專利名稱：作為ccr5－拮抗劑用于治療aids和相關的hiv感染的4－[(z)－(4－溴苯基)(乙氧亞胺基 ...的制作方法
技術領域：
本專利申請一般地公開了一種制備藥用鹽的新的方法。具體地公開了一種新的合成4-[(4-溴苯基)(乙氧亞胺基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧橋-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-聯(lián)哌啶的藥用鹽，和特別是4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧亞胺基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧橋-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-聯(lián)哌啶的藥用鹽的方法。更進一步地公開了一種制備富集于所需要的特定的旋轉構型的藥用鹽的方法。本申請要求2001年11月29日申請的美國臨時專利申請，Docket No.60/334,330，和2002年4月19申請的美國臨時專利申請，Docket NO 60/373,778的優(yōu)先權。
背景技術：
4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧亞胺基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧橋-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-聯(lián)哌啶(式I)公開在2001年10月15日申請的待決，共同-擁有的美國專利申請，系列No.60/329,566中。
式I的化合物還公開在共同擁有的于2000年5月1日申請的美國專利申請，系列No.09/562,815中，將其公開內容在此引入作為參考。該臨時專利申請公開了一些可有效用于治療AIDS和相關的HIV感染的新的CCR5受體拮抗劑。據(jù)報道CCR-5受體還可介導炎癥性疾病比如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、特異性皮炎、牛皮癬、哮喘和變態(tài)反應中的細胞轉移，和預計這些受體的抑制劑可有效用于治療這些疾病，和治療其它炎癥性疾病或癥狀比如炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、實體器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。
一般地，藥用化合物是以它們的藥物可接受的鹽的形式使用的。對于CCR5受體拮抗劑比如式I的化合物也是這樣，這使得這樣的化合物的可藥用鹽的制備變得相當重要。
式I的化合物沒有手性中心，且可通過化學合成控制肟的幾何結構為Z構型。然而，由于在
圖1中以a和b標明的兩個單鍵的限制性旋轉，式I的化合物是以內旋轉異構體或旋轉異構體的混合物形式存在的。在路線圖1中描述了這四個旋轉異構體之間的相對關系。因而結構A和B具有非對映體的關系而結構C和D具有非對映體的關系。
圖1
路線圖1為了方便起見，這四個旋轉異構體是按照它們在手性HPLC柱上的洗脫順序以異構體1、2、3和4表示的。
雖然一般的鹽的合成方法典型地獲得比例為1∶1∶1∶1的旋轉異構體1、2、3和4，但更可取的是找到可獲得某些旋轉異構體被擇優(yōu)富集的旋轉異構體群的合成方法。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明公開了一種制備堿性化合物的鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對的混合物的方法，其中所述混合物包括比其它相應鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對高的摩爾百分比(即被擇優(yōu)富集的)的一或多種該鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對，所述方法包括使所述堿性化合物與酸在與溶劑的混合物中反應。本發(fā)明還教導一種制備藥學有用的鹽的方法。另外，本發(fā)明教導了一種以高產率形成式I的化合物的藥學有用的或者相反的鹽的方法。本發(fā)明還教導了以高產率和以比所述鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構對高的摩爾百分比直接制備特定的式I化合物的鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對的方法。在這種情況下，該方法可保持式I化合物中肟的立體化學不受干擾。另外，本發(fā)明能夠形成一種堿性化合物的鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對的混合物，其中所述混合物包括比所述鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構體對高的摩爾百分比(即被擇優(yōu)富集的)的一或多種該鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對，其中鹽是通過如下方法制備的，該方法包括使所述堿性化合物與酸在與溶劑的混合物中反應。
術語“高產率”是指希望的、擇優(yōu)富集的產物的產率至少為約55％。因此，與先前已知的方法不同，本方法提供一種可選擇性的以比其它相應的旋轉異構體或旋轉異構體對高的摩爾百分比直接形成希望的旋轉異構體或旋轉異構體對的方法，先前已知的方法中得到1∶1∶1∶1比例的旋轉異構體1、2、3和4的鹽，因此需要分離或一些處理以富集希望的旋轉異構體。術語“高的摩爾百分比”是指與其它旋轉異構體(或旋轉異構體對)相比以大約45∶55摩爾百分比的比例選擇性的、擇優(yōu)形成某些優(yōu)選的旋轉異構體(或旋轉異構體對)。術語“直接”是指“不需要另外的分離所獲得的50∶50旋轉異構體或旋轉異構體對的步驟”，例如，如在常規(guī)方法中那樣。因此，例如，在一種情況下，本方法分別得到(通過NMR和HPLC測定)比例為2.5∶2.5∶47.5∶47.5摩爾百分數(shù)的旋轉異構體1∶2∶3∶4的鹽。以上指示的比例2.5∶2.5∶47.5∶47.5可更方便地稱為5∶95峰A∶B，以表示在非手性色譜條件下觀察時的1，2旋轉異構體與3，4旋轉異構體的狀態(tài)。換言之，本方法提供了一種直接獲得鹽中，例如，甚至為95摩爾百分數(shù)的3，4異構體的方法。因此，例如，如果3，4異構體對是希望的具有高藥物活性的異構體，則本方法可直接獲得3，4異構體對，而不是像先前已知的方法那樣先不得不獲得等摩爾的1，2異構體對和3，4異構體對的混合物，而后麻煩的分離該混合物；這樣的分離可能或不可能以相當好的產率得到希望的鹽，且該方法還可能是昂貴的。另外，在某些鹽的情況下，本發(fā)明的獨特的方法可提供選擇性的形成只有一個對映體的鹽。由于藥物組合物的活性可能根據(jù)組成它們的鹽的種類而不同，因此本方法提供了一種以高富集對映體含量獲得具有良好藥物活性的希望的特定鹽的獨特途徑。在式I化合物的情況下，本發(fā)明方法通過創(chuàng)造性地選擇酸(用于鹽的形成)和用于反應的溶劑介質實現(xiàn)了異構體的擇優(yōu)形成。在式I化合物的藥物有用鹽的情況下，對于藥物活性而言，3，4異構體對是比1，2異構體對優(yōu)選的。
獲得式I化合物的鹽的不同的旋轉異構體的本發(fā)明方法具有多個優(yōu)點它是經(jīng)濟的，可以容易地按比例放大和以高產率得到希望的比例。
發(fā)明描述在一個實施方案中，本發(fā)明公開了一種新的、易于使用的以高產率制備式I化合物的藥用鹽的方法。本發(fā)明還教導了以高產率擇優(yōu)制備式I化合物的鹽的特定的旋轉異構體或旋轉異構體對的方法。本發(fā)明方法包括使式I的化合物(或一種類似的堿)與酸在所選擇的溶劑介質的混合物中反應以獲得不同比例的鹽形式的旋轉異構體。術語“混合物”是指成分的物理接觸，如本領域技術人員所知的，例如，溶液，懸浮液，乳液，通過一種基質接觸比如過柱等等。在例證說明中，如下面的實施例之一所示，當在丙酮中制備時，式I的化合物的固體苯磺酸鹽中1，2對與3，4對的非對映異構體的比例分別是4∶96。然而，當在MTBE中制備時比例變?yōu)?∶93，在THF中制備時變?yōu)?0∶20，當在甲苯或乙腈或水中制備時比例變?yōu)?5∶5。可以通過改變酸和溶劑類似地制備其它的鹽，如后文所示。
本文中所描述和舉例說明的制備式I化合物的特定的目標旋轉異構體的方法是非常簡單的，足以被應用于一般地由堿性藥物組合物制備藥用鹽。通過適當?shù)剡x擇溶劑介質，堿性化合物與酸(用于制備鹽的酸)反應形成鹽，選擇性地以富集的摩爾百分比得到希望的旋轉異構組合物。因此，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種新的、簡單的、以不相等的旋轉異構體或旋轉異構對的比例直接制備堿性化合物的希望的鹽的方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明教導了以高產率和旋轉異構體群的選擇性形成藥用鹽的方法。
下面非限制的列舉包括代表根據(jù)本發(fā)明可用于形成鹽的適宜的酸的陰離子。有用的鹽的陰離子包括，例如，乙酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，碳酸氫鹽，溴化物，乙二胺四乙酸鈣，樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，氯化物/二鹽酸鹽，檸檬酸鹽，N，N-二(脫氫樅酸基)乙二胺，乙二胺四乙酸鹽，1，2-乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，谷氨酸鹽，p-羥乙酰胺基苯基砷酸鹽，己基間苯二酚鹽，hyclate，氫溴酸鹽，鹽酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，羥基萘甲酸鹽，碘化物，乳酸鹽，乳糖酸鹽，月桂基磺酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，苦杏仁酸鹽，甲磺酸鹽，甲基溴化物，甲基硝酸鹽，甲基硫酸鹽，粘酸鹽(mucate)，nafate，萘磺酸鹽，硝酸鹽，雙羥萘酸鹽(pamoate)，泛酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽，多聚半乳糖醛酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鈉鹽，硬脂酸鹽，堿式乙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，甲苯磺酸鹽，丹寧酸鹽，酒石酸鹽/酒石酸氫鹽，8-氯茶堿鹽，三乙基碘化物(triethiodide)，己二酸鹽，藻酸鹽，氨基水楊酸鹽，脫水甲叉檸檬酸鹽，檳榔堿，asparate，硫酸氫鹽，丁基溴化物，樟腦酸鹽，二葡糖酸鹽，二氫溴酸鹽，丁二酸氫鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，氫氟酸鹽，氫碘酸鹽，亞甲基二(水楊酸鹽)，萘二磺酸鹽，乙二酸鹽，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，苯基乙基巴比妥酸鹽，苦味酸鹽，丙酸鹽，硫氰酸鹽，十一烷酸鹽，乙酰氨基乙酸鹽，N-乙?；?L-天冬氨酰胺，N-乙?；装彼猁}，金剛烷酸鹽，adipoate，N-烷基氨基磺酸鹽，蒽醌-1，5-二磺酸鹽，arabolactansulfate，精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，三甲銨乙內鹽(betaine)，肉堿，4-氯-間甲苯磺酸鹽，癸酸鹽，二乙?；蛩猁}，二芐基亞乙基二胺，二甲基胺，二鄰甲氧苯基磷酸鹽，二辛基磺基琥珀酸鹽，雙羥萘酸鹽，果糖-1，6-二磷酸鹽，葡萄糖磷酸，L-谷氨酸鹽，羥基萘甲酸鹽，月桂基硫酸鹽，賴氨酸，2-萘磺酸鹽，辛酸鹽，丹寧酸鹽和3，7-二甲基黃嘌呤乙酸鹽。另外，在以下文獻中討論了由堿性藥物化合物形成藥用鹽所通?？紤]的合適的酸，例如，在S.Berge等人，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)，1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，“The Practice ofMedicinal Chemistry”，(1996)，Academic Press，New York；Stahl等人，“Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection andUse”(2002)，Wiley-VCH，Zurich中；和在The Orange Book(Food& Drug Administration，Washington，D.C.在其網(wǎng)頁上)中。將這些公開在此引入作為參考。
通常，由堿性化合物與酸反應形成鹽的已知方法得到等比例的旋轉異構體或旋轉異構體對，其需要在后續(xù)的另外的步驟中被分離。本發(fā)明的方法，通過在鹽形成反應期間擇優(yōu)地富集某些本身占優(yōu)勢的旋轉異構體群，可避免這種分離。
本發(fā)明方法可通過式I化合物的苯磺酸鹽的形成來舉例說明的?？蓪A性的式I的化合物溶解在或緊密混合或懸浮在適宜的溶劑介質中。適宜的溶劑介質為，例如，酮、醚、烴或其混合物。適宜的酮包括，例如，丙酮、甲乙酮、甲基正戊基酮等等和其混合物，優(yōu)選丙酮。適宜的醚為，例如，四氫呋喃、二甘醇二甲醚、甲基乙基醚和其混合物，優(yōu)選四氫呋喃。適宜的烴是，例如，甲苯、二甲苯、氯苯、己烷、庚烷和其混合物，優(yōu)選甲苯。可以以固體或者以在相同的溶劑中的溶液(或緊密混合物或懸浮物)的形式加入苯磺酸。所使用的酸相對于式I的化合物的比例通常為0.9∶1.1摩爾比，優(yōu)選0.9∶1摩爾比，典型地為1∶1摩爾比。溶劑的總量相對于式I的化合物的比例可以為約20∶1，優(yōu)選約1 8∶1和典型地為約15∶1。另外，一般可將混合物在大約25-70℃，優(yōu)選在大約25-60℃和典型地在大約40-60℃下攪拌或混合約1-15小時，而后在環(huán)境條件下放置，以使鹽的晶體形成完全?？蓪Ⅺ}通過過濾或類似的方法分離。當在一個使用丙酮作為酮溶劑的實施例時，發(fā)現(xiàn)如此形成的苯磺酸鹽中非對映體的比例為4∶96(1，2異構體對3，4異構體對)。
如果在上述的方法中將式I的化合物溶于醚溶劑比如四氫呋喃中并以固體形式或以溶解在四氫呋喃中的形式用苯磺酸處理，得到上述異構體對的非對映異構體比例為5∶95。如果僅僅單獨替代醚，將溶劑變?yōu)槊押蜔N的混合物，由此獲得的鹽的非對映體的比例變?yōu)?0∶60。
另一個實例是式I的化合物的甲苯磺酸鹽(或對甲苯磺酸鹽)的制備。如果甲苯磺酸鹽是由式I的化合物和對甲苯磺酸在例如醚溶劑中制備的，則得到非對映體比例為99∶1的1，2異構體對與3，4異構體對。然而，如果溶劑變?yōu)槔缤?，則在所獲得的鹽中上述的比例轉變?yōu)?∶93。
還可能僅僅獲得鹽的一個對映體形式而非對映體對。因此，例如，式I的化合物與二苯甲?；剖嵩谕惾軇┲斜热绫?、甲基乙基酮、甲基正戊基酮或其混合物，優(yōu)選丙酮中反應，得到產率大于95％的單個的對映體(旋轉異構體1)。根據(jù)起始酸是D-或L-構型的酸，鹽的單一對映體形式具有相同的D-或L-構型。
由本發(fā)明制備的鹽顯示出適合于藥物用途的希望的物理和化學特性。這樣的特性的非限制性實例包括物理穩(wěn)定性，化學穩(wěn)定性，熱穩(wěn)定性，希望的吸濕性，溶解度，流動性等等。
提供了下面的非限制實施例和表1以便更進一步地舉例說明本發(fā)明。
實施例除非另有說明，在實施例和表1中出現(xiàn)的下述縮寫具有如下所述含義HPLC＝高效液相色譜法M.pt熔點NMR＝核磁共振譜mL＝毫升g＝克rt＝室溫(環(huán)境)DMSO＝二甲亞砜THF＝四氫呋喃MTBE＝甲基叔丁基醚ACN＝乙腈EtOH＝乙醇MeOH＝甲醇IPA＝異丙醇EtOAc＝乙酸乙酯iPrOH＝異丙醇iPrOAc＝乙酸異丙酯TMSI＝三甲基甲硅烷基碘化物實施例實施例1式I化合物的苯磺酸鹽的制備(4∶96)將式I的胺化合物(70克，125.6mmol)在丙酮(700毫升)中處理。向此溶液中加入溶于丙酮(350毫升)中的苯磺酸(19.9克，125.8mmol)。將反應混合物在45-60℃攪動12小時，而后于4小時內冷卻到20-25℃。3小時后，將多相反應混合物過濾，并將固體用丙酮(140毫升)洗滌兩次。分離收率為80-88％。通過HPLC測定該固體是96％的(3+4)旋轉異構體。1H NMR(400MHz，D2O，非對映體的混合物)δ8.2(d，J＝6.6Hz，1H)，7.7(d，J＝7.3Hz，2H)，7.6(d，J＝6.7Hz，2H)，7.5(m，重疊，3H)，7.4(d，J＝6.6Hz，1H)，7.2(d，J＝7.3Hz，2H)，4.6(br，未解析的，m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.7-3.5(br，重疊未解析的，m，3H)，3.3(t，J＝6.6Hz，1H)，3.1(br，重疊的，3H)，2.9(m，1H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2至1.9(br，重疊的m，4H)，1.8(br，未解析的，m，4H)，1.4(s，3H)，1.1(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(400MHz，D2O，非對映體的混合物)δ166.8，146.2，143.2，140.8，139.9，134.2，132.6，132.3，130.2，129.8，127.3，126.2，123.7，70.6，65.2，46.6，43.5，40.1，38.9，34.1，33.2，27.7，18.8，15.7，15.0，14.7，14.5；M.P.195.5℃。
HRMSC28H37BrN4O3的計算值557.2127，實測值557.2126。
實施例2式I的化合物的檸檬酸鹽(93∶7)在室溫下向2.0克式I的化合物于30毫升EtOH中的溶液中加入0.7g的檸檬酸。在室溫下攪拌3天后，過濾分離出相應的鹽的白色固體，旋轉異構體比例為93∶7。
實施例3式I化合物的富馬酸鹽的制備(95∶5)將式I的胺化合物(21.0克，37.7mmol)溶于工業(yè)乙醇(105毫升)中。將得到的溶液加熱到60℃。向其中加入富馬酸(4.8克，41.3mmol)溶于工業(yè)的乙醇(105毫升)中的溶液。將反應混合物在60-65℃攪拌12小時，然后將其冷卻到20-25℃。將多相反應混合物過濾，并將固體用工業(yè)乙醇(21毫升)洗滌。分離產率為75-85％。該固體是95％的(1+2)旋轉異構體。1HNMR(400MHz，CD3OD，非對映體的混合物)δ8.3(d，J＝6.7Hz，1H)，7.6(d，J＝8.4Hz，2H)，7.3(d，J＝6.7Hz，1H)，7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，6.6(s，2H)，4.7(br，未解析的m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.7和3.2(br，重疊未解析的，m，3H)，3.3(br，1H)，3.1(br，重疊的，3H)，2.9(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(s，3H)，2.1(br，未解析的m，3H)，1.9和1.8(br，重疊的，m，5H)，1.5(s，3H)，1.1(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(400MHz，CD3OD，非對映體的混合物)δ170.5，165.4，158.0，145.8，140.3，138.4，136.2，134.6，132.5，130.8，129.2，127.3，125.6，122.9，69.8，64.7，46.0，42.9，41.5，30.0，33.8，32.9，27.7，26.3，18.4，17.1，15.7，15.0，14.7，14.4，13.8，13.5。
M.P.228.2℃。
由其它的溶劑得到富馬酸鹽(應用0.9-0.94當量的富馬酸)1.MeOH/回流 19hr/冷卻到10℃。
(1，2)∶(3，4)＝97∶3；0.4％E-異構體2.EtOH/70-75℃ 19hr/冷卻到10℃。
(1，2)∶(3，4)＝96.5∶3.5；0.3％E-異構體3.EtOH/60-65℃ 19hr/冷卻到10℃。
(1，2)∶(3，4)＝96.5∶3.5；0.01％E-異構體83％的分離產率。
4.i-PrOH/80℃ 19hr/冷卻到10℃。
(1，2)∶(3，4)＝90∶105.MeCN/80℃ 19hr/冷卻到10℃。(1，2)∶(3，4)＝94∶66.丙酮/回流 19hr/冷卻到10℃。(1，2)∶(3，4)＝92.5∶7.57.MeOH∶i-PrOH(3∶1)/回流2hr/RT，14hr(1，2)∶(3，4)＝97.4∶2.680％的分離產率。
8.EtOH/i-PrOH(4∶1)/回流2hr/RT，14hr (1，2)∶(3，4)＝95∶583％的分離產率。
9.EtOH/回流，21Hr/10℃ 1hr。 (1，2)∶(3，4)＝96∶483％的分離產率。
10.EtOH/回流6hr/5℃ 1hr。(1，2)∶(3，4)＝95.2∶4.8。
實施例4式I化合物的鹽酸鹽(95∶5)將式I的胺化合物(0.5g，0.9mmol)在異丙醇(105毫升)中處理。加入于HCl的異丙醇溶液(0.9毫升，0.9mmol)。將得到的懸浮液在80℃下攪拌12小時，而后于3小時內冷卻到0℃。過濾固體，用冰冷的異丙醇(5毫升)洗滌兩次。該固體是＞94％的(1+2)旋轉異構體。分離產率為80-90％。1H NMR(400MHz，D2O，非對映體的混合物)δ8.2(d，J＝6.8Hz，1H)，7.6(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(d，J＝6.7Hz，1H)，7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，4.7(br，未解析的m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.7和3.5(br，重疊未解析的，m，3H)，3.3(br，1H)，3.1(br，重疊的，3H)，2.9(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(s，3H)，2.1(br，未解析的m，3H)，2.0(br，未解析的，m，1H)，1.8(br，未解析的，m，4H)，1.4(s，3H)，1.1(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(400MHz，D2O，非對映體的混合物)δ166.8，161.8，159.4，146.2，140.9，139.9，134.2，132.6，132.5，132.2，130.2，130.1，127.2，123.7，70.7，70.6，65.3，46.6，43.6，43.4，40.1，38.9，35.1，34.1，33.2，27.7，25.3，18.4，15.7，14.8，14.6，14.4。M.P.208.1℃。
HRMSC28H37BrN4O3的計算值557.2127，實測值557.2131。
實施例5.鹽酸鹽(5∶95)向攪拌的式I化合物(1.0克)于10ml丙酮中的溶液中加入0.45ml鹽酸溶液(4.0N于異丙醇中)。攪動過夜后，將混合物過濾，得到白色固體，旋轉異構體比例為5∶95。
實施例6.3-羥基-2-萘甲酸鹽(12∶88)向攪拌的式I化合物(1.0克)于10ml丙酮中的溶液中加入0.34g 3-羥基-2-萘甲酸于3mL EtOH中的溶液。攪動過夜后，將混合物過濾，得到白色固體，旋轉異構體比例為12∶88。
實施例7.式I化合物的L-蘋果酸鹽(93∶7)在室溫下向2.4克式I的化合物于25毫升丙酮中的溶液中加入0.5g的L-蘋果酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為93∶7。
實施例8.式I化合物的L-蘋果酸鹽(8∶92)在室溫下向19克式I的化合物于40毫升丙酮中的溶液中加入于20毫升EtOH中的4.3g L-蘋果酸。在0℃下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為8∶92。
實施例9.式I化合物的(S)-扁桃酸鹽(93∶7)在室溫下向3.0克式I的化合物于16毫升乙腈中的溶液中加入0.8g(S)-扁桃酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為93∶7。
實施例10.式I化合物的粘酸鹽(52∶48)在室溫下向3.0克式I的化合物于40毫升甲醇中的溶液中加入1.1g粘酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為52∶48。
實施例11.水楊酸鹽(95∶5)向攪拌的式I化合物(1.0克)于10ml乙酸異丙酯中的溶液中加入0.25g水楊酸的1毫升EtOH溶液。攪動過夜后，將混合物過濾，得到白色固體，旋轉異構體比例為95∶5。
實施例12.式I化合物的琥珀酸鹽(83∶17)在室溫下向3g式I的化合物于6毫升MeOH中的溶液中加入0.63g琥珀酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為83∶17。
實施例13.對甲苯磺酸鹽(7∶93)在室溫下向攪拌的5g式I的化合物游離堿于100mL丙酮中的溶液中加入1.7g對甲苯磺酸。攪動過夜后，將混合物過濾，得到白色固體，旋轉異構體比例為7∶93。
實施例14.對甲苯磺酸鹽(97∶3)向攪拌的5g式I的化合物游離堿于25mL乙腈中的溶液中加入1.7g對甲苯磺酸。攪動過夜后，將混合物過濾，得到白色固體，旋轉異構體比例為97∶3。
實施例15.于THF中用對甲苯磺酸(99∶1)向5.0g(9.0mmol)351125-S的25ml THF溶液中加入1.7g(8.9mmol)對甲苯磺酸。將得到的混合物加熱回流過夜，冷卻到室溫，過濾得到旋轉異構體比例為99∶1的固體。
實施例16.式I化合物的反式烏頭酸鹽(91∶9)在室溫下向3.0克式I的化合物于6毫升EtOH中的溶液中加入0.9g反式烏頭酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為91∶9。
實施例17.式I化合物的順式烏頭酸鹽(58∶42)在室溫下向3.0克式I的化合物于6毫升EtOH中的溶液中加入0.9g順式烏頭酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為58∶42。
實施例18.式I化合物的D-樟腦酸鹽(5∶95)向式I的化合物(100g，179mmol)的乙醇(800毫升)溶液中加入溶于乙醇(70毫升)中的D-樟腦酸(34.1克，171mmol)。將反應混合物在56℃下攪拌3小時，然后冷卻到0℃。將固體過濾，并用乙醇(200毫升)洗滌。分離產率為65-85％。通過HPLC測定該固體是＞95％的(3+4)旋轉異構體。1HNMR(400MHz，D2O，非對映體的混合物)δ8.2(d，J＝6.6Hz，1H)，7.6(d，J＝7.3Hz，2H)，7.4(d，J＝6.7Hz，1H)，7.2(d，J＝6.6Hz，2H)，4.7(br，未解析的m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.7-3.5(br，重疊的未解析的，m，3H)，3.3(t，J＝6.6Hz，2H)，3.1(br，重疊的，3H)，2.9(m，1H)，2.7(t，J＝6.6Hz，2H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2和2.1(br，未解析的m，4H)，1.7-1.9(br，未解析的，m，6H)，1.4(s，3H)，1.2(s，3H)，1.1(m，重疊的，6H)，0.8(s，3H)；13C NMR(400MHz，D2O，非對映體的混合物)δ166.9，146.2，140.7，139.9，134.2，132.6，132.1，130.1，127.3，70.6，65.3，57.6，55.3，46.7，43.5，40.1，34.0，33.7，33.1，27.7，23.8，23.5，22.0，21.9，18.8，15.0，14.7，14.4。HRMSC28H37BrN4O3的計算值557.2127，實測值557.2131。M.P.195.6℃。
實施例19.式I化合物的1，2-順式環(huán)己烷二甲酸鹽(78∶12)在室溫下向3.0克式I的化合物于8毫升THF中的溶液中加入0.93g的1，2-順式環(huán)己烷二甲酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為78∶22。
實施例20.式I化合物的1，2-反式環(huán)己烷二甲酸鹽(83∶17)在室溫下向3.0克式I的化合物于10毫升THF中的溶液中加入0.93g的1，2-反式環(huán)己烷二甲酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為83∶17。
實施例21.式I化合物的(R)-檸蘋酸鹽(77∶23)在室溫下向3.0克式I的化合物于10毫升甲醇中的溶液中加入0.8g(R)-檸蘋酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為77∶23。
實施例22.式I化合物的檸康酸鹽(86∶14)在室溫下向3.0克式I的化合物于6毫升丙酮中的溶液中加入0.7g檸康酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為86∶14。
實施例23.式I化合物的2，2-二甲基丙二酸鹽(87∶13)在室溫下向3.0克式I的化合物于11毫升THF中的溶液中加入0.7g 2，2-二甲基丙二酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為87∶13。
實施例24.式I化合物的內消旋-2，2-二甲基丁二酸鹽(88∶12)在室溫下向3.0克式I的化合物于10毫升甲醇中的溶液中加入0.79g內消旋-2，3-二甲基丁二酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為88∶12。
實施例25.式I化合物的2，2-二甲基-琥珀酸鹽(91∶9)在室溫下向3.0克式I的化合物于6毫升甲醇中的溶液中加入0.78g 2，2-二甲基-琥珀酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為91∶9。
實施例26.式I化合物的二苯甲?；?D-酒石酸鹽(“DBTA”)向式I的化合物(6.0克，10.8mmol)的丙酮(200毫升)溶液中加入溶于丙酮(50毫升)中的二苯甲?；?D-酒石酸(3.6克，9.6mmol)。將得到的反應混合物在25℃下攪拌16小時，將固體過濾，并用丙酮(25毫升)洗滌兩次。分離產率為55-65％。通過HPLC測定該固體是＞95％的旋轉異構體1。1H NMR(400MHz，D2O，非對映體的混合物)δ8.3(d，J＝6.6Hz，1H)，8.1(d，J＝7.6Hz，4H)，7.7(m，重疊的，4H)，7.6(t，J＝7.6Hz，4H)，7.4(d，J＝6.6Hz，1H)，7.2(d，J＝7.3Hz，2H)，4.6(br，未解析的m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.7-3.1(br，重疊未解析的，m，3H)，3.4-3.1(br，重疊的，5H)，2.9(m，3H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2-1.8(br，重疊的，8H)，1.5(s，3H)，1.2(t，J＝7.0Hz，3H)；M.P.179.8℃。
HRMSC28H37BrN4O3的計算值557.2127，實測值557.2131。
實施例27.式I化合物的二苯甲?；?L-酒石酸鹽向式I的化合物(6.0克，10.8mmol)的200毫升丙酮溶液中加入溶于丙酮(50毫升)中的二苯甲酰基-L-酒石酸(3.6克，9.6mmol)。將得到的反應混合物在25℃下攪拌16小時，將固體過濾，并用丙酮(25毫升)洗滌兩次。分離產率為55-65％。通過HPLC測定該固體是＞95％的旋轉異構體2。1HNMR(400MHz，D2O，非對映體的混合物)δ8.3(d，J＝6.6Hz，1H)，8.1(d，J＝7.6Hz，4H)，7.7(m，重疊的，4H)，7.6(t，J＝7.6Hz，4H)，7.4(d，J＝6.6Hz，1H)，7.2(d，J＝7.3Hz，2H)，4.6(br，未解析的m，1H)，4.0(q，J＝7.0 Hz，2H)，3.7-3.1(br，重疊未解析的，m，3H)，3.4-3.1(br，重疊的，5H)，2.9(m，3H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2-1.8(br，重疊的，8H)，1.5(s，3H)，1.2(t，J＝7.0Hz，3H)；M.P.179.1℃。HRMSC28H37BrN4O3的計算值557.2127，實測值557.2131。
實施例28.式I化合物的戊二酸鹽(93∶7)在室溫下向3.0克式I的化合物于6毫升甲醇中的溶液中加入0.7g的戊二酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為93∶7。
實施例29.4-羥基苯甲酸鹽(2∶98)向攪動的10克式I化合物游離堿的100毫升乙酸異丙酯溶液中加入2.5g 4-羥基苯甲酸于50mL EtOH中的溶液。將混合物加熱到65℃，直到獲得一澄清的溶液。冷卻到室溫后，將混合物過濾，得到旋轉異構體比例為2∶98的白色固體。
實施例30.式I化合物的丙二酸鹽(82∶18)在室溫下向3.0克式I的化合物的12毫升THF溶液中加入0.57g的丙二酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為82∶18。
實施例31.式I化合物的(R)-甲基丁二酸鹽(82∶18)在室溫下向2.0克式I的化合物的5毫升丙酮溶液中加入0.47g(R)-甲基丁二酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為82∶18。
實施例32.式I化合物的2-甲基戊二酸鹽(2∶98)在室溫下向3.0克式I的化合物的11毫升乙腈溶液中加入0.78g 2-甲基戊二酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為2∶98。
實施例33.式I化合物的3-甲基戊二酸鹽(90∶10)在室溫下向3.0克式I的化合物的12毫升乙腈溶液中加入0.78g 3-甲基戊二酸。在室溫下攪拌過夜后，過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為90∶10。
實施例34.式I化合物的1，5-萘二磺酸鹽(1∶1鹽)(4∶96)在45℃下，向1.0克式I的化合物的10毫升乙腈溶液中加入于10毫升MeOH中的0.5g 1，5-萘二磺酸。攪拌回流后1小時，將溶液冷卻到室溫。過濾分離出相應的鹽，為白色固體，旋轉異構體比例為4∶96。
使用HPLC的旋轉異構體比例測定通過向HPLC(215nm檢測器，YMC-Pack pro-C-18，250×4.6mm，4mcm，25-30℃，使用流動相A10％CH3CN90％ 10mM磷酸氫鉀(pH值6.2)和B80％CH3CN20％ 10mM磷酸氫鉀(pH值6.2)；梯度條件0分鐘，70％A30％B；25分鐘，70％A30％B；40分鐘0％A100％B)柱中注入溶于冷水的鹽樣品測定旋轉異構體比例。對于典型的苯磺酸鹽，發(fā)現(xiàn)旋轉異構體1和2具有約14.2分鐘的保留時間，而旋轉異構體3和4具有約16.5分鐘的保留時間。
表1
雖然在本文中的實施例和表1描述了式I的化合物的鹽的非對映體對的制備，但對本公開的材料、方法和反應條件的許多改進、改變和變換都是對本領域技術人員顯而易見的。所有這些改進、改變和變換都在本發(fā)明的精神和保護范圍之內。
權利要求
1.一種制備堿性化合物的鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對的混合物的方法，其中所述混合物包括比該鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構體對高的摩爾百分比的一或多種該鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對，所述方法包括使所述堿性化合物與酸在與溶劑的混合物中反應。
2.權利要求1的方法，其中所述鹽的一或多種旋轉異構體或旋轉異構體對與所述鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構體對的摩爾百分比是45∶55。
3.權利要求2的方法，其中所述鹽的一或多種旋轉異構體或旋轉異構體對與所述鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構體對的摩爾百分比是25∶75。
4.權利要求3的方法，其中所述鹽的一或多種旋轉異構體或旋轉異構體對與所述鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構體對的摩爾百分比是10∶90。
5.權利要求1的方法，其中所述堿性化合物是藥物化合物。
6.權利要求2的方法，其中所述酸是藥用酸。
7.權利要求1的方法，其中所述酸是以相對于所述堿性化合物約1∶1的比例使用的。
8.權利要求1的方法，其中所述溶劑是以相對于所述堿性化合物約15∶1的比例使用的。
9.權利要求1的方法，其中所述堿性化合物具有式I的結構∶ 式I
10.權利要求9的方法，其中所述高的摩爾百分比是指所述式I化合物的鹽的1，2旋轉異構體對與所述式I化合物的鹽的3，4旋轉異構體對相比的濃度。
11.權利要求9的方法，其中所述高的摩爾百分比是指所述式I化合物的鹽的3，4旋轉異構體對與所述式I化合物的鹽的1，2旋轉異構體對相比的濃度。
12.權利要求9的方法，其中所述鹽選自苯磺酸鹽，萘-1，5-二磺酸鹽，馬來酸鹽，(D)-樟腦酸鹽，(L)-樟腦酸鹽，2-甲基戊二酸鹽，3-甲基戊二酸鹽，4-羥基苯甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽，二苯甲?；?D-酒石酸鹽，二苯甲?；?L-酒石酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽和氫溴酸鹽。
13.權利要求12的方法，其中所述鹽是苯磺酸鹽。
14.權利要求1的方法，其中所述溶劑是酮，醚，烴或其混合物。
15.權利要求14的方法，其中所述酮選自丙酮，甲基乙基酮，甲基正戊基酮和其混合物。
16.權利要求15的方法，其中所述酮是丙酮。
17.權利要求14的方法，其中所述醚選自四氫呋喃，二甘醇二甲醚，甲基乙基醚和其混合物，和所述烴選自甲苯，二甲苯，氯苯，己烷，庚烷和其混合物。
18.權利要求13的方法，其中所述苯磺酸鹽是在大約25-70℃形成的。
19.權利要求12的方法，其中所述鹽是二苯甲酰基酒石酸鹽。
20.權利要求19的方法，其中所述二苯甲酰基酒石酸鹽是通過式I的化合物與二苯甲?；剖嵩谕軇┲蟹磻苽涞摹?br>
21.權利要求20的方法，其中所述二苯甲?；剖崾?D)酸。
22.權利要求20的方法，其中所述二苯甲酰基酒石酸是(L)酸。
23.權利要求12的方法，其中所述鹽是對甲苯磺酸鹽。
24.權利要求23的方法，其中所述對甲苯磺酸鹽是通過所述式I的化合物與對甲苯磺酸在醚溶劑中反應制備的。
25.權利要求24的方法，其中所述醚是四氫呋喃。
26.權利要求24的方法，其中所述對甲苯磺酸鹽是通過所述式I的化合物與對甲苯磺酸在酮溶劑中反應制備的。
27.權利要求26的方法，其中所述酮是丙酮。
28.一種制備式I化合物的苯磺酸鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對的混合物的方法，其中所述混合物包括比該苯磺酸鹽的其它相應的旋轉異構體或旋轉異構體對高的摩爾百分比的一或多種該苯磺酸鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對，所述方法包括(a)制備所述式I化合物在溶劑中的第一種緊密混合物；(b)維持所述第一種緊密混合物在大約25-70℃；(c)制備苯磺酸在與步驟(a)中所述相同的溶劑中的第二種緊密混合物；(d)混合所述第一種緊密混合物和所述第二種緊密混合物以制備一種聯(lián)合混合物，維持該聯(lián)合混合物在大約25-70℃以導致苯磺酸鹽的形成；和(e)分離該苯磺酸鹽。
29.權利要求28的方法，其中所述苯磺酸鹽的一或多種旋轉異構體或旋轉異構體對與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構體對的摩爾百分比是45∶55。
30.權利要求28的方法，其中所述苯磺酸鹽的一或多種旋轉異構體或旋轉異構體對與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構體對的摩爾百分比是25∶75。
31.權利要求28的方法，其中所述苯磺酸鹽的一或多種旋轉異構體或旋轉異構體對與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構體對的摩爾百分比是5∶95。
32.權利要求28的方法，其中所述溶劑是酮，醚，烴或其混合物。
33.權利要求32的方法，其中所述酮選自丙酮，甲基乙基酮，甲基正戊基酮和其混合物。
34.權利要求33的方法，其中所述酮是丙酮。
35.權利要求32的方法，其中所述醚選自四氫呋喃，二甘醇二甲醚，甲基乙基醚和其混合物，和所述烴選自甲苯，二甲苯，氯苯，己烷，庚烷和其混合物。
36.一種堿性化合物的鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對的混合物，其中所述混合物包括比該鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構體對高的摩爾百分比的一或多種該鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對，所述鹽通過一種包括使所述堿性化合物與酸在與溶劑的混合物中反應的方法制備。
37.權利要求36的混合物，其中所述堿性化合物是式I的化合物∶ 式I所述酸是苯磺酸，所述鹽是苯磺酸鹽，和所述苯磺酸鹽的一或多種旋轉異構體或旋轉異構體對與所述苯磺酸鹽的其它相應旋轉異構體或旋轉異構體的摩爾百分比是45∶55。
38.權利要求37的混合物，其中所述溶劑是酮，醚，烴或其混合物。
39.一種堿性化合物的酸式鹽，其中所述堿性化合物具下式I的結構 和其中所述酸式鹽選自乙酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，碳酸氫鹽，溴化物，乙二胺四乙酸鈣鹽，樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，氯化物/二鹽酸鹽，檸檬酸鹽，N，N-二(脫氫樅酸基)乙二胺，乙二胺四乙酸鹽，1，2-乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，谷氨酸鹽，p-羥乙酰胺基苯基砷酸鹽，己基間苯二酚鹽，hyclate，氫溴酸鹽，鹽酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，羥基萘甲酸鹽，碘化物，乳酸鹽，乳糖酸鹽，月桂基磺酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，苦杏仁酸鹽，甲磺酸鹽，甲基溴化物，甲基硝酸鹽，甲基硫酸鹽，粘酸鹽，nafate，萘磺酸鹽，硝酸鹽，雙羥萘酸鹽，泛酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽，多聚半乳糖醛酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鈉，硬脂酸鹽，堿式乙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，甲苯磺酸鹽，丹寧酸鹽，酒石酸鹽/酒石酸氫鹽，8-氯茶堿鹽，三乙基碘化物，己二酸鹽，藻酸鹽，氨基水楊酸鹽，脫水甲叉檸檬酸鹽，檳榔堿，asparate，硫酸氫鹽，丁基溴化物，樟腦酸鹽，二葡糖酸鹽，二氫溴酸鹽，丁二酸氫鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，氫氟酸鹽，氫碘酸鹽，亞甲基二(水楊酸鹽)，萘二磺酸鹽，乙二酸鹽，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，苯基乙基巴比妥酸鹽，苦味酸鹽，丙酸鹽，硫氰酸鹽，十一烷酸鹽，乙酰氨基乙酸鹽，N-乙?；?L-天冬氨酰胺，N-乙?；装彼猁}，金剛烷酸鹽，adipoate，N-烷基氨基磺酸鹽，蒽醌-1，5-二磺酸鹽，arabolactansulfate，精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，三甲銨乙內鹽，肉堿，4-氯-間甲苯磺酸鹽，癸酸鹽，二乙?；蛩猁}，二芐基乙二胺，二甲胺，二鄰甲氧苯基磷酸鹽，二辛基磺基琥珀酸鹽，雙羥萘酸鹽，果糖-1，6-二磷酸鹽，葡萄糖磷酸鹽，L-谷氨酸鹽，羥基萘甲酸鹽，月桂基硫酸鹽，賴氨酸，2-萘磺酸鹽，辛酸鹽，丹寧酸鹽和3，7-二甲基黃嘌呤乙酸鹽。
40.一種堿性化合物的富馬酸鹽，其中所述堿性化合物具下式的結構
41.一種堿性化合物的(D)-樟腦酸鹽，其中所述堿性化合物具下式的結構
42.一種堿性化合物的苯磺酸鹽，其中所述堿性化合物具下式的結構
43.一種堿性化合物的(L)-樟腦酸鹽，其中所述堿性化合物具下式的結構
44.一種堿性化合物的二苯甲酰基-(D)-酒石酸鹽，其中所述堿性化合物具下式的結構
45.一種堿性化合物的二苯甲酰基-(L)-酒石酸鹽，其中所述堿性化合物具下式的結構
46.一種堿性化合物的蘋果酸鹽，其中所述堿性化合物具下式的結構
47.一種堿性化合物的對甲苯磺酸鹽，其中所述堿性化合物具下式的結構
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的堿性化合物的鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對的混合物的方法，其中所述混合物包括比該鹽其它相應的旋轉異構體或旋轉異構體對高的摩爾百分比的一或多種該鹽的旋轉異構體或旋轉異構體對，所述方法包括使所述堿性化合物與酸在與溶劑的混合物中反應。
文檔編號A61P29/00GK1599610SQ02823935
公開日2005年3月23日 申請日期2002年11月26日 優(yōu)先權日2001年11月29日
發(fā)明者M·陳, B·德薩, W·W·梁, S·唐 申請人:先靈公司