專利名稱：一種克拉霉素注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及了一種克拉霉素注射劑，特別是一種克拉霉素水溶性鹽的注射用無菌粉末和溶液型注射液。本發(fā)明還提供了制備克拉霉素水溶性鹽注射用無菌粉末和注射液的方法。
采用注射途徑給藥更能發(fā)揮克拉霉素的藥效作用，但由于其水溶性差(其在水中的溶解度為1∶1000)，具有脂溶性特點(diǎn)，限制了將其做成注射劑型。目前國內(nèi)外除有固體制劑型外，也開發(fā)了包括注射劑的多種劑型，但注射劑大都不穩(wěn)定。
國內(nèi)外也有將克拉霉素與酸(有機(jī)酸與無機(jī)酸)反應(yīng)制成鹽的文獻(xiàn)報道，但由于沒有找到適宜的組方，也表現(xiàn)出不穩(wěn)定。
我們研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素成鹽后PH值偏低則注射液不穩(wěn)定，PH值偏高則注射在40℃時，就有固體析出，因此形成的水溶液PH值要適當(dāng)。本發(fā)明選擇了PH為4.5-7.5的條件，證明克拉霉素的鹽在這種條件下是穩(wěn)定的。
另外，我們研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素與鹽酸和酒石酸成鹽后可顯著地提高克拉霉素的水溶性，而且水溶液的PH適當(dāng)，從而改善了克拉霉素穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)，適用于制成可靜脈滴注的注射劑型。同時所形成的鹽在水中易于釋放出克拉霉素，從而保證它能迅速而充分地發(fā)揮藥效。
本發(fā)明的注射劑，活性成分為克拉霉素水溶性鹽，優(yōu)選的是鹽酸鹽和酒石酸鹽。
本發(fā)明的注射劑，含有有效量的克拉霉素水溶性鹽，有效量的克拉霉素水溶性鹽相當(dāng)于50-500mg克拉霉素，其余為可用于注射劑的藥物可接受的載體。
本發(fā)明提供的克拉霉素水溶性鹽的注射劑可以是無菌粉未劑型或溶液劑型。其中溶液型注射液為克拉霉素水溶性鹽與水形成的水溶液制得，該溶液劑中還可以含有助溶劑、PH調(diào)節(jié)劑等添加劑；注射用無菌粉未的制備可以是溶媒結(jié)晶法和凍干法，凍干粉是由溶液型注射液經(jīng)冷凍干燥而得。
本發(fā)明的注射劑，可含有助溶劑、PH調(diào)節(jié)劑、溶劑，助溶劑可以是聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐溫-80、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮，PH調(diào)節(jié)劑可以是磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、馬來酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉，溶劑可以是注射用水，溶液的PH值為4.5-7.5，優(yōu)選的是5-7。更優(yōu)選的是5.5-6.5。
與已有的技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是藥物水溶好性；制成注射劑后，經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性好；注射后可快速達(dá)到抑菌濃度，從而迅速發(fā)揮治療作用，且靜脈滴注使用時不易產(chǎn)生靜脈炎以及其他不良反應(yīng)，而且本發(fā)明的制備工藝相對簡單，易于工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明的注射劑對于敏感菌嚴(yán)重感染或不能口服或不宜口服的患者有十分重要的意義。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。實(shí)驗(yàn)例1克拉霉素、鹽酸克拉霉素、酒古酸克拉霉的水溶性表1克拉霉素、鹽酸克拉霉素、酒石酸克拉霉的水溶性比較圖表(20℃)

實(shí)驗(yàn)例2
鹽酸克拉霉素(A)、酒石酸克拉霉(B)注射劑于40℃，75％RH條件下加速試驗(yàn)穩(wěn)定性考察6個月結(jié)果。(見表2)表2鹽酸克拉霉素(A)、酒石酸克拉霉(B)注射劑加速試驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)例3鹽酸克拉霉素(A)、酒石酸克拉霉素(B)注射劑用藥安全性考察一、局部刺激試驗(yàn)(靜脈注射對家兔耳血管刺激性試驗(yàn))試驗(yàn)材料(1)動物家兔，雌雄兼用。
(2)藥物本發(fā)明涉及的注射劑，鹽酸克拉霉素(A)、酒石酸克拉霉素(B)。實(shí)驗(yàn)方法健康家兔8只，雌雄各半，隨機(jī)分為2組，每組4只，第一組耳緣靜脈注射上述克拉霉素注射劑(濃度為5mg/ml)注射液5ml/只，第二組耳緣靜脈注射等容量5％葡萄糖注射液，注射時間為2分鐘，每天一次，連續(xù)3天。于注射完藥液24小時后先肉眼觀察注射部位的血管及周圍組織的變化，然后處死家兔，解剖動物血管作病理切片，觀察有無組織變形或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。
結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)(1)肉眼觀察標(biāo)準(zhǔn)觀察注射部位兔耳靜脈有無充血、水腫、變性、硬結(jié)及壞死現(xiàn)象。血管充血程度和水腫程度分別為0、
I、II、III度，0度為無變化，I度為輕微變化，II度為明顯變化，III度為嚴(yán)重變化，以2只或2只以上評定結(jié)果的平均值為準(zhǔn)。(2)病理組織學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)如圖示取下注射部們的兔耳(含血管)長約4cm，分別在1、2段取標(biāo)本，橫斷面包埋切片，H-E染色，光鏡觀察。
標(biāo)本→血流方向

注0注射點(diǎn)1-2近心點(diǎn)(取標(biāo)本)觀察注射部位兔耳靜脈血管擴(kuò)張充血、血栓形成、水腫和炎性細(xì)胞浸潤等改變。每項(xiàng)內(nèi)容按病變程度分正常、輕、中重三級，以(-)、(+)、(++)、(+++)表示。
結(jié)果(1)肉眼觀察結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果表明，兔耳靜脈注射后，24h未見明顯的靜脈充血、水腫等反應(yīng)，各項(xiàng)結(jié)果與5％葡萄糖液對照組比較無明顯差異。7天后觀察也未見有明顯的反應(yīng)。見表3表3、克拉霉素注射劑兔耳靜脈注射后肉眼觀察結(jié)果


(3)組織學(xué)檢查結(jié)果用藥組和5％葡萄糖液注射液對照組比，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯差異。見表4表4克拉 霉素注射劑兔 耳靜脈注射 后 24h及7天后 病變程度

二、溶血試驗(yàn)試驗(yàn)材料(1)動物家兔，雌雄兼用。
(2)藥物本發(fā)明涉及的注射劑，鹽酸克拉霉素(A)、酒石酸克拉霉素(B)方法取家兔1只，自頸動脈了血約20ml，置三角瓶中，用竹簽攪拌去除纖維蛋白，然后將血移入刻度離心管內(nèi)，加入5％葡萄糖液5-10ml，混合后離心10分鐘(2000-2500r/分)，去除上清液，再加入5％葡萄糖液混合離心，反復(fù)洗3-4次，至上清液呈無色透明方可用于試驗(yàn)。將所得紅細(xì)胞按其容積，用5％葡萄糖稀釋成2％的混懸液。
取試管7支，編號排列于試管架上，按上表加入各種溶液

第6管為不溶血對照管，第7管為完全溶血對照管。輕輕搖勻后，置37℃恒溫水浴中觀察4小時，1小時內(nèi)每隔15分鐘觀察一次，1小時后，每隔1小時觀察一次。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)如下(1)全溶血溶液澄明鮮紅，管底無細(xì)胞殘留。(2)部分溶血溶液澄明紅色或棕色，管底有少量紅細(xì)胞殘留。(3)無溶血紅細(xì)胞全部下沉，上層液體無色澄明。(4)凝集雖不溶血，但出現(xiàn)紅細(xì)胞凝集，振搖后不能分散或出現(xiàn)藥物性沉淀。結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，第1-6號均無溶血和凝集現(xiàn)象，第7管全溶血。表明本發(fā)明涉及的注射劑對家兔紅細(xì)胞無溶血和凝集現(xiàn)象。
將該溶液在減壓下回收溶劑，用無水乙醇洗滌殘余固體，再減壓回收乙醇，烘干，粉碎，得白色固體粉末78.5g，該粉末為鹽酸克拉霉素，其水中溶解度約為20mg/ml，在該濃度下，溶液PH值為5.86。
將上述固體粉末按預(yù)定量在無菌條件下分裝于抗生素玻璃瓶中即獲得本發(fā)明的鹽酸克拉霉素注射用無菌粉末(規(guī)格按克拉霉素計250mg)，臨用前用氯化鈉注射液或葡萄糖注射液溶解、稀釋后供靜脈滴注用。
將上述得到的粉末用3∶1配比的注射用水與助溶劑1，2-丙二醇溶解，并用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6.50，經(jīng)除菌過濾，再在無菌條件下分裝入抗生素玻璃瓶，即得鹽酸克拉霉素注射液(規(guī)格按克拉霉素計250mg∶8ml)，臨用前用氯化鈉注射液或葡萄糖注射液稀釋后供靜脈滴注用。
將上述注射液按預(yù)定量分裝于抗生素玻璃瓶中后，經(jīng)凍干，即得鹽酸克拉霉素凍干粉，臨用前用氯化鈉注射液或葡萄糖注射液溶解、稀釋后供靜脈滴注用。
實(shí)施例2將75g(0.1mol)克拉霉素、15g酒石酸(0.1mol)溶于300ml乙醇的溶液和6000ml乙酸乙酯加入到一個10L的反應(yīng)罐中，在室溫下攪拌1.5小時，原料溶解后為無色透明溶液。
將該溶液在減壓下回收溶劑，用無水乙醇洗滌殘余固體，再減壓回收乙醇烘干，粉碎，得白色固體粉末78.5g，該粉末為酒石酸克拉霉素，其在水中溶解度約為40mg/ml，在該濃度下，溶液PH值為5.46。
將上述的固體粉末按預(yù)定量在無菌條件下分裝于抗生素玻璃瓶中即獲得本發(fā)明的酒石酸克拉霉素注射用無菌粉末(規(guī)格按克拉霉素計250mg)，臨用前用氯化鈉注射液或葡萄糖注射液溶解、稀釋后供靜脈滴注用。
將上述得到的粉末用注射用水溶解、并用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至6.40，經(jīng)除菌過濾，再在無菌條件下裝入抗生素玻璃瓶，即得酒石酸克拉霉素注射液(規(guī)格按克拉霉素計250mg∶8ml)，臨用前有氯化鈉注射液或葡萄糖注射液稀釋后供靜脈滴注用。
將上述的注射液按預(yù)定劑量分裝于抗生素玻璃瓶中后，經(jīng)凍干，即得酒石酸克拉霉素凍干粉，臨用前用氯化鈉注射液或葡萄糖注射注射液溶解、稀釋后供靜脈滴注用。
權(quán)利要求
1.一種克拉霉素注射劑，其特征在于，活性成份為克拉霉素水溶性鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要注1所述的注射劑，克拉霉素水溶性鹽是鹽酸克拉霉素、酒石酸克拉霉素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射劑，是注射用無菌粉末或溶液型注射液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射劑，其中所述的注射用無菌粉末是通過溶媒結(jié)晶法和凍干法制備的。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射劑，其中所述的溶液型注射液或凍干法制備的注射用無菌粉末中含有助溶劑、PH調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射劑，其中的助溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐溫-80、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射劑，其中的PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、馬來酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射劑，含有相當(dāng)于克拉霉素50-500mg的克拉霉素水溶性鹽，以1，2-丙二醇為助溶劑，水為溶劑，氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)PH為4.5-7.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射劑，含有相當(dāng)于克拉霉素250mg的克拉霉素水溶性鹽，以1，2-丙二醇為助溶劑，水為溶劑，氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)PH為5.0-7.0。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射劑，含有相當(dāng)于克拉霉素250mg的克拉霉素水溶性鹽，水為溶劑，氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)PH為5.0-7.0。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種克拉霉素注射劑，特別是一種克拉霉素水溶性鹽的注射用無菌粉末和溶液型注射液，本發(fā)明的注射劑，活性成分為克拉霉素水溶性鹽，優(yōu)選的是鹽酸鹽和酒石酸鹽，本發(fā)明還提供了制備克拉霉素水溶性鹽注射用無菌粉末和注射液的方法。
文檔編號A61P31/04GK1452977SQ0312392
公開日2003年11月5日 申請日期2003年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月20日
發(fā)明者貝慶生 申請人:廣州貝氏藥業(yè)有限公司