專利名稱：新型抗糖尿病劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新化合物，它是二肽基肽酶IV抑制劑的前藥。所述化合物可有效治療II型糖尿病和葡萄糖耐量降低以及其它疾病。
背景技術(shù)：
酶二肽基肽酶IV(在這里簡寫為D p-IV，其它地方也稱為DA p-IV或DP p-IV)，已知其分類號(hào)為EC.3.4.14.5，是一種絲氨酸蛋白酶，它能從以序列H-Xaa-Pro(其中Xaa是任意的氨基酸，盡管優(yōu)選是親脂性的氨基酸，Pro是脯氨酸)起始的肽中切割出N-末端二肽。它也可以接受以序列H-Xaa-Ala(其中Ala為丙氨酸)起始的肽作為底物。Dp-IV是最初被鑒定為膜伴隨的(membrane-bound)蛋白。最近已經(jīng)鑒定了一種可溶的形式。
對于Dp-IV的初始興趣集中在它在活化T淋巴細(xì)胞中的作用。Dp-IV與T細(xì)胞蛋白CD26相同。有人提出Dp-IV的抑制劑能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)激性，從而能夠發(fā)展為新的免疫調(diào)節(jié)劑。還有人提出CD26是對于HIV必需的共受體，因此Dp-IV抑制劑可用于治療AIDS。
過去注意的是Dp-IV在免疫系統(tǒng)外部的作用。有人認(rèn)為Dp-IV在一些肽激素的降解中具有關(guān)鍵性的作用，所述肽激素包括生長激素釋放激素(GHRH)和胰高血糖素類肽-1和-2(GL對-1和GL p-2)。因?yàn)橐阎狦L p-1在控制餐后血糖濃度中對于胰島素的活性具有增強(qiáng)作用，所以很清楚Dp-IV抑制劑也可用來治療II型糖尿病和糖耐受性的減弱。至少兩種Dp-IV抑制劑現(xiàn)在正進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以證明其可行性。
一些小組已經(jīng)公開了Dp-IV的抑制劑。雖然從隨機(jī)篩選程序中已發(fā)現(xiàn)了一些先導(dǎo)化合物(lead)，但在該領(lǐng)域中的大部分工作都集中于研究底物類似物。作為底物類似物的Dp-IV抑制劑已經(jīng)公開在例如美國專利5462928、美國專利5543396、WO95/15309(等價(jià)于美國專利5939560和歐洲專利0731789)、WO98/19998(等價(jià)于美國專利6011155)、WO99/46272和WO99/61431。最有效的抑制劑是氨?；量┩榕鹚?，但它們不穩(wěn)定且會(huì)環(huán)化，而比較穩(wěn)定的吡咯烷和噻唑烷衍生物對酶的親和力較低，因此在臨床上需要較大劑量。吡咯烷腈由于對酶有較高親和力同時(shí)作為游離堿在溶液中有較長的半衰期因而似乎更有前景。然而，還需要具有改良特性的Dp-IV抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一系列具有改良特性的Dp-IV抑制劑的前藥。該化合物可用于治療許多人類疾病，包括葡萄糖耐量降低和II型糖尿病。因此，本發(fā)明還涉及所述化合物在藥物組合物制造中的應(yīng)用，涉及這種組合物本身以及涉及所述組合物在人類治療中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物可用通式1表示 在上述通式中，R1是H或CN；R2選自CH2R5、CH2CH2R5和C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5；R3和R4各自獨(dú)立選自H和Me；R5選自CON(R6)(R7)、N(R8)C(＝O)R9、N(R8)C(＝S)R9、N(R8)SO2R10和N(R8)R10；和R6和R7各自獨(dú)立是R11(CH2)b或一起形成-(CH2)2-Z-(CH2)2-或-CH2-o-C6H4-Z-CH2-；R8是H或Me；R9選自R11(CH2)b、R11(CH2)bO和N(R6)(R7)；R10是R11(CH2)b；R11選自H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳酰基、任選取代的芳基磺?；腿芜x取代的雜芳基；R12選自H2NCH(R13)CO、H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO、C(R16)＝C(R17)COR18和R19OCO；R13、R14和R15選自蛋白質(zhì)氨基酸的側(cè)鏈；R16選自H、低級(jí)烷基(C1-C6)和苯基；R17選自H和低級(jí)烷基(C1-C6)；R18選自H、低級(jí)烷基(C1-C6)、OH、O-(低級(jí)烷基(C1-C6))和苯基；R19選自低級(jí)烷基(C1-C6)，任選取代的苯基和R20C(＝O)OC(R21)(R22)；R20、R21和R22各自獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基(C1-C6)；Z選自共價(jià)鍵、-(CH2)c-、-O-、-SOd-和-N(R10)-；X1是S或CH2；X2是O、S或CH2；a是1、2或3；b是0-3；c是1或2；d是0、1或2。
發(fā)明詳述第一方面，本發(fā)明涉及一系列具有改良特性的Dp-IV抑制劑的前藥。本發(fā)明的化合物可用通式1表示
在上述通式中，R1是氫原子(H)或腈基(-CN)，X1是硫原子(S)或CH2。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是H。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是CN。
R2選自基團(tuán)CH2R5、CH2CH2R5和C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5，其中，R3和R4各自獨(dú)立選自H和甲基(Me)，X2是O、S或CH2，a是1、2或3。優(yōu)選地，R2選自基團(tuán)CH2CH2R5和C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5。更優(yōu)選地，R2選自基團(tuán)CH2CH2R5和C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5其中，R3和R4都是H，X2是CH2，a是1或2。最優(yōu)選地，R2選自基團(tuán)CH2CH2CH2R5和CH2CH2CH2CH2R5。
R5選自基團(tuán)CON(R6)(R7)、N(R8)C(＝O)R9、N(R8)C(＝S)R9、N(R8)SO2R10和N(R8)R10。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是基團(tuán)CON(R6)(R7)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5選自基團(tuán)N(R8)C(＝O)R9、N(R8)C(＝S)R9、N(R8)SO2R10和N(R8)R10。
R6和R7可各自獨(dú)立為基團(tuán)R11(CH2)b，其中，b是0-3?；蛘撸鼈兛梢黄鹦纬涉?(CH2)2-Z-(CH2)2-或-CH2-o-C6H4-Z-CH2-，其中，Z選自共價(jià)鍵、-(CH2)c-、-O-、-SOd-和-N(R10)-，c是1或2；d是0、1或2，這樣，它們和所結(jié)合的氮原子一起形成五元、六元或七元環(huán)。
R8是H或Me。
R9選自基團(tuán)R11(CH2)b、R11(CH2)bO和N(R6)(R7)。
R10是基團(tuán)R11(CH2)b。
R11選自H，烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳?；?、任選取代的芳基磺?；腿芜x取代的雜芳基。
所述術(shù)語烷基表示具有1-10個(gè)碳原子的飽和烴基，包括直鏈、支鏈以及單-和多環(huán)烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基-2-丙基、二環(huán)〔2.2.2〕辛基等。
所述術(shù)語芳基表示單環(huán)和稠合二環(huán)芳香族基團(tuán)，包括碳環(huán)基團(tuán)(如苯基和萘基)和最多3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基等。除非有其它說明，芳基、芳?；?、芳基磺?；螂s芳基可任選由最多3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)分別選自烷基、OH、烷氧基、O-烷基、Cl、F、Br、NH2、氨基(包括烷基氨基NH-烷基和二烷基氨基N(烷基)2)、CO2H、CO2-烷基、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、?；?、羧基、羧基烷基、羧酰氨基、NO2和CN。
R12選自基團(tuán)H2NCH(R13)CO、H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO、C(R16)＝C(R17)COR18和R19OCO.在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中R12選自基團(tuán)H2NCH(R13)CO和H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R12是基團(tuán)R19OCO。
R13、R14和R15選自蛋白質(zhì)氨基酸的側(cè)鏈，如下表所示。
R16選自H、低級(jí)烷基(C1-C6烷基)和苯基。
R17選自H和低級(jí)烷基(C1-C6)。
R18選自H、低級(jí)烷基(C1-C6)、OH、O-(低級(jí)烷基(C1-C6))和苯基。
R19選自低級(jí)烷基(C1-C6)，任選取代的苯基和R20C(＝O)OC(R21)(R22)。
R20、R21和R22各自獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基(C1-C6)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1是CH2，R1是CN。對于此實(shí)施例，優(yōu)選的R5基是CON(R6)(R7)、N(R8)C(＝O)R9、N(R8)C(＝S)R9和N(R8)R10。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1是CH2，R1是H。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中X1是S。在另一個(gè)優(yōu)選地實(shí)施方案中，X1是S和R1是H。
本發(fā)明優(yōu)選的組合物可具有改進(jìn)的活性和/或改進(jìn)的藥理特性。優(yōu)選的組合物具有體內(nèi)穩(wěn)定的特性，這使得它們特別適合用作前藥。
本發(fā)明的一些化合物具有酸性或堿性特征并可以鹽的形式出現(xiàn)。凡是無毒或藥學(xué)上可接受的鹽都在本發(fā)明范圍內(nèi)。這些鹽的例子包括但不限于堿性化合物的醋酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和苯甲酸鹽以及酸性化合物的鈉鹽、鉀鹽和四烷基銨鹽。
施用后，本發(fā)明的化合物被轉(zhuǎn)化成通式2的化合物。這些化合物是二肽基肽酶IV的有效抑制劑。
因此，本發(fā)明的化合物可用于治療多種人類疾病，包括葡萄糖耐量降低和II型糖尿病。因此，本發(fā)明的其它特征涉及所述化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用，涉及這種組合物本身以及這種組合物在人類治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物可用有機(jī)化學(xué)，尤其是肽化學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備。一種方法是制造與通式2相應(yīng)的伯胺，然后將其衍生化。
當(dāng)R12是H2NCH(R13)CO時(shí)，最終的轉(zhuǎn)化可通過兩個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)，即使2與被保護(hù)的氨基酸衍生物反應(yīng)，然后去保護(hù)。
在上述流程中，PG是保護(hù)基，如叔-丁氧羰基(BOC)、9-芴基甲氧羰基(FMOC)或芐氧羰基。
當(dāng)R12是H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO時(shí)，則最終的轉(zhuǎn)化可類似地通過使2與被保護(hù)的二肽衍生物反應(yīng)然后去保護(hù)進(jìn)行，或用相對較長的途徑用兩次偶合和去保護(hù)循環(huán)進(jìn)行。
或 當(dāng)R12是C(R16)＝C(R17)COR18時(shí)，則最終的轉(zhuǎn)化可通過使2與合適的1，3-二羰基化合物反應(yīng)進(jìn)行。
當(dāng)R12是R19OCO時(shí)，最終的轉(zhuǎn)化可通過使2與合適的活性碳酸半酯衍生物，如氯甲酸酯或?qū)?硝基苯基碳酸酯反應(yīng)進(jìn)行。
中間體2可將被保護(hù)的氨基酸與吡咯烷或噻唑烷衍生物偶合，然后去保護(hù)來制備。
或者，可以更簡單地可在與2的主鏈結(jié)合后改變R2的官能度。
在以下非限制性實(shí)施例中將進(jìn)一步闡述這些常規(guī)方法。
實(shí)施例1(2S)-1-[Nα-(1’-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鳥氨酰]-吡咯烷-2-甲腈 1A.N-(2-硝基苯次磺?；?-L-脯氨酸將L-脯氨酸(25g，217mmol)溶于2M NaOH(110ml，220mmol)二噁烷(120ml)。與2M NaOH(110ml，220mmol)同時(shí)緩慢加入溶于二噁烷(60ml)的2-硝基苯次磺酰氯溶液(42g，222mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后倒入水中(500ml)。通過過濾除去固體。用2M HCl將濾液調(diào)至pH3，溶液用乙酸乙酯提取(3×500ml)。合并的有機(jī)提取物用水(4×200ml)和鹽水(1×200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到桔黃色固體狀的N-(2-硝基苯次磺?；?-L-脯氨酸(58.1g，217mmol，100％)。
1B.N-(2-硝基苯次磺酰基)-L-脯氨酸琥珀酰亞胺酯N-(2-硝基苯次磺?；?-L-脯氨酸(57.9g，216mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，500ml)。加入N-羥基琥珀酰亞胺(37.3g，324mmol)和水溶性碳二亞胺(51.8g，260mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)，然后在真空下除去溶劑并將殘余物放入乙酸乙酯(1000ml)。溶液用水(4×200ml)和鹽水(1×200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到黃色固體狀的N-(2-硝基苯次磺?；?-L-脯氨酸琥珀酰亞胺酯(78.9g，216mmol，100％)。
1C.N-(2-硝基苯次磺?；?-L-脯氨酰胺N-(2-硝基苯次磺?；?-L-脯氨酸琥珀酰亞胺酯(78.5g，215mmol)溶于二噁烷(500ml)。加入氨水(35％，100ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后倒入水中(700ml)。收集沉淀，用水洗滌(200ml)，通過P2O5干燥并從乙酸乙酯/石油醚60-80重結(jié)晶以得到黃色固體狀的N-(2-硝基苯次磺?；?-L-脯氨酰胺(49.6g，185mmol，86％)。
1D.(2S)-1-(2-硝基苯次磺酰基)吡咯烷-2-甲腈N-(2-硝基苯次磺?；?-L-脯氨酰胺(49g，183mmol)溶于無水THF(300ml)。溶液冷卻至0C，加入三乙胺(36.7g，367mmol)然后緩慢加入三氟乙酸酐(77g，367mmol)。用三乙胺調(diào)節(jié)pH至pH9?；旌衔飻嚢?0min然后用乙酸乙酯稀釋(500ml)，用水(1×200ml)和鹽水(l×200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到橙色油狀物，將其在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液80％石油醚60-80，20％乙酸乙酯)以得到黃色固體(2S)-1-(2-硝基苯次磺?；?吡咯烷-2-甲腈(38.9g，150mmol，82％)。
1E.(2S)-吡咯烷-2-甲腈氫氯化物(2S)-1-(2-硝基苯次磺?；?吡咯烷-2-甲腈(38.5g，149mmol)溶于二乙醚(200ml)。緩慢加入4M HCl/二噁烷(150ml，600mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后倒入二乙醚(1000ml)。收集固體，用二乙醚洗滌(500ml)并從甲醇/二乙醚在重結(jié)晶以得到白色固體(2S)-吡咯烷-2-甲腈氫氯化物(18.9g，142.5mmol，96％)。
1F.(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鳥氨酸(2.5g，7.4mmol)溶于CH2Cl2(50ml)。溶液冷卻至0℃，加入(2S)-吡咯烷-2-甲腈氫氯化物(1.2g，9.1mmol)和PyBOP(4.3g，8.23mmol)，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至pH9?；旌衔镌?至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物放入乙酸乙酯(200ml)。溶液用0.3MKHSO4(2×50ml)、飽和NaHCO3(2×50ml)、水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到黃色油狀物，將其在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液80％乙酸乙酯，20％石油醚，60-80)以得到無色油狀物(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(2.98g，7.16mmol，97％)。
1G.(2S)-1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈三氟乙酸鹽(2S)-1-[Nα-叔-丁氧羰基-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(2.8g，6.7mmol)溶于三氟乙酸(5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后在真空下除去溶劑以得到無色油狀物(2S)-1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈三氟乙酸鹽(1.5g，3.48mmol，52％)。
1H.(2S)-1-[Nα-(1’-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈將(2S)-1-[Nα-(吡嗪基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈三氟乙酸鹽(200mg，0.47mmol)，α-乙酰氧基乙基對-硝基苯碳酸酯(140mg，0.52mmol；按Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988的方法制備)和三乙胺(60mg，0.6mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)在室溫下攪拌18小時(shí)然后在真空下蒸發(fā)。將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液98％氯仿，2％甲醇)以得到白色固體(2S)-1-[Nα-(1’-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(30mg，0.07mmol，14％)。
+＝447.21H NMR(CDCl3)δ1.41-1.48(3H，m)，1.72-1.86(4H，m)，2.02(3H，d，J＝7.7Hz)，2.11-2.28(4H，m)，3.51-3.57(2H，m)，3.68-3.69(2H，m)，4.47-4.48(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.55-5.59(1H，m)，6.75-6.78(1H，m)，7.89-7.91(1H，m)，8.52(1H，d，J＝1.9Hz)，8.76(1H，d，J＝2.5Hz)，9.3(1H，d，J＝1.5Hz)ppm。
實(shí)施例2(4R)-3-[Nα-甲氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈 2A.(4R)-3-(叔-丁氧羰基)噻唑烷-4-羧酰胺(4R)-3-(叔-丁氧羰基)噻唑烷-4-羧酸(12.5g，54.1mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，150ml)。在0℃溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(14.6g，108mmol)和水溶性碳二亞胺(13.0g，65mmol)。混合物在0℃攪拌1小時(shí)然后加入氨水(35％，50ml)?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(500ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×100ml)、飽和NaHCO3(2×100ml)、水(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到黃色油狀物。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液2％甲醇，98％氯仿)以得到無色油狀物(4R)-3-(叔-丁氧羰基)噻唑烷-4-羧酰胺(8.9g，38.4mmol，71％)。
2B.(4R)-噻唑烷-4-羧酰胺氫氯化物(4S)-3-(叔-丁氧羰基)噻唑烷-4-羧酰胺(8.6g，37.1mmol)溶于4M HCl/二噁烷(50ml)。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后將溶劑在真空下蒸發(fā)以得到白色固體(4R)-噻唑烷-4-羧酰胺氫氯化物(6.2g，36.8mmol，99％)。
2C.(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-羧酰胺Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-賴氨酸(5g，10.7mmol)溶于CH2Cl2(100ml)。溶液冷卻至0℃，加入(4R)-噻唑烷-4-羧酰胺氫氯化物(1.78g，11.7mmol)和PyBOP(6.7g，12.8mmol)，然后用三乙胺將pH調(diào)至pH9。混合物在0至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(200ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×50ml)、飽和NaHCO3(2×50ml)、水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到黃色油狀物。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液2％甲醇，98％氯仿)以得到無色油狀物(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-羧酰胺(2.81g，4.8mmol，44％)。
2D.(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-羧酰胺(2.7g，4.7mmol)溶于無水THF(100ml)。溶液冷卻至0℃并加入三乙胺(1.0g，10mmol)，然后緩慢加入三氟乙酸酐(2.0g，9.5mmol)。用三乙胺將pH調(diào)至pH9?；旌衔飻嚢?0min然后用乙酸乙酯稀釋(100ml)，用水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液60％石油醚60-80，40％乙酸乙酯)以得到無色油狀物(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(2.14g，3.81mmol，82％)。
2E.(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(1.9g，3.4mmol)溶于THF(40ml)。加入二乙胺(10ml)。混合物在室溫下攪拌2小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)以得到無色油狀物(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(863mg，2.5mmol，75％)。
2F.(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(100mg，0.29mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。在0℃的溶液在加入2-吡嗪羧酸(43mg，0.35mmol)和PyBOP(170mg，0.33mmol)并用三乙胺將pH調(diào)至pH9?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液2％甲醇，98％氯仿)以得到無色油狀物(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(1 12mg，0.25mmol，86％)。
2G.(4R)-3-[(Nα-甲氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(160mg，0.36mmol)溶于4M HCl/二噁烷(30ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(25ml)。加入氯甲酸甲酯(50mg，0.53mmol)和三乙胺(60mg，0.6mmol)，溶液在室溫下攪拌18小時(shí)然后在真空下蒸發(fā)溶液。將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液90％乙酸乙酯10％石油醚60-80)以得到白色固體(4R)-3-[(Nα-甲氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-賴氨酰]噻唑烷-4-甲腈(52mg，0.13mmol，35％)。
+＝407.11H NMR(CDCl3)δ1.33-1.48(4H，m)，1.63-1.82(2H，m)，3.21-3.27(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，3.63(3H，s)，4.44-4.46(1H，m)，4.63(1H，d，J＝8.4Hz)，4.86(1H，d，J＝8.5Hz)，5.23-5.27(1H，m)，5.53(1H，d，J＝8.2Hz)，7.85-7.87(1H，m)，8.50-8.51(1H，m)，8.73(1H，d，J＝2.5Hz)，9.38(1H，d，J＝1，3Hz)ppm。
實(shí)施例3(4R)-3-[Nα-(1’-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(3-氰基苯磺?；?-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈 3A.(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-羧酰胺Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酸(2.8g，6.2mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，100ml)。溶液冷卻至0℃，加入(4R)-噻唑烷-4-羧酰胺氫氯化物(1.78g，11.7mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(1.1g，8.1mmol)和水溶性碳二亞胺(1.5g，7.5mmol)，用N-甲基嗎啉調(diào)節(jié)pH至pH8?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(200ml)。溶液用0.3MKHSO4(2×50ml)、飽和NaHCO3(2×50ml)、水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到黃色油狀物。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液85％乙酸乙酯，15％石油醚60-80)以得到無色油狀物(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-羧酰胺(2.26g，3.9mmol，66％)。
3B.(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-羧酰胺(2.1g，3.7mmol)溶于無水THF(100ml)。溶液冷卻至0℃，加入三乙胺(740mg，7.4mmol)然后緩慢加入三氟乙酸酐(1.65g，7.9mmol)。用三乙胺將pH調(diào)至pH9?；旌衔飻嚢?0min然后用乙酸乙酯稀釋(100ml)，用水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液45％石油醚60-80，55％乙酸乙酯)以得到無色油狀物(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(1.73g，3.14mmol，85％)。
3C.(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(1.6g，2.9mmol)溶于THF(40ml)。加入二乙胺(10ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)以得到無色油狀物(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(902mg，2.75mmol，95％)。
3D.(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(3-氰基苯磺?；?-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(207mg，0.63mmol)溶于CH2Cl2(25ml)。在0℃的溶液中加入3-氰基苯磺酰氯(135mg，0.67mmol)并用三乙胺將pH調(diào)至pH9。混合物在0℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液45％乙酸乙酯55％石油醚60-80℃)以得到無色油狀物(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(3-氰基苯磺酰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(162mg，0.33mmol，52％)。
3E.(4R)-3-[Nα-(1’-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(3-氰基苯磺?；?-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(4R)-3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(3-氰基苯磺酰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(142mg，0.29mmol)溶于三氟乙酸(5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢鑜小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(25ml)，加入α-乙酰氧基乙基對-硝基苯碳酸酯(108mg，0.40mmol；照Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988的方法制備)和三乙胺(60mg，0.6mmol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在真空下蒸發(fā)。殘余物置于乙酸乙酯(70ml)，溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液70％乙酸乙酯30％石油醚60-80)以得到白色固體(4R)-3-[Nα-(1’-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(3-氰基苯磺?；?-L-鳥氨酰]噻唑烷-4-甲腈(32mg，0.06mmol，21％)。
+＝524.01H NMR(CDCl3)δ1.20-1.22(2H，m)，1.43-1.46(3H，m)，1.59-1.78(4H，m)，2.03-2.06(3H，m)，3.03(2H，d，J＝4.2Hz)，3.29-3.33(2H，m)，4.61-4.66(1H，m)，4.79-4.84(1H，m)，5.16-5.20(1H，m)，5.73-5.82(1H，m)，6.74-6.76(1H，m)，7.63-7.69(1H，m)，7.83-7.86(1H，m)，8.10-8.16(2H，m)ppm。
實(shí)施例4(2S，2′S)-1-[2′-(1″-乙酰氧基乙氧基羰基氨基)-5′-氧代-5′-(四氫異喹啉-2-基)戊?；鵠吡咯烷-2-甲腈 4A.(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰]吡咯烷-2-甲腈N-(叔-丁氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酸(1.0g，3.83mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，20ml)。在0℃的溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(788mg，5.84mmol)、水溶性碳二亞胺(877mg，4.38mmol)，(2S)-吡咯烷-2-甲腈氫氯化物(609mg，4.6mmol)和三乙胺(65mg，0.65mmol)。混合物在0℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液50％乙酸乙酯，50％石油醚60-80)以得到棕色油狀物(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰]吡咯烷-2-甲腈(290mg，0.86mmol，22％)。
4B.(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-L-谷氨酰]吡咯烷-2-甲腈(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰]吡咯烷-2-甲腈(250mg，0.74mmol)溶于二噁烷(5ml)。加入1M氫氧化鋰(1.1ml，1.1mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用1MKHSO4(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到無色油狀物(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-L-谷氨酰]吡咯烷-2-甲腈(200mg，0.61mmol，83％)。
4C.(2S，2′S)-1-[2′-(叔-丁氧羰基氨基)-5′-氧代-5′-(四氫異喹啉-2-基)戊?；鵠吡咯烷-2-甲腈(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-L-谷氨酰]吡咯烷-2-甲腈(200mg，0.61mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，20ml)。在0℃的溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(98mg，0.73mmol)、水溶性碳二亞胺(140mg，0.73mmol)，四氫異喹啉(109mg，0.82mmol)和三乙胺(150mg，1.5mmol)?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到黃色油狀物。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液5％甲醇，97％氯仿)以得到無色油狀物。(2S，2′S)-1-[2′-(叔-丁氧羰基氨基)-5′-氧代-5′-(四氫異喹啉-2-基)戊酮基]吡咯烷-2-甲腈(149mg，0.34mmol，56％)。
4D.(2S，2′S)-1-[2′-(1″-乙酰氧基乙氧基羰基氨基)-5′-氧代-5′-(四氫異喹啉-2-基)戊酰基]吡咯烷-2-甲腈(2S，2′S)-1-[2′-(叔-丁氧羰基氨基)-5′-氧代-5′-(四氫異喹啉-2-基)戊?；鵠吡咯烷-2-甲腈(149mg，0.34mmol)溶于三氟乙酸(20ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(25ml)，加入α-乙酰氧基乙基對-硝基苯碳酸酯(100mg，0.37mmol；按Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988的方法制備)和三乙胺(40mg，0.4mmol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)然后在真空下蒸發(fā)并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液90％乙酸乙酯，10％石油醚60-80℃)以得到白色固體(2S，2′S)-1-[2′-(1″-乙酰氧基乙氧基羰基氨基)-5′-氧代-5′-(四氫異喹啉-2-基)戊酰基]吡咯烷-2-甲腈(58mg，0.12mmol，36％)。
+＝471.21H NMR(CDCl3)δ1.40-1.44(3H，m)，2.00-2.07(3H，m)，2.13-2.40(9H，m)，2.82-2.91(2H，m)，3.63-3.70(2H，m)，3.96-4.18(1H，m)，4.57-4.61(2H，m)，4.72-4.75(2H，m)，5.78-5.80(1H，m)，6.69-6.75(1H，m)，7.10-7.25(4H，m)ppm。
實(shí)施例5(2S)-1-[Nα-(4′-氧代戊-2′-烯-2′-基)-Nω-(喹喔啉基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈 5A.1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]-L-脯氨酰胺Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酸(5g，11.0mmol)溶于CH2Cl2(40ml)。溶液冷卻至0℃，加入L-脯氨酰胺(1.4g，12.2mmol)和PyBOP(6.3g，12.1mmol)，并用三乙胺將pH調(diào)至pH9?；旌衔镌?從至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于氯仿(200ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×50ml)、飽和NaHCO3(2×50ml)、水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到黃色油狀物。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液98％氯仿，2％甲醇)以得到無色油狀物3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]-L-脯氨酰胺(4.2g，7.6mmol，69％)。
5B.(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈N-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]-L-脯氨酰胺(4.1g，7.4mmol)溶于無水THF(100ml)。溶液冷卻至0℃并加入三乙胺(820mg，8.2mmol)，然后緩慢加入三氟乙酸酐(1.7g，8.1mmol)。用三乙胺將pH調(diào)至pH9?；旌衔飻嚢?0min然后用乙酸乙酯稀釋(100ml)，用水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，干燥(Na2S04)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液20％乙酸乙酯，80％石油醚60-80)以得到無色油狀物(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(3.5g，6.5mmol，87％)。
5C.(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(3.4g，6.4mmol)溶于THF(40ml)。加入二乙胺(10ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)以得到無色油狀物(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(1.48g，4.77mmol，759％)。
5D.(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(喹喔啉基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(300mg，0.97mmol)溶于CH2Cl2(25ml)。在0℃的溶液中加入2-喹喔啉甲酰氯(2-quinoxaloylchloride)(200mg，104mmol)并用三乙胺將pH調(diào)至pH9?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用0.3MKHSO4(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液60％乙酸乙酯，409％石油醚60-80)以得到無色油狀物(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(喹喔啉基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(310mg，0.67mmol，69％)。
5E.(2S)-1-[Nα-(4′-氧代戊-2′-烯-2′-基)-Nω-(喹喔啉基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(2S)-1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(喹喔啉基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(160mg，0.34mmol)溶于三氟乙酸(20ml)。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在真空下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(25ml)，加入乙?；?48mg，0.48mmol)和三乙胺(100mg，1.0mmol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)然后在真空下蒸發(fā)。殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液98％氯仿，2％甲醇)以得到白色固體(2S)-1-[Nα-(4′-氧代戊-2′-烯-2′-基)-Nω-(喹喔啉基-2-羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷-2-甲腈(87mg，0.l9mmol，57％)。
+＝449.21H NMR(CDCl3)δ1.89-2.02(10H，2×s+m)，2.13-2.24(4H，m)，3.57-3.62(5H，m)，4.3-4.6(1H，m)，4.70-4.81(1H，m)，5.02(1H，s)，7.83-7.88(2H，m)，8.10-8.19(3H，m)，9.62(1H，s)，11.0-11.2(1H，m)ppm。
實(shí)施例6(2S)-1-[N-乙酰氧基甲氧基羰基-S-(3-吡啶甲基氨基甲酰甲基)-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈 6A.S-(芐氧羰基甲基)-N-(叔-丁氧羰基)-L-半胱氨酸N-(叔-丁氧羰基)-L-半胱氨酸(3.5g，15.8mmol)、2-溴乙酸芐酯(3.7g，16.1mmol)和三乙胺(1.8g，18.0mmol)溶于THF(100ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)然后用乙酸乙酯稀釋(100ml)，用0.3M KHSO4、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液95％氯仿，4％甲醇，1％乙酸)以得到無色油狀物S-(芐氧羰基甲基)-N-(叔-丁氧羰基)-L-半胱氨酸(5.2g，14.1mmol，89％)。
6B.(2S)-1-[S-(芐氧羰基甲基)-N-(叔-丁氧羰基)-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈S-(芐氧羰基甲基)-N-(叔-丁氧羰基)-L-半胱氨酸(5.10g，13.8mmol)溶于CH2Cl2(200ml)。溶液冷卻至0℃，加入(2S)-吡咯烷-2-甲腈氫氯化物(2.1g，15.8mmol)和PyBOP(8.0g，15.3mmol)，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至pH9?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(150ml)。溶液用0.3MKHSO4(1×50ml)、飽和NaHCO3(1×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到黃色油狀物將其在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液40％乙酸乙酯，60％石油醚60-80)以得到無色油狀物(2S)-1-[S-(芐氧羰基甲基)-N-(叔-丁氧羰基)-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈(5.82g，13.0mmol，94％)。
6C.(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-S-(羧基甲基)-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈(2S)-1-[S-(芐氧羰基甲基)-N-(叔-丁氧羰基)-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈(1.31g，2.9mmol)溶于THF(100ml)。加入1M氫氧化鋰(3.5ml，3.5mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后和乙酸乙酯(100ml)，用1M檸檬酸、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到無色油狀物，將其在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液97％氯仿，2％甲醇，1％乙酸)以得到無色油狀物(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-S-(羧基甲基)-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈(860mg，2.4mmol，82％)。
6D.(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-S-(3-吡啶甲基氨基甲酰甲基))-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-S-(羧基甲基)-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈(150mg，0.42mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。溶液冷卻至0℃，加入3-(氨基甲基)吡啶(53mg，0.5mmol)和PyBOP(270mg，0.52mmol)，并用三乙胺將pH調(diào)至pH9。混合物在0℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯(70ml)。溶液用0.3M KHSO4(1×20ml)、飽和NaHCO3(1×20ml)、水(1×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到黃色油狀物將其在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液96％氯仿，4％甲醇)以得到無色油狀物(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-S-(3-吡啶甲基氨基甲酰甲基))-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈(170mg，0.38mmol，91％)。
6E.(2S)-1-[Nα-乙酰氧基甲氧基羰基-S-(3-吡啶甲基氨基甲酰甲基)-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈(2S)-1-[N-(叔-丁氧羰基)-S-(3-吡啶甲基氨基甲酰甲基)-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈(130mg，0.29mmol)溶于三氟乙酸(20ml)。溶液在室溫下攪拌1小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(25ml)，加入乙酰氧基甲基對-硝基苯碳酸酯(80mg，0.3lmmol；按Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988的方法制備)和三乙胺(40mg，0.4mmol)。溶液在室溫下攪拌18小時(shí)然后在真空下蒸發(fā)并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液90％乙酸乙酯，10％石油醚60-80)以得到白色固體(2S)-1-[Nα-乙酰氧基甲氧基羰基-S-(3-吡啶甲基氨基甲酰甲基)-L-半胱氨酰]吡咯烷-2-甲腈(33mg，0.071mmol，24％)。
+＝464.01H NMR(CDCl3)δ2.08(3H，s)，2.13-2.29(4H，m)，2.89(2H，d，J＝6.9Hz)，3.20-3.29(2H，m)，3.61-3.74(2H，m)，4.46(2H，d，J＝5.9Hz)，4.60-4.71(2H，m)，5.68(2H，s)，6.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.16-7.27(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，8.50(1H，d，J＝4.7Hz)，8.56(1H，s)ppm。
實(shí)施例73-[Nα-(1′-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(5，6-二氯煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷 7A.3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酸(2.73g，6mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，100ml)。在0℃的溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(1.53g，10mmol)、水溶性碳二亞胺(1.34g，7mmol)、噻唑烷(1.28g，18mmol)和三乙胺(80mg，8mmol)?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(100ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×25ml)、飽和NaHCO3(2×25ml)、水(2×25ml)和鹽水(1×25ml)，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液75％乙酸乙酯，25％石油醚60-80)以得到白色固體3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷(2.55g，4.85mmol，81％)。
7B.3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(9-芴基甲氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷(1.15g，2.13mmol)溶于乙腈(20ml)。加入二乙胺(5ml)。混合物在室溫下攪拌90min，然后在真空下除去溶劑，殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液90％氯仿，7％甲醇，3％三乙胺)以得到淡黃色油狀物3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷(530mg，1.67mmol，78％)。
7C.3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(5，6-二氯煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷(600mg，1.96mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，50ml)。在0℃的溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(360mg，2.36mmol)、水溶性碳二亞胺(472mg，2.36mmol)，5，6-二氯煙酸(416mg，2.16mmol)和三乙胺(360mg，3.6mmol)?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液2％甲醇，98％氯仿)以得到粘性白色固體3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(5，6-二氯煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷(512mg，1.08mmol，56％)。
7D.3-[Nα-(1′-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(5，6-二氯煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(5，6-二氯煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷(l28mg，0.27mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(25ml)，加入α-乙酰氧基乙基對-硝基苯碳酸酯(83mg，0.3mmol；按Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988的方法制備)和三乙胺(40mg，0.4mmol)。溶液在室溫下攪拌18小時(shí)然后在真空下蒸發(fā)。將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液75％乙酸乙酯，25％石油醚60-80)以得到白色固體3-[Nα-(1′-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(5，6-二氯煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷(67mg，0.13mmol，47％)。
+＝509.01H NMR(CDCl3)δ1.44-1.46(3H，m)，1.63-1.99(3H，br m)，1.99-2.04(4H，m)，2.98-3.06(2H，m)，3.46-3.48(2H，m)，3.50-3.80(2H，m)，4.47-4.56(3H，m)，5.81-5.91(1H，m)，6.74-6.75(1H，m)，7.24-7.33(1H，m)，8.24-8.25(1H，m)，8.69-8.71(1H，m)ppm。
實(shí)施例83-[Nα-甲氧基羰基-Nω-(6-三氟甲基煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷 8A.3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(6-三氟甲基煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]噻唑烷(150mg，0.49mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，20ml)。在0℃的溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(100mg，0.74mmol)、水溶性碳二亞胺(118mg，0.59mmol)、6-三氟甲基煙酸(104mg，0.54mmol)和三乙胺(100mg，1.0mmol)?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液6％甲醇，94％氯仿)以得到粘性白色固體3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(6-三氟甲基煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷(76mg，0.16mmol，32％)。
8B.3-[Nα-甲氧基羰基-Nω-(6-三氟甲基煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(6-三氟甲基煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷(76mg，0.16mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(25ml)，加入甲基氯甲酸酯(17mg，0.18mmol)和三乙胺(20mg，0.2mmol)。溶液在室溫下攪拌18小時(shí)然后在真空下蒸發(fā)。將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液3％甲醇，97％氯仿)以得到白色固體3-[Nα-甲氧基羰基-Nω-(6-三氟甲基煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷(66mg，0.15mmol，96％)。
+＝435.11H NMR(CDCl3)δ1.36-1.79(4H，m)，2.98-3.11(2H，m)，3.48-3.60(2H，m)，3.64(3H，s)，3.72-4.10(3H，m)，4.57-4.60(2H，m)，5.63-5.76(1H，m)，6.55(1H，br m)，7.54-7.55(1H，m)，8.77-8.79(2H，m)ppm。
實(shí)施例93-[Nω-(5，6-二氯煙酰)-Nα-(4′-氧代戊-2′-烯-2′-基)-L-鳥氨酰]噻唑烷 3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(5，6-二氯煙酰)-L-鳥氨酰]噻唑烷(162mg，0.34mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(25ml)，加入乙酰基丙酮(100mg，0.37mmol)和三乙胺(40mg，0.4mmol)。溶液在室溫下攪拌18小時(shí)然后在真空下蒸發(fā)。將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液90％乙酸乙酯，10％石油醚60-80)以得到白色固體3-[Nω-(5，6-二氯煙酰)-Nα-4′-氧代戊-2′-烯-2′-基)-L-鳥氨酰]噻唑烷(63mg，0.14mmol，40％)。
+＝461.31H NMR(CDCl3)δ1.74-1.86(6H，m)，1.87(3H，s)，1.97(3H，s)，2.94-3.11(2H，m)，3.46-3.51(2H，m)，3.75-3.79(1H，m)，4.48-4.57(2H，m)，5.01(1H，s)，7.60-7.90(1H，m)，8.34(1H，d，J＝2.0Hz)，8.78(1H，d，J＝2.3Hz)，11.01(1H，d，J＝8.2Hz)ppm。
實(shí)施例103-[Nα-(乙酰氧基甲氧基羰基)-Nω-(3，4-二氯芐基)-L-谷氨酰氨基]噻唑烷 10A.3-[N-(叔-丁氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰]噻唑烷N-(叔-丁氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酸(6.28g，24mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，100ml)。在0℃的溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(5.5g，36mmol)、水溶性碳二亞胺(5.38g，28mmol)，噻唑烷(2.48g，28mmol)和三乙胺(3.0g，30mmol)。混合物在0℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(150ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×30ml)、飽和NaHCO3(2×30ml)、水(2×30ml)和鹽水(1×30ml)，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液70％乙酸乙酯，30％石油醚60-80)以得到棕色油狀物3-[N-(叔-丁氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰]噻唑烷(4.0g，12mmol，50％)。
10B.3-[N-(叔-丁氧羰基)-L-谷氨酰]噻唑烷3-[N-(叔-丁氧羰基)-Oω-甲基-L-谷氨酰]噻唑烷(3.23g，9.73mmol)溶于THF(50ml)。加入1M氫氧化鋰(11ml，11mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用1M KHSO4(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到無色油狀物3-[N-(叔-丁氧羰基)-L-谷氨酰]噻唑烷(3.0g，9.4mmol，97％)。
10C.3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(3，4-二氯芐基)-L-谷氨酰氨基]噻唑烷3-[N-(叔-丁氧羰基)-L-谷氨酰]噻唑烷(200mg，0.63mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，10ml)。在0℃的溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(119mg，0.76mmol)、水溶性碳二亞胺(163mg，0.88mmol)、3，4-二氯芐胺(111mg，0.83mmol)和三乙胺(126mg，1.26mmol)?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)以得到黃色油狀物。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液乙酸乙酯)以得到無色油狀物3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(3，4-二氯芐基)-L-谷氨酰氨基]噻唑烷(295mg，0.62mmol，98％)。
10D.3-[Nα-(乙酰氧基甲氧基羰基)-Nω-(3，4-二氯芐基)-L-谷氨酰氨基]噻唑烷3-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(3，4-二氯芐基)-L-谷氨酰氨基]噻唑烷(150mg，0.32mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(25ml)，加入乙酰氧基甲基對-硝基苯碳酸鹽(95mg，0.35mmol；按Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988的方法制備)和三乙胺(64mg，0.64mmol)。溶液在室溫下攪拌18小時(shí)然后在真空下蒸發(fā).殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液乙酸乙酯)以得到白色固體3-[Nα(乙酰氧基甲氧基羰基)-Nω-(3，4-二氯芐基)-L-谷氨酰氨基]噻唑烷(88mg，0.18mmol，56％)。
+＝492.01H NMR(CDCl3)δl.44-1.46(3H，m)，1.63-1.99(3H，br m)，1.99-2.04(4H，m)，2.98-3.06(2H，m)，3.46-3.48(2H，m)，3.50-3.80(2H m)，4.47-4.56(3H，m)，5.81-5.91(1H，m)，6.74-6.75(1H，m)，7.24-7.33(1H，m)，8.24-8.25(1H，m)，8.69-8.71(1H，m)ppm。
實(shí)施例111-[Nα-(1′-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(2-氯煙酰)-L-鳥氨酰]吡咯烷 11A.1-[Nω-(芐氧羰基)-Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷Nω-(芐氧羰基)-Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酸(5.49g，15mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，100ml)。在0℃的溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(3.37g，22mmol)、水溶性碳二亞胺(3.46g，18mmol)、吡咯烷(1.28g，18mmol)和三乙胺(200mg，20mmol)?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(200ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×50ml)、飽和NaHCO3(2×50ml)、水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液90％乙酸乙酯，10％石油醚60-80)以得到無色油狀物1-[Nω-(芐氧羰基)-Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷(5.15g，12.3mmol，82％)。
11B.1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷在1-[Nω-(芐氧羰基)-Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷(2.15g，5.13mmol)的甲醇溶液(80ml)中加入10％Pd/C(400mg)。混合物在氫氣下攪拌2小時(shí)，然后濾去催化劑并用甲醇(50ml)洗滌。合并的濾液在真空下蒸發(fā)以得到乳白色固體1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷(1.35g，4.74mmol，94％)。
11C.1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(2-氯煙酰)-L-鳥氨酰]吡咯烷1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-L-鳥氨酰]吡咯烷(204mg，0.72mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。在溶液中加入2-氯煙酰氯(130mg，0.74mmol)和三乙胺(200mg，2.0mmol)?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌18h，然后在真空下除去溶劑并將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用0.3M KHSO4(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×20ml)、水(2×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液10％甲醇，90％氯仿)以得到粘性白色固體1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(2-氯煙酰)-L-鳥氨酰]吡咯烷(236mg，0.56mmol，78％)。
11D.1-[Nα-(1′-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(2-氯煙酰)-L-鳥氨酰]吡咯烷1-[Nα-(叔-丁氧羰基)-Nω-(2-氯煙酰)-L-鳥氨酰]吡咯烷(206mg，0.49mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)然后在真空下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(25ml)，加入α-乙酰氧基乙基對-硝基苯碳酸鹽(140mg，0.52mmol；按Alexander等，J.Med.Chem.31，318，1988的方法制備)和三乙胺(40mg，0.4mmol)。溶液在室溫下攪拌18小時(shí)然后在真空下蒸發(fā)。將殘余物置于乙酸乙酯(70ml)。溶液用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上通過快速層析純化(洗脫液92％氯仿，8％甲醇)以得到白色固體1-[Nα-(1′-乙酰氧基乙氧基羰基)-Nω-(2-氯煙酰)-L-鳥氨酰]吡咯烷(127mg，0.28mmol，57％)。
+＝455.11H NMR(CDCl3)δ1.42-1.49(3H，m)，1.83-1.95(8H，m)，2.02(3H，d，J＝1.5Hz)，3.32-3.71(6H，m)，4.45-4.47(1H，m)，5.75-5.85(1H，m)，6.72-6.77(2H.m)，7.27-7.33(1H，m)，7.97-8.06(1H，m)，8.40-8.43(1H，m)ppm。
權(quán)利要求
1.如通式1所述的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是H或CN，R2選自CH2R5、CH2CH2R5和C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5，R3和R4各自獨(dú)立選自H和Me；R5選自CON(R6)(R7)、N(R8)C(＝O)R9、N(R8)C(＝S)R9、N(R8)SO2R10和N(R8)R10；R6和R7各自獨(dú)立是R11(CH2)b或一起形成-(CH2)2-Z-(CH2)2-或-CH2-o-C6H4-Z-CH2-；R8是H或Me；R9選自R11(CH2)b、R11(CH2)bO和N(R6)(R7)；R10是R11(CH2)b；R11選自H，烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳?；?、任選取代的芳基磺?；腿芜x取代的雜芳基；R12選自H2NCH(R13)CO、H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO、C(R16)＝C(R17)COR18和R19OCO；R13、R14和R15選自蛋白質(zhì)氨基酸的側(cè)鏈；R16選自H、低級(jí)烷基(C1-C6)和苯基；R17選自H和低級(jí)烷基(C1-C6)；R18選自H、低級(jí)烷基(C1-C6)、OH、O-(低級(jí)烷基(C1-C6))和苯基；R19選自低級(jí)烷基(C1-C6)，任選取代的苯基和R20C(＝O)OC(R21)(R22)；R20、R21和R22各自獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基(C1-C6)；Z選自共價(jià)鍵、-(CH2)c-、-O-、-SOd-和-N(R10)-；X1是S或CH2，X2是O、S或CH2；a是1、2或3b是0-3；c是1或2；和d是0-2
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是H。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是CN。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2選自CH2CH2R5和C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5。
5.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的化合物，其中，X1是CH2。
6.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中，X1是S。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R3和R4都是H，X2是CH2，a是1或2。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R2選自CH2CH2CH2R5和CH2CH2CH2CH2R5。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5是CON(R6)(R7)。
10.如權(quán)利要求1-4和6-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5選自N(R8)C(＝O)R9、N(R8)C(＝S)R9、N(R8)SO2R10和N(R8)R10。
11.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R5選自CON(R6)(R7)、N(R8)C(＝O)R9、N(R8)C(＝S)R9和N(R8)R10。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R12選自H2NCH(R13)CO和H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO。
13.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R12是R19OCO。
14.含有權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。
15.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述化合物的應(yīng)用，它是制造藥物組合物的一種組分。
16.一種治療高血糖癥的方法，其特征在于，所述方法包括給予有此治療需要的個(gè)體有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物。
17.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物或藥物組合物，如權(quán)利要求15或21所述的應(yīng)用，或如權(quán)利要求16或18-20中任一項(xiàng)所述的方法，條件是，R19不是叔-丁基。
18.一種治療人或動(dòng)物疾病或身體狀況的方法，其特征在于，所述方法包括給予有此治療需要的個(gè)體有效量的如通式1所述的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是H或CN，R2選自CH2R5、CH2CH2R5和C(R3)(R4)-X2-(CH2)aR5，R3和R4各自獨(dú)立選自H和Me；R5選自CON(R6)(R7)、N(R8)C(＝O)R9、N(R8)C(＝S)R9、N(R8)SO2R10和N(R8)R10；R6和R7各自獨(dú)立是R11(CH2)b或一起形成-(CH2)2-Z-(CH2)2-或-CH2-o-C6H4-Z-CH2-；R8是H或Me；R9選自R11(CH2)b、R11(CH2)bO和N(R6)(R7)；R10是R11(CH2)b；R11選自H，烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳?；⑷芜x取代的芳基磺?；腿芜x取代的雜芳基；R12選自H2NCH(R13)CO、H2NCH(R14)CONHCH(R15)CO、C(R16)＝C(R17)COR18和R19OCO；R13、R14和R15選自蛋白質(zhì)氨基酸的側(cè)鏈；R16選自H、低級(jí)烷基(C1-C6)和苯基；R17選自H和低級(jí)烷基(C1-C6)；R18選自H、低級(jí)烷基(C1-C6)、OH、O-(低級(jí)烷基(C1-C6))和苯基；R19選自低級(jí)烷基(C1-C6)，任選取代的苯基和R20C(＝O)OC(R21)(R22)；R20、R21和R22各自獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基(C1-C6)；Z選自共價(jià)鍵、-(CH2)c-、-O-、-SOd-和-N(R10)-；X1是S或CH2，X2是O、S或CH2；a是1、2或3b是0-3；c是1或2；和d是0-2
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述疾病或身體狀況是葡萄糖耐量降低、II型糖尿病或高血糖癥。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述疾病或身體狀況由Dp-IV介導(dǎo)的過程引發(fā)。
21.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述化合物的應(yīng)用，所述化合物被用作Dp-IV抑制劑或作為Dp-IV抑制劑的前藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列具有改良特性的Dp－IV抑制劑的前藥。該化合物可用于治療許多人類疾病，包括葡萄糖耐量降低和II型糖尿病。本發(fā)明的化合物可用通式1表示其中，R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1575171SQ02820854
公開日2005年2月2日 申請日期2002年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月23日
發(fā)明者D·M·伊文斯, A·塔塔 申請人:凡林有限公司