專利名稱：取代苯基丙酸衍生物的新的穩(wěn)定結(jié)晶及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)表示的(S)-2-[[3-[N-[4-[(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠-4-甲氧基苯基]甲基]丁酸(以下稱為化合物(I))的穩(wěn)定結(jié)晶和其制造方法。
背景技術(shù)化合物(I)是人體過(guò)氧物酶體增殖藥活性化受體(PPAR)拮抗劑、特別是作為對(duì)于人體PPARα同種型拮抗劑，在治療脂質(zhì)代謝異常方面是有用的化合物，通過(guò)日本發(fā)明專利公開(kāi)第2000-55367號(hào)文獻(xiàn)所公開(kāi)的方法制造。
為了在工業(yè)的規(guī)模制造藥品形式的化合物(I)，發(fā)現(xiàn)了均質(zhì)、穩(wěn)定性優(yōu)良的結(jié)晶，而且確立了其制造方法。

發(fā)明內(nèi)容
隨著對(duì)化合物(I)的物理性質(zhì)和制造方法的研究和開(kāi)發(fā)，發(fā)現(xiàn)了與以往方法(日本發(fā)明專利公開(kāi)第2000-55367號(hào))得到的結(jié)晶(稱為舊型結(jié)晶)不同的、更穩(wěn)定且均質(zhì)的新型結(jié)晶，可在工業(yè)的規(guī)模得到，從而完成了本發(fā)明。也就是，弄清了將以往方法制造出的化合物(I)的粗結(jié)晶在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶時(shí)，可以得到比舊型結(jié)晶顯示更高熔點(diǎn)的穩(wěn)定且均質(zhì)的結(jié)晶(稱為新型結(jié)晶)。進(jìn)而明確了在通過(guò)酸堿處理對(duì)該新型結(jié)晶進(jìn)行精制時(shí)，可以得到在結(jié)晶中不含有殘留溶劑狀態(tài)的新型結(jié)晶的事實(shí)。另外，確認(rèn)了對(duì)于用以往方法得到的舊型結(jié)晶進(jìn)而用上述的適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行重結(jié)晶，也可以轉(zhuǎn)換成本發(fā)明的新型結(jié)晶。這樣一來(lái)，發(fā)現(xiàn)了比藥品原粉末具有更好性狀的化合物(I)的新型結(jié)晶和其制造方法，從而完成了本發(fā)明。
化合物(I)的新型結(jié)晶，其特征是在X線粉末衍射中至少在17.7°、19.0°及24.1°上顯示衍射角度(2θ)。另外，比以往的結(jié)晶具有高熔點(diǎn)。
化合物(I)的新型結(jié)晶，通常將反應(yīng)終了后得到的粗結(jié)晶用適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶后，繼續(xù)用酸堿精制的話就可以得到很好的再現(xiàn)性。
用于重結(jié)晶的溶劑可以舉出乙醇等的低級(jí)醇類(lèi)、含水低級(jí)醇類(lèi)。作為優(yōu)選的溶劑是含水乙醇或者含水異丙醇。先溶解在醇中后加水也可以。作為酸堿處理，將從重結(jié)晶得到的新型結(jié)晶，溶解在一般的無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選的是溶解在氫氧化鈉或者氫氧化鉀水溶液中，加溫下，優(yōu)選的是50℃前后，用一般的酸，優(yōu)選的是鹽酸中和，過(guò)濾、水洗析出的結(jié)晶來(lái)實(shí)施的。
用本發(fā)明得到的新型結(jié)晶沒(méi)有吸濕性，在制造上可以穩(wěn)定地供給，而且不殘留有溶劑。這樣的新型結(jié)晶對(duì)于化合物(I)的工業(yè)生產(chǎn)是非常有利的。


圖1為本發(fā)明的新型結(jié)晶的粉末X線衍射圖。
圖2為舊型結(jié)晶的粉末X線衍射圖。
圖3為本發(fā)明的新型結(jié)晶的熱分析圖。
圖4為舊型結(jié)晶的熱分析圖。
具體實(shí)施例方式
以下，用實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受這些實(shí)施例的任何限制。
實(shí)施例1(S)-2-[[3-[N-[4[(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠-4-甲氧基苯基]甲基]丁酸(化合物(I))的新型結(jié)晶的制造在5-[3-[4-(R)-芐基-2-氧基-1，3-噁唑烷-3-基]-2-(S)-乙基-3-氧基丙基]-2-甲氧基苯甲酸芐基酯104g(0.207mol、日本發(fā)明專利公開(kāi)第2000-55367號(hào)(實(shí)施例165))/醋酸乙酯(AcOEt)728ml溶液中，加入10％鈀碳(Pd-C)(干燥品)6.93g，氫氛圍氣下，內(nèi)溫度35℃下攪拌5小時(shí)。過(guò)濾出催化劑后，減壓濃縮反應(yīng)液，得到無(wú)色油狀物的5-[3-[4-(R)-芐基-2-氧基-1，3-噁唑烷-3-基]-2-(S)-乙基-3-氧基丙基]-2-甲氧基苯甲酸。將該油狀物溶解在脫水二甲基甲酰胺(DMF)413ml中，加入三乙胺(Et3N)62.9g(0.622mol)，冰水冷卻下攪拌。在內(nèi)溫5℃下滴入氯甲酸乙酯22.5g(0.217mol)(內(nèi)溫上升到8℃)，然后，攪拌1小時(shí)。在內(nèi)溫6℃下加入[4-[(4-氟苯氧基)苯基]甲基胺鹽酸鹽55.2g(0.218mol)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入到水826ml中，用醋酸乙酯萃取2次(516ml，309ml)。
醋酸乙酯層合并，用1mol/L氫氧化鈉水溶液(NaOH aq.)207ml，水405ml、飽和食鹽水36ml依次洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾出溶劑。在室溫下減壓干燥2小時(shí)(真空泵)，得到淡黃色油狀物的N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基-5-[3-[4-(R)-芐基-2-氧基-1，3-噁唑烷-3-基]-2-(S)-乙基-3-氧基丙基]-2-甲氧基苯甲酰胺126g。將該油狀物溶解到四氫呋喃(THF)806ml中，加入精制水202ml，冰水冷卻下攪拌。在內(nèi)溫8℃下在該溶液中滴入31％過(guò)氧化氫水(H2O2)91ml(0.829mol)10分鐘。接著，在內(nèi)溫8～10℃下滴入氫氧化鋰1水合物(LiOH·H2O)13.9g(0.332mol)/精制水556ml溶液80分鐘。進(jìn)而，攪拌1小時(shí)。在20分鐘內(nèi)滴入亞硫酸氫鈉(NaHSO3)86.2g/精制水432ml溶液后，攪拌1小時(shí)。靜置后分取水層，用醋酸乙酯259ml萃取(水層pH1.33:pH計(jì))。將有機(jī)層合并，減壓蒸餾出溶劑。將殘留物溶解在醋酸乙酯518ml，用冷水415ml洗滌后，用冰水570ml和1mol/L NaOH aq.570ml配制的冷堿水溶液萃取2次。合并水層，加入6mol/L鹽酸(HCl aq.)273ml后，用醋酸乙酯829ml、311ml萃取。合并醋酸乙酯層，用飽和碳酸氫鈉水溶液270ml(洗液的pH7.38:pH計(jì))、飽和食鹽水41ml順次洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。在殘留物中加入醋酸乙酯207ml、異丙醇(IPA)21ml，加熱溶解后，加入己烷311ml。室溫放冷下攪拌，在內(nèi)溫30℃下冰水冷卻攪拌。在內(nèi)溫10℃下攪拌1小時(shí)后，在內(nèi)溫6℃下過(guò)濾析出的結(jié)晶。用己烷/醋酸乙酯(3∶1)混合液173ml洗滌后，在50℃下送風(fēng)干燥3小時(shí)，得到化合物(I)的粗結(jié)晶75.0g。將粗結(jié)晶75.0g加熱溶解在乙醇(EtOH)483ml中后，加入精制水257ml。水冷卻攪拌后，在內(nèi)溫25℃下冰水冷卻，在內(nèi)溫10℃以下攪拌1小時(shí)。在內(nèi)溫4℃下過(guò)濾析出的結(jié)晶，用25％EtOH/水357ml洗滌后，通風(fēng)干燥1小時(shí)。在50℃下干燥到恒量，得到本申請(qǐng)的化合物73.3g(收率78％)。
進(jìn)而，將該結(jié)晶73.3g懸浮在精制水344ml中，加入0.5mol/LNaOH aq.390ml溶解后，過(guò)濾。將過(guò)濾液加熱到內(nèi)溫45～50℃，加入0.5mol/L HCl aq.89ml后，攪拌5分鐘。接著，滴入0.5mol/LHCl aq.444ml后，水冷卻使內(nèi)溫到25℃。過(guò)濾析出的結(jié)晶，用精制水733ml洗滌后，65℃下送風(fēng)干燥8小時(shí)，得到白色結(jié)晶性粉末的化合物(I)的新型結(jié)晶72.6g(收率78％)。
熔點(diǎn)132～133℃(熱板法)質(zhì)譜分析EI-MS(m/z)235，451(M+，base peak)旋光度[α]D25+29°(C＝1.0，MeCN)元素分析Anal.Calcd.for C26H26FNO5(MW 451.49)C，69.17；H，5.80；N，3.10FoundC，69.03；H，5.84；N，3.11NMR譜1H-NMR(DMSO-d6，ppm，400MHz)δ0.85(3H，t，J＝7.8Hz)，1.41～1.53(2H，m)，2.38～2.45(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝6.4，13.7Hz)，2.76(1H，dd，J＝8.3，13.7Hz)，3.85(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，6.93～6.97(2H，m)，7.01～7.05(3H，m)，7.16～7.22(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66(1H，t，J＝6.4Hz)，12.09(1H，s)純度試驗(yàn)HPLC相對(duì)純度99.9％[HPLC條件測(cè)定波長(zhǎng)210nm，柱Inertsil ODS-3(4.6mmID×250mm)，前置柱InertsilODS-3(4.0mmID×10mm)，移動(dòng)相MeCN/稀磷酸(1→1000)＝60∶40，柱溫度30℃，流量1.0ml/min，注入量(溶劑)4μg/2μL(MeCN)]光學(xué)純度試驗(yàn)HPLC相對(duì)純度100％ee[HPLC條件測(cè)定波長(zhǎng)210nm，柱CHIRALPAK AD-RH(4.6mmID×150mm)，前置柱Inertsil ODS-3(4.0mmID×10mm)，移動(dòng)相稀磷酸(1→1000)∶乙腈(MeCN)＝55∶45，柱溫度40℃，流量1.0ml/min，注入量(溶劑)4μg/2μL(MeCN)]
實(shí)施例2(S)-2-[[3-[N-[4[(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠-4-甲氧基苯基]甲基]丁酸(化合物(I))的新型結(jié)晶的制造在5-[3-[4-(R)-芐基-2-氧基-1，3-噁唑烷-3-基]-2-(S)-乙基-3-氧基丙基]-2-甲氧基苯甲酸芐基酯50.2g(100mol、日本專利公開(kāi)2000-55367(實(shí)施例165)/醋酸乙酯(AcOEt)351ml溶液中，加入10％鈀碳(Pd-C)(干燥品)3.34g，氫氛圍氣下，35℃下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出催化劑后，減壓濃縮反應(yīng)液，得到無(wú)色油狀物(41.2g)。在得到的油狀物(41.2g)的脫水N，N-二甲基甲酰胺200ml溶液中加入三乙胺(30.4g，300mmol)后，冰水冷卻下，內(nèi)溫5℃下加入氯甲酸乙酯(10.0ml，105mmol)后，攪拌1小時(shí)。向混合物中加入[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基胺鹽酸鹽(26.6g，105mmol)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水400ml后，用醋酸乙酯(200ml×2次)萃取混合物，用1mol/L氫氧化鈉水溶液(100ml)，水(200ml)、飽和食鹽水(100ml)依次洗滌醋酸乙酯層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到黃色油狀物(61.1g)。
在得到的油狀物(61.1g)的四氫呋喃-水(4∶1)混合液488ml溶液中，在冰水冷卻下，內(nèi)溫8℃下加入31％過(guò)氧化氫水(43.9ml，400mmol)后，在內(nèi)溫8℃，20分鐘內(nèi)滴入氫氧化鋰1水合物(6.71g，160mmol)的水268ml溶液，而后攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中滴入亞硫酸氫鈉(41.6g)的水(208ml)溶液，攪拌1小時(shí)后靜置。分取有機(jī)層，減壓濃縮后，將殘留物溶解在醋酸乙酯(500ml)，用0.5mol/1L氫氧化鈉水溶液(550ml×2次)萃取。合并水層，加入6mol/L鹽酸(125ml)(pH1.91)后，用醋酸乙酯(400ml、150ml)萃取。合并醋酸乙酯層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(127ml、洗滌液的pH6.95)、飽和食鹽水(200ml)順次洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。在得到的固體(50.2g)中加入醋酸乙酯(50ml)、IPA(5ml)，加熱回流溶解后，加入己烷(76ml)作成內(nèi)溫65℃。在室溫放冷下攪拌(在內(nèi)溫59℃下開(kāi)始晶析)，然后，在內(nèi)溫30℃下冰水冷卻，在內(nèi)溫10℃以下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾析出結(jié)晶(內(nèi)溫6℃)，用己烷/醋酸乙酯(3∶1)混合液(126ml)洗滌后，在50℃下送風(fēng)干燥5小時(shí)，得到化合物(I)的粗結(jié)晶35.0g。在得到的粗結(jié)晶35.0g中加入乙醇(228ml)加熱溶解(內(nèi)溫50℃)后、過(guò)濾，在濾液中加入精制水(121ml)，水冷卻攪拌(在內(nèi)溫38℃下開(kāi)始晶析)，晶析后，攪拌1小時(shí)。在內(nèi)溫25℃下冰水冷卻，在內(nèi)溫10℃以下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾析出結(jié)晶(內(nèi)溫6℃)，用25％乙醇水(126ml)洗滌后，在50℃下送風(fēng)干燥13.5小時(shí)，得到白色針狀的化合物(I)的新型結(jié)晶34.7g(收率77％)。
mp 131℃(熱板法)[α]D24＝+30°(c＝1.0，乙腈)Anal.Calcd C26H26FNO5(MW 451.49)C，69.17；H，5.80；N，3.10FoundC，69.19；H，5.64；N，3.34EI-MS m/z235，451[M+]1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.54(2H，m)，2.39-2.46(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝5.9Hz，13.7Hz)，2.76(1H，dd，J＝8.3Hz，13.7Hz)，3.85(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00-7.05(3H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝2.4Hz，8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，8.66(1H，t，J＝5.9Hz)，12.08(1H，s)實(shí)施例3將由以往方法(日本發(fā)明專利公開(kāi)2000-1576000號(hào)的實(shí)施例174)得到的化合物(I)的舊型結(jié)晶(熔點(diǎn)95～96℃)1.53g加熱溶解到乙醇9.9ml中(45℃)。加入水5.4ml，放冷，接著，用冰水冷卻后(5℃)，過(guò)濾析出結(jié)晶，用25％乙醇水7.5ml洗滌。將其在50℃下減壓干燥2小時(shí)，得到化合物(I)的新型結(jié)晶1.48g(收率96.7％)。
熔點(diǎn)132～133℃(熱板法)試驗(yàn)例1 粉末X線衍射測(cè)定粉末X線衍射使用理學(xué)社制X線衍射裝置RINT2200廣角ゴニオ計(jì)，用CuKα線測(cè)定。圖1表示本實(shí)施例化合物的結(jié)晶的衍射角度(2θ)及相對(duì)強(qiáng)度(cps)。圖2表示用以往的方法得到的結(jié)晶(舊型結(jié)晶)的粉末X線衍射圖形。其結(jié)果，由本發(fā)明的實(shí)施例得到的結(jié)晶是至少在2θ＝17.7°、19.0°及24.1°上顯示特征的衍射圖形，是與以往的結(jié)晶不同的。
試驗(yàn)例2 差示熱分析(DTA)及熱重量測(cè)定(TG)使用熱分析裝置(SIITG/DTA6200)比較結(jié)晶的熱穩(wěn)定性。圖3是表示化合物(I)的新型結(jié)晶的熱分析圖及熱重量測(cè)定，圖4是表示舊型結(jié)晶的熱分析圖及熱重量測(cè)定。對(duì)于新型結(jié)晶，可以看到從131.4℃轉(zhuǎn)移的吸熱現(xiàn)象，在132.0℃顯示熔融的吸熱峰。另一方面，對(duì)于舊型結(jié)晶，在109.7℃顯示吸熱峰。另外，都沒(méi)有看到重量變化。由此表明，新型結(jié)晶是熱穩(wěn)定的結(jié)晶。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性將用以往方法得到的化合物(I)的結(jié)晶在低級(jí)醇類(lèi)的適當(dāng)溶劑中重結(jié)晶得到了新型結(jié)晶，進(jìn)而通過(guò)酸堿處理可以得到不殘留有機(jī)溶劑、穩(wěn)定且均質(zhì)的新型結(jié)晶。用本發(fā)明提供的均質(zhì)、穩(wěn)定的新型結(jié)晶沒(méi)有吸濕性，在制造上可以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的供給，對(duì)于在工業(yè)上生產(chǎn)化合物(I)是非常有利的。
權(quán)利要求
1.(S)-2-[[3-[N-[4[(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲?；鵠-4-甲氧基苯基]甲基]丁酸(化合物(I))的新型結(jié)晶，其特征是在X線粉末衍射中至少在17.7°、19.0°及24.1°上顯示衍射角度(2θ)。
2.如權(quán)利要求1所述的新型結(jié)晶的制造方法，其特征是將化合物(I)從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶。
3.如權(quán)利要求1所述的新型結(jié)晶的制造方法，其特征是將化合物(I)從低級(jí)醇或者含有水的低級(jí)醇中重結(jié)晶，然后進(jìn)行酸堿處理。
4.含有權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的醫(yī)藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種取代苯基丙酸衍生物的新的穩(wěn)定結(jié)晶及其制造方法，以便工業(yè)規(guī)模制造(S)－2－[[3－[N－[4[(4－氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]－4－甲氧基苯基]甲基]丁酸(稱為化合物(I))。本發(fā)明提供的(化合物(I))的均質(zhì)且穩(wěn)定性優(yōu)良的新型結(jié)晶，其特征是在醇類(lèi)溶劑中重結(jié)晶，通過(guò)酸堿處理的精制，在X線粉末衍射中至少在17.7°、19.0°及24.1°上顯示衍射角度(2θ)。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1602295SQ0282459
公開(kāi)日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2002年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月11日
發(fā)明者織田和雄, 小池知三 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社