cè)量?jī)x進(jìn)行上述檢測(cè)和聯(lián)系步驟。在美國專利No.4,734,360；4,900,666；4,935,346；5,059,394；5,304,468；5,306,623；5,418,142；5,426,032；5,515,170；5,526,120；5,563,042；5,620,863；5,753,429；5,773,452；5,780,304；5,789,255；5,843,691；5,846,486；5,968,836和5,972,294中進(jìn)一步介紹了上述反應(yīng)、檢測(cè)和聯(lián)系步驟，以及進(jìn)行這些步驟的儀器，其內(nèi)容納入本說明中作為參考。適用于本發(fā)明的這種比色分析或光度測(cè)定的試劑試驗(yàn)片的實(shí)例包括美國專利No.5,563,042；5,753,452；5,789,255中介紹的那些試驗(yàn)片，在此引用參考其內(nèi)容。制造試驗(yàn)片裝置的方法如上面所提到的，本發(fā)明的皮膚穿刺件最好與相應(yīng)的基片(對(duì)于比色分析實(shí)施例)或基片/電極組合體(對(duì)于電化學(xué)實(shí)施例)作為一個(gè)整體部件或結(jié)構(gòu)來制造，而且是用相同的材料制成。或者，皮膚穿刺件可以作為單獨(dú)的組件或部件來制造，然后用任何適當(dāng)?shù)姆椒?，比如本技術(shù)領(lǐng)域中常用的粘合劑，將其粘貼或固定在相應(yīng)的基片或基片/導(dǎo)電層組合體上。
根據(jù)本發(fā)明，可以用任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)來制造試驗(yàn)片裝置，這些技術(shù)包括但不限于，包括注射模制、光化學(xué)蝕刻(PCE)、微沖壓、模壓和鑄造工藝等微復(fù)制技術(shù)。
由于本發(fā)明的試驗(yàn)片裝置是平面的，所以可以用適當(dāng)?shù)谋∑?、薄膜或薄板材料來制造和加工。這種制造本發(fā)明試驗(yàn)片裝置的薄片制造工藝比許多傳統(tǒng)的方法節(jié)約了大量成本，在傳統(tǒng)方法中每次只產(chǎn)生一個(gè)試驗(yàn)片等類似的裝置。圖6A-C和7A-C分別示出了制造具有電化學(xué)和光度測(cè)定/比色分析結(jié)構(gòu)的試驗(yàn)片裝置所用的薄片。
雖然以下介紹的本發(fā)明制造方法是關(guān)于薄片制造工藝的，但是所介紹的技術(shù)也可以用來制造單個(gè)試驗(yàn)片裝置。另外，雖然只強(qiáng)調(diào)了某些制造技術(shù)，但是本領(lǐng)域的專業(yè)人員應(yīng)當(dāng)知道在形成具有復(fù)雜細(xì)節(jié)的細(xì)微結(jié)構(gòu)，如上述微型針和本發(fā)明試驗(yàn)片裝置反應(yīng)區(qū)中的試樣液體通道和支路時(shí)，也可以使用能夠降低制造成本的其它已知制造技術(shù)。制造電化學(xué)試驗(yàn)片裝置圖6A-C中的電化學(xué)試驗(yàn)片裝置的薄片200包含若干個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)片裝置201(在圖6C中示出了完全裝配好的情況)，這些獨(dú)立的試驗(yàn)片裝置是沿薄片長度方向以側(cè)面接側(cè)面的布置方式來制造的。每個(gè)試驗(yàn)片裝置201中包含兩個(gè)隔開的電極，底電極202和頂電極204，以及之間的一個(gè)絕緣間隔層206。間隔層206帶有一切去部分208，構(gòu)成包含氧化還原試劑系統(tǒng)的電化學(xué)生物傳感器的反應(yīng)區(qū)。所示具有與圖4A和4B中微型針122類似結(jié)構(gòu)的微型針212從底電極202上延伸出并與底電極202在同一平面。底電極202的一部分和微型針212的近端部分中形成通道214，用來輸送聚集在微型針212開口中的液體。若干個(gè)支路216從通道214的兩側(cè)橫向伸出，以促進(jìn)所采樣的液體傳輸和分布到電化學(xué)生物傳感器的反應(yīng)區(qū)中。
電極202和204以及相連的微型針可以全部用金屬制成，或者可以由用金屬層覆蓋的惰性基片或支承結(jié)構(gòu)構(gòu)成。當(dāng)電極主要是用金屬制成時(shí)，光化學(xué)蝕刻(PCE)(亦稱光化學(xué)研磨、化學(xué)研磨和光蝕刻)或微沖壓技術(shù)是適合的制造技術(shù)。
對(duì)于光化學(xué)蝕刻來說，適當(dāng)?shù)慕饘侔ǖ⒉幌抻?，鋁、銅、金、鉑、鈀、銥、銀、鈦、鎢、石墨和不銹鋼。制造可以在金屬片材或連續(xù)的金屬卷材上進(jìn)行。這種片材形成了用于蝕刻加工的薄金屬基體，其厚度一般在從大約10至1,000微米的范圍內(nèi)，更加典型的是大約50至150微米。接著，需要時(shí)可將光阻層加到金屬基體的一側(cè)或兩側(cè)上。然后，用平版印刷技術(shù)來精確地形成幾何形狀，幾何形狀蝕刻到部分金屬基體中形成比如液體通道214和支路216，或者完全蝕刻金屬基體而形成微型針的開口。具體地，基體金屬被有選擇地掩蔽以保護(hù)不蝕刻的金屬區(qū)域及暴露要蝕刻的金屬區(qū)域。
蝕刻是通過電化學(xué)溶解法來實(shí)現(xiàn)的，其中酸性物質(zhì)施加到基體金屬的表面上并使電流通過該金屬。于是沒有掩蔽起來的金屬表面區(qū)域被酸溶解掉。在蝕刻步驟之后，將光阻層從金屬部分的表面上剝?nèi)?，如圖8所示，薄片300上仍然帶有一排完全制造好的微型針302以及相連的空間形成結(jié)構(gòu)312、液體傳輸通道304和支路306。要從底部基片切出的部分308仍然保持連續(xù)金屬區(qū)域，而薄片300中的區(qū)域310已被完全蝕刻掉。
微沖壓是另一種適合于制造全金屬電極或非常堅(jiān)固的塑料部件制成電極的技術(shù)，它涉及使用精密加工如放電加工(EDM)而成的沖模。長的基片金屬薄片或薄條，比如通常用于光化學(xué)蝕刻工藝的金屬連續(xù)或半連續(xù)地送入沖壓機(jī)的模具之間，選擇性地進(jìn)行沖切(即，沖孔)、壓花(即，金屬的一側(cè)變形)和/或從兩側(cè)使金屬基片變形。這種沖壓工藝可以1,200沖程/分鐘的速率進(jìn)行，而且每一沖程可以制造多個(gè)電極。
當(dāng)電極202和204包含惰性基片材料時(shí)，熱模壓和注塑模制技術(shù)適合于制造本發(fā)明的裝置，尤其當(dāng)基片材料是塑料時(shí)?；牧蠎?yīng)有足夠剛性以形成電極和整個(gè)電化學(xué)試驗(yàn)片的支承結(jié)構(gòu)。適當(dāng)?shù)牟牧习ň酆衔?塑料)和無機(jī)材料如硅、陶瓷、玻璃等類似物質(zhì)。適當(dāng)?shù)木酆衔锇ǎe例來說，聚酯纖維，如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、改性聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PETG)；聚酰亞胺，如聚醚酰亞胺；聚碳酸酯；賽珞玢(再生纖維素)；氟化高聚物，如聚氟乙烯、烷氧基全氟和氟化乙丙烯共聚物；離聚物；聚酰胺，如尼龍6、尼龍6，6、耐綸11、尼龍12、聚乙烯及其共聚物；聚苯乙烯及其共聚物；聚丙烯及其共聚物；聚甲基戊烯；聚氯乙烯及其共聚物；聚砜；聚偏二氯乙烯及其共聚物；以及用礦物質(zhì)或納米微粒增強(qiáng)的聚合物復(fù)合材料?；膬?yōu)選材料是瑪拉(Mylar)塑料薄膜。
在熱模壓的情況下，將一種母體材料如適當(dāng)?shù)臒崴苄阅阁w材料放入模壓設(shè)備中，其中母體材料的厚度在大約25至650微米的范圍內(nèi)，通常從大約50至625微米，更為常見的大約75至600微米，這種設(shè)備包括帶有細(xì)節(jié)的模具，所述細(xì)節(jié)通常為皮膚穿刺件細(xì)節(jié)的負(fù)像。接著在加熱和適當(dāng)壓力的情況下用模具擠壓母體材料。一般來說，所使用的溫度在大約20℃至1500℃的范圍內(nèi)，通常大約100℃至1000℃，更為常見的大約200℃至500℃。加熱時(shí)間為大約0.1至1000秒，通常為大約0.1至100秒，更為常見的是大約0.1至10秒。所施加的壓力從大約1至50大巴的范圍內(nèi)，通常大約10至40大巴，更為常見的從大約20至30大巴。加壓時(shí)間為大約0.1至100秒，通常為大約0.1至10秒，更為常見的是大約0.1至1秒。加熱和加壓可以同時(shí)或不同時(shí)進(jìn)行。在材料冷卻之后，將其從設(shè)備中取出，接著可以進(jìn)行后加工處理。
然后，在底部基片的上側(cè)和頂部基片的下側(cè)用真空濺射或絲網(wǎng)印刷敷上一層金屬導(dǎo)電層。導(dǎo)電層可以延伸覆蓋微型針212，于是微型針構(gòu)成相連電極的一部分。更具體地說，在某些電化學(xué)生物傳感器實(shí)施例中，沉積在惰性基片上以形成一個(gè)電極的導(dǎo)電材料還可以沉積在試樣液體路徑或通道上，包括液體路徑延伸到相連的皮膚穿刺件中的部分。用于導(dǎo)電層的適當(dāng)金屬包括鈀、金、鉑、銀、銥、不銹鋼及類似的材料，或者可以是金屬氧化物如摻銦氧化錫，或石墨如導(dǎo)電碳墨。在一優(yōu)選實(shí)施例中，電極202的金屬層是金，而電極204的金屬層是鈀?？梢詫⒁粋€(gè)附加的絕緣層印刷在導(dǎo)電層上面，使精確形成的電極圖案暴露出來。
通過上述任何一種制造技術(shù)，底電極202構(gòu)成電化學(xué)電池中的平衡/參考電極，而頂電極204構(gòu)成電化學(xué)電池中的工作電極。在制造電極之后，選擇一種氧化還原試劑系統(tǒng)并將其沉積在底電極202的反應(yīng)區(qū)210中。這種沉積可以用本技術(shù)領(lǐng)域中眾所周知的狹槽涂敷、針孔涂敷或噴墨印刷技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。氧化還原試劑系統(tǒng)也可以沉積在試樣抽取通道中。作為一種選擇，可以用親水性的試劑處理電極202的導(dǎo)電表面，以促進(jìn)液體試樣通過試樣抽取通道輸送到反應(yīng)區(qū)210中。適當(dāng)?shù)挠H水性試劑組分包括，舉例來說，商標(biāo)為PluorinicTMF68的環(huán)氧乙烷-共-氧化丙烯(apoly)嵌段共聚物、商標(biāo)為AerosolTMOT 100％的二辛基琥珀酸鈉、商標(biāo)為TRITONTMX-100的聚乙氧基苯氧基(9-10)乙醇、商標(biāo)為TWEENTM20的聚氧乙烯(20)單月桂酸山梨醇酐酯、商標(biāo)為TWEENTM80的聚氧乙烯(20)單油酸山梨醇酐酯、以及2-巰基乙醇磺酸鈉鹽(MESA)。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以用相同的沉積技術(shù)將氧化還原試劑系統(tǒng)沉積在頂電極上，即沉積在層204中對(duì)應(yīng)于底層202中區(qū)域210的區(qū)域上。在還有一個(gè)實(shí)施例中，氧化還原系統(tǒng)可以沉積在兩個(gè)電極即相對(duì)的層202和204上，使得所涂敷的化學(xué)試劑相互面對(duì)。
如上面所提到的，電極202和204(及其相應(yīng)的薄片)由布置在或夾在電極202和204之間或其薄片結(jié)構(gòu)之間的間隔層206或這種間隔層的薄片隔開。間隔層206可以用任何適當(dāng)?shù)牟牧现圃?，其中典型的適當(dāng)材料包括聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、改性聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚酰亞胺、聚碳酸酯等類似的物質(zhì)。間隔層206的兩個(gè)表面上都帶有粘合劑，使其能夠粘貼到相應(yīng)的電極上。通過稱作薄片制造法的工藝，使所有三個(gè)層以層疊的關(guān)系對(duì)齊并層壓在一起，形成裝配好的薄片200，接著將其切成分開的試驗(yàn)片裝置201。制造光度測(cè)定/比色分析試驗(yàn)片裝置上述用于制造本發(fā)明電化學(xué)試驗(yàn)片裝置的許多技術(shù)和工藝也可以用來制造本發(fā)明的光度測(cè)定/比色分析試驗(yàn)片裝置。
現(xiàn)在參見圖7A-C，圖中介紹了本發(fā)明光度測(cè)定/比色分析裝置的制造方法。薄片220(在圖7C中示出了裝配好的情況)中包含若干個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)片裝置221，這些獨(dú)立的試驗(yàn)片裝置是沿薄片220的長度方向以側(cè)面接側(cè)面的布置方式來制造的。這種試驗(yàn)片裝置221具有在圖4A和4B中介紹的金屬基片結(jié)構(gòu)。然而，本發(fā)明的制造技術(shù)也可應(yīng)用于圖2A和2B中所述的具有惰性材料基片的光度測(cè)定試驗(yàn)片裝置中。
薄片220由至少三個(gè)薄層形成，即金屬基片層222、薄膜層224、以及在其間的雙面粘合層226。雙面粘合層226帶有與光度測(cè)定生物傳感器的基體區(qū)域230對(duì)準(zhǔn)的切去部分228，在基體區(qū)域230包含信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)。所示具有與圖4A和4B中微型針122類似結(jié)構(gòu)的若干個(gè)微型針232從基片層222延伸出并與基片層222在同一平面。在每個(gè)基片222的一部分和微型針232的近端部分中形成通道238，用來輸送聚集在微型針232開口234中的液體。若干個(gè)支路230從每個(gè)通道238的兩側(cè)橫向伸出，以促進(jìn)所采樣的液體傳輸和分布到光度測(cè)定生物傳感器的基體236中。
如上面所提到的，基片層222和相連的微型針232是用金屬制成的，但也可以用惰性材料制成。當(dāng)基片由金屬制成時(shí)，光化學(xué)蝕刻(PCE)和微沖壓是適合的制造技術(shù)。與電化學(xué)試驗(yàn)片裝置一樣，用于基片的適當(dāng)金屬包括但并不限于，鋁、銅、金、鉑、鈀、銥、銀、鈦、鎢、石墨和不銹鋼。這種金屬層形成了用于蝕刻加工的薄金屬基體，其厚度一般在大約10至1,000微米的范圍內(nèi)，更加典型的是大約50至150微米。接著，需要時(shí)可將光阻層加到金屬基體的一側(cè)或兩側(cè)上。然后，用平版印刷技術(shù)來精確地形成幾何形狀，這些幾何形狀蝕刻到部分金屬基體中，形成比如液體通道238和支路230，或者完全蝕刻金屬基體而形成微型針232的開口234。具體地說，基體金屬被有選擇地掩蔽以保護(hù)不蝕刻的金屬區(qū)域以及暴露要蝕刻的金屬區(qū)域。用參考圖6A-6C中電化學(xué)試驗(yàn)片裝置進(jìn)行介紹的電化學(xué)溶解法加工薄片222，制造出圖8中的薄片結(jié)構(gòu)300。
當(dāng)基片層222是用惰性基片材料制成時(shí)，上面根據(jù)電化學(xué)試驗(yàn)片裝置制造方法所介紹的熱模壓和注塑技術(shù)可以用來制造本發(fā)明的光度測(cè)定試驗(yàn)片裝置。基片材料應(yīng)足夠剛性以形成電極和整個(gè)電化學(xué)試驗(yàn)片的支承結(jié)構(gòu)。用于制造支承基片層222的適合惰性材料包括但并不限于聚烯烴類，如聚乙烯或聚丙烯、聚苯乙烯或聚酯纖維。
如上所述，在制造基片222之后，選擇一種信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)并將其沉積在基體230中。這種沉積可以用本技術(shù)領(lǐng)域中眾所周知的狹槽涂敷、針孔涂敷或噴墨印刷技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)也可以沉積在試樣抽取通道238中。作為一種選擇，可以用含有表面活性劑的親水性試劑處理基體230和通道238的表面，以促進(jìn)液體試樣通過試樣抽取通道238輸送到基體230中。
如上面所提到的，基片層222和薄膜層224由雙面粘合層226隔開。雙面粘合層226可以用任何適當(dāng)?shù)牟牧现瞥桑渲械湫偷倪m合材料包括聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、改性聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚酰亞胺、聚碳酸酯等類似的物質(zhì)。間隔層226的兩個(gè)表面上都帶有粘合劑，使其能夠粘貼到基片層222和薄膜層224上。在基片層222是用惰性材料制成的實(shí)施例中，不使用間隔層。但是，要接觸基片層222的薄膜層224上涂有粘合劑，使其能夠粘貼到基片層222上。通過稱作薄片制造方法的工藝，使所有層，即視情況而定有兩層、三層或更多層以層疊的關(guān)系對(duì)齊并層壓在一起而形成裝配好的薄片230，接著將其切成分開的光度測(cè)定試驗(yàn)片裝置221。用具箱本發(fā)明還提供了用來實(shí)施上述方法的用具箱。本發(fā)明的用具箱中包括至少一個(gè)本發(fā)明的試驗(yàn)片裝置，一般來說包括若干個(gè)試驗(yàn)片裝置，其中所述至少一個(gè)試驗(yàn)片裝置包含至少一個(gè)皮膚穿刺件。用具箱中也可以包括一個(gè)可重復(fù)使用或一次性使用的測(cè)量?jī)x，該測(cè)量?jī)x可用于一次性使用的試驗(yàn)片裝置。當(dāng)有若干個(gè)試驗(yàn)片裝置時(shí)，可以將它們一起封裝在可重復(fù)使用或一次性使用的盒子中。某些用具箱中可以包括各種類型的試驗(yàn)片裝置，如電化學(xué)和/或比色分析試驗(yàn)片裝置。這些不同類型的試驗(yàn)片裝置中可以包含相同或不同的試劑。最后，用具箱中還可以包含用來指導(dǎo)如何使用本發(fā)明的試驗(yàn)片裝置和測(cè)量?jī)x來測(cè)定生理樣本中分析物濃度的說明書。這些說明書可以裝在一個(gè)或多個(gè)包裝袋中，標(biāo)簽插入袋，或者可以放在用具箱的分格中或類似的物體中。
從上面的介紹和說明可以看出，本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單、快速、安全和方便的方法來獲取生理試樣以及測(cè)定其中的分析物濃度。上述發(fā)明具有許多優(yōu)點(diǎn)，包括容易使用、測(cè)試時(shí)間短、效率高以及很少疼痛。因此，本發(fā)明對(duì)所屬技術(shù)領(lǐng)域作出了重大貢獻(xiàn)。
在本說明書中引述的所有文獻(xiàn)和專利都被本說明參考引用，如同各文獻(xiàn)或?qū)＠謩e顯示出被參考引用。所引用的所有文獻(xiàn)都是在本申請(qǐng)?zhí)峤蝗掌谥肮_的，而且不應(yīng)該認(rèn)為由于有了早先的發(fā)明，本發(fā)明的日期就沒有資格先于這些公報(bào)。
雖然為了便于清楚理解已通過圖示和實(shí)例較詳細(xì)地介紹了上述發(fā)明，但是所屬領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容很容易明白在不違背所附權(quán)利要求精神或范圍的情況下可以對(duì)其作出某些修改和變化。
權(quán)利要求
1.一種制造至少一個(gè)采集生理液體試樣并測(cè)量其特性的試驗(yàn)片裝置的方法，所述方法包括整體形成基片和與所述基片共面延伸的至少一個(gè)微型針；和在所述至少一個(gè)微型針中形成開口，其中，所述開口占據(jù)了所述微型針寬度、直徑或長度尺寸相當(dāng)大的部分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述基片和所述至少一個(gè)微型針由金屬材料制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述基片和所述至少一個(gè)微型針由惰性材料制成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包括形成從所述空間形成結(jié)構(gòu)延伸到所述基片中某位置的液體路徑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法還包括形成從所述生物傳感器中所述液體路徑延伸的支路。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括使用薄片制造技術(shù)，所述基片和所述至少一個(gè)微型針由適當(dāng)材料的薄片制成。
7.一種制造若干個(gè)測(cè)試片裝置的方法，所述方法包括準(zhǔn)備好第一薄片并在所述第一薄片材料中形成若干個(gè)皮膚穿刺件，其中，所述若干個(gè)皮膚穿刺件從所述第一薄片材料共面延伸，每個(gè)所述皮膚穿刺件包含開口，所述開口占據(jù)了所述各皮膚穿刺件寬度、直徑或長度尺寸相當(dāng)大的部分；準(zhǔn)備好第二薄片；將所述第一和第二薄片層壓在一起；和切割所述層壓薄片以形成所述若干個(gè)測(cè)試片裝置。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，一種氧化還原試劑系統(tǒng)設(shè)置到所述第一薄片。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，一種信號(hào)發(fā)生系統(tǒng)設(shè)置到所述第一薄片。
全文摘要
一種采集生理試樣及測(cè)定所采集生理試樣的特性，如分析物濃度的裝置的制造方法。所述裝置具有試驗(yàn)片形式，包括一個(gè)生物傳感器和至少一個(gè)皮膚穿刺件，其中皮膚穿刺件與生物傳感器的一部分共面延伸。本發(fā)明的制造方法可提供了多種試驗(yàn)片和皮膚穿刺件。
文檔編號(hào)A61B5/15GK1456886SQ0313091
公開日2003年11月19日 申請(qǐng)日期2003年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月9日
發(fā)明者V·V·于扎科夫, D·V·麥克阿利斯特, L·奧爾森, K·-W·梁, M·特奧多爾茨克, E·基澤爾 申請(qǐng)人:生命掃描有限公司