專利名稱：抑制鈉/鈣交換系統(tǒng)的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制鈉/鈣交換系統(tǒng)的藥劑。
背景技術(shù)：
在如心肌梗塞和心絞痛等局部缺血性心臟病中，冠狀動(dòng)脈血流在某段時(shí)間內(nèi)會(huì)發(fā)生阻斷，采用再通療法能使冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)。已經(jīng)知道，采用再通療法之后，產(chǎn)生由心肌細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的快速鈣離子流，隨后通過例如鈣依賴性蛋白酶的激活、鈣依賴性脂解酶的激活和能量產(chǎn)生的減少等各種鈣依賴性反應(yīng)，引發(fā)不可逆性心肌病。據(jù)認(rèn)為所述鈣內(nèi)流以鈉流入細(xì)胞為基礎(chǔ)，所述的鈉向細(xì)胞內(nèi)的流入與局部缺血期間積聚在細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子向細(xì)胞外的排出匹配，并通過鈉/質(zhì)子交換系統(tǒng)發(fā)生，所述鈣內(nèi)流還以鈣流入細(xì)胞為基礎(chǔ)，所述鈣向細(xì)胞內(nèi)的流入與細(xì)胞內(nèi)的鈉向細(xì)胞外的排出匹配，并通過鈉/鈣交換系統(tǒng)發(fā)生。
就本發(fā)明的發(fā)明人所知，目前尚無抑制細(xì)胞內(nèi)鈣積聚的藥劑，所述的細(xì)胞內(nèi)鈣積聚是在由臨床上局部缺血/再灌注與細(xì)胞內(nèi)鈉的增多相結(jié)合而導(dǎo)致的極為嚴(yán)重的體液不調(diào)狀態(tài)下產(chǎn)生的。
已知氨基苯磺酸衍生物對心肌細(xì)胞或血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的過度積聚具有抑制作用(日本專利未審查公開號3-7263)。已知這些化合物是通過抑制和減少心肌病和心臟機(jī)能障礙等，而不是通過類似于β受體刺激劑、β受體阻滯劑或鈣通道拮抗劑的作用，而作為潛在的預(yù)防和治療局部缺血性心臟病、心力衰竭、高血壓和心律失常等的藥劑(日本專利未審查公開號3-7263和日本專利未審查公開號4-139127)。日本專利未審查公開號10-298077公開了上述化合物對病理性心肌病下的心臟機(jī)能減退具有顯著的改善作用，同時(shí)也能提高先天性心肌病患者的長期存活率，從而可達(dá)到延長病人生命的效果。此外，國際公開號WO 99/40919公開了上述化合物具有促進(jìn)心肌肌質(zhì)網(wǎng)攝取鈣離子的作用，并可用于擴(kuò)張性心肌病的治療或預(yù)防。
但是，這些出版物并未公開上述化合物是否能抑制極為嚴(yán)重的體液不調(diào)的狀態(tài)下產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)鈣積聚，所述的極為嚴(yán)重的體液不調(diào)的狀態(tài)是由臨床上局部缺血/再灌注與細(xì)胞內(nèi)鈉的增多相結(jié)合而導(dǎo)致的結(jié)果。已知上述化合物能抑制由局部缺血/再灌注導(dǎo)致的心肌鈣含量的上升(鈣超載)。但是，在例如上述的嚴(yán)重體液不調(diào)的狀態(tài)下，上述化合物是否能抑制鈣的增多尚屬未知。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種抑制細(xì)胞內(nèi)鈣積聚的藥劑，所述的細(xì)胞內(nèi)鈣積聚是在由臨床上局部缺血/再灌注與細(xì)胞內(nèi)鈉的增多相結(jié)合而導(dǎo)致的嚴(yán)重體液不調(diào)的狀態(tài)下產(chǎn)生的。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了各種研究。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)特定的氨基苯磺酸衍生物或該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物或該衍生物的溶劑化物對鈉/鈣交換系統(tǒng)具有抑制作用，而且基于所述作用，所述物質(zhì)抑制了在嚴(yán)重體液不調(diào)狀態(tài)下產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)鈣積聚，所述的嚴(yán)重體液不調(diào)的狀態(tài)是由臨床上局部缺血/再灌注與細(xì)胞內(nèi)鈉的增多相結(jié)合而導(dǎo)致的結(jié)果。
本發(fā)明由此提供了用于抑制鈉/鈣交換系統(tǒng)的藥劑，所述的藥劑包含了選自由氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物和該衍生物的溶劑化物組成的組中的物質(zhì)作為活性成分，所述的氨基苯磺酸衍生物是由以下通式(I)表示的化合物 其中，R1表示氫原子、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素原子或C6-C12芳基；R2表示氫原子、C1-C6烷基或C7-C12芳烷基，所述的芳烷基可具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基，所述的取代基選自由氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基和氨基組成的組；n表示1至4的整數(shù)。
作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，提供了用于治療和/或預(yù)防由局部缺血/再灌注引起的機(jī)能障礙的上述藥劑；用于抑制心肌鈣含量增大的上述藥劑，所述心肌鈣含量增大是由局部缺血/再灌注引起的機(jī)能障礙誘發(fā)的；以及用于抑制心肌鈣含量增大的上述藥劑，所述的心肌鈣含量增大是在局部缺血/再灌注與心肌鈉含量增大相結(jié)合的狀態(tài)下產(chǎn)生的。
另一方面，本發(fā)明提供了針對鈉/鈣交換系統(tǒng)的抑制劑，所述的抑制劑包含選自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物以及該衍生物的溶劑化物組成的組中的物質(zhì)。
再從另一方面來說，本發(fā)明提供了選自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物以及該衍生物的溶劑化物組成的組中的一種物質(zhì)在制備上述藥劑方面的用途。
再從另一方面來說，本發(fā)明提供了抑制鈉/鈣交換系統(tǒng)的方法，該方法包括了以下步驟對包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物施用有效量的以下物質(zhì)，該物質(zhì)選自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物以及該衍生物的溶劑化物組成的組；治療和/或預(yù)防由局部缺血/再灌注引起的機(jī)能障礙的方法，該方法包括了以下步驟對包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物施用治療有效量和/或預(yù)防有效量的以下物質(zhì)，該物質(zhì)選自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物以及該衍生物的溶劑化物組成的組；抑制心肌鈣含量增大的一種方法，所述心肌鈣含量是由局部缺血/再灌注引起的機(jī)能障礙誘發(fā)的，所述方法包括了以下步驟對包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物施用有效量以下物質(zhì)，該物質(zhì)選自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物以及該衍生物的溶劑化物組成的組；以及抑制心肌鈣含量增大的一種方法，所述的心肌鈣含量增大是在局部缺血/再灌注與心肌鈉含量增大相結(jié)合的狀態(tài)下產(chǎn)生的，所述方法包括了以下步驟對包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物施用有效量的以下物質(zhì)，該物質(zhì)選自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物以及該衍生物的溶劑化物組成的組。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的藥劑包含了作為活性成分的以下物質(zhì)，該物質(zhì)選自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物以及該衍生物的溶劑化物組成的組，本發(fā)明的藥劑對鈉/鈣交換系統(tǒng)具有抑制作用。如以下的實(shí)施例所述，本發(fā)明的藥劑可有效地抑制在極為嚴(yán)重體液不調(diào)狀態(tài)下產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)鈣積聚，所述的嚴(yán)重體液不調(diào)的狀態(tài)是由臨床上出現(xiàn)的局部缺血/再灌注與細(xì)胞內(nèi)鈉的增多相結(jié)合而導(dǎo)致的結(jié)果。
由局部缺血/再灌注產(chǎn)生的心肌病的嚴(yán)重程度與局部缺血期有關(guān)。當(dāng)局部缺血期延長時(shí)，大量的質(zhì)子會(huì)作為代謝產(chǎn)物積聚在心肌細(xì)胞內(nèi)，并且大量的鈉會(huì)通過鈉/質(zhì)子交換系統(tǒng)以與所述質(zhì)子交換的形式流入心肌細(xì)胞。隨后，在與細(xì)胞內(nèi)增多的鈉的交換過程中，更多量的鈣通過鈉/鈣交換系統(tǒng)流入心肌細(xì)胞?；卺槍︹c/鈣交換系統(tǒng)的抑制作用，本發(fā)明的藥劑可抑制在極為嚴(yán)重的體液不調(diào)狀態(tài)下產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)鈣積聚，所述的嚴(yán)重體液不調(diào)的狀態(tài)是由局部缺血/再灌注與細(xì)胞內(nèi)鈉的增多相結(jié)合而導(dǎo)致的結(jié)果。因此，即使當(dāng)局部缺血期由于例如缺血性心臟病發(fā)作后運(yùn)送病人至醫(yī)院時(shí)有耽擱以及再通治療失敗等一些原因而延長，本發(fā)明的藥劑也能有效地抑制心肌病。
本發(fā)明的藥劑的活性成分包括選自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物以及該衍生物的溶劑化物組成的組中的物質(zhì)。
在上述的通式(I)中，由R1限定的所述C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基和異己基等。所述C3-C7環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等。所述C1-C4鹵代烷基的例子包括三氟甲基、三氟乙基和五氟乙基等。所述鹵素原子的例子包括氟原子、氯原子和溴原子等。所述C6-C12芳基的例子包括苯基和萘基等。
R1的優(yōu)選例子包括氫原子、C1-C6烷基、C5-C6環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素原子或苯基，所述R1更優(yōu)選的例子包括C1-C3烷基、環(huán)己基、三氟甲基、氯原子、溴原子或苯基。所述R1最優(yōu)選甲基或丙基。
由R2定義的所述C1-C6烷基的例子包括例如上述R1所定義的烷基。所述C7-C12芳烷基的例子包括芐基、苯乙基和萘甲基等。所述芳烷基還可以具有選自由以下基團(tuán)組成的組中的一個(gè)或一個(gè)以上的取代基氰基；硝基；C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基或己氧基；如上述R1定義的鹵素原子；如上述R1定義的烷基；以及氨基。
R2的優(yōu)選例子包括氫原子、C1-C3烷基或C7-C12芳烷基，所述C7-C12芳烷基可具有選自由C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和鹵素原子組成的組中的一個(gè)或一個(gè)以上的取代基，所述R2更優(yōu)選的例子包括氫原子或C7-C12芳烷基，所述的C7-C12芳烷基具有選自由C1-C3烷氧基組成的組中的一個(gè)或一個(gè)以上的取代基。所述R2最優(yōu)選氫原子。
在上述通式(I)中，符號n優(yōu)選為2。
由上述通式(I)表示的化合物中，優(yōu)選作為本發(fā)明藥劑的活性成分的化合物的具體例子包括以下表1和表2所列舉的化合物。
表1


表1(續(xù))

表1(續(xù))

表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù)) 在表1和表2中，優(yōu)選其中取代基位置是5-位的化合物，更優(yōu)選的化合物包括以下化合物5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-異丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-環(huán)己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸；以及5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
在上述化合物中，最優(yōu)選的例子包括5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸和5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
上述化合物的可藥用鹽類也可以用作本發(fā)明的藥劑的活性成分。上述化合物的鹽類的例子包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽或鋁鹽等；銨鹽；胺鹽，例如三乙胺鹽等低級烷基胺鹽，如2-羥乙基胺鹽、雙(2-羥乙基)胺鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽或N-甲基-D-葡萄糖胺鹽等羥基低級烷基胺鹽，如二環(huán)己胺鹽等環(huán)烷基胺鹽，如N，N-二芐基乙二胺鹽或二芐胺鹽等芐胺鹽；無機(jī)酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；以及有機(jī)酸鹽，例如富馬酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽或乳酸鹽等。
除了所述化合物本身或其鹽形式之外，所述化合物的任何水合物或溶劑化物也可用作本發(fā)明的藥劑的活性成分。可形成上述化合物的溶劑化物的溶劑的例子包括，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯和二氯甲烷等。
本發(fā)明的藥劑的活性成分的最優(yōu)選例子包括5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
由上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物是已知的。例如，根據(jù)日本專利未審查公開號3-7263和9-221479、歐洲專利公開號390654和779283以及美國專利號5053409和5990113等文獻(xiàn)中所述的方法，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可容易地合成得到所述化合物。
選自由以上述通式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽類、該衍生物的水合物以及該衍生物的溶劑化物組成的組中的物質(zhì)其本身即可作為本發(fā)明的藥劑來施用。作為選擇，也可制備和施用包含上述物質(zhì)作為活性成分以及一種或一種以上的藥用添加劑的藥物組合物。
本發(fā)明的藥劑可口服或通過非腸道方式施用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。適用于口服的藥物組合物的形式的例子包括粒劑、細(xì)粒劑、粉劑、片劑、硬膠囊、軟膠囊、糖漿劑、乳劑、混懸劑和溶液等形式。適用于非腸道給藥的藥物組合物的形式的例子包括注射劑、栓劑和透皮吸收制劑等。
為了制造上述藥物組合物，可使用例如固態(tài)的或液態(tài)的藥用載體或者常用的藥用添加劑例如賦形劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、甜味劑、防腐劑和懸浮助劑等。所述活性成分對所述藥用添加劑的比率不受特別的限制。例如，所述比率可以優(yōu)選為1至90重量％。
固態(tài)藥用添加劑的例子包括，例如乳糖、高嶺土、蔗糖、結(jié)晶纖維素、玉米淀粉、滑石、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸、硬脂酸鎂、卵磷脂和氯化鈉等。液態(tài)藥用添加劑的例子包括糖漿、甘油、花生油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄欖油、乙醇、芐醇、丙二醇和水等。
可根據(jù)以下因素適當(dāng)?shù)卮_定本發(fā)明的藥劑的劑量例如治療或預(yù)防的目的、有待治療或預(yù)防的失調(diào)的種類、病人的癥狀、體重、年齡和性別以及作為活性成分的上述物質(zhì)的種類。例如，通常來說，以上述通式(I)所表示的化合物的重量為計(jì)，成人可以每日0.01至1,000mg的劑量口服。以上劑量可優(yōu)選一日服用一次或一日分批服用多次。
實(shí)施例通過以下的實(shí)施例將對本發(fā)明作更具體的解釋。但是，本發(fā)明的范圍并不限于所述實(shí)施例。
在以下的實(shí)施例中，將5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物用作本發(fā)明的藥劑的活性成分(下文稱作“本發(fā)明的藥劑”)。該物質(zhì)是根據(jù)日本專利未審查公開號9-221479的實(shí)施例1進(jìn)行制備的。
(實(shí)驗(yàn)方法)根據(jù)蘭根道爾夫法(Langendorff Method)，切除大鼠的心臟，并將其用克雷布斯緩沖液(Krebs buffer solution)(以mM為單位NaCl 119，KCl4.6，MgSO4·7H2O 1.2，CaCl2·2H2O 1.3，NaHCO325，KH2PO41.2，葡萄糖11；pH7.4，37℃)灌注。將系于心尖部的一根線與張力傳感器連接，以便測定收縮張力。用含莫能菌素(5μM；鈉離子載體)的灌注液灌注上述心臟10分鐘，然后使冠脈液流(15分鐘)停止，從而誘發(fā)局部缺血。在再灌注30分鐘后，將心臟置于硝酸中溶解，用原子吸收分析來測定心室總鈣含量。實(shí)驗(yàn)過程中測定收縮張力，并將再灌注30分鐘時(shí)收縮張力相對于其前值的恢復(fù)率作為心臟收縮的指標(biāo)。
(結(jié)果)結(jié)果示于表3。在該表中，**表示與對照組相比由鄧奈特多次對比檢驗(yàn)(Dunnett’s multiple comparison test)得到的p＜0.01，***表示與對照組相比由鄧奈特多次對比檢驗(yàn)得到P＜0.001。
與含氧量正常的心臟(正常組)相比，觀察到在局部缺血/再灌注處理結(jié)合莫能菌素處理(對照組)而得到的心臟中，心室總鈣含量增大，而收縮張力的恢復(fù)率降低。由于鈣含量的增大依賴于細(xì)胞內(nèi)的鈉，因此Ca2+內(nèi)流據(jù)認(rèn)為是由鈉/鈣交換系統(tǒng)調(diào)節(jié)的。此外，在無莫能菌素時(shí)，收縮張力的恢復(fù)率降低較少，這表明這種降低與鈣含量的增大有關(guān)。本發(fā)明的藥劑改善了由莫能菌素處理和局部缺血/再灌注誘發(fā)的、增大的心室鈣含量和降低的收縮張力恢復(fù)率。地爾硫卓(一種鈣拮抗劑；購自Sigma)和阿米洛利(鈉/質(zhì)子交換系統(tǒng)的抑制劑；購自Sigma)沒有表現(xiàn)出所述效果。
表3本發(fā)明的藥劑對心室鈣含量和收縮張力的恢復(fù)率的效果

以上結(jié)果表示，基于對鈉/鈣交換系統(tǒng)的抑制作用，本發(fā)明的藥劑可有效地降低由鈉超載和局部缺血/再灌注誘發(fā)的心室鈣含量的增大。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了抑制鈉/鈣交換系統(tǒng)的新一類藥劑。本發(fā)明的藥劑可有效地用于抑制極為嚴(yán)重的體液不調(diào)的狀態(tài)下產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)鈣積聚，所述體液不調(diào)的狀態(tài)是由臨床上局部缺血/再灌注與細(xì)胞內(nèi)鈉的增多相結(jié)合而導(dǎo)致的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.抑制鈉/鈣交換系統(tǒng)的藥劑，所述藥劑包含了選自由氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽、該衍生物的水合物和該衍生物的溶劑化物組成的組中的物質(zhì)作為活性成分，所述的氨基苯磺酸衍生物是由以下通式(I)表示的化合物 其中，R1表示氫原子、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素原子或C6-C12芳基；R2表示氫原子、C1-C6烷基或C7-C12芳烷基，所述的芳烷基可具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基，所述的取代基選自由氰基、硝基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、C1-C6烷基和氨基組成的組；n表示1至4的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中所述的藥劑用于治療和/或預(yù)防由局部缺血/再灌注引起的機(jī)能障礙。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥劑，其中所述的藥劑用于抑制由局部缺血/再灌注引起的機(jī)能障礙誘發(fā)的心肌鈣含量增大。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述的藥劑用于抑制心肌鈣含量的增大，所述心肌鈣含量的增大是在局部缺血/再灌注與心肌鈉含量增大相結(jié)合的狀態(tài)下產(chǎn)生的。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述R1的取代位置是在5-位。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述的n是2。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述的R2是氫原子、C1-C3烷基或C7-C12芳烷基，所述C7-C12芳烷基可具有選自由C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和鹵素原子組成的組中的一個(gè)或一個(gè)以上的取代基。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述的R2是氫原子或C7-C12芳烷基，所述的C7-C12芳烷基具有選自由C1-C3烷氧基組成的組中的一個(gè)或一個(gè)以上的取代基。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述的R2是氫原子。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述的R1是氫原子、C1-C6烷基、C5-C6環(huán)烷基、三氟甲基、鹵素原子或苯基。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述的R1是C1-C3烷基、環(huán)己基、三氟甲基、氯原子、溴原子或苯基。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述的R1是甲基或丙基。
13.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述的活性成分是選自由以下化合物、所述化合物的鹽、所述化合物的水合物以及所述化合物的溶劑化物組成的組中的物質(zhì)5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-異丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-環(huán)己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸；以及5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基芐基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
14.如權(quán)利要求13所述的藥劑，其中所述的活性成分是選自由以下化合物、所述化合物的鹽、所述化合物的水合物以及所述化合物的溶劑化物組成的組中的物質(zhì)5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸以及5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述的活性成分是5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于抑制鈉/鈣交換系統(tǒng)的藥劑，該藥劑包含了選自由以下通式(I)所表示的氨基苯磺酸衍生物、該衍生物的鹽、該衍生物的水合物和該衍生物的溶劑化物組成的組中的物質(zhì)作為活性成分，在以下通式(I)中，R
文檔編號A61K31/395GK1533292SQ02814530
公開日2004年9月29日 申請日期2002年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月25日
發(fā)明者佐藤尚哉 申請人:三菱制藥株式會(huì)社