專利名稱：異鼠李素及其衍生物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異鼠李素及其衍生物在醫(yī)藥上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
異鼠李素是一種已知的黃酮類化合物。異鼠李素及其甙存在于多種植物中，如存在于沙棘、旱柳、葒草、喙果絞股藍(lán)、駱駝刺和枸杞等中。它在沙棘中的含量十分豐富。異鼠李素有一定的心血管活性，如抗心肌缺氧缺血、抗心率失常的作用。它還有降低血清膽固醇等作用。異鼠李素通常作為標(biāo)準(zhǔn)品用于測(cè)定黃酮含量，在醫(yī)藥上未見(jiàn)使用。
腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，它在很多國(guó)家引起的死亡率居第二位，僅次于心血管疾病。通常用于治療腫瘤的手段有手術(shù)、化療和放療?，F(xiàn)有的治療手段往往存在副作用大的缺點(diǎn)，在治療腫瘤的過(guò)程中也對(duì)人體造成一定程度的損害?，F(xiàn)有的化療藥物大多有毒性大，對(duì)人體健康細(xì)胞損傷大的缺點(diǎn)。同時(shí)由于腫瘤細(xì)胞耐藥性等原因，已有的治療藥物或手段又對(duì)某些腫瘤不太有效。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述，本發(fā)明的目的在于提供一種異鼠李素及其衍生物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的異鼠李素及其衍生物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，是異鼠李素或異鼠李素衍生物用于制備治療腫瘤的藥物。
上述的異鼠李素衍生物為異鼠李素甙元、異鼠李素甙等。本發(fā)明優(yōu)選的是異鼠李素。
上述的異鼠李素甙為異鼠李素-3-O-鼠李半乳糖甙、異鼠李素-3-O-葡萄糖甙、異鼠李素-3-O-鼠李葡萄糖甙、異鼠李素-3-O-阿拉伯葡萄糖甙、異鼠李素-3-O-葡萄糖葡萄糖甙、異鼠李素-3-O-半乳糖甙、異鼠李素-3-O-葡萄糖基-(1→6)葡萄糖甙、異鼠李素-7-O-鼠李糖甙中的一種。
上述的腫瘤是宮頸癌、肝癌、舌鱗癌、肺腺癌或腦膠質(zhì)瘤等腫瘤。
上述的藥物制成靜脈輸注劑或口服劑。
異鼠李素及其衍生物治療腫瘤的機(jī)理如下1、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和分化施以異鼠李素或異鼠李素衍生物后的腫瘤細(xì)胞的形態(tài)和生長(zhǎng)曲線測(cè)定，以及流式細(xì)胞儀檢測(cè)的結(jié)果來(lái)看。異鼠李素或異鼠李素衍生物可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和分化，從而產(chǎn)生治療腫瘤的作用。
2、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖通過(guò)3H-TdR摻入實(shí)驗(yàn)及流式細(xì)胞儀檢測(cè)的結(jié)果，異鼠李素或異鼠李素衍生物可以抑制DNA的合成并且可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。經(jīng)藥物處理的腫瘤細(xì)胞被阻止于細(xì)胞周期中的S期，進(jìn)入分裂期的腫瘤細(xì)胞比例下降。
3、影響腫瘤細(xì)胞基因的表達(dá)腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)在被施用異鼠李素或異鼠李素衍生物前后有明顯的變化。通過(guò)流式細(xì)胞儀的檢測(cè)，施用異鼠李素或異鼠李素衍生物后，腫瘤細(xì)胞的bcl-2、c-myc和c-ha-ras的表達(dá)明顯降低，同時(shí)p53、bax和c-fos的表達(dá)上升。c-myc和c-ha-ras的表達(dá)過(guò)量與腫瘤形成有密切關(guān)系，而bcl-2是抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的基因。c-fos的表達(dá)多少是腫瘤細(xì)胞分化的標(biāo)志，它的表達(dá)上升說(shuō)明異鼠李素或異鼠李素衍生物使腫瘤細(xì)胞的分化程度上升。p53基因可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；bax基因的表達(dá)上升也可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。bcl-2、c-myc和c-ha-ras三個(gè)基因在異鼠李素或異鼠李素衍生物處理過(guò)的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)降低，同時(shí)p53、bax和c-fos的表達(dá)上升說(shuō)明了異鼠李素或異鼠李素衍生物可使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生分化凋亡。
4、降低腫瘤細(xì)胞端粒酶的活性端粒酶活性降低可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖。PCR ELISA法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)異鼠李素或異鼠李素衍生物處理的人宮頸癌細(xì)胞的端粒酶活性降低。所以異鼠李素或異鼠李素衍生物可以通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖來(lái)達(dá)到治療腫瘤的目的。
為了方便治療使用，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，將異鼠李素或異鼠李素衍生物制成適合使用的劑型。比如將異鼠李素或異鼠李素衍生物溶于適當(dāng)溶劑如生理鹽水制備成靜脈輸注液；或?qū)愂罄钏刂瞥煞勰┨砑舆m當(dāng)賦形劑制備成口服劑型，如膠囊、片劑或通常的其他劑型。其中包含治療有效劑量的異鼠李素或異鼠李素衍生物。
為了更好地理解本發(fā)明，下面用異鼠李素或異鼠李素衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞的藥效實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)明其制藥用途。
一、異鼠李素及其衍生物制備的藥物對(duì)人宮頸癌細(xì)胞(Hela細(xì)胞)的藥效實(shí)驗(yàn)。
接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，治療組采用含濃度為20μg/ml異鼠李素的細(xì)胞培養(yǎng)液來(lái)處理Hela細(xì)胞，陰性對(duì)照組為采用不含異鼠李素的培養(yǎng)液處理Hela細(xì)胞。
1、細(xì)胞形態(tài)接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，藥物處理兩天后在倒置顯微鏡下觀察。
對(duì)照組腫瘤細(xì)胞排列密集，細(xì)胞呈圓形，核大核仁多。
治療組腫瘤細(xì)胞排列稀疏，細(xì)胞呈長(zhǎng)形或多邊形，部分細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大小不等的空泡。
2、細(xì)胞生長(zhǎng)測(cè)定采用MTT法測(cè)定Hela細(xì)胞(人宮頸癌細(xì)胞)對(duì)照組與治療組的生長(zhǎng)情況。

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，細(xì)胞生長(zhǎng)受到明顯抑制。
3、平板集落形成實(shí)驗(yàn)接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，藥物處理兩天后以每一平皿500個(gè)細(xì)胞換普通培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng)7天后，經(jīng)甲醇固定、Giemsa染色(姬姆薩染色)。計(jì)數(shù)集落總數(shù)及集落形成率。

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，細(xì)胞集落形成率明顯降低，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞在異鼠李素作用后增殖能力下降。
4、3H-TdR摻入實(shí)驗(yàn)藥物處理24小時(shí)后加入3H-TdR(終濃度為1.5×104Bq/ml)，4小時(shí)后消化，離心后蒸餾水溶解細(xì)胞，采用紙片法在液體閃爍計(jì)數(shù)器上測(cè)定細(xì)胞的cpm值

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，3H-TdR摻入明顯較少。說(shuō)明腫瘤細(xì)胞經(jīng)異鼠李素作用后DNA合成下降，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。
5、流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞處于細(xì)胞周期中的S期的比例上升，處于G2+M期的腫瘤細(xì)胞比例下降。分裂期的腫瘤細(xì)胞比例下降，表示異鼠李素降低了腫瘤的分裂增生速度。同時(shí)被異鼠李素作用后的腫瘤細(xì)胞凋亡率明顯上升，基因表達(dá)改變，分化程度升高。
6、端粒酶活性檢測(cè)藥物處理48小時(shí)后，消化細(xì)胞收集處理后用PCR ELISA法檢測(cè)細(xì)胞端粒酶活性。

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，端粒酶活性明顯降低。說(shuō)明異鼠李素可明顯降低腫瘤細(xì)胞的持續(xù)分裂能力。
7、結(jié)論人宮頸癌細(xì)胞在經(jīng)異鼠李素處理后，細(xì)胞形態(tài)改變、增殖變慢、集落形成率降低、3H-TdR摻入減少、細(xì)胞周期分布改變、基因表達(dá)率改變、凋亡率增加和端粒酶活性下降。說(shuō)明異鼠李素使人宮頸癌細(xì)胞分化凋亡，并且降低人宮頸癌細(xì)胞的DNA合成速率和增殖能力，達(dá)到治療宮頸癌的作用。
二、異鼠李素及其衍生物制備的藥物對(duì)人舌鱗癌細(xì)胞(Tca-8113細(xì)胞)的藥效實(shí)驗(yàn)。
接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，治療組采用含濃度為20μg/ml異鼠李素的細(xì)胞培養(yǎng)液來(lái)處理Tca-8113細(xì)胞，陰性對(duì)照組為采用不含異鼠李素的培養(yǎng)液處理Tca-8113細(xì)胞。
1、細(xì)胞形態(tài)接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，藥物處理兩天后在倒置顯微鏡下觀察。
對(duì)照組腫瘤細(xì)胞排列密集，細(xì)胞呈圓形，核大核仁多。
治療組腫瘤細(xì)胞排列稀疏，細(xì)胞呈長(zhǎng)形或多邊形，部分細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大小不等的空泡。
2、細(xì)胞生長(zhǎng)測(cè)定采用MTT法測(cè)定Tca-8113細(xì)胞對(duì)照組與治療組的生長(zhǎng)情況。

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，細(xì)胞生長(zhǎng)受到明顯抑制。
3、平板集落形成實(shí)驗(yàn)接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，藥物處理兩天后以每一平皿500個(gè)細(xì)胞換普通培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng)7天后，經(jīng)甲醇固定、Giemsa染色(姬姆薩染色)。計(jì)集落總數(shù)及集落形成率。

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，細(xì)胞集落形成率明顯降低，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞在異鼠李素作用后增殖能力下降。
4、3H-TdR摻入實(shí)驗(yàn)藥物處理24小時(shí)后加入3H-TdR(終濃度為1.5×104Bq/ml)，4小時(shí)后消化，離心后蒸餾水溶解細(xì)胞，采用紙片法在液體閃爍計(jì)數(shù)器上測(cè)定細(xì)胞的cpm值

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，3H-TdR摻入明顯較少。說(shuō)明腫瘤細(xì)胞經(jīng)異鼠李素作用后DNA合成下降，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。
5、流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果

異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞處于細(xì)胞周期中的S期比例上升，處于G2+M期的腫瘤細(xì)胞比例下降。分裂期的腫瘤細(xì)胞比例下降，表示異鼠李素降低了腫瘤的分裂增生速度。同時(shí)被異鼠李素作用后的腫瘤細(xì)胞凋亡率明顯上升，基因表達(dá)改變，分化程度升高。
6、結(jié)論人舌鱗癌細(xì)胞在經(jīng)異鼠李素處理后，細(xì)胞形態(tài)改變、增殖變慢、集落形成率降低、3H-TdR摻入減少、細(xì)胞周期分布改變、基因表達(dá)率改變、凋亡率增加。說(shuō)明異鼠李素使人舌鱗癌細(xì)胞分化凋亡，并且降低人舌鱗癌細(xì)胞的DNA合成速率和增殖能力，達(dá)到治療舌鱗癌的作用。
三、異鼠李素及其衍生物制備的藥物對(duì)人肝癌細(xì)胞(SMMC-7721細(xì)胞)的藥效實(shí)驗(yàn)。
接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，治療組采用含濃度為20μg/ml異鼠李素的細(xì)胞培養(yǎng)液來(lái)處理SMMC-7721細(xì)胞，陰性對(duì)照組為采用不含異鼠李素的培養(yǎng)液處理SMMC-7721細(xì)胞。
1、細(xì)胞形態(tài)接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，藥物處理兩天后在倒置顯微鏡下觀察。
對(duì)照組腫瘤細(xì)胞排列密集，細(xì)胞呈圓形，核大核仁多。
治療組腫瘤細(xì)胞排列稀疏，細(xì)胞呈長(zhǎng)形或多邊形，部分細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大小不等的空泡。
2、細(xì)胞生長(zhǎng)測(cè)定加藥后每天將細(xì)胞用胰酶消化后采用臺(tái)盼藍(lán)染色法，然后在血球計(jì)數(shù)板下計(jì)數(shù)測(cè)定SMMC-7721細(xì)胞(人肝癌細(xì)胞)對(duì)照組與治療組的生長(zhǎng)情況。

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，細(xì)胞生長(zhǎng)受到明顯抑制。
3、3H-TdR摻入實(shí)驗(yàn)藥物處理24小時(shí)后加入3H-TdR(終濃度為1.5×104Bq/ml)，4小時(shí)后消化，離心后蒸餾水溶解細(xì)胞，采用紙片法在液體閃爍計(jì)數(shù)器上測(cè)定細(xì)胞的cpm值

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，3H-TdR摻入明顯較少。說(shuō)明腫瘤細(xì)胞經(jīng)異鼠李素作用后DNA合成下降，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。
4、流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果

異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，被異鼠李素作用后的腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)改變，分化程度升高。
5、結(jié)論人肝癌細(xì)胞在經(jīng)異鼠李素處理后，細(xì)胞形態(tài)改變、增殖變慢、3H-TdR摻入減少、基因表達(dá)率改變。說(shuō)明異鼠李素使人肝癌細(xì)胞分化程度上升，并且降低人肝癌細(xì)胞的DNA合成速率和增殖能力，達(dá)到治療肝癌的作用。
四、異鼠李素及其衍生物制備的藥物對(duì)人肺腺癌細(xì)胞(YTMLC-90細(xì)胞)的藥效實(shí)驗(yàn)。
接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，治療組采用含濃度為20μg/ml異鼠李素的細(xì)胞培養(yǎng)液來(lái)處理YTMLC-90細(xì)胞，陰性對(duì)照組為采用不含異鼠李素的培養(yǎng)液處理YTMLC-90細(xì)胞。
1、細(xì)胞形態(tài)接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，藥物處理兩天后在倒置顯微鏡下觀察。
對(duì)照組腫瘤細(xì)胞排列密集，細(xì)胞呈圓形，核大核仁多。
治療組腫瘤細(xì)胞排列稀疏，細(xì)胞呈長(zhǎng)形或多邊形，部分細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大小不等的空泡。
2、細(xì)胞生長(zhǎng)測(cè)定
加藥后每天將細(xì)胞用胰酶消化后采用臺(tái)盼藍(lán)染色法，然后在血球計(jì)數(shù)板下計(jì)數(shù)測(cè)定YTMLC-90細(xì)胞(人肺腺癌細(xì)胞)對(duì)照組與治療組的生長(zhǎng)情況。

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，細(xì)胞生長(zhǎng)受到明顯抑制。
3、平板集落形成實(shí)驗(yàn)接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，藥物處理兩天后以每一平皿500個(gè)細(xì)胞換普通培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng)7天后，經(jīng)甲醇固定、Giemsa染色(姬姆薩染色)。計(jì)集落總數(shù)及集落形成率。

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，細(xì)胞集落形成率明顯降低，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞在異鼠李素作用后增殖能力下降。
4、3H-TdR摻入實(shí)驗(yàn)藥物處理24小時(shí)后加入3H-TdR(終濃度為1.5×104Bq/ml)，4小時(shí)后消化，離心后蒸餾水溶解細(xì)胞，采用紙片法在液體閃爍計(jì)數(shù)器上測(cè)定細(xì)胞的cpm值

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，3H-TdR摻入明顯較少。說(shuō)明腫瘤細(xì)胞經(jīng)異鼠李素作用后DNA合成下降，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。
5、流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果

異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞處于細(xì)胞周期中的S期比例上升，處于G2+M期的腫瘤細(xì)胞比例下降。分裂期的腫瘤細(xì)胞比例下降，表示異鼠李素降低了腫瘤的分裂增生速度。同時(shí)被異鼠李素作用后的腫瘤細(xì)胞凋亡率明顯上升，基因表達(dá)改變，分化程度升高。
6、結(jié)論人肺腺癌細(xì)胞在經(jīng)異鼠李素處理后，細(xì)胞形態(tài)改變、增殖變慢、集落形成率降低、3H-TdR摻入減少、細(xì)胞周期分布改變、基因表達(dá)率改變、凋亡率增加。說(shuō)明異鼠李素使人肺腺癌細(xì)胞分化凋亡，并且降低人肺腺癌細(xì)胞的DNA合成速率和增殖能力，達(dá)到治療肺腺癌的作用。
五、異鼠李素及其衍生物制備的藥物對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的藥效實(shí)驗(yàn)。
接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，治療組采用含濃度為20μg/ml異鼠李素的細(xì)胞培養(yǎng)液來(lái)處理小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞(C6細(xì)胞)，陰性對(duì)照組為采用不含異鼠李素的培養(yǎng)液處理C6細(xì)胞。
1、細(xì)胞形態(tài)接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，藥物處理兩天后在倒置顯微鏡下觀察。
對(duì)照組腫瘤細(xì)胞排列密集，細(xì)胞呈圓形，核大核仁多。
治療組腫瘤細(xì)胞排列稀疏，細(xì)胞呈長(zhǎng)形或多邊形，部分細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大小不等的空泡。
2、平板集落形成實(shí)驗(yàn)接種細(xì)胞以2×105個(gè)/ml于25ml培養(yǎng)瓶中，第二天隨機(jī)分組加藥，藥物處理兩天后以每一平皿500個(gè)細(xì)胞換普通培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng)7天后，經(jīng)甲醇固定、Giemsa染色(姬姆薩染色)。計(jì)集落總數(shù)及集落形成率。

經(jīng)異鼠李素處理后的腫瘤細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，細(xì)胞集落形成率明顯降低，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞在異鼠李素作用后增殖能力下降。
3、結(jié)論小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞在經(jīng)異鼠李素處理后，細(xì)胞形態(tài)改變、集落形成率降低。說(shuō)明異鼠李素使小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞分化程度上升，并且小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖能力，達(dá)到治療膠質(zhì)瘤的作用。
為進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面再用異鼠李素的動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)明其制藥用途。
體重18～22克小鼠，雌雄各半。每組動(dòng)物20只，各組只數(shù)與性別比例相同。小鼠肝癌H22細(xì)胞稀釋成1×107/ml，每只鼠皮下注射瘤細(xì)胞液0.2ml。次日將小鼠分為兩組?？瞻讓?duì)照組皮下注射等體積的生理鹽水，實(shí)驗(yàn)組皮下注射20mg/kg的異鼠李素。給藥5天后，處死小鼠，稱量小鼠體重及瘤重。結(jié)果見(jiàn)下表。

實(shí)驗(yàn)證明，異鼠李素具有抑制動(dòng)物體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的作用。
綜上所述從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，說(shuō)明異鼠李素可以使腫瘤細(xì)胞的形態(tài)改變、基因表達(dá)率改變分化程度上升，還可以使腫瘤細(xì)胞的凋亡率增加，并且降低腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖速度。因此，可以得出本發(fā)明具有如下的優(yōu)點(diǎn)。
一、本發(fā)明對(duì)已知的異鼠李素及其衍生物開(kāi)拓了新的應(yīng)用領(lǐng)域，用作制備治療腫瘤的藥物。
二、本發(fā)明的藥物治療腫瘤效果好，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都有效。在治療腫瘤時(shí)的副作用很小，治療劑量的異鼠李素或異鼠李素衍生物對(duì)正常細(xì)胞形態(tài)功能沒(méi)有影響。
三、異鼠李素或異鼠李素衍生物來(lái)源廣泛，價(jià)格低廉，可制成靜脈輸注劑、口服劑等多種劑型，口服劑型可以是片劑、膠囊等。
下面，再用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明的一種異鼠李素藥物，稱取異鼠李素200mg加入1000ml生理鹽水，30℃水浴加熱，加0.01M/L的稀NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至7.4使異鼠李素完全溶解于生理鹽水中。溶液消毒過(guò)濾后灌裝，制成異鼠李素靜脈輸注液。使用輸注裝置按5mg/kg/天的劑量靜脈輸注于腫瘤患者。
實(shí)施例2本發(fā)明的一種異鼠李素衍生物藥物，稱取異鼠李素甙50g，與250g干燥淀粉混合均勻。粉末過(guò)120目篩兩次，充分混合均勻。然后分別填充于空膠囊中。制成1000個(gè)異鼠李素甙膠囊，每個(gè)膠囊含異鼠李素甙50mg。
實(shí)施例3本發(fā)明的一種異鼠李素藥物，稱取異鼠李素50g，與250g干燥淀粉混合均勻。粉末過(guò)120目篩兩次，充分混合均勻。然后分別填充于空膠囊中。制成1000個(gè)異鼠李素膠囊，每個(gè)膠囊含異鼠李素50mg。
實(shí)施例4本發(fā)明的一種異鼠李素衍生物藥物，稱取異鼠李素-3-O-鼠李半乳糖甙50g，與250g干燥淀粉混合均勻。粉末過(guò)120目篩兩次，充分混合均勻。然后分別填充于空膠囊中。制成1000個(gè)異鼠李素-3-O-鼠李半乳糖甙膠囊，每個(gè)膠囊含異鼠李素-3-0-鼠李半乳糖甙50mg。
實(shí)施例5本發(fā)明的一種異鼠李素衍生物藥物，稱取異鼠李素-3-O-葡萄糖甙50g，與250g干燥淀粉混合均勻。粉末過(guò)120目篩兩次，充分混合均勻。然后分別填充于空膠囊中。制成1000個(gè)異鼠李素-3-O-葡萄糖甙膠囊，每個(gè)膠囊含異鼠李素-3-O-葡萄糖甙50mg。
實(shí)施例6本發(fā)明的一種異鼠李素衍生物藥物，稱取異鼠李素-3-O-阿拉伯葡萄糖甙50g，與250g干燥淀粉混合均勻。粉末過(guò)120目篩兩次，充分混合均勻。然后分別填充于空膠囊中。制成1000個(gè)異鼠李素-3-O-阿拉伯葡萄糖甙膠囊，每個(gè)膠囊含異鼠李素-3-O-阿拉伯葡萄糖甙50mg。
實(shí)施例7本發(fā)明的一種異鼠李素衍生物藥物，稱取異鼠李素-3-O-鼠李葡萄糖甙和異鼠李素-3-O-葡萄糖葡萄糖甙各25g，與250g干燥淀粉混合均勻。粉末過(guò)120目篩兩次，充分混合均勻。然后分別填充于空膠囊中。制成1000個(gè)異鼠李素衍生物膠囊，每個(gè)膠囊含異鼠李素-3-O-鼠李葡萄糖甙和異鼠李素-3-O-葡萄糖葡萄糖甙各25mg。
實(shí)施例8本發(fā)明的一種異鼠李素衍生物藥物，稱取異鼠李素-3-O-半乳糖甙、異鼠李素-3-0-葡萄糖基-(1→6)葡萄糖甙、異鼠李素-7-O-鼠李糖甙各16g，與250g干燥淀粉混合均勻。粉末過(guò)120目篩兩次，充分混合均勻。然后分別填充于空膠囊中。制成1000個(gè)異鼠李素衍生物膠囊，每個(gè)膠囊含異鼠李素-3-O-半乳糖甙、異鼠李素-3-O-葡萄糖基-(1→6)葡萄糖甙、異鼠李素-7-O-鼠李糖甙各16mg。
實(shí)施例9本發(fā)明的一種異鼠李素藥物，稱取異鼠李素50g，與干燥淀粉按等量遞加法混合，過(guò)篩混合均勻。然后與糊精混合均勻。加入適量乙醇，通過(guò)16目篩制粒，50℃干燥。干粒過(guò)16目篩，加入硬脂酸鎂，混勻后壓片。壓制成1000片，每片含異鼠李素50mg。
權(quán)利要求
1.一種異鼠李素及其衍生物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于異鼠李素或異鼠李素衍生物用于制備治療腫瘤的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異鼠李素及其衍生物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的異鼠李素衍生物為異鼠李素甙元。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異鼠李素及其衍生物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的異鼠李素衍生物為異鼠李素甙。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的異鼠李素及其衍生物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的異鼠李素甙為異鼠李素-3-O-鼠李半乳糖甙、異鼠李素-3-O-葡萄糖甙、異鼠李素-3-O-鼠李葡萄糖甙、異鼠李素-3-O-阿拉伯葡萄糖甙、異鼠李素-3-O-葡萄糖葡萄糖甙、異鼠李素-3-O-半乳糖甙、異鼠李素-3-O-葡萄糖基-(1→6)葡萄糖甙和異鼠李素-7-O-鼠李糖甙中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的異鼠李素及其衍生物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的腫瘤是宮頸癌、肝癌、舌鱗癌、肺腺癌或腦膠質(zhì)瘤。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的異鼠李素及其衍生物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的藥物制成靜脈輸注劑或口服劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的異鼠李素及其衍生物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的藥物制成靜脈輸注劑或口服劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及異鼠李素及其衍生物制備治療腫瘤藥物的應(yīng)用。旨在提供一種治療腫瘤的藥物。本發(fā)明是用異鼠李素、異鼠李素衍生物，特別是用異鼠李素甙元、異鼠李素甙，尤其是用異鼠李素甙中的異鼠李素－3－O－鼠李半乳糖甙、異鼠李素－3－O－葡萄糖甙、異鼠李素－3－O－鼠李葡萄糖甙、異鼠李素－3－O－阿拉伯葡萄糖甙、異鼠李素－3－O－葡萄糖葡萄糖甙、異鼠李素－3－O－半乳糖甙、異鼠李素－3－O－葡萄糖基－(1→6)葡萄糖甙、異鼠李素－7－O－鼠李糖甙制備治療腫瘤的藥物，特別是制備治療宮頸癌、肝癌、舌鱗癌、肺腺癌或腦膠質(zhì)瘤的藥物?？梢允庆o脈輸注劑、或口服劑等劑型。藥物副作用小，治療效果好。異鼠李素及其衍生物價(jià)格便宜，來(lái)源廣泛。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1518986SQ03117220
公開(kāi)日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2003年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者王正榮, 楊春蕾, 王躍锜, 屈藝 申請(qǐng)人:王正榮, 四川大學(xué)