專利名稱：磺酰胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磺酰胺類、含有它們的藥物組合物及其作為硬骨魚緊張肽II拮抗劑的用途。
背景技術(shù)：
通過將直接神經(jīng)元調(diào)節(jié)與全身神經(jīng)激素激活結(jié)合對心血管自身穩(wěn)定進(jìn)行整體控制。盡管產(chǎn)生的收縮和松弛因子的釋放一般處于嚴(yán)格調(diào)節(jié)之下，但是目前這種狀態(tài)的失?？梢詫?dǎo)致帶有病理結(jié)果的心臟血流動力功能障礙。
包括這種神經(jīng)體液軸的主要哺乳動物血管活性因子、即血管緊張肽-II、內(nèi)皮縮血管肽-1、去甲腎上腺素、均通過與特異性G-蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)的相互作用而起作用。硬骨魚緊張肽-II代表這種神經(jīng)體液軸的新成員。
在魚類中，這種肽在不同終末器官系統(tǒng)和組織中具有顯著的血流動力和內(nèi)分泌作用·平滑肌收縮包括來自胃腸道和泌尿生殖道的平滑肌制備物在內(nèi)的血管和非血管來源。已經(jīng)在全身給藥外源性肽時(shí)描述了生壓和降壓活性；·滲透調(diào)節(jié)包括調(diào)節(jié)跨上皮離子(Na+，Cl-)運(yùn)輸?shù)淖饔?。盡管已經(jīng)描述了利尿作用，但是據(jù)推斷這類作用是對直接腎血管作用的繼發(fā)反應(yīng)(GFR升高)；·代謝硬骨魚緊張肽-II影響促乳素分泌并在魚中表現(xiàn)出脂解作用(激活三酰甘油脂酶，從而導(dǎo)致未酯化的游離脂肪酸轉(zhuǎn)移)(Pearson等Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)1980，77，5021；Conlon等J.Exp.Zool.1996，275，226。)在使用人類硬骨魚緊張肽-II進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)·它是極為有力和有效的血管收縮劑；
·表現(xiàn)出極耐除去的持續(xù)收縮活性；·對心臟功能(心肌收縮力)具有有害作用。
評價(jià)人類硬骨魚緊張肽-II在離體大鼠主動脈中的收縮活性且證實(shí)它是迄今為止鑒定的最有效的收縮興奮劑?；谌祟愑补囚~緊張肽-II的體外藥理學(xué)和體內(nèi)血流動力學(xué)分布發(fā)現(xiàn)它在特征在于血管收縮過度或異常和心肌功能障礙的心血管疾病中起病理作用(Ames等Nature 1999，401，282；Douglas &Ohlstein(2001)；Trends Cardiovasc.Med.，10印刷中)。
拮抗硬骨魚緊張肽-II受體的化合物可以用于治療充血性心力衰竭、中風(fēng)、局部缺血性心臟病(心絞痛、心肌缺血)、心律失常、高血壓(原發(fā)性高血壓和肺動脈高血壓)、COPD、纖維變性(例如肺纖維化)、再狹窄、動脈粥樣硬化、哮喘(Hay DWP，Luttmann MA，Douglas SA2000，Br J Pharmacol131；10-12)、神經(jīng)原性炎癥和代謝性血管病變，所有這些疾病的特征均在于血管收縮異常和/或心肌功能障礙。硬骨魚緊張肽拮抗劑除可以降血壓外還可以在過敏性人群中提供終末器官保護(hù)作用。
由于U-II和GPR14均在哺乳動物CNS中表達(dá)(Ames等Nature1999，401，282)，所以它們還可以用于治療成癮、精神分裂癥、認(rèn)知障礙/阿爾茨海默病(Gartlon J.Psychopharmacology(Berl)2001年6月；155(4)426-33)、沖動、焦慮、緊張、抑郁癥、疼痛、偏頭痛、神經(jīng)肌肉功能(neuromuscularfunction)、帕金森病、運(yùn)動障礙、醒睡周期和誘導(dǎo)刺激(incentivemotivation)(Clark等Brain Research 923(2001)120-127。
在橫紋肌肉瘤細(xì)胞系中表達(dá)功能性U-II受體且由此可以具有腫瘤適應(yīng)征。硬骨魚緊張肽還可能涉及各種代謝性疾病，諸如糖尿病(Ames等Nature1999，401，282，Nothacker等Nature Cell Biology 1383-385，1999)并涉及各種胃腸疾患、骨、軟骨和關(guān)節(jié)病(例如關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松)和泌尿生殖疾病。因此，這些化合物可以用于預(yù)防(治療)胃反流、胃運(yùn)動和潰瘍、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松和尿失禁。
發(fā)明概述本發(fā)明在第一個(gè)方面中提供了磺酰胺類和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明在第二個(gè)方面中提供了磺酰胺類作為硬骨魚緊張肽II拮抗劑和作為硬骨魚緊張肽II抑制劑的用途。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了磺酰胺類在治療與硬骨魚緊張肽II失衡相關(guān)的疾病中的用途。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了磺酰胺類在治療下列疾病中的用途充血性心力衰竭、中風(fēng)、局部缺血性心臟病(心絞痛、心肌缺血)、心律失常、高血壓(原發(fā)性高血壓和肺動脈高血壓)、腎病(急性和慢性腎衰/晚期腎病)與外周血管疾病(男性勃起功能障礙、糖尿病性視網(wǎng)膜病、間歇性跛行/肢體局部缺血病)和缺血性/出血性發(fā)作、COPD、再狹窄、哮喘、神經(jīng)原性炎癥、偏頭痛、代謝性血管病變、骨/軟骨/關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎和其它炎癥疾病、纖維變性(例如肺纖維化)、膿毒病、動脈粥樣硬化、脂血異常(dyslipidemia)、成癮、精神分裂癥、認(rèn)知障礙/阿爾茨海默病、沖動、焦慮、緊張、抑郁癥、帕金森病、運(yùn)動障礙、醒睡周期、誘導(dǎo)刺激(incentive motivation)、疼痛、神經(jīng)肌肉功能(neuromuscular function)、糖尿病、胃反流、胃運(yùn)動障礙、潰瘍和泌尿生殖疾病。
可以單獨(dú)或與一種或多種其它治療劑一起給藥硬骨魚緊張肽拮抗劑，所述的其它治療劑選自內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、A-II受體拮抗劑、血管肽酶抑制劑、利尿劑、地高辛以及雙重非選擇性β-腎上腺素受體和α1-腎上腺素受體拮抗劑組成的組。
本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)進(jìn)一步在下面的其優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述中記載。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽 通式(I)其中R1是被下列基團(tuán)中的任意一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代或未被取代的苯基鹵素、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6、CONR7R8、SC1-6烷基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基-CO2(C1-6烷基)；R2是氫、鹵素、CF3、CN或C1-4烷基；R3、R4、R7和R8獨(dú)立為氫、C1-6烷基或芐基；R5、R6和R9獨(dú)立為氫或C1-6烷基；X是O、S或CH2；n是1。
本文所用的術(shù)語″烷基″包括所有直鏈和支鏈異構(gòu)體。它們有代表性的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用的術(shù)語′鹵素′和′鹵代′包括氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子且可以以外消旋體和旋光體存在。所有這些化合物及其非對映體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
優(yōu)選R1是被下列基團(tuán)中的任意一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代或未被取代的苯基鹵素、CF3、OCF3、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基-CO2(C1-6烷基)或NO2；優(yōu)選R2是氫、鹵素、CF3或C1-4烷基；更優(yōu)選R2是鹵素或CF3；優(yōu)選R3是氫；優(yōu)選R4是氫；優(yōu)選R9是氫或C1-6烷基；優(yōu)選X是O。
優(yōu)選的化合物是(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽；(±)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；
2-溴-N-[4-氯-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；4-溴-2-氯-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-5-甲氧基-苯磺酰胺；2，4-二溴-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-5-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲基-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-異丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-異丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-異丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-異丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲氧基-5-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-(甲基丙酸酯)苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，4-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，5，6-四甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-異丙基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-乙基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4-氰基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-3，6-二溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-三氟甲氧基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-氟苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-丁基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氟-5-溴苯磺酰胺；
(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氟-5-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5-二氟苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-4-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-硝基-4-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二甲基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，6-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-5-氟-4-甲氧基-2-三氟甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，5-二氟-4-甲氧基-2-甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-6-溴-2，3-二氟-4-甲氧基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基-2-三氟甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，6-三氟-苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；4，5-二甲氧基-2-甲基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；4-溴-2-氯-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；N-[4-氯-3-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-溴-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；
(R)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-3-[((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；2，6-二氯-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4，5-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，3，4，5，6-五甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；4-溴-2，5-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；4-異丙基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；3，4-二溴-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4，6-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；5-溴-2，4-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；5-氯-2，4-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；4-氯-2，5-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；3，5-二甲氧基-2-甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4-二溴-5-甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2-溴-5，6-二氟-4-甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；
4，5-二甲氧基-2-三氟甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；2，4，5-三甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；和4-溴-2，6-二甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺。
更優(yōu)選的化合物是(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；和2，6-二氯-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺。
可以如反應(yīng)圖解1中所述制備通式(I)的化合物。
反應(yīng)圖解1
條件a)48％溴化氫，乙酸；b)氫(50psi)，鉑/碳，乙酸乙酯；c)焦碳酸二叔丁基酯，四氫呋喃，回流；d)1-R9-吡咯烷-3-醇，DIAD，三苯膦，四氫呋喃，0℃-環(huán)境溫度；e)6NHCl的二噁烷溶液；f)R1SO2Cl，氯仿，環(huán)境溫度。
例如，對茴香醚類1進(jìn)行酸為介體的脫甲基化得到苯酚類2。氫化硝基得到苯胺類3，隨后將其保護(hù)為其氨基甲酸叔丁基酯(tert-butoxy carbonylcarbamates)4。使用不同的醇類和標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu條件對4進(jìn)行烷基化，隨后除去氮保護(hù)基而得到苯胺類6。隨后對該苯胺類進(jìn)行磺?；玫侥康幕衔?。
可以按照反應(yīng)圖解2制備含有N-未取代的吡咯烷側(cè)鏈的類似物。
反應(yīng)圖解2 條件a)6N氯化氫/二噁烷，環(huán)境溫度；b)焦碳酸二叔丁基酯，四氫呋喃，環(huán)境溫度；c)R1-SO2Cl，氯仿，環(huán)境溫度；然后6N氯化氫/二噁烷，環(huán)境溫度。
由相應(yīng)的叔丁氧基羰基衍生物8制備含有N-未取代的吡咯烷側(cè)鏈的類似物。因此，在二噁烷中用4N氯化氫除去保護(hù)基而得到胺類9。將該仲胺選擇性保護(hù)為其氨基甲酸叔丁酯，從而得到苯胺10。使10磺?；?，隨后除去保護(hù)基而得到目的化合物11。
可以如下制備R2是CF3的化合物
反應(yīng)圖解3 條件a)50％過氧化氫，三氟乙酸，回流；b)1-R9-吡咯烷-3-醇，氫化鈉，四氫呋喃，0℃；c)氫(50psi)，鉑/碳，乙酸乙酯；d)R1-SO2Cl，氯仿，室溫。
例如，氧化苯胺12得到硝基苯13。用不同醇類取代芳基氟而得到醚類14。氫化硝基得到苯胺類15，隨后將其用不同的磺酰氯類磺酰化而的目的化合物16。
使用合適的操作、包括使用可選的氮保護(hù)基通過與上述和實(shí)驗(yàn)部分中所述類似的方法合成通式(I)的其余化合物。
合成標(biāo)題化合物中所用的許多任選取代的苯磺酰氯類并非商購且按照反應(yīng)圖解4制備。如WO9838182中所述制備2，4-二溴-5-甲氧基苯磺酰氯。
反應(yīng)圖解4 用氯磺酸處理取代的苯類20而得到所需的磺酰氯類21。
條件a)氯磺酸二氯甲烷，0℃-環(huán)境溫度。
為了使用通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽治療人和其它哺乳動物，一般按照標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)將其配制成藥物組合物。
可以按照標(biāo)準(zhǔn)方式、例如通過口服、非腸道、舌下、經(jīng)皮、直腸、通過吸入或通過口含來給藥通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽治療指定的疾病。
可以將口服給藥時(shí)是活性的通式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽配制成糖漿、片劑、膠囊和錠劑。糖漿劑一般由所述化合物或鹽于液體載體、例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水的混懸液或溶液與調(diào)味劑或著色劑組成。如果該組合物是片劑形式，那么可以使用通常用于制備固體制劑的任意藥物載體。這類載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、石膏、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。如果該組合物是膠囊形式，那么例如適合于在硬膠囊殼中使用上述載體進(jìn)行任何常見的包囊。如果該組合物是軟膠囊形式，那么可以考慮常用于制備分散體或混懸劑的任意藥物載體，例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油且將它們混入軟膠囊殼。
典型的非腸道組合物由所述化合物或鹽于任選含有非腸道可接受油的無菌含水或非水載體中的溶液或混懸液組成，所述的非腸道可接受油例如有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入用組合物是可以以干粉給藥的溶液、混懸液或乳劑形式或使用常用拋射劑、諸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的氣溶膠形式。
典型的栓劑包括以這種方式給藥時(shí)是活性的通式(1)化合物或其藥物上可接受的鹽與粘合劑和/或潤滑劑、例如聚乙二醇類、明膠、可可脂或其它低熔點(diǎn)植物蠟或脂肪或其合成類似物。
典型的經(jīng)皮制劑包括常用的含水或非水賦形劑，例如霜劑、軟膏、洗劑或糊劑或是含藥的硬膏劑、貼劑或膜劑形式。
優(yōu)選所述的組合物是單位劑型，例如片劑、膠囊或計(jì)量的氣溶膠劑量，使得患者可以自身給藥單劑量。
用于口服給藥的各劑量單位適宜含有0.1mg-500mg/Kg且優(yōu)選1mg-100mg/Kg且用于非腸道給藥的各劑量單位適宜含有0.1mg-100mg的通式(I)化合物或其以游離酸計(jì)算的藥物上可接受的鹽。用于鼻內(nèi)給藥的各劑量單位適宜含有1-400mg/人且優(yōu)選10-200mg/人。典型制劑適宜含有0.01-1.0％的通式(I)化合物。
用于口服給藥的每日劑量方案適宜約為0.01mg/Kg-40mg/Kg的通式(I)化合物或其以游離酸計(jì)算的藥物上可接受的鹽。用于非腸道給藥的每日劑量方案適宜約為0.001mg/Kg-40mg/Kg的通式(I)化合物或其以游離酸計(jì)算的藥物上可接受的鹽。用于鼻內(nèi)給藥和口吸入的每日劑量方案適宜為約10-約500mg/人?？梢詫⒒钚越M分每日給藥1-6次，這足以表現(xiàn)出所需的活性。
這些磺酰胺類似物可以用于治療充血性心力衰竭、中風(fēng)、局部缺血性心臟病(心絞痛、心肌缺血)、心律失常、高血壓(原發(fā)性高血壓和肺動脈高血壓)、腎病(急性和慢性腎衰/晚期腎病)與外周血管疾病(男性勃起功能障礙、糖尿病性視網(wǎng)膜病、間歇性跛行/肢體局部缺血病)和缺血性/出血性發(fā)作、COPD、再狹窄、哮喘、神經(jīng)原性炎癥、偏頭痛、代謝性血管病變、骨/軟骨/關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎和其它炎癥疾病、纖維變性(例如肺纖維化)、膿毒病、動脈粥樣硬化、脂血異常(dyslipidemia)、成癮、精神分裂癥、認(rèn)知障礙/阿爾茨海默病、沖動、焦慮、緊張、抑郁癥、帕金森病、運(yùn)動障礙、醒睡周期、刺激動力(incentivemotivation)、疼痛、神經(jīng)肌肉功能(neuromuscular function)、糖尿病、胃反流、胃運(yùn)動障礙、潰瘍和泌尿生殖疾病。
可以單獨(dú)或與一種或多種其它治療劑一起給藥硬骨魚緊張肽拮抗劑，所述的其它治療劑選自內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、A-II受體拮抗劑、血管肽酶抑制劑、利尿劑、地高辛和雙重非選擇性β-腎上腺素受體和α1-腎上腺素受體拮抗劑組成的組。
當(dāng)按照本發(fā)明給藥本發(fā)明的化合物時(shí)，沒有不可接受的毒理作用。
通過下列試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明化合物的生物活性。
放射性配體結(jié)合將含有穩(wěn)定克隆的人和大鼠GPR-14(20ug/試驗(yàn))的HEK-293細(xì)胞膜與200uM[125I]h-U-II(200Ci/mmol-1)(在有增加濃度的測試化合物的DMSO溶液(0.1nM-10uM)存在的情況下，最終的保溫體積為100ul(20mM Tris-HCl，5mM MgCl2)一起保溫。在室溫下保溫30分鐘，隨后用帶有Brandel細(xì)胞收集器的GF/B濾器過濾。通過γ計(jì)數(shù)對125I標(biāo)記的U-II結(jié)合進(jìn)行定量。在有100nM未標(biāo)記的人U-II存在的情況下通過125I U-II結(jié)合值確定非特異性結(jié)合值。通過非線性最小二乘方擬合對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
Ca2+-轉(zhuǎn)移將基于微量滴定板的Ca2+-轉(zhuǎn)移FLIPR試驗(yàn)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)用于對表達(dá)(穩(wěn)定)重組GPR-14的配體活化HEK-293細(xì)胞進(jìn)行功能性鑒定。在轉(zhuǎn)染后的當(dāng)天將細(xì)胞平板固定在聚-D-賴氨酸包被的96孔黑/空平板上。18-24小時(shí)后抽吸培養(yǎng)基并使載有Fluo 3AM-的細(xì)胞接觸不同濃度(10nM-30uM)的測試化合物，隨后接觸h-U-II。在該試驗(yàn)啟動后，每秒讀取一次熒光、持續(xù)1分鐘且然后每3秒讀取一次熒光、再持續(xù)1分鐘。計(jì)算不同測試化合物在50％下的抑制濃度(IC50)。
肌醇磷酸試驗(yàn)用1 uCi myo-[3H]肌醇/ml不含肌醇的Dulbecco改進(jìn)Eagel培養(yǎng)基將HEK-293-GPR14細(xì)胞在T150燒瓶中預(yù)標(biāo)記過夜。標(biāo)記后用Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS)將細(xì)胞洗滌兩次且然后在在37℃下的含有10mM LiCl的DPBS中保溫10分鐘。在沒有和有三種不同濃度(0.3、1和10uM)的測試化合物存在的情況下通過添加增加濃度的h-U-11(1pM-1uM)啟動本實(shí)驗(yàn)并在37℃下再持續(xù)保溫5分鐘，此后通過添加10％(終濃度)三氯乙酸并離心終止該反應(yīng)。用100ul的1M Trizma堿中和上清液并在使用甲酸鹽相的AG 1-X8柱(裝0.8ml，100-200目)上分離肌醇磷酸。用8ml的200mM甲酸銨洗脫肌醇一磷酸。用4ml的1M甲酸銨/0.1M甲酸洗脫合并的肌醇二磷酸和肌醇三磷酸。在β閃爍計(jì)數(shù)器上對洗脫的級分進(jìn)行計(jì)數(shù)?；趤碜詫φ涨€的位移值計(jì)算KB。
本發(fā)明化合物的活性范圍在(放射性配體結(jié)合試驗(yàn))Ki＝1nM-10000nM(實(shí)施例10，Ki＝270nM)。
下列實(shí)施例是舉例說明而并非限定本發(fā)明的實(shí)施方案。
實(shí)施例1(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽 a)2-氯-5-硝基苯酚將2-氯-5-硝基茴香醚(310g，1.7mol)溶于48％HBr(1.5L)與AcOH(1.2L)的混合物并在回流下加熱3天。將該深色溶液冷卻至室溫、傾入冰水(10L)并保持3小時(shí)。過濾出所得的無光澤的黃色固體、用水洗滌并在真空中干燥(230g，79％)mp 115-117℃。
b)2-氯-5-氨基苯酚用5％Pt/C(510mg，0.5重量％)處理2-氯-5-硝基苯酚(114g，0.66mol)溶于乙酸乙酯(500mL)所得到的溶液并在氫氣環(huán)境(30psi)中將該混合物振搖6小時(shí)。將該混合物通過Celite(塞力特硅藻土)過濾并用乙酸乙酯充分洗滌殘余物。蒸發(fā)乙酸乙酯而得到固體(95g，100％粗產(chǎn)率)，將其直接用于下一步。
c)4-氯-3-羥基苯基氨基甲酸叔丁酯向2-氯-5-氨基苯酚(95g，0.66mol)溶于THF(600mL)所得到的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(144g，0.66mol)溶于THF(600mL)所得到的溶液。將該反應(yīng)體系在回流狀態(tài)下加熱6小時(shí)，此時(shí)將其冷卻至室溫。在真空中除去溶劑并用乙醚(1000mL)稀釋殘余物且用1M檸檬酸(2×1000mL)洗滌。用乙醚(500mL)萃取水洗滌液并用鹽水(500mL)洗滌合并的有機(jī)物、干燥(MgSO4)且濃縮。將所得棕色固體與己烷一起研制并在真空中干燥而得到125g(78％)的標(biāo)題化合物mp103-106℃。
d)4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)苯胺在1小時(shí)內(nèi)向冷卻的(0℃)4-氯-3-羥基苯基氨基甲酸叔丁酯(55g，0.23mol)、(S)-1-甲基-吡咯烷-3-醇(24g，0.24mol)和三苯膦(89g，0.34mol)溶于THF(1.1L)所得到的溶液中通過加料漏斗逐滴加入DIAD(67mL，0.34mol)溶于THF(100mL)所得到的溶液。使所得溶液緩慢加熱至環(huán)境溫度并維持16小時(shí)。在真空中除去THF并用6N HCl(650mL)處理殘余物。將所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，此時(shí)將其用水(500mL)稀釋并過濾以除去三苯膦氧化物。用EtOAc(3×1L)和氯仿(5×1L)洗滌濾液以除去其它反應(yīng)副產(chǎn)物。然后用固體NaOH顆粒堿化水層并用乙醚(2×1L)和EtOAc(2×1L)萃取。用飽和NaHCO3(2×1L)和鹽水(1L)洗滌合并的有機(jī)層、干燥(MgSO4)并濃縮得到40g(80％)的標(biāo)題化合物MS(ES+)m/e[M+H]+227。
e)(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽將(R)-3-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-氯苯胺(56mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(4mL)。加入2，4，5-三甲氧基苯磺酰氯(66mg，0.25mmol)并將該混合物在室溫下攪拌2天。濃縮該混合物并使殘余物從乙醇中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物(85mg，69％)MS(ES+)m/e[M+H]+457。
實(shí)施例2a2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰氯 向冷卻的(0℃)4-溴藜蘆醚(15mL，100mmol)溶于二氯甲烷(100mL)所得到的溶液中逐滴加入氯磺酸(26mL，400mmol)。將該反應(yīng)體系緩慢加熱至環(huán)境溫度并維持3小時(shí)，此時(shí)將其濃縮并用乙醚(300mL)稀釋。然后用冰冷水(2×250mL)和鹽水(100mL)洗滌所得溶液、用硫酸鎂干燥并濃縮得到淺灰色粉末(25g，78％)。
通過適宜的原料替代如實(shí)施例2a中所述制備實(shí)施例15a、16a、44a、47a、48a、49a、50a、51a和1a化合物。

實(shí)施例2(R)-2-溴-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基-苯磺酰胺
a)4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)苯胺按照1(a)-(d)中的方法制備4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)苯胺。
b)2-溴-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基-苯磺酰胺向4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)苯胺(30g，132mmol)溶于1，2-二氯乙烷(500mL)所得到的溶液中加入2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰氯(42g，135mmol)溶于1，2-二氯乙烷(300mL)所得到的溶液。將所得溶液維持在環(huán)境溫度下14小時(shí)，此時(shí)過濾形成的固體、用二氯甲烷和乙醚洗滌并在真空中干燥(50℃)而得到58g(81％)的標(biāo)題化合物mp214℃(分解)；MS(ES+)m/e[M+H]+505。
通過替換適宜的原料如實(shí)施例1中所述制備實(shí)施例3-53化合物。







實(shí)施例54-59用5-氨基-鄰甲酚替代2-氯-5-氨基苯酚并用不同的磺酰氯取替代2，4，5-三甲氧基苯磺酰氯、按照1c-1e中所述的方法制備實(shí)施例54-59化合物

實(shí)施例60N-[4-氯-3-((R)吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-溴-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺 a)(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷向(R)-3-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2g，4.9mmol)溶于二噁烷(30mL)所得到的溶液中加入6N氯化氫(20mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，此時(shí)將其濃縮。將所得殘余物與乙酸乙酯和二氯甲烷一起研制、然后用2.5M氫氧化鉀(50mL)稀釋并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物(50mL)、用硫酸鎂干燥并濃縮至得到(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷(810mg，75％)。
b)(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷(810mg，3.9mmol)溶于四氫呋喃(40mL)所得到的溶液中加入焦碳酸二叔丁基酯(830mg，3.9mmol)。將所得溶液在環(huán)境溫度下維持20小時(shí)，此時(shí)將其用乙醚(100mL)稀釋、用5％檸檬酸水溶液(100mL)、水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌并用硫酸鎂干燥。濃縮該溶液而得到(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，99％)。
c)N-[4-氯-3-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-溴-3，4-二甲氧基苯磺酰胺向(R)-3-(5-氨基-2-氯苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)溶于氯仿(5mL)所得到的溶液中加入2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰氯(120mg，0.33mmol)。將所得溶液維持在環(huán)境溫度下24小時(shí)，此時(shí)將其濃縮。用二噁烷(4mL)和6 N氯化氫(2mL)稀釋殘余物并攪拌5小時(shí)，此時(shí)將其濃縮。從乙醇中結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物(22mg，11％)。MS(ES+)m/e492[M+H]+使用適宜的原料、按照實(shí)施例60的方法制備下列化合物。
實(shí)施例642-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺 a)2-氟-4-硝基三氟甲苯將4-氨基-2-氟三氟甲苯(25.0g，0.14mol，1.0當(dāng)量)溶于三氟乙酸(140ml)所得到的溶液加熱至回流、然后在35分鐘內(nèi)滴加50％過氧化氫(66.7ml，1.18mol，8.4當(dāng)量)處理。將該反應(yīng)體系在回流狀態(tài)下加熱1.5小時(shí)、然后再冷卻至環(huán)境溫度。將該體系傾入冰水(1L)、然后攪拌過夜。收集分離的油(潷析水相)、然后用乙醚(150ml)稀釋。用10％HCl(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌醚溶液，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓條件下蒸發(fā)而得到橙-棕色油狀物。蒸餾(14托，88-90℃)而得到產(chǎn)物、為黃色液體(15.0g，51％)
b)2-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-硝基三氟甲苯將2-氟-4-硝基三氟甲苯(12.4g，59.3mmol，1.0當(dāng)量)和(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(6.0g，59.3mmol，1.0當(dāng)量)溶于無水四氫呋喃(150ml)所得到的溶液冷卻至0℃、然后在5分鐘內(nèi)用60％氫化鈉(4.7g，0.12mol，2當(dāng)量)按份兒緩慢處理。不除去冰浴，使該反應(yīng)體系達(dá)到室溫并攪拌48小時(shí)。用水(50ml)和鹽水(100ml)使該反應(yīng)體系猝滅，然后將其萃取入乙醚(5×100ml)。用無水硫酸鎂干燥萃取物并用活性炭脫色1小時(shí)。通過塞利特硅藻土過濾。用硅膠(35g)處理濾液，然后蒸發(fā)得到保留在硅膠上的粗產(chǎn)物。進(jìn)行硅膠柱色譜分離(1％MeOH/EtOAc→5％MeOH/EtOAc)而得到產(chǎn)物(Rf 0.3，在1％MeOH/EtOAc中)、為橙色油狀物(7.85g，46％)。
c)3.((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯胺用10％鉑/碳(200mg)處理2-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-硝基三氟甲苯(7.8g，26.9mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)所得到的溶液、然后施加40psi氫壓力3小時(shí)。用無水硫酸鎂(5g)處理該淤漿、然后通過塞力特硅藻土填料過濾、用乙酸乙酯(2×25ml)沖洗濾餅、然后在減壓條件下蒸發(fā)濾液而得到油狀物。將該油溶于二氯甲烷(50ml)并蒸發(fā)兩次以除去夾帶的乙酸乙酯。該步驟得到產(chǎn)物、為澄清的淡棕色油狀物，它在放置時(shí)固化(6.9g，99％)LCMS 249(M++H)。
d)2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺在環(huán)境溫度下將3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯胺(250mg，0.96mmol)和2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰氯(303mg，0.96mmol)溶于無水1，2-二氯乙烷(5ml)所得到的溶液攪拌3天。在減壓條件下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至得到樹膠狀物，然后將其溶于二甲亞砜(3ml)并通過制備型HPLC純化。在減壓條件下蒸發(fā)合并的級分而得到產(chǎn)物、為TFA鹽。將其用10％NaOH水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)處理。將所得混懸液劇烈攪拌20分鐘、然后過濾以收集不溶性產(chǎn)物游離堿。將干燥的游離堿溶于甲醇(5ml)、然后用濃鹽酸(0.1ml)處理。在減壓條件下蒸發(fā)而得到產(chǎn)物鹽酸鹽、為淡黃色固體(347mg，63％)MS(ES+)m/e[M+H]+539。
實(shí)施例65-85
用3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯胺代替(R)-3-(1-甲基-3-吡咯烷基)-4-氯苯胺并用各種磺酰氯代替2，4，5-三甲氧基苯磺酰氯、按照1e中所述的方法制備實(shí)施例65-85化合物


實(shí)施例86可以按照各種方式并使用賦形劑制備含有本發(fā)明化合物的藥用制劑。這類制劑的實(shí)例如下。
片劑/組分每片1.活性組分 40mg(式I的化合物)2.玉米淀粉 20mg3.藻酸 20mg4.藻酸鈉 20mg5.硬脂酸鎂1.3mg2.3mg片劑制備方法步驟1在合適的混合器/摻合機(jī)內(nèi)摻合組分1、2、3和4。
步驟2向步驟1的摻合物中分次加入足量的水，在每次添加后謹(jǐn)慎混合。將這類添加水和混合步驟進(jìn)行至物質(zhì)團(tuán)具有可以將其轉(zhuǎn)化成濕顆粒的稠度為止。
步驟3通過使?jié)裎镔|(zhì)團(tuán)通過使用8目(2.38mm)篩的振動成粒機(jī)將濕物質(zhì)團(tuán)轉(zhuǎn)化成顆粒。
步驟4然后在140°F(60℃)下的烘箱中干燥濕顆粒至干。
步驟5用組分5使干顆粒潤滑。
步驟6在合適的壓片機(jī)上壓制潤滑的顆粒。
吸入制劑從計(jì)量劑量吸入器中使通式I的化合物(1mg-100mg)霧化以轉(zhuǎn)運(yùn)每次應(yīng)用的所需量藥物。
非腸道制劑通過將適宜量的通式I化合物溶于聚乙二醇、同時(shí)加熱來制備用于非腸道給藥的藥物組合物。然后用Ph Eur.的注射用水稀釋該溶液(至100ml)。然后通過0.22微米濾膜過濾將該溶液滅菌并密封在無菌容器內(nèi)。
上述說明書和實(shí)施例完全公開了如何制備和應(yīng)用本發(fā)明的化合物。然而，本發(fā)明并非限于上文所述的具體實(shí)施方案，而是包括權(quán)利要求范圍內(nèi)的對其所有改進(jìn)。涉及本文引述的雜志、專利和其它公開文獻(xiàn)的各種參考文獻(xiàn)包括了本領(lǐng)域中的狀況并將它們的全部內(nèi)容引入本文。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽 通式(I)其中R1是被下列基團(tuán)中的任意一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代或未被取代的苯基鹵素、CF3、OCF3、SCF3、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6、CONR7R8、SC1-6烷基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基-CO2(C1-6烷基)；R2是氫、鹵素、CF3、CN或C1-4烷基；R3、R4、R7和R8獨(dú)立為氫、C1-6烷基或芐基；R5、R6和R9獨(dú)立為氫或C1-6烷基；X是O、S或CH2；n是1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是被下列基團(tuán)中的任意一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代或未被取代的苯基鹵素、CF3、OCF3、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基-CO2(C1-6烷基)或NO2；R2是氫、鹵素、CF3或C1-4烷基；R3是氫；R4是氫；R9是氫或C1-6烷基；且X是O。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是被下列基團(tuán)中的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代或未被取代的苯基鹵素、CF3、CN、甲基、甲氧基；R2是鹵素或CF3；R3是氫；R4是氫；R9是氫或C1-6烷基；且X是O。
4.權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物組成的組(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽；(±)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；2-溴-N-[4-氯-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；4-溴-2-氯-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-5-甲氧基-苯磺酰胺；2，4-二溴-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-5-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-乙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲基-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-異丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(1-異丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-異丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-異丙基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，5-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-甲氧基-5-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-(丙酸甲基酯)苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，4-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，5，6-四甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-異丙基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-乙基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4-氰基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-3，6-二溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-三氟甲氧基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-氟苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-丁基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氟-5-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4-二氟-5-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5-二氟苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，5-二氟-4-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3-硝基-4-氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二甲基-4-溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二溴苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，6-三氯苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-5-氟-4-甲氧基-2-三氟甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，5-二氟-4-甲氧基-2-甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-6-溴-2，3-二氟-4-甲氧基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基-2-三氟甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，4，6-三氟-苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；4，5-二甲氧基-2-甲基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；4-溴-2-氯-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]苯磺酰胺；N-[4-氯-3-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-2-溴-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；(±)-N-[4-氯-3-(3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5-二甲氧基苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-3-[((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；2，6-二氯-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4，5-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，3，4，5，6-五甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；4-溴-2，5-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，3，4-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；4-異丙基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；2，4-二氯-6-甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；3，4-二溴-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4，6-三氯-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；5-溴-2，4-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；5-氯-2，4-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；4-氯-2，5-二氟-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺；4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；3，5-二甲氧基-2-甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2，4-二溴-5-甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2-溴-5，6-二氟-4-甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；4，5-二甲氧基-2-三氟甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基苯基]-苯磺酰胺；2，4，5-三甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；或4-溴-2，6-二甲基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺。
5.權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物組成的組(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-溴-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2-氯-4，5二甲氧基苯磺酰胺；(R)-N-[4-氯-3-(1-甲基-3-吡咯烷基氧基)-苯基]-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺；2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；2-氯-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；或2，6-二氯-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺。
6.權(quán)利要求1的化合物，選自2-溴-4，5-二甲氧基-N-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-4-三氟甲基-苯基]苯磺酰胺；或2-溴-N-[4-氯-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-4，5-二甲氧基苯磺酰胺。
7.藥物組合物，包括權(quán)利要求1的通式(I)化合物和藥物上可接受的載體或賦形劑。
8.藥物組合物，包括權(quán)利要求5的通式(I)化合物和藥物上可接受的載體或賦形劑。
9.通過拮抗硬骨魚緊張肽-II受體治療與硬骨魚緊張肽-II失衡相關(guān)的疾病的方法，該方法包括向需要該治療的患者給藥權(quán)利要求1的通式I化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的疾病是充血性心力衰竭、中風(fēng)、局部缺血性心臟病、心絞痛、心肌缺血、心律失常、原發(fā)性高血壓和肺動脈高血壓、腎病、急性和慢性腎衰、晚期腎病、外周血管疾病、男性勃起功能障礙、糖尿病性視網(wǎng)膜病、間歇性跛行/肢體局部缺血病、缺血性/出血性發(fā)作、COPD、再狹窄、哮喘、神經(jīng)原性炎癥、偏頭痛、代謝性血管病變、骨/軟骨/關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎和其它炎癥疾病、纖維變性、肺纖維化、膿毒病、動脈粥樣硬化、脂血異常、成癮、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、沖動、焦慮、緊張、抑郁癥、帕金森病、運(yùn)動障礙、醒睡周期、誘導(dǎo)刺激、疼痛、神經(jīng)肌肉功能、糖尿病、胃反流、胃運(yùn)動障礙、潰瘍和泌尿生殖疾病。
11.權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽的制備方法，該方法包括氫化通式(II)的化合物 其中R9和n如權(quán)利要求1中所述或可轉(zhuǎn)化成它的基團(tuán)，從而得到通式(III)的化合物 使通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物反應(yīng)R1-SO2Cl(IV)其中R1如權(quán)利要求1中所述或可轉(zhuǎn)化成它的基團(tuán)，且如果需要或必要，轉(zhuǎn)化R1和/或R9，從而得到通式(I)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及磺酰胺類、含有它們的藥物組合物及其作為硬骨魚緊張肽II拮抗劑的用途。
文檔編號A61P9/00GK1516580SQ02812039
公開日2004年7月28日 申請日期2002年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月7日
發(fā)明者達(dá)什揚(yáng)特·達(dá)內(nèi)克, 蒂莫西·F·加拉格, 史蒂文·D·奈特, D 奈特, F 加拉格, 達(dá)什揚(yáng)特 達(dá)內(nèi)克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司