專利名稱：治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有植物的粉碎物和/或提取物作為有效成分的口服給藥用或靜脈給藥用的神經生長因子產生增強用藥物，或者含有該粉碎物和/或提取物的神經生長因子產生增強用食品、飲料或飼料。
背景技術：
當歸是自古以來食用、作為草藥使用的屬于傘形科的大型多年生草本。作為當歸具有的藥理作用，已知高血壓預防作用、抗菌作用、抗?jié)冏饔?、抑制胃酸分泌作用、抗癌作用、防癌作用等。另一方面，蛇麻花是在釀造啤酒時用于提高香味、苦味的?？坡远嗄晟荼?。作為蛇麻花具有的藥理作用，已知抗菌作用、抗腫瘤作用、鎮(zhèn)靜作用等。另外，黃腐酚是蛇麻花中含有的一種查耳酮，近年來一直在研究其各種生理活性。但是迄今為止還完全不知道這些植物以及黃腐酚的神經生長因子產生增強作用。
神經細胞對于維持人的智能、記憶、感情、行動等精神活動承擔著主要的作用。認為在作為這些精神活動基礎的神經細胞的分化、生存、功能表達中，對各種神經細胞特異的神經營養(yǎng)因子是必需的。神經營養(yǎng)因子中最初明確了其存在和功能的是神經生長因子(NerveGrowth Factor，以下簡稱為NGF)，現在發(fā)現了來源于腦的神經營養(yǎng)因子(Brain-derived-neurotrophic Factor)、神經營養(yǎng)蛋白(Neurotrophin)-3、神經營養(yǎng)蛋白-4/5等。
由于NGF是前腦基底部的大細胞型膽堿能神經細胞的神經營養(yǎng)因子，因而與阿耳茨海默型癡呆癥之間的關連受到了矚目〔Pharmasia，Vol.22，No.2，147～151(1986)、老年精神醫(yī)學，Vol.3，No.6，751～758(1986)〕。
阿耳茨海默型癡呆癥是指伴有發(fā)育障礙、躁癥狀、下肢強直痙攣、癲癇樣發(fā)作等臨床癥狀，可見老年斑、阿耳茨海默原纖維變化等病理學表征的疾病，是老年性癡呆的一種疾病類型。在近年來的高齡化社會中可見增加的趨勢，得到了社會的極大關心，但是尚未找到這種癥狀的改善方法、治療方法。另外，對于青年性阿耳茨海默病，也沒有找到癥狀的改善方法、治療方法。
確認在阿耳茨海默型癡呆患者的腦中，以邁內特基底核為中心的前腦基底部顯著變性，膽堿乙?；D移酶(CAT)活性顯著降低〔Annu.Rev.Neurosci.，Vol.3，77(1980)〕。1985年使用大鼠腦的研究表明NGF是腦的這一部位的神經營養(yǎng)因子〔EMBO J.，Vol.4，1389(1985)〕，NGF與該疾病的關連受到了注目。另外，亨廷頓氏舞蹈病患者的腦的紋狀體中，GABA能神經細胞的脫落以及膽堿能神經細胞的脫落顯著，表明NGF也作用于紋狀體的內在性膽堿能神經細胞〔Science，Vol.234，1341(1986)〕，指出該疾病可能與NGF有關。據報道用能夠成為各種神經疾病模型的大鼠等動物研究了NGF的效果，大鼠神經細胞顯著變性以前如果在腦內給予NGF，則可以抑制變性，防止CAT活性降低〔J.Neurosci.，Vol.6，2155(1986)、BrainRes.，Vol.293，305(1985)、Science，Vol.235，214(1986)、Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.83，9231(1986)〕。已經證明在末梢的交感神經支配組織和腦中生物合成NGF，該NGF的生物合成中末梢組織或腦組織的間質細胞即成纖維細胞或星形神經膠質細胞分別發(fā)揮重要作用〔J.Biol.Chem.，Vol.259，1259(1984)、Biochem.Biophys.Res.Commun.，Vol.136，57(1986)〕。另外，已經明確該成纖維細胞或星形神經膠質細胞產生的NGF的抗原性、分子量、等電點、生物活性與以前進行了充分研究的下頜腺NGF相同，而且通過在成纖維細胞(L-M細胞)以及星形神經膠質細胞的培養(yǎng)液中加入各種神經傳導物質的實驗，發(fā)現兒茶酚胺(去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺)顯示出NGF合成促進效果〔J.Biol.Chem.，Vol.201，6039(1986)〕。
因而，期待在NGF作為神經營養(yǎng)因子發(fā)揮作用的部位發(fā)生變性的這些神經疾病中，NGF能夠用作抑制變性的治療藥。另外，如腦血管障礙、腦腫瘤、腦栓塞(腦尖)、頭部外傷變性疾病、麻醉藥物中毒等腦神經細胞一旦發(fā)生變性，則一生也不能恢復，結果不僅智力低下、記憶缺陷，還會引起感情障礙、行動異常等各種障礙，但是神經纖維具有可塑性，如果受到損傷，則由其附近的健康正常纖維發(fā)芽，形成新的突觸代替受傷的突觸，因此這時可以期待能夠使用NGF作為促進神經機能修復再生的治療劑。
但是，將NGF應用于各種神經疾病的治療時，NGF必須到達需要NGF的神經細胞非常近的地方，中樞神經疾病的場合也必須將NGF送到腦細胞的患處，而通過血管系統(tǒng)不能將NGF送入腦內。這是由于腦內的血管內皮細胞相互緊密結合(稱為血腦屏障)，水、氣體、脂溶性物質以外的物質由血液向腦組織移動受到限制，高分子物質——蛋白質(也包括NGF)完全不能通過血腦屏障。即使擁有現在的技術，采用外科手法將該NGF直接給予腦內危險也過大。
另一方面，也進行了不直接給予NGF，而是增強NGF產生的物質的開發(fā)。但是，其中多數是具有很強毒性或出現毒性的濃度與有效濃度非常接近的物質，或者是產生神經興奮作用等對神經系統(tǒng)非常嚴重的副作用的物質等，存在多種問題，至今尚未達到實用化。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的在于提供一種含有具有神經生長因子產生增強作用的由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物作為有效成分的藥物、食品、飲料或飼料。
概括來說，本發(fā)明的第1項發(fā)明涉及一種在治療或預防時必需增強神經生長因子產生的疾病的口服給藥用或靜脈給藥用治療劑或預防劑，其特征在于，含有由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物作為有效成分。
本發(fā)明的第2項發(fā)明涉及一種在治療或預防時必需增強神經生長因子產生的疾病的口服給藥用或靜脈給藥用治療劑或預防劑，其特征在于，含有黃腐酚和/或其可藥用鹽作為有效成分。
本發(fā)明的第3項、第4項發(fā)明涉及一種口服給藥用或靜脈給藥用神經生長因子產生增強劑，其特征在于，含有本發(fā)明的第1項、第2項發(fā)明的有效成分。
本發(fā)明的第5項、第6項發(fā)明涉及一種神經生長因子產生增強用食品、飲料或飼料，其特征在于，含有本發(fā)明的第1項、第2項發(fā)明的有效成分。
本發(fā)明的第7項、第8項發(fā)明涉及一種學習和記憶能力的提高劑或改善劑，其特征在于，含有本發(fā)明的第1項、第2項發(fā)明的有效成分。
本發(fā)明的第9項、第10項發(fā)明涉及一種學習和記憶能力的提高用或改善用食品、飲料或飼料，其特征在于，含有本發(fā)明的第1項、第2項發(fā)明的有效成分。
在本發(fā)明的第1項、第3項、第5項、第7項、第9項發(fā)明中，作為由蛇麻花得到的粉碎物和/或提取物，可以例舉以富含黃腐酚和/或其可藥用鹽為特征的粉碎物和/或提取物。
發(fā)明的最佳實施方式本說明書中，“NGF產生增強作用”和“NGF產生增強活性”分別是指引起NGF產生增強以及增強NGF產生的功能，在其含意上并沒有特別嚴密的區(qū)別?！霸鰪姟卑ㄅc本發(fā)明的有效成分作用前相比，作用后目的物質的量增加的方式，以及通過使本發(fā)明的有效成分作用使之產生目的物質的方式(誘導)。另外，在本說明書中，作為有效成分例舉的任何一種物質均可以在本發(fā)明中單獨或2種以上混合使用。
本發(fā)明中作為有效成分使用的由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物，只要是可以通過口服給藥或靜脈給藥表現出神經生長因子產生增強活性的物質，例如按照下述實施例3之(2)記載的方法能夠確認表現出了神經生長因子產生增強作用的物質即可，并沒有特別限定。也就是說，只要能夠確認對生物個體口服給予或靜脈給予該粉碎物和/或提取物時，與不給藥的場合相比，在給藥個體的任意組織中神經生長因子產生量增大即可。另外，作為本發(fā)明的粉碎物和/或提取物，只要是能夠通過下述該粉碎物和/或提取物的制備方法得到的物質即可，并沒有特別的限定。
另外，本說明書中，“有效成分”這一用語是指有效成分本身。具體來說，例如作為有效成分的提取物，有時在實際使用時作為與提取溶劑的混合物使用。但是，該“提取物”并不是指該混合物，而是指提取物本身，因此作為有效成分的提取物是指提取物本身(即，提取物本身的干燥物)。另外，生物個體或個體是指人或下述養(yǎng)殖動物等生物。
在本發(fā)明中，粉碎是指對固體或粒體施加碰撞、壓縮、剪切、摩擦等力學上的力使之變得細小。也就是說，在本發(fā)明中，粉碎物是指將蛇麻花和/當歸的植物體或其加工物(例如干燥物、冷凍物等)粉碎得到的物質。粉碎時可以使用的植物體的部分并沒有特別的限定，從能夠良好地表現出本發(fā)明所需效果的觀點來看，優(yōu)選使用根、莖、葉或其混合物。作為粉碎方法，可以使用例如粉碎機進行粉碎，例如可以使用粗粉碎機、中間粉碎機、微粉碎機、超微粉碎機、冷凍粉碎機等。另外，也可以不使用粉碎機，通過手工操作進行粉碎處理。
作為該粉碎物的形狀，并沒有特別的限定，可以是粉狀、溶膠狀、固體狀任意一種形狀。得到的該粉碎物例如可以按照公知的方法造粒制成粒狀的固態(tài)物質，用于本發(fā)明。作為造粒方法沒有特別的限定，例如轉動造粒、攪拌造粒、流動床造粒、氣流造粒、擠出造粒、壓縮成型造粒、粉碎造粒、噴射造?；驀婌F造粒等。另外，也可以將粉狀的該粉碎物溶解或懸浮于液體，例如水或醇等中，制成液狀，用于本發(fā)明。另外，粉碎物的NGF產生增強活性可以按照下述實施例3之(2)記載的方法簡便地進行評價。
作為本發(fā)明中使用的蛇麻花和/或當歸的提取物的制備方法，可以例舉下述公知方法。例如可以在適當的時期采集作為原料的蛇麻花和/或當歸的果實、種子、種皮、花、葉、莖、根和/或根莖等后，直接或通常進行空氣干燥等干燥工序后，根據需要粉碎，制成提取原料。另外，也可以在各種條件下進行原料的熟化，使用熟化后的原料。原料為植物的榨汁液的場合，也可以直接作為提取原料使用。提取可以使用溶劑采用分批式或連續(xù)式進行。而且，蛇麻花和/或當歸的榨汁液也可以直接作為提取物使用。
另外，在本發(fā)明中，提取物是指經由使用提取溶劑進行提取操作的步驟，得到的由蛇麻花和/或當歸提取的物質，或者蛇麻花和/或當歸的榨汁液。
作為提取溶劑，可以例舉水，氯仿、乙醇、甲醇、異丙醇等醇類，丙酮、甲乙酮等酮類，乙酸甲酯、乙酸乙酯等親水性或親油性的溶劑。這些溶劑可以根據需要單獨使用或者適當制成混合液使用。通常，優(yōu)選使用水、含有乙醇的水、或乙醇進行。提取溶劑的量可以適當確定，通常相對于原料優(yōu)選使用其干燥物重量的1～100倍量的提取溶劑。提取溫度也可以根據目的適當確定，水提取的場合通常優(yōu)選4～130℃，更優(yōu)選25～100℃。另外，溶劑中含有乙醇的場合，優(yōu)選4～60℃的范圍。提取時間也可以考慮提取效率進行確定，通常最好是設定原料、提取溶劑、提取溫度，使之達到優(yōu)選數分鐘～數天，更優(yōu)選5分鐘～3小時的范圍。提取操作可以通過攪拌的同時靜置或者靜置進行，另外也可以根據需要反復進行數次。對于提取物也可以根據需要進行過濾、離心分離、濃縮、超濾、分子篩等處理。另外，該提取物的NGF產生增強活性可以按照下述實施例3之(2)記載的方法簡便地進行評價。
該提取物也可以在提取后進行公知的加工處理，制成粉狀、固體狀、液狀任何一種形狀。另外，也可以將該提取物制成粉狀，與上述粉碎物同樣進行造粒。
另外，按照公知方法將該提取物分級得到的級分如果具有本發(fā)明的NGF產生增強作用，也可以作為本發(fā)明的提取物使用。作為分級方法，可以例舉提取、分別沉淀、柱色譜、薄層色譜等。以NGF產生增強活性作為指標，進一步純化得到的級分，也可以分離NGF產生增強物質。另外，按照公知的方法使蛇麻花和/或當歸成為茶葉狀，使用該物質得到的提取物，如果也具有NGF產生增強活性，則也可以作為本發(fā)明的提取物使用。這些提取物可以分別單獨使用，或者2種以上混合使用。另外，在本發(fā)明中，對于采用不同提取方法由同一植物得到的提取物，也可以分別單獨使用或2種以上混合使用。
在本發(fā)明中，作為蛇麻花的粉碎物和/或提取物，可以使用富含黃腐酚和/或其可藥用鹽的蛇麻花的粉碎物和/或提取物。黃腐酚是蛇麻花特有的一種查耳酮。
其中，所謂“富含”是指與單位重量的原料蛇麻花中的黃腐酚含量(重量)〔蛇麻花中黃腐酚的含量(重量％)〕相比，單位重量的蛇麻花粉碎物和/或提取物中的黃腐酚含量(重量)〔蛇麻花的粉碎物和/或提取物中黃腐酚的含量(重量％)〕多，亦即，與作為原料的蛇麻花相比，在其粉碎物和/或提取物中黃腐酚被濃縮。具體而言，蛇麻花的粉碎物和/或提取物中黃腐酚的含量優(yōu)選為蛇麻花中黃腐酚的含量的1.5倍以上，更優(yōu)選2倍以上，進一步優(yōu)選3倍以上。另外，如果用蛇麻花的粉碎物和/或提取物中黃腐酚的含量具體表示，所謂“富含”是指該粉碎物和/或提取物中優(yōu)選含有黃腐酚0.05重量％以上，更優(yōu)選0.1重量％以上。另外，黃腐酚的可藥用鹽也同樣。
富含黃腐酚的蛇麻花粉碎物例如可以通過按照上述粉碎方法將蛇麻花粉碎，制成干燥粉末，容易地得到。優(yōu)選以含有較多黃腐酚的組織，例如花的部分作為主要原料，制備干燥粉末。另外，富含黃腐酚的蛇麻花提取物例如可以通過適當濃縮由蛇麻花得到的提取物，或者將該提取物分級，制備NGF產生增強活性高的級分得到。富含黃腐酚的可藥用鹽的粉碎物和提取物的制備可以通過在下述堿金屬鹽等共存的條件下分別制備所需的提取物和粉碎物進行。
另外，在本發(fā)明中可以使用黃腐酚和/或其可藥用鹽直接作為有效成分。黃腐酚可以采用公知的純化方法由蛇麻花純化。另外，也可以使用市售的純化品。
另一方面，在本發(fā)明中，作為當歸的粉碎物和/或提取物，可以使用富含來源于當歸的具有NGF產生增強活性的成分，即多元酚類，例如咖啡酸甲酯、咖啡酸乙酯、查耳酮化合物、香豆素化合物、苯并二氫吡喃化合物和/或它們的可藥用鹽的當歸粉碎物和/或提取物。其中，作為來源于當歸的查耳酮化合物，例如黃當歸醇(xanthoangelol)，作為香豆素化合物，例如7-O-β-D-吡喃葡萄糖基氧-8-異戊烯基香豆素、7-β-D-吡喃葡萄糖基氧-6-異戊烯基香豆素、3’-O-β-D-吡喃葡糖酰凱林內酯(khellactone)以及4’-O-當歸?；?3’-O-〔6-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基〕-凱林內酯，另外，作為苯并二氫吡喃化合物，例如8-羧基-3-羥基-5-甲氧基-2-二甲基苯并二氫吡喃以及3-羥基-8-〔3-(4-羥基苯基)-丙烯酰基〕-5-甲氧基-2-二甲基苯并二氫吡喃。通過使用富含這些成分的當歸的粉碎物和/或提取物，可以制造富含上述成分的本發(fā)明的藥物、食品、飲料或飼料。
其中，所謂“富含”是指與單位重量的原料當歸中1種以上上述成分的含量(重量)〔當歸中上述成分的含量(重量％)〕相比，單位重量的當歸粉碎物和/或提取物中1種以上上述成分的含量(重量)〔當歸的粉碎物和/或提取物中上述成分的含量(重量％)〕多，亦即，與作為原料的當歸相比，在其粉碎物和/或提取物中上述成分被濃縮。具體而言，當歸的粉碎物和/或提取物中上述成分的含量優(yōu)選為當歸中上述成分的含量的1.5倍以上，更優(yōu)選2倍以上，進一步優(yōu)選3倍以上。另外，如果用當歸的粉碎物和/或提取物中上述成分的含量具體表示，所謂“富含”是指該粉碎物和/或提取物中優(yōu)選含有上述成分0.00001重量％以上，更優(yōu)選0.0001重量％以上。另外，上述成分的可藥用鹽也同樣。
富含上述成分的當歸的粉碎物和提取物、以及富含上述成分的可藥用鹽的粉碎物和提取物，可以與蛇麻花的場合同樣適當制備。
作為本發(fā)明中使用的可藥用鹽，例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽、與有機堿形成的鹽等。另外，本發(fā)明中使用的可藥用鹽是指對生物實質上無毒，而且具有NGF產生增強活性的化合物的鹽。作為該鹽，可以例舉與鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質子化的芐星(N，N’-二苯甲基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、meglamine(N-甲基葡糖胺)、苯乙芐胺(N-苯甲基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)形成的鹽。
另外，包括其成分的可藥用鹽的由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物的制備，例如可以通過下述方法進行，即，按照上述方法由蛇麻花或當歸得到粉碎物或提取物時，使上述堿金屬鹽等共存，進行粉碎或提取。
如上所述得到的蛇麻花或當歸的粉碎物或提取物，作為本發(fā)明的有效成分，可以分別單獨使用，或者2種以上混合使用。
本發(fā)明的有效成分如下所述確認沒有特別的毒性。另外，也不必擔心產生副作用。所以可以安全且適當地進行NGF產生增強。因此，含有該有效成分的本發(fā)明的藥物、食品、飲料或飼料對于治療或預防時必需增強NGF產生的疾病的治療或預防有效。
NGF是維持神經細胞的生存和功能，或隨著NGF的濃度梯度使神經細胞伸長的內因性生長因子，因此通過利用本發(fā)明的有效成分增強NGF的產生，可以治療或預防阿耳茨海默病等老年癡呆癥、末梢神經障礙、腦血管障礙、腦腫瘤、腦栓塞(腦尖)、頭部外傷變性疾病、麻醉藥物中毒等需要修復或再生神經功能的疾病。另外，對于治療或預防糖尿病性末梢神經障礙、肌肉萎縮性側索硬化癥、藥物障礙性末梢神經障礙、帕金森氏病、亨庭頓氏病、感覺神經障礙、色素性視網膜癥、黃斑變性等也有用。
作為本發(fā)明中必需增強NGF產生的疾病，只要是通過利用含有上述有效成分的治療劑、預防劑等進行NGF的產生增強，能夠治療或預防的疾病即可，并沒有特別的限定。其中，作為本發(fā)明藥物的治療劑或預防劑對于上述例舉的通過增強NGF產生能夠治療或預防的各種疾病特別有效。
另外，本發(fā)明的藥物通過其NGF產生增強活性，可以發(fā)揮改善或提高學習、記憶能力的作用。因此，本發(fā)明也提供一種學習、記憶能力的改善劑或提高劑。本發(fā)明有效成分的學習、記憶能力的改善或提高作用例如可以按照下述實施例6記載的方法進行評價。
作為本發(fā)明的必需增強NGF產生的疾病的治療劑或預防劑，可以例舉將本發(fā)明的上述有效成分與公知的藥用載體組合制成制劑得到的物質。
本發(fā)明的治療劑或預防劑的制備，通?？梢詫⑸鲜鲇行С煞峙c適于口服給藥或靜脈給藥的藥學上允許的液狀或固體狀載體配合進行。另外，可以根據需要加入溶劑、分散劑、乳化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，制成片劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑等固體制劑、常規(guī)溶液劑、懸濁劑、乳劑等液體制劑。另外，也可以制成使用前添加適當載體能夠形成液狀的干燥品。
本發(fā)明的治療劑或預防劑可以通過采用口服給藥或靜脈給藥作為其給藥方式，有效地表現出本發(fā)明的治療劑或預防劑具有的NGF產生增強作用。另外，在本說明書的實施例3(2)中進行了腹腔給藥，可以期待與靜脈給藥同樣的效果。
藥用載體可以根據治療劑或預防劑的給藥方式和劑型進行選擇。制成由固體組合物構成的口服制劑的場合，可以制成片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑等。例如，作為載體，可以利用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧甲基纖維素、玉米淀粉、無機鹽等。另外，配制口服制劑時，也可以進一步配合粘結劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑、香料等。例如，制成片劑或丸劑時，可以根據需要用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素等糖衣或者胃溶性或腸溶性物質的薄膜包覆。制成由液體組合物構成的口服制劑的場合，可以制成藥理學上允許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑等?？梢岳美缯麴s水、乙醇等作為載體。另外，也可以根據需要進一步添加潤濕劑、懸浮劑等助劑、甜味劑、風味劑、防腐劑等。
另一方面，制成靜脈給藥制劑的場合，可以按照常規(guī)方法使本發(fā)明的上述有效成分溶解或懸濁于作為稀釋劑的注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等中，根據需要加入殺菌劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、止痛劑等進行配制。另外，也可以制備固體組合物，在使用前溶解于無菌水或無菌的注射用溶劑中后進行使用。
以上各種制劑，可以分別利用公知的藥用載體等，適當采用常規(guī)方法進行制備。另外，所述制劑中有效成分的含量考慮其給藥形態(tài)等，只要是能夠以下述給藥量范圍給予該有效成分的量即可，并沒有特別的限定。一般來說，作為本發(fā)明的藥物中有效成分的含量，按來源于蛇麻花的黃腐酚和/或其可藥用鹽的量計，優(yōu)選為0.05重量％以上，更優(yōu)選為0.1重量％以上。另外，按來源于當歸的上述多元酚類和/或其可藥用鹽的量計，優(yōu)選為0.00001重量％以上，更優(yōu)選為0.0001重量％以上。本發(fā)明的治療劑和預防劑通過將其口服和/或靜脈注射能夠得到有用的效果。
作為本發(fā)明的治療劑或預防劑的給藥量，并不是一定的，可以根據其制劑形態(tài)、給藥方法、使用目的以及該治療劑或預防劑的給藥對象，即患者的年齡、體重、癥狀適當設定。一般來說，制劑中含有的上述有效成分的給藥量，優(yōu)選成人每天0.1μg～100g/kg，更優(yōu)選0.01mg～10g/kg。使用黃腐酚和/或其可藥用鹽作為有效成分時的給藥量優(yōu)選成人每天0.01～1000mg/kg，特別優(yōu)選0.1～100mg/kg。
在本發(fā)明中，根據以前的一般口服制劑或靜脈注射劑的使用方式，能夠以成人1天0.1mg/kg以上的高用量給予黃腐酚和/或其可藥用鹽。這時，適合使用以富含黃腐酚和/或其可藥用鹽的來源于蛇麻花的粉碎物和/或提取物作為有效成分的治療劑或預防劑，或者以黃腐酚和/或其可藥用鹽作為有效成分的治療劑或預防劑。另外，使用來源于當歸的粉碎物和/或提取物作為有效成分時，該粉碎物和/或提取物的給藥量優(yōu)選成人每天0.01～100g/kg，特別優(yōu)選0.1～10g/kg。在本發(fā)明中，根據以前的一般口服制劑或靜脈注射劑的使用方式，能夠以成人1天0.1mg/kg以上的高用量給予來源于當歸的上述成分和/或其可藥用鹽。這時，適合使用以富含來源于當歸的上述成分和/或其可藥用鹽的來源于當歸的粉碎物和/或提取物作為有效成分的治療劑或預防劑，或者以來源于當歸的上述成分和/或其可藥用鹽作為有效成分的治療劑或預防劑。
有效成分的給藥量根據種種條件變化，因此有時采用低于上述給藥量的量就足夠，或者有時必須超過上述范圍。給藥可以在所需給藥量的范圍內，1天1次，或分數次進行。給藥期間也是任意的。另外，本發(fā)明的治療劑或預防劑除了直接口服給藥或靜脈給藥之外，也可以添加到任意的飲食品中使之日常攝取。
另外，本發(fā)明還提供含有上述有效成分的NGF產生增強劑。作為該增強劑，可以是上述有效成分本身，另外也可以是含有上述有效成分的組合物。在本發(fā)明的方式中，作為有效成分的鹽優(yōu)選可藥用鹽。NGF產生增強劑例如可以將上述有效成分以及能夠用于與該有效成分相同用途的其它成分等配合，按照上述治療劑或預防劑的制備方法制成通常使用的試劑形態(tài)。所述增強劑中上述有效成分的含量，考慮到該增強劑的給藥方法、使用目的等，只要是能夠得到本發(fā)明所需效果的量即可，沒有特別的限定。一般來說，作為本發(fā)明的NGF產生增強劑中有效成分的含量，按來源于蛇麻花的黃腐酚和/或其可藥用鹽的量計，優(yōu)選0.05重量％以上，更優(yōu)選0.1重量％以上。另外，按來源于當歸的上述多元酚類和/或其可藥用鹽的量計，優(yōu)選0.00001重量％以上，更優(yōu)選0.0001重量％以上。另外，該增強劑的用量也是只要能夠得到本發(fā)明所需的效果即可，沒有特別的限定，例如以能夠在上述治療劑或預防劑中有效成分的給藥量范圍內給予有效成分的量進行使用即可。該增強劑對于必需增強NGF產生的疾病中NGF的產生增強有用。另外，該增強劑對于NGF相關疾病用藥物的篩選也有用。而且，該增強劑對于有關NGF或神經細胞的物理變化的功能研究也有用。
另外，本發(fā)明還提供含有、添加和/或稀釋上述有效成分而成的NGF產生增強用食品、飲料或飼料。本發(fā)明的方式中，作為有效成分的鹽使用可藥用鹽、或具有與其同等安全性的鹽。本發(fā)明的食品、飲料或飼料由于其NGF產生增強作用，對于必須增強NGF產生的疾病的癥狀改善、預防非常有用。另外，本發(fā)明的食品、飲料或飼料對于獲得改善或提高學習和記憶能力的效果也非常有用。因此，本發(fā)明還提供用于改善或提高學習和記憶能力的食品、飲料或飼料。
本發(fā)明的食品、飲料或飼料的制備方法沒有特別的限定。例如可以按照配合、烹調、加工等一般食品、飲料或飼料的制備方法進行。只要可以按照這些制備方法進行制備，且制得的食品、飲料或飼料中含有具有NGF產生增強作用的本發(fā)明上述有效成分即可。
作為本發(fā)明的食品或飲料，沒有特別的限定，例如含有本發(fā)明的上述有效成分的谷類加工品(小麥粉加工品、淀粉加工品、預混合加工品、面類、通心粉類、面包類、餡類、蕎麥面類、麩子、米粉、粉條、包裝餅等)，油脂加工品(增塑性油脂、油炸用油、色拉油、蛋黃醬類、調味汁等)，大豆加工品(豆腐類、豆醬、納豆等)，肉類加工品(火腿、熏豬肉、壓縮火腿、香腸等)，水產品(冷凍碎魚肉、魚糕、魚卷、魚肉山芋蒸餅、油炸魚丸子、汆魚丸子、飯卷、魚肉火腿、香腸、干狐鰹、魚子加工品、水產品罐頭、煮的魚貝等)，乳制品(原料乳、乳酪、酸乳、奶油、干酪、煉乳、乳粉、冰淇淋等)，蔬菜·果實加工品(餡類、果醬類、腌菜類、果類飲料、蔬菜飲料、混合飲料等)，糖果類(巧克力、餅干類、甜點類、蛋糕、年糕、米糕類等)，酒精飲料(日本酒、中國酒、葡萄酒、威士忌酒、日本蒸餾酒、伏特加酒、白蘭地、杜松子酒、朗姆酒、啤酒、清涼醇飲料、果酒、利口酒等)，嗜好飲料(綠茶、紅茶、烏龍茶、咖啡、清涼飲料、乳酸飲料等)，調料(醬油、辣醬油、醋、料酒等)，罐裝、瓶裝、袋裝食品(牛肉蓋飯、小鍋什錦飯、紅小豆飯、咖哩飯、其它各種烹調好的食品)，半干燥或濃縮食品(肝醬、其它涂抹果醬的食品、蕎麥·面條的汁、濃縮的湯類)，干燥食品(速食面類、速食咖哩飯、速溶咖啡、果汁粉、湯粉、速食醬類、烹調好的食品、烹調好的飲料、烹調好的湯等)，冷凍食品(素燒、蒸雞蛋羹、烤鰻魚串、漢堡包、燒麥、餃子、各種面條、雞尾酒等)，固態(tài)食品、液態(tài)食品(湯等)，香料類等農產·林產加工品、畜牧加工品、水產加工品等。
在本發(fā)明的食品或飲料中，上述有效成分可以含有、添加和/或稀釋1種或數種，只要含有表現出其NGF產生增強作用所必需的量即可，對其形狀沒有特別的限定，包括例如片狀、顆粒狀、膠囊狀等形狀的可以口服攝取的形狀物。
另外，關于本發(fā)明的飲料，也可以將本發(fā)明的有效成分與傘形科以外的植物，例如蔬菜或水果等的榨汁液混合，或者與傘形科植物同時榨汁，制成健康飲料。例如將當歸的榨汁液用水稀釋，或者與胡蘿卜、油菜、蕪菁、小白菜(チングンサイ)、番茄、柑橘、檸檬、美國柚、獼猴桃、菠菜、小蘿卜、蘿卜、白菜、圓白菜、萵苣、萵筍、韭菜、秋葵、青椒、黃瓜、菜豆、毛豆、豌豆、玉米、大蒜、芝麻菜、枇杷、酸橙、夏橙等的榨汁液混合，制成NGF產生增強用的健康飲料。另外，也可以將本發(fā)明的有效成分與牛奶、豆奶等混合，得到NGF產生增強用的健康飲料。
本發(fā)明的食品或飲料中的上述有效成分的含量沒有特別的限定，可以從其官能和活性表達的觀點出發(fā)適當選擇。例如食品中優(yōu)選0.00001重量％以上，更優(yōu)選0.0001～100重量％，進一步優(yōu)選0.0006～90重量％，例如飲料中優(yōu)選0.00001重量％以上，更優(yōu)選0.0001～100重量％，進一步優(yōu)選0.0006～90重量％。一般來說，作為本發(fā)明的食品或飲料中有效成分的含量，按來源于蛇麻花的黃腐酚和/或其可藥用鹽的量計，優(yōu)選為0.05重量％以上，更優(yōu)選0.1重量％以上。另外，按來源于當歸的上述多元酚類和/或其可藥用鹽的量計，優(yōu)選為0.00001重量％以上，更優(yōu)選0.0001重量％以上。另外，本發(fā)明的食品或飲料只要攝取其中含有的有效成分達到例如成人每天優(yōu)選0.001mg～100g/kg，更優(yōu)選0.1mg～10g/kg即可。另外，使用黃腐酚和/或其可藥用鹽作為其有效成分時，只要攝取該有效成分達到例如成人每天優(yōu)選0.01～1000mg/kg，特別優(yōu)選0.1～100mg/kg即可。按照本發(fā)明，根據以前一般的食品或飲料的使用方式，可以提供成人每天能夠攝取黃腐酚和/或其可藥用鹽0.1mg/kg以上的富含黃腐酚和/或其可藥用鹽的食品或飲料。另外，使用當歸的粉碎物和/或提取物作為有效成分時，只要攝取該有效成分達到例如成人每天優(yōu)選0.01～100g/kg，特別優(yōu)選0.1～10g/kg即可。按照本發(fā)明，根據以前一般的食品或飲料的使用方式，也可以提供成人每天能夠以0.1g/kg以上的高用量攝取來源于當歸的上述成分和/或其可藥用鹽的富含來源于當歸的上述成分和/或其可藥用鹽的食品或飲料。
另外，本發(fā)明還提供一種含有、添加和/或稀釋上述有效成分而成的具有NGF產生增強作用的生物用飼料，而且作為另一種方式，還提供一種生物的飼養(yǎng)方法，其特征在于，將上述有效成分給予生物。另外，作為本發(fā)明的另一種方式，還提供一種生物飼養(yǎng)用劑，其特征在于，含有上述有效成分。
在這些發(fā)明中，生物是指例如養(yǎng)殖動物、寵物等，作為養(yǎng)殖動物，例如家畜、試驗動物、家禽、魚類、甲殼類或貝類。作為飼料，例如身體狀況的維持和/或改善用飼料。作為生物飼養(yǎng)用劑，例如浸漬用劑、飼料添加劑、飲料用添加劑。
按照這些發(fā)明，對于適用其的生物，基于本發(fā)明使用的上述有效成分的NGF產生增強作用，可以期待出現與本發(fā)明的上述治療劑或預防劑同樣的效果。也就是說，本發(fā)明的飼料等具有治療或預防生物的需要NGF產生增強作用的疾病的效果。另外，本發(fā)明的飼料對于改善或提高上述生物的學習和記憶能力也具有效果。因此，本發(fā)明還提供用于改善或提高學習和記憶能力的飼料。
本發(fā)明中使用的上述有效成分通常是每1kg對象生物的體重，每天優(yōu)選給予0.001mg～100g，特別優(yōu)選0.01mg～10g。另外，本發(fā)明的飼料在使用黃腐酚和/或其可藥用鹽作為其有效成分時，只要每1kg對象生物的體重每天給予該有效成分優(yōu)選0.01～1000mg，特別優(yōu)選0.1～100mg即可。按照本發(fā)明，根據以前一般的飼料的使用方式，可以提供每1kg對象生物的體重每天能夠攝取黃腐酚和/或其可藥用鹽0.1mg/kg以上的富含黃腐酚和/或其可藥用鹽的飼料。另外，使用當歸的粉碎物和/或提取物作為有效成分時，只要每1kg對象生物的體重每天給予該有效成分優(yōu)選0.01～100g/kg，特別優(yōu)選0.1～10g/kg即可。按照本發(fā)明，根據以前一般的飼料的使用方式，也可以提供每1kg對象生物的體重每天能夠以0.1g/kg以上的高用量攝取來源于當歸的上述成分和/或其可藥用鹽的富含來源于當歸的上述成分和/或其可藥用鹽的飼料。
給與可以通過例如將本發(fā)明的有效成分添加混合到供給對象生物的人工配合飼料的原料中得到本發(fā)明的飼料，或將人工配合飼料的粉末原料與本發(fā)明的有效成分混合得到生物飼養(yǎng)用劑，再添加、混合到其它原料中，配制飼料后，使用該飼料進行。另外，上述有效成分在飼料中的含量沒有特別的限定，可以根據目的適當設定，優(yōu)選0.001～90重量％的比例。一般來說，作為本發(fā)明飼料中有效成分的含量，按來源于蛇麻花的黃腐酚和/或其可藥用鹽的量計，優(yōu)選為0.05重量％以上，更優(yōu)選0.1重量％以上。另外，按來源于當歸的上述多元酚類和/或其可藥用鹽的量計，優(yōu)選為0.00001重量％以上，更優(yōu)選0.0001重量％以上。
作為人工配合飼料，例如以魚粉、酪蛋白、烏賊粉等動物性原料，大豆粕、小麥粉、淀粉等植物性原料，飼料用酵母等微生物原料，鱈魚肝油、烏賊肝油等動物性油脂，大豆油、菜籽油等植物性油脂，維生素類、礦物類、氨基酸、抗氧化劑等為原料的人工配合飼料。另外，還例如魚肉絞碎物等魚類用飼料。
本發(fā)明飼料的制備方法沒有特別的限定，另外配合時只要按照一般飼料進行即可，只要制得的飼料中含有具有NGF產生增強作用的本發(fā)明的上述有效成分即可。
另外，也可以通過將具有NGF產生增強作用的本發(fā)明的上述有效成分直接添加到池塘、水槽、貯水池或飼養(yǎng)區(qū)域的水、海水等中，浸漬對象生物給與。這種浸漬方法在對象生物的飼料攝取量低下時特別有效。水或海水中具有NGF產生增強作用的本發(fā)明有效成分的濃度沒有特別的限定，可以根據目的使用，優(yōu)選0.00001～20重量％的比例。
另外，也可以將含有具有NGF產生增強作用的本發(fā)明上述有效成分的飲料作為飼養(yǎng)用飲料使對象生物攝取。該飲料中具有NGF產生增強作用的本發(fā)明有效成分的濃度沒有特別的限定，可以根據目的使用，優(yōu)選0.0001～90重量％的比例。含有具有NGF產生增強作用的本發(fā)明上述有效成分的生物飼養(yǎng)用劑，例如浸漬用劑、飼料添加劑、飲料用添加劑可以按照其本身公知的配合和制備方法進行制造。該生物飼養(yǎng)用劑中有效成分的含量只要能夠得到本發(fā)明所需的效果即可，并沒有特別的限定。
本發(fā)明可以適用的生物沒有限定，作為養(yǎng)殖動物，例如馬、牛、豬、羊、山羊、駱駝、駝羊等家畜，小鼠、大鼠、土撥鼠、兔等實驗動物，雞、鴨、火雞、鴕鳥等家禽，真鯛、石鯛、比目魚、鰈魚、 魚、黃尾笛鯛、黃條 、金槍魚、大甲參、香魚、鮭類、河豚、鰻鱺、泥鰍、鲇魚等魚類，對蝦、黑虎蝦、對蝦(タイショウエビ)、青蟹等甲殼類等，鮑、蠑螺、扇貝、牡蠣等貝類，作為寵物，例如狗、貓等，可以廣泛適用于陸上、水中動物。
通過使之攝取含有具有NGF產生增強作用的本發(fā)明使用的上述有效成分的飼料，或者將對象生物浸漬在含有具有NGF產生增強作用的本發(fā)明使用的上述有效成分的液體中，能夠良好地維持或改善家畜、實驗動物、家禽、魚類、甲殼類、貝類、寵物等的身體狀況。另外，可以改善或提高對象生物的學習和記憶能力。
而且，作為本發(fā)明的另一種方式，提供本發(fā)明的上述有效成分在制備必須增強NGF產生的疾病的治療劑或預防劑、NGF產生增強劑或者NGF產生增強用食品、飲料或飼料中的用途。作為所述用途的方式，可以例舉上述有效成分在制備本發(fā)明的上述治療劑或預防劑、NGF產生增強劑或者NGF產生增強用食品、飲料或飼料中的用途的各種方式。例如，作為上述有效成分在制備必須增強NGF產生的疾病的治療劑或預防劑或者NGF產生增強劑中的用途，可以例舉在制備上述片劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑等固體制劑、常規(guī)溶液劑、懸濁劑、乳劑等液體制劑，或使用前添加適當載體能夠形成液狀的干燥品中的用途。
而且，作為本發(fā)明另一種方式，也可以提供將本發(fā)明的上述有效成分給予動物的NGF產生增強方法。所述方法可以通過對預測必需增強NGF產生或者必需增強NGF產生的動物，給予上述有效成分進行，優(yōu)選作為上述NGF產生增強劑給予，通過這種給予可以增強NGF的產生。有效成分的給予方法、給予量等可以與上述NGF產生增強劑的場合同樣。另外，在NGF產生增強方法中，也可以使用本發(fā)明的治療劑或預防劑、食品、飲料或飼料。另外，作為“動物”，可以例舉作為哺乳動物的人、狗、貓、牛、豬、馬等，其中優(yōu)選用于人。所述NGF產生增強方法對于例如治療或預防必需增強NGF產生的疾病時的NGF產生增強以及改善或提高生物的學習和記憶能力是有用的。另外，該增強方法對于篩選用于與NGF有關的疾病的藥物也是有用的。另外，該增強方法對于研究與NGF或神經細胞的物理變化有關的功能也是有用的。
確認本發(fā)明中使用的上述有效成分即使給予表現出其作用的有效量也沒有毒性。例如蛇麻花粉碎物、蛇麻花提取物、黃腐酚、當歸粉碎物、當歸提取物即使對小鼠以1g/kg單次給藥，也均沒有產生副作用，且確認沒有死亡例。
實施例以下結合實施例更具體地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些記載的任何限定。另外，只要沒有特別的說明，實施例中的％表示重量％。
實施例1(1)在市售的干燥蛇麻花(捷克產蛇麻花CSA，由三菱商事購入)50kg中加入乙醇500升，在室溫下攪拌2小時后，過濾，得到蛇麻花提取液。將該蛇麻花提取液在減壓條件下濃縮，得到濃縮物30升。
(2)使用己烷和85％乙醇水溶液對上述濃縮物進行分液處理。在減壓條件下濃縮85％乙醇水溶液層，得到濃縮物3.5升。將濃縮物溶解于等量的氯仿己烷(5∶2)中后，供于使用硅膠柱(富士Silycia化學社制，BW-300SP，樹脂量7.0升)的色譜儀。用10升的己烷∶氯仿(1∶1)洗滌二氧化硅吸附物后，用12升的氯仿∶乙酸乙酯(8∶2)洗脫。在減壓條件下濃縮洗脫液，對于得到的濃縮液700毫升，使用己烷、乙酸乙酯進行重結晶，反復進行3次，制得37.5g的黃腐酚。
實施例2將當歸的根10kg洗滌后，以3mm的間隔切斷。然后，在95℃的熱水200升中加熱殺菌45秒。在-35℃下將得到的當歸切斷物急速冷凍2～3小時，然后在0.5大氣壓下真空干燥24小時。用粉碎機將得到的當歸切斷物2kg粉碎至120目以上，得到2kg的當歸粉碎物。
實施例3(1)由日本SLC社購入小鼠(ddY系雄性，7周齡)以及大鼠(SD系雄性，7周齡)，通過實施例1記載的黃腐酚的單次給藥進行急性毒性試驗。將實施例1記載的黃腐酚用蒸餾水懸浮、稀釋，以10、100和1000mg/kg體重口服或腹腔給藥。每組3只，在給藥后48小時內進行觀察，結果確認任何一組均沒有死亡例。
(2)由日本SLC社購入雄性SD大鼠，預飼養(yǎng)后于7周齡用于實驗。將實施例1記載的黃腐酚懸濁于蒸餾水中，分別按照每1kg體重3、10mg的比例強制口服給藥。另外，分別按照1、3、10mg的比例腹腔給藥。對于對照組僅同樣給予蒸餾水。任何一組均為4只，給藥連日進行，1日1次，強制口服給藥的場合，在給藥開始后第5天摘出下頜腺和腦。腹腔給藥的場合，在第3天的給藥結束4小時后摘出坐骨神經和腓腸肌。將摘出的組織勻化，離心分離，采用酶免疫測定法(Roche社制)測定其上清液中的NGF含量。
其結果如表1～4所示。表中的數字表示4例的平均值±標準誤差。另外，*標記是指根據Student的t檢驗，相對于對照組以5％以下的臨界系數具有顯著差異。***標記是指同樣以0.1％以下的臨界系數具有顯著差異。
表1大鼠下頜腺中NGF含量(ng/g組織)黃腐酚10mg/kg口服給藥組 13.39±0.65***黃腐酚3mg/kg口服給藥組 8.88±0.98***對照組 0.11±0.01平均值±標準誤差表2大鼠腦中NGF含量(pg/g組織)黃腐酚10mg/kg口服給藥組 524.9±200.7黃腐酚3mg/kg口服給藥組 508.2±95.1對照組 401.3±158.5平均值±標準誤差表3大鼠坐骨神經中NGF含量(pg/g組織)黃腐酚10mg/kg腹腔給藥組 445.7±59.1黃腐酚3mg/kg腹腔給藥組 351.6±26.8黃腐酚1mg/kg腹腔給藥組 386.4±30.1*對照組 302.9±7.5平均值±標準誤差表4大鼠腓腸肌中NGF含量(pg/g組織)黃腐酚10mg/kg腹腔給藥組 56.8±3.3黃腐酚3mg/kg腹腔給藥組 53.9±4.0黃腐酚1mg/kg腹腔給藥組 48.0±3.4對照組 45.7±5.4平均值±標準誤差與對照組相比，黃腐酚給藥組各組織中的NGF含量增加。黃腐酚的作用在下頜腺中特別顯著。據報道，下頜腺是一種生物體內產生NGF的組織，認為給予的黃腐酚在生物體內促進NGF的產生，從而含量增加。另外，在腦中以及作為末梢神經和坐骨神經的支配肌肉的腓腸肌中，NGF含量也增加，因此表明黃腐酚在中樞神經和末梢神經系統(tǒng)中也可以增強NGF產生。另外，由于在腹腔給藥時得到了這些效果，因此在靜脈給藥時也可以期待得到同樣的效果。
實施例4由日本SLC社購入雄性SD大鼠，預飼養(yǎng)后于7周齡用于實驗。將實施例2記載的當歸粉末以1％的比例混合在粉末飼料中，使之自由攝取。對于對照組給予粉末飼料。任何一組均為4只，給藥開始后第5天摘出腓腸肌。將摘出的組織勻化，離心分離，采用酶免疫測定法(Roche社制)測定其上清液中的NGF含量。
其結果如表5所示。表中的數字表示4例的平均值±標準誤差。另外，*標記是指根據Student的t檢驗，相對于對照組以5％以下的臨界系數具有顯著差異。
表5大鼠腓腸肌中NGF含量(pg/g組織)1％當歸給藥組83.2±3.2*對照組 71.2±3.1平均值±標準誤差與對照組相比，當歸給藥組腓腸肌中的NGF含量增加。由于腓腸肌是末梢神經的支配肌肉，因此表明當歸增強末梢神經系統(tǒng)中的NGF產生。另外，由粉末飼料的攝取量計算有效給藥量，結果當歸粉末的有效給藥量為0.75g/kg/day。
實施例5由日本SLC社購入雄性SD大鼠，預飼養(yǎng)后于6周齡用于實驗。每1kg體重腹腔內給予60mg鏈脲霉素(Nacalai tesque社制)，引起糖尿病。根據鏈脲霉素給藥第5天的血糖值進行分組，開始給藥。將實施例2的當歸粉碎物以1％的比例混合到粉末飼料中，使之自由攝取。對于糖尿病對照組僅給予粉末飼料。另外，以沒有給予鏈脲霉素的組作為對照組，僅給予粉末飼料。每組使用4～6只，繼續(xù)給藥，給藥開始后第4周摘出坐骨神經。將摘出的組織勻化，離心分離，采用酶免疫測定法(Roche社制)測定其上清液中的NGF含量。其結果如表6所示。表中的數字表示4～6例的平均值±標準誤差。
表6給藥組大鼠坐骨神經中NGF含量(pg/g組織)糖尿病對照組 496.9±41.41％當歸給藥組 627.8±51.5對照組839.5±135.6平均值±標準誤差與對照組相比，糖尿病對照組隨著高血糖的持續(xù)，末梢神經發(fā)生障礙，因此坐骨神經中的NGF含量減少。與此相對，當歸給藥組與糖尿病對照組相比，神經中的NGF含量增加。因此認為通過給予當歸粉碎物，能夠增強末梢神經系統(tǒng)的NGF產生，減輕糖尿病性末梢神經障礙的程度。另外，由粉末飼料的攝取量計算有效給藥量，結果當歸粉碎物的有效給藥量為1.6g/kg/day。
實施例6由日本SLC社購入雄性Wistar大鼠，預飼養(yǎng)后于7周齡用于實驗。在腦內給予鵝膏蕈氨酸(ibotenic acid)引起學習記憶障礙。每組分別使用9只，給予鵝膏蕈氨酸1周后開始給藥。將實施例1的黃腐酚懸濁于蒸餾水中，按每1kg體重10mg的比例強制口服給藥。對于對照組同樣給予蒸餾水。給藥連日進行，1日1次。給藥開始第7天以后進行水迷路試驗，評價識別空間和方向的能力。
水迷路試驗方法如下所述進行。在大型水槽中裝入22℃左右的水，在水面下2cm的高處設置平臺，將大鼠放入水中。放入水中的大鼠四處游動，想從水中逃出來，逃避到平臺上。記錄從放入水中到逃避到平臺上的時間。逃避后使之在平臺上觀察周圍的環(huán)境。在進行第1次迷路試行后，于第二天進行第2次迷路試行。其結果如表7所示。
表7給藥組時間(秒)第1次 第2次對照組 133.7±17.5 133.4±10.0黃腐酚給藥組 140.7±14.7 71.3±10.8平均值±標準誤差通過在一定的條件下反復試行，大鼠與周圍的環(huán)境聯系學習記憶平臺的位置。根據表7，與對照組相比，黃腐酚給藥組的逃避時間縮短。也就是說，表明黃腐酚給藥組通過對腦障礙的保護作用，提高了識別空間和方向的能力。
實施例7根據表8的配方，使用打片機，打片時的壓力為3000kg/cm2，按照常規(guī)方法，制備含有以當歸的葉和根為主體的粉碎物作為有效成分的片劑(200mg/片)。
表8配方(相當于1片)當歸葉粉末(mg)50當歸根粉末(mg)35結晶纖維素(mg)76淀粉 (mg)34蔗糖脂肪酸酯 (mg)4碳酸鈣(mg)1合計 200實施例8根據表9的配方，使用打片機，打片時的壓力為3000kg/cm2，按照常規(guī)方法，制備含有以蛇麻花的花為主體的粉碎物作為有效成分的片劑(200mg/片)。
表9配方(相當于1片)蛇麻花粉末(mg)170結晶纖維素(mg)18淀粉 (mg)2蔗糖脂肪酸酯 (mg)10合計 200
實施例9根據表10的配方，使用打片機，打片時的壓力為3000kg/cm2，按照常規(guī)方法，制備含有以當歸的葉和根為主體的粉碎物作為有效成分的三角形片(200mg/片)。打片產品中平衡良好地配合了當歸的葉的香味和根的香味，形成了深遠的香味。
表10配方(相當于1片)當歸葉粉末(mg)33當歸根粉末(mg)22結晶纖維素(mg)55還原麥芽糖(mg)51淀粉 (mg)34蔗糖脂肪酸酯 (mg)4碳酸鈣(mg)1合計 200實施例10根據表11的配方，使用打片機，打片時的壓力為3000kg/cm2，按照常規(guī)方法，制備含有以蛇麻花為主體的粉碎物作為有效成分的三角形片(200mg/片)。打片產品具有在蛇麻花的苦味中由于香料(薄荷)而帶有清爽味道的香味。
表11配方(相當于1片)蛇麻花粉末(mg)120結晶纖維素(mg)10砂糖 (mg)45還原麥芽糖(mg)10淀粉 (mg)1香料(薄荷)(mg)4蔗糖脂肪酸酯 (mg)10合計 200工業(yè)實用性按照本發(fā)明，提供一種對于必需增強神經生長因子產生的疾病有效的口服給藥用或靜脈給藥用藥物，其中含有由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物、或者黃腐酚和/或其可藥用鹽作為有效成分。該藥物作為癡呆癥或神經障礙等必需增強神經生長因子產生的疾病的治療劑或預防劑有用。
另外，按照本發(fā)明，還提供一種含有上述有效成分的神經生長因子產生增強劑、神經生長因子產生增強用食品、飲料或飼料。該食品或飲料通過作為日常的飲食品進行攝取，能夠改善必需增強神經生長因子產生的疾病的癥狀等。另外，該飼料是通過其神經生長因子產生增強作用，對維持生物體的體內平衡有用的飼料。
而且，這些本發(fā)明的藥物等對于提高或改善生物個體的學習和記憶能力有效。
權利要求
1.一種在治療或預防時必需增強神經生長因子產生的疾病的口服給藥用或靜脈給藥用治療劑或預防劑，其特征在于，含有由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物作為有效成分。
2.如權利要求1所述的治療劑或預防劑，其特征在于，由蛇麻花得到的粉碎物和/或提取物富含黃腐酚和/或其可藥用鹽。
3.一種在治療或預防時必需增強神經生長因子產生的疾病的口服給藥用或靜脈給藥用治療劑或預防劑，其特征在于，含有黃腐酚和/或其可藥用鹽作為有效成分。
4.一種口服給藥用或靜脈給藥用神經生長因子產生增強劑，其特征在于，含有由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物作為有效成分。
5.如權利要求4所述的神經生長因子產生增強劑，其特征在于，由蛇麻花得到的粉碎物和/或提取物富含黃腐酚和/或其可藥用鹽。
6.一種神經生長因子產生增強劑，其特征在于，含有黃腐酚和/或其可藥用鹽作為有效成分。
7.一種神經生長因子產生增強用食品、飲料或飼料，其特征在于，含有由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物。
8.如權利要求7所述的食品、飲料或飼料，其特征在于，由蛇麻花得到的粉碎物和/或提取物富含黃腐酚和/或其可藥用鹽。
9.一種神經生長因子產生增強用食品、飲料或飼料，其特征在于，含有黃腐酚和/或其可藥用鹽。
10.一種學習和記憶能力的提高劑或改善劑，其特征在于，含有由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物作為有效成分。
11.如權利要求10所述的學習和記憶能力的提高劑或改善劑，其特征在于，由蛇麻花得到的粉碎物和/或提取物富含黃腐酚和/或其可藥用鹽。
12.一種學習和記憶能力的提高劑或改善劑，其特征在于，含有黃腐酚和/或其可藥用鹽作為有效成分。
13.一種學習和記憶能力的提高用或改善用食品、飲料或飼料，其特征在于，含有由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物。
14.如權利要求13所述的食品、飲料或飼料，其特征在于，由蛇麻花得到的粉碎物和/或提取物富含黃腐酚和/或其可藥用鹽。
15.一種學習和記憶能力的提高用或改善用食品、飲料或飼料，其特征在于，含有黃腐酚和/或其可藥用鹽。
全文摘要
按照本發(fā)明，提供一種對于必需增強神經生長因子產生的疾病有效的口服給藥用或靜脈給藥用藥物，其中含有由蛇麻花和/或當歸得到的粉碎物和/或提取物、或者黃腐酚和/或其可藥用鹽作為有效成分。該藥物作為癡呆癥或神經障礙等必需增強神經生長因子產生的疾病的治療劑或預防劑有用。另外，按照本發(fā)明，還提供一種含有上述有效成分的神經生長因子產生增強劑、神經生長因子產生增強用食品、飲料或飼料。該食品或飲料通過作為日常的飲食品進行攝取，能夠改善必需增強神經生長因子產生的疾病的癥狀等。另外，該飼料通過其神經生長因子產生增強作用，對維持生物體的體內平衡有用。而且，這些本發(fā)明的藥物等對于提高或改善生物個體的學習和記憶能力有效。
文檔編號A61P25/28GK1527717SQ02814128
公開日2004年9月8日 申請日期2002年7月12日 優(yōu)先權日2001年7月13日
發(fā)明者西山英治, 出口壽壽, 壽, 大野木宏, 宏, 杉山勝美, 美, 佐川裕章, 章, 之進, 加藤郁之進 申請人:寶生物工程株式會社