專利名稱：魚腥草素鈉滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是藥物制劑及其制備工藝，尤其是指一種以魚腥草素鈉的滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
魚腥草素鈉，化學(xué)名為癸酰乙醛亞硫酸氫鈉，是與天然魚腥草的有效成份癸酰乙醛相同的化學(xué)合成物，也是我國(guó)首創(chuàng)用于臨床的抗菌消炎藥。沈陽(yáng)藥學(xué)院學(xué)報(bào)(1981年總13期P51)，藥理實(shí)驗(yàn)表明，它對(duì)流感桿菌的抑菌濃度為1.25mg/ml，耐藥金葡菌0.08mg/ml，j傷寒桿菌1.25mg/ml，結(jié)核桿菌16ug/ml，對(duì)白色念珠菌、新型隱球菌、紅色癬菌等的抑菌濃度均為2ug/ml；亦能增加白細(xì)胞吞噬能力和增加備解素嘗試從而提高機(jī)體非特異性免疫力來(lái)抵御病原體侵襲(《上海藥物實(shí)用手冊(cè)》)。最近在建立的小鼠、大鼠脾切除模型上，合成魚腥草素對(duì)脾切除動(dòng)物細(xì)胞免疫功能低下模型小鼠的脾臟批量數(shù)；增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞吞噬功能、遲發(fā)型超敏反應(yīng)強(qiáng)度及ConA誘導(dǎo)的脾臟T淋巴細(xì)胞增殖能力；還能明顯增強(qiáng)環(huán)磷酰胺模型小鼠血清溶血素的生成及脾臟空斑形成細(xì)胞溶血能力(沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)2000，17(2)133～135)。對(duì)巴豆油臻小鼠耳腫脹、角叉菜膠致大鼠足腫脹、醋酸臻小鼠腹腔毛細(xì)血管能透性增高均有顯著抑制作用同時(shí)還可以抑制醋酸所臻的小鼠扭體反應(yīng)，延長(zhǎng)熱痛反應(yīng)潛伏期，拮抗甲醛致痛作用(沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)1998，15(4)272～275)。對(duì)角叉菜膠致正常大鼠及去腎上腺大鼠足腫脹、大鼠白細(xì)胞游走和巴豆油所致肉芽組織增生都有顯著掏作用明顯降低炎癥滲出物中PGE含量(中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)1998，14(5)442～444)。臨床用于小兒肺炎、老年慢性支氣管炎、附件炎等，有效率達(dá)84％～90％以上。最近有作者用魚腥草素治療小兒上感中原醫(yī)刊1991，18(3)40；江西中醫(yī)藥1996，27(5)27～28)，結(jié)果痊愈率分別為63.6％、73.2％，總有效率分別為95.4％、87.8％，優(yōu)于常規(guī)青霉素治療。從治療的劑型來(lái)看有片劑、針劑。
本發(fā)明的目的在于提供一種魚腥草素鈉滴丸。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種魚腥草素鈉滴丸的制備方法。本發(fā)明通過(guò)以下方案予以實(shí)施。
本發(fā)明的魚腥草素鈉滴丸，其原料的組份和重量配比為魚腥草素鈉5％-40％聚乙二醇類輔料60％-95％。
本發(fā)明的魚腥草素鈉滴丸，其原料的組份和重量配比也可以為魚腥草素鈉18％-20％聚乙二醇類輔料80％-92％。
本發(fā)明的魚腥草素鈉滴丸，其原料的組份和重量配比最佳為魚腥草素鈉12％-18％聚乙二醇類輔料82％-88％。
本發(fā)明的魚腥草素鈉滴丸，其輔料也可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或二者所組合而成，其重量比為30％-60％/40％-70％。
本發(fā)明的魚腥草素鈉滴丸的制備方法，其具體主要是取魚腥草素鈉粉末輔料加稀釋劑混合后摻入加熱熔融化的聚乙二醇類輔料混勻，移送熔融混合藥液進(jìn)滴丸機(jī)在溫度70℃以上滴制，藥液滴至二甲基硅油或液狀石蠟冷卻劑冷卻，除去二甲基硅油或液狀石蠟冷卻劑，選丸。
其中步驟(1)所述的熔融溫度和滴制溫度為70℃-105℃，優(yōu)選為75℃-90℃，最佳為80℃。
步驟(3)所述的冷卻劑優(yōu)選為二甲基硅油。
步驟(3)所述的冷卻劑溫度為5℃-25℃；優(yōu)選為7℃-20℃，最優(yōu)為9℃-15℃。
步驟(1)為取魚腥草素鈉粉末加入助溶劑助溶后再與輔料加熱成熔融物混合。
步驟(3)所述的冷卻劑優(yōu)選為二甲基硅油。
步驟(4)所述的是用石油醚洗滌除去二甲基硅油，選丸。
本發(fā)明的魚腥草素鈉滴丸是一種利用固體分散技術(shù)滴制而成的球形丸劑，其有效藥物以分子狀態(tài)均勻分散在基質(zhì)中，形成均勻的固體分散體，可保證單劑量給藥準(zhǔn)確；藥物微粒包埋在基質(zhì)中，隔絕空氣，增加了藥物的穩(wěn)定性；藥物與基質(zhì)共熔后使藥物均勻地分散在基質(zhì)中，冷凝成極細(xì)的結(jié)晶，縮短了溶解、吸收時(shí)間，大大加快了發(fā)揮療效的速度，提高了生物利用度，降低副作用。
本發(fā)明的魚腥草素鈉滴丸的制備方法是在常規(guī)滴丸制備方法的基礎(chǔ)上對(duì)滴丸基質(zhì)及輔料與主藥的配比劑量和制備過(guò)程中的各種溫度經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)研究?jī)?yōu)選，具有工藝簡(jiǎn)單，易于控制，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，無(wú)有害殘留的特點(diǎn)。
下面的藥效、毒理研究結(jié)論進(jìn)一步說(shuō)明了要本發(fā)明滴丸劑型的有益效果。
(1)藥效研究結(jié)論魚腥草素鈉具有抗菌、利尿、鎮(zhèn)咳等作用，并有很好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)免疫功能然很好的調(diào)節(jié)作用。
以脾切除動(dòng)物為模型，探討脾切除與細(xì)胞免疫的關(guān)系及合成魚腥草素鈉對(duì)脾切后細(xì)胞免疫紊亂的影響。結(jié)果，合成魚腥草素鈉(60mg/kg，120mg/kg)能明顯增強(qiáng)脾切除小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)強(qiáng)度，ConA誘導(dǎo)的淋巴結(jié)T淋巴細(xì)胞增殖能力，增加外周血淋巴細(xì)胞ANAE陽(yáng)性百分率，淋巴結(jié)中淋巴細(xì)胞數(shù)量，而對(duì)胸腺T淋巴細(xì)胞增殖能力則無(wú)影響；合成魚腥草素(40mg/kg，80mg/kg)明顯升高脾切除大鼠Th數(shù)量，降低Ts數(shù)量調(diào)節(jié)外周血T淋巴細(xì)胞亞群Th/Ts比值；合成魚腥草素對(duì)脾切除動(dòng)物細(xì)胞免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，其作用主要是通過(guò)增強(qiáng)脾切后淋巴結(jié)的功能及調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
體外抑菌試驗(yàn)表明魚腥草素對(duì)卡他球菌、金黃色葡萄球菌、流感桿菌、肺炎球菌有明顯的抑制作用。對(duì)大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、白喉?xiàng)U菌、分支桿菌有一定的抑制作用，對(duì)傷寒桿菌，鉤端螺旋體也有較強(qiáng)的抑制作用；另外，魚腥草素與TMP配伍還有協(xié)同作用，抑菌效果顯著增強(qiáng)。
(1)毒性研究結(jié)論試驗(yàn)表明，魚腥草毒性較小。合成魚腥草素給小鼠灌服，LD50為(1.6±0.081)g/kg，給小鼠每日靜脈注射75-90mg/kg，連續(xù)7天不致死，犬靜脈滴注38或47mg/kg五異常，但達(dá)61～64mg/kg時(shí)，可引起肺臟嚴(yán)重出血。人每次口服80～160mg/kg，連服30日，也未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)。
本品不良反應(yīng)與同類品種相比明顯降低，22例上感患兒用魚腥草素鈉治療未見(jiàn)不良反應(yīng)。114例治療呼吸道炎癥也未見(jiàn)不良反應(yīng)。
急性毒性合成魚腥草素給小鼠灌服，LD50為(1.6±0.081)g/kg，給小鼠每日靜脈注射75-90mg/kg，連續(xù)7天不致死，犬靜脈滴注38或47mg/kgmg五異常，但達(dá)61～64部時(shí)，可引起肺臟嚴(yán)重出血。人每次口服80mg/kg-160mg/kg，連服30日，也未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，下述各實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，但對(duì)本發(fā)明并沒(méi)有限制。
實(shí)施例一按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末5g、聚乙二醇4000 28.5g、聚乙二醇6000 66.5g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度70℃保溫10分鐘，滴入10±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例二按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末8g、聚乙二醇4000 55.2g、聚乙二醇6000 36.8g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度75℃保溫10分鐘，滴入20±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例三按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末12g、聚乙二醇4000 35.2g、聚乙二醇6000 52.8g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度85℃保溫10分鐘，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例四按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末14.5g、聚乙二醇4000 42.75g、聚乙二醇6000 42.75g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度80℃保溫10分鐘，滴入12±3℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例五按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末20g、聚乙二醇4000 44g、聚乙二醇6000 36g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度90℃保溫10分鐘，滴入20℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例六按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末40g、聚乙二醇4000 24g、聚乙二醇6000 36g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度95℃保溫10分鐘，滴入10±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例七按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末5g、聚乙二醇4000 95g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度85℃保溫10分鐘，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例八按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末5g、聚乙二醇6000 95g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度85℃保溫10分鐘，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例九按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末40g、聚乙二醇4000 60g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度85℃保溫10分鐘，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例十按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末40g、聚乙二醇6000 60g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度85℃保溫10分鐘，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例十一按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末9g、聚乙二醇4000 91gg。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度85℃保溫10分鐘，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
實(shí)施例十二按配方比例稱取魚腥草素鈉粉末9g、聚乙二醇6000 91g。將魚腥草素鈉粉末加入與適量助溶稀釋劑乙醇攪勻后，再將其加入經(jīng)水浴融化的聚乙二醇6000與聚乙二醇4000中混勻，移至滴丸機(jī)中，于溫度85℃保溫分鐘，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成1000丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷卻劑，即可。
權(quán)利要求
1.一種魚腥草素鈉滴丸，其特征在于它是由下列原料的組份和重量配比所制成的魚腥草素鈉5％-40％聚乙二醇類輔料60％-95％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的魚腥草素鈉滴丸，其特征在于各原料的組份和重量配比為魚腥草素鈉8％-20％聚乙二醇類輔料80％-92％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的魚腥草素鈉滴丸，其特征在于各原料的組份和重量配比為魚腥草素鈉12％-18％聚乙二醇類輔料82％-88％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的魚腥草素鈉滴丸，其特征在于聚乙二醇類輔料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或二者組合而成，其重量比為30％-60％/40％-70％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的魚腥草素鈉滴丸的制備方法，其特征在于它包括下列工藝步驟(1)取魚腥草素鈉粉末加稀釋劑混合后摻入加熱熔化的輔料中混勻；(2)將熔融混合藥液移入滴丸機(jī)在溫度70℃以上滴制；(3)藥液滴至二甲基硅油或液狀石蠟冷卻劑冷卻；(4)除去二甲基硅油或液狀石蠟冷卻劑，選丸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的魚腥草素鈉滴丸的制備方法，其特征在于步驟(1)所述的熔融溫度和滴制溫度為70℃-105℃，優(yōu)選為75℃-90℃，最佳為80℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的魚腥草素鈉滴丸的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的冷卻劑優(yōu)選為二甲基硅油。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的魚腥草素鈉滴丸的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的冷卻劑溫度為5℃-25℃；優(yōu)選為7℃-20℃，最優(yōu)為9℃-15℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求5至8任何一項(xiàng)所述的魚腥草素鈉滴丸的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的是用石油醚洗滌除去二甲基硅油，選丸。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥品制造領(lǐng)域具體是一種魚腥草素鈉滴丸劑及其制備方法，它是由下列原料的組份和重量配比所制成的魚腥草素鈉5％－40％，輔料60％－95％。其輔料選用聚乙二醇類或其組合，其工藝是將魚腥草素鈉經(jīng)助溶稀釋后與加熱成熔融狀的輔料混合，移入滴丸機(jī)滴制，滴入二甲基硅油冷卻劑冷卻而成。本發(fā)明的滴丸崩解時(shí)間短，起效快，生物利用度高，副作用小。本發(fā)明的制備方法，在常規(guī)滴丸制備方法的基礎(chǔ)上對(duì)滴丸基質(zhì)及輔料與主藥的配比劑量經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)研究?jī)?yōu)選，具有工藝簡(jiǎn)單，易于控制，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，無(wú)有害殘留的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1513445SQ0311700
公開日2004年7月21日 申請(qǐng)日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月16日
發(fā)明者王天亮, 李忠獻(xiàn), 樊雪君, 孟召光 申請(qǐng)人:浙江天一堂集團(tuán)有限公司