專利名稱：注射用甘油磷酸納注射液與其制造方法及其應用方法
技術領域：
本發(fā)明屬于一種以有機磷為來源的磷注射液。
背景技術：
磷是人體不可缺少的元素之一，它對維持人體正常的生理功能有著十分重要的意義。其參與骨骼和牙齒的形成，參與糖代謝中的磷酸化反應，構(gòu)成膜成分中的磷脂質(zhì)，是細胞內(nèi)RNA、DNA及許多輔酶的重要成分之一。正常情況下人體不會發(fā)生磷的缺乏，但在疾病狀態(tài)下如嚴重營養(yǎng)不良或長期腸外營養(yǎng)等患者，因為磷吸收功能的降低、磷代謝需求的增加和磷攝入不足，磷缺乏癥就比較普遍。因此臨床上補充磷制劑是很有必要的。本品發(fā)明之前，臨床使用的磷制劑為無機磷酸鹽溶液，如磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉等。由于磷酸鹽和鈣在pH值7左右(相當于人體血液pH)能產(chǎn)生磷酸鈣沉淀而無法使用，因此在注射用的靜脈營養(yǎng)混合液中無法同時加入磷酸鹽和鈣制劑。臨床使用時必須分別輸入鈣制劑和磷酸鹽制劑。這樣增加了病人的輸液量，同時增加了輸液感染的幾率。)本發(fā)明為一種有機磷注射液，同鈣離子不會產(chǎn)生沉淀反應，同時本品在體內(nèi)能水解產(chǎn)生磷酸根離子，滿足人體對磷的需要，臨床試驗和使用證明其是一種安全有效的磷補充劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是生產(chǎn)一種注射用甘油磷酸鈉注射液與其制造方法及其應用方法，用以滿足成人每天對磷的代謝需求。
其主要技術方案是該注射液的成分為每10ml含無水甘油磷酸鈉2.00～2.32g，鹽酸適量，其余為注射用水。
一種甘油磷酸鈉注射液的制造方法，其特征是a、在配制罐內(nèi)加入20～30℃注射用水650～750g/L，攪拌下加入3.5～4.5ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解200～232g/L甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入35～40℃注射用水至1.00～1.20Kg/L，并繼續(xù)攪拌。
d、加入鹽酸調(diào)整pH至25℃時為7.2～7.6。
e、加入35～40℃注射用水至1.10～1.30Kg/L。
f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器。
g、在100級層流保護下，利用藥液自動灌裝機灌入無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光。
h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為115～123℃，F(xiàn)o值14～18分鐘。
i、對上述安瓿進行染色檢漏試驗，無滲漏者即得本品，滅菌好的安瓿必須避光保存。
配制罐為一種帶攪拌設備的配制罐。
一種甘油磷酸鈉注射液的使用方法，其特征是在無菌條件下將10ml的本品加入到復方氨基酸注射液或5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時內(nèi)使用完畢。
在產(chǎn)品的研發(fā)過程中，我們發(fā)現(xiàn)a、在配制時先將注射用水中加入定量的濃鹽酸有利于甘油磷酸鈉的溶解；b、在產(chǎn)品的配制過程中保持注射用水的溫度在35～40℃有利于甘油磷酸鈉的溶解，而在注射用水中加入定量的濃鹽酸前先將注射用水的溫度調(diào)至20～30℃可防止水溫過高而使?jié)恹}酸揮發(fā)；c、將產(chǎn)品的pH值調(diào)至7.2～7.6，有利于增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性；d、為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性在制備過程中需避免強光照射；甘油磷酸鈉注射液產(chǎn)品中各成分的作用如下甘油磷酸鈉是無水α-甘油磷酸鈉和無水β-甘油磷酸鈉的混合物，在體內(nèi)水解釋放出磷酸根，為人體提供磷。
鹽酸調(diào)節(jié)產(chǎn)品的pH值，增加穩(wěn)定性，同時使產(chǎn)品接近中性，以符合血液的pH范圍。
注射用水為本品的載體和溶劑。
國內(nèi)外科學家已經(jīng)對磷的生理功能、體內(nèi)代謝、產(chǎn)生低磷血癥的病因和后果進行了多年的研究，在蔣朱明等主編的《臨床腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)》以及由聞芝梅和陳君石主譯的《現(xiàn)代營養(yǎng)學》(作者EKHARD E.ZIGELER，L.J.FILER，JR)中都對此進行了非常詳盡的論述。通過研究發(fā)現(xiàn)磷是細胞核蛋白質(zhì)的主要成分，也是多種酶的主要組成部分。磷能幫助糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝。對嚴重營養(yǎng)不良者行營養(yǎng)支持時如忽視了磷的補充，也可以發(fā)生低磷血癥為特征的一系列癥狀，被稱為再進食綜合癥。再進食綜合癥以及低磷癥狀均與體內(nèi)ATP代謝失調(diào)有關。長期使用結(jié)晶氨基酸輸液，也會出現(xiàn)明顯的血清無機磷下降，產(chǎn)生低磷癥狀，以至有可能發(fā)生低磷而致死。如病人合并有感染、創(chuàng)傷，磷的消耗量則更多。因此臨床上補充磷制劑是很有必要的。本品發(fā)明之前，臨床使用的磷制劑為無機磷酸鹽溶液，如磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉等。由于磷酸鹽和鈣在pH值7左右(相當于人體血液pH)能產(chǎn)生磷酸鈣和磷酸氫鈣沉淀而無法使用，因此在注射用的靜脈營養(yǎng)混合液中無法同時加入磷酸鹽和鈣制劑。臨床使用時必須分別輸入鈣制劑和磷酸鹽制劑。這樣增加了病人的輸液量，同時增加了輸液感染的機率。并且無機磷能將玻璃中的鋁溶解，有關輸液時溶液中存在鋁而對人體產(chǎn)生的危害早在1989年出版的Journal of Parenteral Science & Technology Vol.43，No.3.中的″Aluminum in Parenteral ProductsMedical Perspective on Large and SmallVolume Parenterals″一文中就有報道。本發(fā)明為一種有機磷注射液，同鈣離子不會產(chǎn)生沉淀反應，不會將玻璃中的鋁溶解；同時本品在體內(nèi)能經(jīng)代謝水解產(chǎn)生磷酸根離子，適合人體對磷的需要。中國科學院上海藥物研究所在1994年對甘油磷酸鈉注射液的補磷效果進行了實驗研究，研究結(jié)果表明甘油磷酸鈉注射液恒速靜脈注射后磷能滯留在體內(nèi)被組織利用，對補充機體缺磷有益。多年的臨床應用也證明其是一種安全有效的磷補充劑。
本品的商品名為格里福斯(英文名稱為Glycophos)。
經(jīng)實驗證明，本品10ml(相當于10mmol磷酸鹽)加入到含鈣濃度2.5mmol/L的溶液中，有很好的穩(wěn)定性。而含2.5mmol磷酸鹽的普通無機磷制劑加入到含鈣濃度2.5mmol/L的溶液中，8小時內(nèi)即產(chǎn)生混濁而無法使用。本品與鈣溶液兼容性的實驗還證明即使鈣離子濃度達到40mmol/L，加入本品100ml也不會產(chǎn)生沉淀反應。
因本品的滲透壓較高(為2760mOsm/KgH2O)，直接注射人體不能耐受，未經(jīng)稀釋不能使用。為了給廣大患者提供安全可靠的給藥方法，本公司經(jīng)過大量的研究實驗證明可以在無菌條件下將10ml的本品加入到復方氨基酸注射液或5％、10％葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時內(nèi)使用完畢。
具體實施例方式
實例一甘油磷酸鈉(無水)200g，濃鹽酸4ml，注射用水947ga、在配制罐內(nèi)加入20℃注射用水650g，攪拌下加入3.5ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解200g甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入35℃注射用水至1.000Kg，并繼續(xù)攪拌；d、加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時pH應為7.2；e、加入35℃注射用水至1.100kg；f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器，g、在100級層流保護下藥液自動灌裝機灌入10ml無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光；h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為115℃，F(xiàn)o值18分鐘，滅菌好的產(chǎn)品檢漏無滲透即得本品產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測定含磷28.9mg/ml，鈉43.71mg/ml，pH7.4，滲透壓2758mOsm/KgH2O室溫(25℃以下)密閉保存24個月后檢查，產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測定含磷28.8mg/ml，鈉43.68mg/ml，pH7.4，滲透壓2758mOsm/KgH2O。
實例二甘油磷酸鈉(無水)208g，濃鹽酸4ml，注射用水939ga、在配制罐內(nèi)加入20℃注射用水700g，攪拌下加入4ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解208g甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入35℃注射用水至1.111Kg，并繼續(xù)攪拌；d、加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時pH應為7.2；e、加入38℃注射用水至1.147kg；f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器，g、在100級層流保護下藥液自動灌裝機灌入10ml無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光；h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為118℃，F(xiàn)o值17分鐘，滅菌好的產(chǎn)品檢漏無滲透即得本品產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測定含磷29.9mg/ml，鈉44.84mg/ml，pH7.4，滲透壓2759mOsm/KgH2O室溫(25℃以下)密閉保存24個月后檢查，產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測定含磷29.7mg/ml，鈉44.78mg/ml，pH7.4，滲透壓2759mOsm/KgH2O。
實例三甘油磷酸鈉(無水)216g，濃鹽酸4ml，注射用水931ga、在配制罐內(nèi)加入30℃注射用水750g，攪拌下加入4.5ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解216g甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入40℃注射用水至1.150Kg，并繼續(xù)攪拌；d、加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時pH應為7.6；e、加入40℃注射用水至1.300kg；f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器；g、在100級層流保護下藥液自動灌裝機灌入10ml無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光；h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為121℃，F(xiàn)o值18分鐘，滅菌好的產(chǎn)品檢漏無滲透即得本品；產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測定含磷30.96mg/ml，鈉45.97mg/ml，pH7.5，滲透壓2760mOsm/KgH2O；室溫(25℃以下)密閉保存24個月后檢查，產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測定含磷30.93mg/ml，鈉45.98mg/ml，pH7.5，滲透壓2760mOsm/KgH2O。
實例四甘油磷酸鈉(無水)224g，濃鹽酸4ml，注射用水923ga、在配制罐內(nèi)加入30℃注射用水680g，攪拌下加入3.8ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解224g甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入40℃注射用水至1.200Kg，并繼續(xù)攪拌；d、加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時pH應為7.6；e、加入40℃注射用水至1.230kg；f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器；g、在100級層流保護下藥液自動灌裝機灌入10ml無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光；h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為123℃，F(xiàn)o值14分鐘，滅菌好的產(chǎn)品檢漏無滲透即得本品；產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測定含磷32.03mg/ml，鈉47.12mg/ml，pH7.5，滲透壓2760mOsm/KgH2O；室溫(25℃以下)密閉保存24個月后檢查，產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測定含磷31.93mg/ml，鈉47.03mg/ml，pH7.5，滲透壓2761mOsm/KgH2O。
實例五甘油磷酸鈉(無水)232g，濃鹽酸4ml，注射用水915ga、在配制罐內(nèi)加入25℃注射用水720g，攪拌下加入4.2ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解232g甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入37.5℃注射用水至1.111Kg，并繼續(xù)攪拌；d、加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時pH應為7.4；e、加入37.5℃注射用水至1.200kg；f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器；g、在1 00級層流保護下藥液自動灌裝機灌入10ml無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光；h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為121℃，F(xiàn)o值16分鐘，滅菌好的產(chǎn)品檢漏無滲透即得本品；產(chǎn)品外觀無色澄明溶液，含量測定含磷33.13mg/ml，鈉48.26mg/ml，pH7.5，滲透壓2762mOsm/KgH2O，室溫(25℃以下)密閉保存24個月后檢查，產(chǎn)品外觀幾乎無色澄明溶液，含量測定含磷33.11mg/ml，鈉48.24mg/ml，pH7.5，滲透壓2761mOsm/KgH2O。
實施例六甘油磷酸鈉注射液的使用方法在無菌條件下將10ml的本品加入到復方氨基酸注射液或5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時內(nèi)使用完畢。
權(quán)利要求
1.注射用甘油磷酸鈉注射液，其特征是該注射液的成分為每10ml含無水甘油磷酸鈉2.00～2.32g，鹽酸適量，其余為注射用水。
2.一種甘油磷酸鈉注射液的制造方法，其特征是a、在配制罐內(nèi)加入20～30℃注射用水650～750g/L，攪拌下加入3.5～4.5ml濃鹽酸；b、繼續(xù)攪拌，溶解200～232g/L甘油磷酸鈉(無水)；c、藥液澄清后，加入35～40℃注射用水至1.00～1.20Kg/L，并繼續(xù)攪拌。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是在完成工序c后，再進行d、加入鹽酸調(diào)整pH至25℃時為7.2～7.6。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征是在完成工序d后，再進行e、加入35～40℃注射用水至1.10～1.30Kg/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是在完成工序e后，再進行f、藥液依次經(jīng)15μm，35μm，0.22μm過濾器過濾至接收容器。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是在完成工序f后，再進行g、在100級層流保護下，利用藥液自動灌裝機灌入無菌安瓿內(nèi)并封口，灌裝好的安瓿避光。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征是在完成工序g后，再進行h、將灌裝好的安瓿置于一轉(zhuǎn)動的滅菌釜內(nèi)滅菌，滅菌溫度為115～123℃，F(xiàn)o值14～18分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是在完成工序h后，再進行i、對上述安瓿進行染色檢漏試驗，無滲漏者即得本品，滅菌好的安瓿必須避光保存。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是配制罐為一種帶攪拌設備的配制罐。
10.一種甘油磷酸鈉注射液的使用方法，其特征是在無菌條件下將10ml的本品加入到復方氨基酸注射液或5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時內(nèi)使用完畢。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種注射用的甘油磷酸鈉注射液。其主要技術方案是該注射液的成分是無水甘油磷酸鈉2.16(200～232)g/L，鹽酸適量，其余為注射用水。這種注射用溶液的制造方法的特征是a.在配制罐內(nèi)加入20～30℃注射用水650～750g/L，攪拌下加入3.5～4.5ml濃鹽酸；b.繼續(xù)攪拌，溶解200－232g/L甘油磷酸鈉(無水)；c.加入35～40℃注射用水至1.00～1.20Kg/L，并繼續(xù)攪拌，d.加入1M鹽酸調(diào)整pH，25℃時pH應為7.2～7.6；e.加入35～40℃注射用水至1.10～1.30Kg/L即得本品。這種注射用溶液的使用方法是在無菌條件下將10ml的本品加入到復方氨基酸注射液或5％、10％葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時內(nèi)使用完畢。
文檔編號A61P3/02GK1517093SQ0311271
公開日2004年8月4日 申請日期2003年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月15日
發(fā)明者馬濤, 馬 濤 申請人:華瑞制藥有限公司