專(zhuān)利名稱(chēng)：可促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙環(huán)化合物，特別是4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和2-取代的-4-芳基-喹唑啉衍生物及其新的藥物用途。
在例如下述公開(kāi)的專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)中，公開(kāi)了4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和其作為例如抗炎藥、止痛藥和退熱劑的治療用途GB 1,181,570(Roussel Uclaf)、DE OS 1,805,501A(Sandoz)、USP 3,925,548(Sandoz)、DE OS 1,935,404A、USP 4,067,868、USP 3,953,446、CH 612 186和USP4,387,223(Sumitomo)。Biarison(1-異丙基-7-甲基-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮)由Sandoz作為抗炎藥和止痛藥上市銷(xiāo)售。
類(lèi)似地，已提出2-取代的-4-芳基-喹唑啉化合物可用作抗炎止痛劑和退熱劑。因此，例如，EP 0 567 107A(Takeda)描述了喹啉和喹唑啉衍生物的制備方法和其作為抗炎劑的用途，特別是用于治療關(guān)節(jié)炎的用途。Takeda也提出了(EP 0 634 169A)類(lèi)似的喹啉和喹唑啉衍生物，它們可用于抑制骨吸收和治療骨質(zhì)疏松癥，并進(jìn)一步提出了該化合物可用作免疫抑制劑用于治療各種自身免疫性疾病。
現(xiàn)在，已發(fā)現(xiàn)某些4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和2-取代的-4-芳基-喹唑啉衍生物具有其它有益的活性，已表明這些衍生物可用于其它藥物應(yīng)用。
因此，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽在制備用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的藥物中的用途
其中 為 或 其中Y為O或S；R1表示1-3個(gè)取代基，其彼此獨(dú)立地選自O(shè)H、SH、鹵素、NO2、取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈炔氧基、低級(jí)鏈烷?；⒌图?jí)烷基砜、低級(jí)烷基亞砜或氨基)；R2為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基或羰基低級(jí)烷基)；R3表示1-3個(gè)取代基，選自鹵素、取代或未取代的(低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基或氨基)；R4’為氰基、鹵素、疊氮化物(-N＝N＝N)或取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、芳氧基、芳基低級(jí)烷氧基或氨基)。
已經(jīng)證實(shí)，用甲狀旁腺激素(PTH)和其類(lèi)似物及片段對(duì)患者進(jìn)行控制治療對(duì)于骨骼形成具有顯著的合成代謝作用。因此，那些可促進(jìn)PTH釋放的化合物，如用于本發(fā)明中的化合物可用于預(yù)防或治療與鈣的排除或吸收增加有關(guān)的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面包括一種預(yù)防或治療與鈣的排除或吸收增加有關(guān)的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病的方法，其中，向需要進(jìn)行該治療的患者施用有效量的如上所定義的式I化合物或其可藥用并且可裂解的酯或酸加成鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面包括一種用于預(yù)防或治療與鈣的排除或吸收增加有關(guān)的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病的藥物組合物，其包含如上所定義的式I化合物或其可藥用并且可裂解的酯或酸加成鹽，并含有可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
在本發(fā)明所述的下述術(shù)語(yǔ)具有下述含義。
鹵素是指I、Br、Cl或F。
本文中，和有機(jī)基團(tuán)和化合物一起使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指支鏈或直鏈的有機(jī)基團(tuán)或化合物，其含有最多并且包括7個(gè)、優(yōu)選最多并且包括4個(gè)、更優(yōu)選為1或2個(gè)碳原子。
低級(jí)烷基為支鏈或直鏈的基團(tuán)，其包含1-7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。低級(jí)烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基或叔丁基。
鹵代的低級(jí)烷基為被至多6個(gè)鹵原子取代的C1-C7低級(jí)烷基。
低級(jí)烷氧基為支鏈或直鏈的基團(tuán)，其包含1-7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。低級(jí)烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。
低級(jí)烯烴、鏈烯基或鏈烯氧基為支鏈或直鏈的基團(tuán)，其包含2-7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子并且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵。低級(jí)烯烴、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈烯氧基表示例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基和其氧基等同物。
低級(jí)炔烴、鏈炔基或鏈炔氧基為支鏈或直鏈的基團(tuán)，其包含2-7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子并且包含至少一個(gè)碳-碳三鍵。低級(jí)炔烴或鏈炔基表示例如乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基、丁炔基、異丙炔基或異丁炔基和其氧基等同物。
在本申請(qǐng)中，含氧取代基，如烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、羰基等包含其含硫同系物，如硫代烷氧基、硫代鏈烯氧基、硫代鏈炔氧基、硫羰基、砜、亞砜等。
芳基表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基。
碳環(huán)芳基表示單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳基，例如苯基或被1、2或3個(gè)取代基單、二或三-取代的苯基，所述取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、低級(jí)亞烷二氧基和氧-C2-C3-亞烷基；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低級(jí)亞烷二氧基為與苯基的兩個(gè)相鄰的碳原子連接的二價(jià)取代基，如亞甲二氧基或亞乙二氧基。氧基-C2-C3-亞烷基也是與苯基的兩個(gè)相鄰碳原子連接的二價(jià)基團(tuán)，如氧基亞乙基或氧基亞丙基。氧基-C2-C3-亞烷基-苯基的實(shí)例為為2，3-二氫苯并呋喃-5-基。
優(yōu)選的碳環(huán)芳基為萘基、苯基或被下述基團(tuán)單或二取代的苯基低級(jí)烷氧基、苯基、鹵素、低級(jí)烷基或三氟甲基，特別是苯基或被低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基單或二取代的苯基，尤其是苯基。
雜環(huán)芳基表示單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噻二唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或任何被取代的所述基團(tuán)，特別是如上所述被單或二取代的基團(tuán)。
優(yōu)選地，雜環(huán)芳基為吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或任何被取代的所述基團(tuán)，特別是如上所述被單或二取代的基團(tuán)。
環(huán)烷基表示飽和環(huán)烴，其可被低級(jí)烷基取代或是未取代的，包含3-10個(gè)環(huán)碳原子，其優(yōu)選為被低級(jí)烷基取代或未取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
R1可表示1-3個(gè)取代基；但更優(yōu)選表示1或2個(gè)取代基。R1取代基可存在于5、6、7或8任何置上；例如，在5、6或7位上，例如當(dāng)R1表示2個(gè)取代基時(shí)，它們可位于5和6或6和7位。優(yōu)選至少一個(gè)R1取代基在6位。
作為取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈炔氧基、低級(jí)鏈烷?；虬被?，R1可被1或2取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素(如Cl)、低級(jí)烷基(如乙基或甲基)、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、環(huán)烷基(如C3-C6環(huán)烷基)或氰基。
特別優(yōu)選的R1為炔丙氧基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、2-氯乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、3-氯丙氧基、2-甲基-烯丙氧基、正丁氧基、烯丙基、氨基、乙腈氧基(acetonitrileoxy)、甲基氨基、二甲基氨基、炔丙基氨基或烯丙基氨基；特別是，如實(shí)施例中所述的那些。
作為取代或未取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基或羰基低級(jí)烷基)，R2可被至多5個(gè)，通常是1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷氧基磺?；?、低級(jí)烷基羰基氧基、三氟甲基、任選被鹵代的芳基、任選被氧代基團(tuán)取代的吡咯烷基或-X-A-Z，其中-X-為-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-或-O-CO-，其中R5為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基或任選地單或二-低級(jí)烷基-取代的氨基低級(jí)烷基)，-A-為C1-C10烷基，優(yōu)選C3-C8烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)，如至多4個(gè)，優(yōu)選1、2或3個(gè)-O-、-S-或-NR5-中斷，Z為H、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基、-NR5R5’、-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、任選地被R5取代的-哌嗪基、-CH(COOH)2、-SO3-、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5’、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、4-嗎啉基或四氫吡喃基，其中R5、R5’和R5”彼此獨(dú)立地為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基，如吲哚基乙基)，或R5、R5’或R5”可連接在一起形成取代或未取代的N-雜環(huán)，其包含3-8個(gè)環(huán)原子，其中的一個(gè)或多個(gè)可進(jìn)一步包含選自O(shè)、S或-NR5-的其它雜原子，其中R5如前所定義。
作為芳基-低級(jí)烷基或環(huán)烷基-低級(jí)烷基，R2優(yōu)選為芳基甲基，如呋喃基甲基、吡啶基甲基、萘甲基或喹啉基甲基，或者特別是芐基或環(huán)烷基-甲基，如C3-C6環(huán)烷基-甲基，所有這些基團(tuán)均可以如上所述被取代或是未取代的，優(yōu)選被-X-A-Z取代。
在X-A-Z中-X優(yōu)選為-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-或-NR5-CO-；A優(yōu)選為-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-或C3-C6亞烷基，且Z優(yōu)選為酸性或堿性基團(tuán)，選自-NR5R5’、-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、4-嗎啉基、任選地被R5取代的-哌嗪基、-CH(COOH)2或-SO3-，其中，R、R’和R”如上所定義。
作為羰基低級(jí)烷基，R2優(yōu)選為低級(jí)烷氧基羰基甲基，如乙氧基羰基甲基，或芳基羰基甲基，如苯基羰基甲基，或氨基羰基甲基。
優(yōu)選的R2包括甲基、乙基、異丙基、3-氯丙基、異丁基、芐基、環(huán)戊基、苯基羰基甲基、氰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-羥基芐基、2-甲基芐基、2-硝基芐基、2-氨基芐基、2-氯芐基、2-氟-芐基、2-(6-氯-己氧基)-芐基、2-(6-二甲基氨基-己氧基)-芐基、2-(6-咪唑-1-基-己氧基)-芐基、3-羥基-芐基、3-氯芐基、3-氟芐基、3-甲氧基芐基、3-甲氧基羰基芐基、3-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-芐基、4-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-氨基甲?；?-芐基、4-硝基芐基、4-溴芐基、4-氯芐基、4-氟芐基、4-氨基芐基、4-羥基芐基、4-甲氧基芐基、4-三氟甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-甲硫基芐基、4-甲氧基羰基芐基、4-甲氧基羰基-2-甲氧基芐基、4-甲基磺?；S基、4-甲基羰基氧基芐基、2，6-二氟芐基、2，4-二氟芐基、3，4-二氟芐基、3，4-二氯芐基、2，4，6-三氟芐基、2，3，4，5，6-五氟芐基、5-硝基呋喃-2-基甲基、2-氰基芐基、3-氰基芐基、4-氰基芐基、5-氰基芐基、4-氰基甲氧基芐基、7-氟喹啉-2-基甲基、萘-2-基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-[4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁基]羰基氨基芐基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基、3-[(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-氨基羰基氨基]芐基、3-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)乙酰氨基-芐基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰氨基-芐基、3-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基)乙酰氨基-芐基、3-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰氨基-芐基、3-(4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基)乙酰氨基-芐基、3-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氨基)-芐基、3-(4-(4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基)丁酰氨基)-芐基、3-(4-[(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-丁酰氨基)-芐基、3-(4-嗎啉-4-基-丁酰氨基)-芐基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁酰氨基-芐基、苯基乙基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基、噻唑-2-基甲基、3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-芐基、3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-芐基、4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-芐基、3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基、3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-芐基、3-[2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙氧基]-芐基、3-(2-羥基-乙氧基)-芐基、2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-芐基、2-甲磺?；S基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-乙?；?2-苯基-乙基、2-氧代-2-苯基-乙基、2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基、環(huán)己基甲基、3-(2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙氧基羰基)-芐基，特別是在下述實(shí)施例中所述的那些。
R3表示1、2或3，例如，1個(gè)取代基，其在2-位或3-位，或更優(yōu)選在4-位，其選自鹵素、取代或未取代的(低級(jí)烷基或氨基)，其中，低級(jí)烷基優(yōu)選為未取代的，氨基優(yōu)選為被低級(jí)烷基單或二-取代的。
優(yōu)選的R3包括甲基、乙基、異丙基、叔丁基或氯。首選在4-位上的異丙基。
作為低級(jí)烷基，R4優(yōu)選為未取代的，如甲基或乙基或鹵代的如三氟甲基。
作為低級(jí)烷氧基(包括硫代烷氧基)，R4優(yōu)選為C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丁氧基，其是取代或未取代的，優(yōu)選被一個(gè)選自O(shè)H或芳基、如苯基或吡啶基的取代基取代。
作為芳氧基，R4優(yōu)選為苯氧基或吡啶氧基芳基，如3-吡啶氧基。
作為氨基，R4可為未取代的，被任選鹵代的單或二-低級(jí)烷基取代的，二取代從而形成任選地被單或二-低級(jí)烷基取代的5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地進(jìn)一步包含選自O(shè)、S、N或NR的其它雜原子，其中R為H或低級(jí)烷基。
優(yōu)選的R4包括氯、氟、氰基、甲基、-N＝N＝N、三氟甲基、甲氧基、異丙氧基、硫代異丙氧基、3-吡啶氧基、4-甲基-3-吡啶氧基、苯氧基、2，2，2-三氟乙基氨基、2-羥基乙氧基、3，5-二甲基-4-嗎啉基、2-甲基芐氧基、3-吡啶基甲氧基，特別是，如下述實(shí)施例中所述的那些。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了式II或式III的化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽在制備用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的藥物中的用途 其中Y為O或S；R1’表示1或2個(gè)取代基，其彼此獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NO2、取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈炔氧基、低級(jí)鏈烷酰基或氨基)，其中，任選存在的取代基為1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素(如氯)、低級(jí)烷基(如乙基或甲基)、低級(jí)鏈烯基(如烯丙基)、低級(jí)鏈炔基(如炔丙基)、環(huán)烷基(如C3-C6)或氰基的取代基；R2’為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基或羰基低級(jí)烷基)，這些基團(tuán)可被最多5個(gè)取代基，通常為1、2或3個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷氧基磺?；⒌图?jí)烷基羰基氧基、三氟甲基、任選地鹵代的芳基、任選被氧代基團(tuán)取代的吡咯烷基或-X-A-Z，其中-X-為-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-或-O-CO-，其中R5為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基或任選地單或二-低級(jí)烷基-取代的氨基低級(jí)烷基)，-A-為C1-C10烷基，優(yōu)選C3-C8烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)，例如至多4個(gè)，優(yōu)選1、2或3個(gè)-O-、-S-或-NR5-中斷，Z為H、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基、-NR5R5’、-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、任選地被R5取代的-哌嗪基、-CH(COOH)2、-SO3-、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5’、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、4-嗎啉基或四氫吡喃基，其中R5、R5’和R5”彼此獨(dú)立地為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基)，或R5、R5’或R5”可鍵合在一起形成取代或未取代的N-雜環(huán)，其包含3-8個(gè)環(huán)原子，其中的一個(gè)或多個(gè)可進(jìn)一步包含選自O(shè)、S或-NR5-的其它雜原子，其中R5如前所定義；R3’表示1個(gè)在4-位上的取代基，其選自取代或未取代的(低級(jí)烷基或氨基)，其中的低級(jí)烷基優(yōu)選為未取代的，并且氨基優(yōu)選被低級(jí)烷基單或二-取代；R4’為鹵素；氰基；未取代的低級(jí)烷基；未取代的或被一個(gè)選自O(shè)H或芳基(如苯基或吡啶基)的取代基取代的(C1-C4烷氧基、苯氧基或吡啶氧基)；未取代的氨基；被任選鹵代的單或二-低級(jí)烷基取代的氨基；或二取代從而形成任選地被單或二-低級(jí)烷基取代的5-7元雜環(huán)的氨基，所述雜環(huán)任選地進(jìn)一步包含選自O(shè)、S、N或NR的其它雜原子，其中R為H或低級(jí)烷基。
式I化合物包括許多新化合物，這些新化合物本身也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
因此，本發(fā)明包括式IV的化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽 其中，R1’如前所定義，R3”為低級(jí)烷基且R2”為取代或未取代的低級(jí)烷基，如異丙基、芳基-低級(jí)烷基，如芐基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基，如環(huán)己基甲基、芳基，如苯基或環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基；條件是，式IV的化合物不為1-芐基-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-(2-吡啶基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-(2-呋喃基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮或1-(2-噻吩基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
優(yōu)選地，R2”為取代或未取代的芳基-甲基，特別是芐基。任選存在的取代基如前所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式V的化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽 其中，R1’和R2’如前所定義，且R4”為鹵素；氰基；甲基；乙基；三氟甲基；或未取代或被一個(gè)選自O(shè)H或芳基(如苯基或吡啶基)的取代基取代的(C1-C4烷氧基、苯氧基或吡啶氧基)；或未取代的氨基；被任選鹵代的單或二-低級(jí)烷基取代的氨基；或二取代從而形成任選地被單或二-低級(jí)烷基取代的5-7元雜環(huán)的氨基，所述雜環(huán)任選地進(jìn)一步包含選自O(shè)、S、N或NR的其它雜原子，其中R為H或低級(jí)烷基。
特別是，本發(fā)明包括在如下實(shí)施例中所述的式IV化合物。
特別優(yōu)選的式IV化合物包括6-炔丙基氨基-1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；6-烯丙基氨基-1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；6-烯丙氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；5-烯丙基-6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯(三氟乙酸鹽)；1-(2-氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；6-烯丙氧基-1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；乙酸4-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯；1-苯并[1，2，5 ]噻二唑-5-基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-[2-(6-咪唑-1-基-己氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮(三氟乙酸鹽)；
4-(4-異丙基-苯基)-1-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-芐基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-芐基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；甲磺酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯；2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺；4-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮；2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；4-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺；
N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁酰胺；N-{3-[6-烯丙氧基-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酰胺；1-芐基-4-(3-氯-4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-環(huán)己基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮；1-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；1-[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮，或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽。
如以下所述，式II化合物可通過(guò)將式VII化合物環(huán)化進(jìn)行制備 其中，R1’、R2’和R3’如上所定義。式VII化合物具有作為PTH釋放促進(jìn)劑的活性，因此，本發(fā)明包括其用作PTH釋放促進(jìn)劑的用途，并且當(dāng)化合物本身是新化合物時(shí)，也包括化合物本身。
因此，本發(fā)明提供了式VII’化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽(在制備用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的藥物中的用途)
其中，R1、R2和R3如上述對(duì)式I的定義；或者R1作為2-位上的取代基與R2相連形成一個(gè)取代或未取代的4-8個(gè)環(huán)原子的含N烴環(huán)，該環(huán)任選地進(jìn)一步含有選自O(shè)、S或NR5的其它雜原子，其中R5為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基)。
本發(fā)明還包括采用式VII’的化合物和其酯和鹽預(yù)防或治療與鈣的排除或吸收增加有關(guān)的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病的方法和藥物組合物。
在式VII’的化合物中，R1、R2和R3具有對(duì)式I化合物優(yōu)選的含義。R1取代基可存在于苯胺環(huán)的2、3、4或5位的任何位置；例如，在2、3或4位，例如當(dāng)R1表示2個(gè)取代基時(shí)，可存在于3和4或4和5位。優(yōu)選至少一個(gè)R1取代基在4位。
因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式VII化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽(在制備用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的藥物中的用途) 其中，R1’、R2’和R3’如上述對(duì)式II的定義。
式VII”化合物包括許多新化合物，這些新化合物本身也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
因此，本發(fā)明包括式VII”化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽 其中各R1”彼此獨(dú)立地為H、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈炔氧基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鏈烯基氨基或低級(jí)鏈炔基氨基；R2為低級(jí)烷基、芳基甲基、環(huán)烷基甲基或被最多5個(gè)取代基取代的芳基甲基或環(huán)烷基甲基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、OH、SH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基磺?；⒌图?jí)烷氧基羰基氧基、三氟甲基、苯基或-X-A-Z，其中-X-、-A-、-Z如上所定義；R3”為取代或未取代的(低級(jí)烷基或氨基)。
因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括在如下實(shí)施例中所述的式VII”化合物。
以上列出的式I、II、III、IV、V、VII’、VII和VII”的化合物在下文中稱(chēng)為本發(fā)明的試劑。
包含游離羥基的本發(fā)明的試劑也可用于形成可藥用、生理學(xué)上可裂解的酯，這樣，其中的新化合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這種可藥用酯優(yōu)選前藥酯衍生物，如在生理?xiàng)l件下通過(guò)溶劑分解或裂解可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的含游離羥基的本發(fā)明試劑的那些。適宜的可藥用前藥酯為得自羧酸、碳酸單酯或氨基甲酸的那些，有利的是得自取代或未取代的低級(jí)鏈烷酸或芳基羧酸的酯。
本發(fā)明的試劑也可以可藥用鹽的形式存在，這樣，其中的新化合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?？伤幱名}包括與常規(guī)酸的酸加成鹽，例如，無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，或者有機(jī)酸，例如，脂族或芳族羧酸或磺酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、富馬酸、羥基馬來(lái)酸、丙酮酸、雙羥萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸或環(huán)己基氨基磺酸；也包括氨基酸，如精氨酸和賴氨酸。對(duì)具有酸性基團(tuán)如游離羧基的本發(fā)明化合物，可藥用鹽也可為金屬或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及與氨或適宜的有機(jī)胺形成的銨鹽。
式II和III的本發(fā)明試劑可按照下述過(guò)程制備式II的本發(fā)明試劑 其中，R1’、R2’和R3’如上所定義，可通過(guò)將式VII化合物 用縮合劑如氯代磺?；惽杷狨?ClSO2NCO)或氰酸鈉或硫氰酸鈉和乙酸縮合來(lái)制備，然后，如果需要的話，可將R1’、R2’或R3’殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1’、R2’或R3’殘基，得到另一種式II化合物。例如，將溶液中的式VII的二苯酮用氯代磺?；惽杷狨サ娜芤?，例如在苯中的溶液在冷卻下，例如在0℃下進(jìn)行處理。
其中R1’為硝基的式II的本發(fā)明試劑可通過(guò)將硝基還原，例如用阮內(nèi)鎳在EtOH/THF溶液中還原或者用鐵在AcOH溶液中還原，轉(zhuǎn)化成其中R1’為氨基的式II的試劑。其中R1’為氨基的式II的本發(fā)明試劑可通過(guò)與相應(yīng)的鹵化物、如溴化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其中R1’為被低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈炔基單或二-取代的氨基的相應(yīng)試劑，所述反應(yīng)在適宜的堿和其它適宜試劑的存在下進(jìn)行，例如對(duì)于單烷基化反應(yīng)，在TMSCl(作為中間體保護(hù)基以就地提供單保護(hù))和Hünig堿的存在下在CH2Cl2中進(jìn)行，或在K2CO3/DMF的存在下進(jìn)行。
式VII的二苯酮化合物(其中R1’為活化基團(tuán)，例如在6位的NO2)可通過(guò)將式VIII的相應(yīng)的氯代前體用相應(yīng)的胺R2’NH2進(jìn)行胺化來(lái)制備， 其中，R1’和R3’如上所定義；例如將式VIII化合物與胺一起加熱，例如，在密封管中在65℃下加熱10小時(shí)。
式VIII化合物可通過(guò)用例如Jones試劑氧化相應(yīng)的式IX醇獲得
其中，R1’和R3’如上所定義。
式IX的醇可通過(guò)使式X的2-氯苯甲醛與式XI的相應(yīng)有機(jī)金屬化合物進(jìn)行偶聯(lián)獲得 其中，R1’和R3’如上所定義，M例如為MgBr、Li或Ti(OR)3；如在下述實(shí)施例中所述。
或者，式VII的二苯酮化合物可這樣制備將式XXX的相應(yīng)的胺 用相應(yīng)的溴化物R2’Br和適宜的堿如K2CO3處理?；蛘?，式VII的化合物可這樣制備用胺XXX還原胺化相應(yīng)的醛，采用Ti(I-Opr)4作為脫水劑并用NaBH(OAc)3作為還原劑；胺XXX可由相應(yīng)的硝基衍生物通過(guò)還原獲得，例如用阮內(nèi)鎳還原；硝基衍生物可通過(guò)將式XXXI的相應(yīng)二苯酮用發(fā)煙硝酸進(jìn)行硝化獲得 其中，R3’如前所定義并且R1”為活化基團(tuán)。
式XXXI化合物可通過(guò)用例如Jones試劑氧化相應(yīng)的醇獲得，所述的醇又可以通過(guò)將得自式XXXIII的相應(yīng)溴化物的有機(jī)金屬化合物和式XXXII的醛偶聯(lián)獲得；例如如實(shí)施例中所述。
式XXX的胺也可以通過(guò)直接使式XV的2-氨基腈與式XXXIV的R3’-取代的溴化物偶聯(lián)進(jìn)行制備， 例如，包括將2-氨基腈化合物與溴化物和BuLi的加成產(chǎn)物進(jìn)行加成，通常是在冷卻下進(jìn)行，如在實(shí)施例中所述的。
或者，式II的本發(fā)明試劑可這樣獲得將式XII的化合物 其中，R1’、R2’和R3’如上所定義，用光氣進(jìn)行環(huán)化；例如，按照以下實(shí)施例中的描述進(jìn)行，然后，如果需要，將R1’、R2’或R3’殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1’、R2’或R3’殘基，得到式II的另一種化合物。
例如，其中R1’表示二-低級(jí)烷氧基(如6，7-二甲氧基)的式II化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二羥基化合物，例如用BBr3處理；而二羥基化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二鏈烯氧基化合物，即用相應(yīng)的鏈烯基溴(如烯丙基溴)進(jìn)行處理。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的喹唑啉硫酮試劑可這樣制備通過(guò)改變上面所述的方法，其中，用硫光氣代替光氣。
式XII的亞胺化合物可這樣獲得將式XIII的相應(yīng)的腈與相應(yīng)的Grignard試劑或式XIV的苯基鋰化合物偶聯(lián)，后者由丁基鋰和相應(yīng)的溴苯化合物制得 式XIII的腈可由式XV的相應(yīng)的2-氨基腈通過(guò)與R2’碘化物或溴化物反應(yīng)獲得；例如如實(shí)施例中所述。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II的本發(fā)明試劑可通過(guò)將式XVII的化合物 例如在高碘酸鈉和痕量的三氯化釕水合物的存在下氧化獲得。
式XVII的3，4-二氫-1.H.-喹唑啉-2-酮可這樣獲得將XVIII的苯基脲化合物與式XIX的醛進(jìn)行偶聯(lián)；
例如按照實(shí)施例中的描述進(jìn)行。式XVIII的脲可通過(guò)用氰酸鈉在乙酸中處理式XX的前體獲得 式XX的相應(yīng)化合物可通過(guò)用相應(yīng)的R2’鹵化物處理相應(yīng)的胺獲得；例如按照實(shí)施例中的描述進(jìn)行。
其中R2’為取代或未取代的芐基的另一種式II的本發(fā)明試劑可通過(guò)將式XXXXII的本發(fā)明試劑 用相應(yīng)的取代或未取代的芐基鹵化物在1-位進(jìn)行烷基化來(lái)制備；例如，反應(yīng)在例如LiHMDS和NaI的存在下，在溶液如THF/DMF中，采用溫和的加熱來(lái)進(jìn)行。式XXXXII的試劑可這樣制備在加熱下用HCl的二噁烷溶液處理其中R4’為的氯相應(yīng)的式III化合物。其中R4’為氯的式III化合物可這樣制備使相應(yīng)的R3’-取代的苯硼酸與相應(yīng)的式XXXXIII的R1’-取代的2，4-二氯喹唑啉偶聯(lián) 反應(yīng)通常在催化劑例如乙酸鈀(II)和K2CO3溶液的存在下、在加熱下進(jìn)行；例如，按照實(shí)施例中的描述進(jìn)行。式XXXXIII的二氯化合物可由相應(yīng)的2，4-二酮，例如在N，N-二乙基苯胺存在下用POCl3處理來(lái)制備；如實(shí)施例所述。2，4-二酮又可以通過(guò)將相應(yīng)的2-氨基苯甲酸用例如氰酸鉀在乙酸的存在下處理進(jìn)行環(huán)化來(lái)制備，如實(shí)施例所述。
本發(fā)明式III的試劑可按照如下描述制備因此，式III的試劑可這樣制備 其中，R1’、R2’和R4’如前所定義，特別是其中R4’為鹵素，例如氯，使相應(yīng)的式XXXX的4-鹵代如氯代喹唑啉 與式XXXXI的相應(yīng)的苯硼酸偶聯(lián)； 例如，反應(yīng)在溶液如DMF中，在例如三-O-甲苯基膦、乙酸鈀(II)和K2CO3水溶液的存在下進(jìn)行。
其中R4’為鹵素例如氯的式III的本發(fā)明試劑可通過(guò)替換R4’鹵素取代基轉(zhuǎn)化成另一種式III化合物。因此，例如，其中R4’為CN的試劑可這樣獲得在DABCO的存在下、在溶液例如DMSO/H2O中、在加熱的條件下用例如KCN處理R4’為鹵素的試劑；其中R4’為F的試劑可通過(guò)用KF處理獲得，例如在DMA存在下、在加熱的條件下進(jìn)行處理；
其中R4’為取代或未取代的芳氧基的試劑可通過(guò)用相應(yīng)的羥基-芳基前體處理獲得，例如在NaH存在下、在加熱的條件下進(jìn)行處理；其中R4’為取代或未取代的烷氧基的試劑可通過(guò)用相應(yīng)的羥基-烷基前體處理獲得，例如在NaH存在下、在加熱的條件下進(jìn)行處理；如實(shí)施例中所述。
因此，本發(fā)明包括一種制備式II或式III的本發(fā)明試劑的方法 其中，各個(gè)符號(hào)如上所定義，該方法包括a)對(duì)于式II的本發(fā)明試劑 其中，R1’、R2’和R3’如上所定義，將式VII化合物 用合劑如氯磺?；惽杷狨?ClSO2NCO)或氰酸鈉或硫氰酸鈉環(huán)化；
b)對(duì)于式II的本發(fā)明試劑，將式XII化合物 其中，R1’、R2’和R3’如上所定義，用光氣或硫光氣環(huán)化；c)對(duì)于其中R2’為取代或未取代的芐基的式II的本發(fā)明試劑，將式XXXXII的本發(fā)明試劑 用相應(yīng)的取代或未取代的芐基鹵化物在1-位上進(jìn)行烷基化；d)對(duì)于式II的本發(fā)明試劑，將式XVII的化合物氧化； 例如，在高碘酸鈉和痕量的三氯化釕水合物的存在下氧化；
e)對(duì)于式III的本發(fā)明試劑 其中，R1’和R3’如前所定義，并且其中R4’為鹵素、例如氯，使相應(yīng)的4-鹵代如氯代的式XXXX的喹唑啉 與相應(yīng)的式XXXXI的苯硼酸偶聯(lián)； 然后，如果需要的話，將R1’、R2’、R3’或R4’殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1’、R2’、R3’或R4’殘基，得到另一種式II或III的化合物。
上述式VII’的本發(fā)明試劑的制備方法也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了制備式VII的本發(fā)明試劑的方法 其中，R1’、R2’和R3’如上所定義，該方法包括
a)使式XXX的相應(yīng)的氨基二苯酮化合物烷基化 其中，R1和R3如上所定義，或者b)將式VIII的鹵代、如氯代的前體用相應(yīng)的胺R2-NH2胺化 其中，R1’和R3’如前所定義(例如當(dāng)R1’為活化基團(tuán)，如苯氨基環(huán)4-位上的NO2時(shí))，然后，如果需要的話，將R1’、R2’或R3’殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1’、R2’或R3’殘基，得到另一種式VII的化合物。
在涉及制備本發(fā)明的式II、III和IV’化合物的下述非限定性實(shí)施例中舉例說(shuō)明了本發(fā)明。
實(shí)施例6-硝基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮及其衍生物的合成
實(shí)施例16-硝基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮A.(2-氯-5-硝基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇的合成 向11.1g(60mmol)2-氯-5-硝基苯甲醛的140ml無(wú)水THF溶液中在-75℃下滴加86ml 0.72M 4-異丙基-苯基-溴化鎂(由4-異丙基-溴苯和鎂制備)。加完后，將混合物升至室溫。用稀鹽酸溶液/乙酸乙酯萃取得到20g深色的油，將其進(jìn)行快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯98∶2)。收率15g(81％)黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.71(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.31(d，2H)，7.22(d，2H)，6，17(d，1H)，2.90(七重峰，1H)，2.88(d，OH)，1.24(d，6H)。
B.2-氯-5-硝基-4’-異丙基-二苯酮的合成 將在10ml丙酮中的步驟A制備的醇(1.2g，4.14mmol)在0℃下用Jones試劑處理。繼續(xù)在室溫下過(guò)夜攪拌。真空蒸除丙酮，然后用乙酸乙酯/水萃取。收率1.09g(96％)黃色固體。m.p.86-89℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.29(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.73(d，2H)，7.67(d，1H)，7.36(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.29(d，6H)。
C.2-異丙基氨基-5-硝基-4’-異丙基-二苯酮的合成
將300mg(0.95mmol)步驟B獲得的化合物在15ml異丙基胺中的混合物在密封管中于65℃下加熱10小時(shí)。真空蒸除過(guò)量的胺。用乙酸乙酯/水對(duì)殘余物進(jìn)行萃取，以定量的收率得到黃色樹(shù)脂狀的產(chǎn)物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.24(寬峰，d，NH)，8.54(d，1H)，8.23(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.35(d，2H)，6.78(d，1H)，3.88(8-線系統(tǒng)，1H)，3.00(七重峰，1H)，1.36(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS327(M+1)+D.1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-硝基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 將步驟C獲得的粗產(chǎn)物二苯酮衍生物吸收于10ml苯中并用0.10ml(1.2mmol)氯代磺?；惽杷狨?用2ml苯稀釋)緩慢處理。在室溫下1小時(shí)后，用乙酸乙酯/水萃取得到粗產(chǎn)物，將其進(jìn)行快速色譜純化(石油醚/乙酸乙酯)。得到(乙醚重結(jié)晶后)140mg(40％)淺黃色固體。m.p.208-209℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.79(d，1H)，8.53(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.67(d，1H)，7.43(d，1H)，5.14(七重峰，1H)，3.03(七重峰，1H)，1.73(d，6H)，1.33(d，6H)。
MS352(M+1)+
實(shí)施例26-氨基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 用阮內(nèi)鎳(1g)對(duì)4.05g(11.5mmol)6-硝基-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮(步驟D)的150ml乙醇/50ml THF溶液進(jìn)行催化氫化，得到3.6g(定量)紅色固體。m.p.218-220℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.65(d，2H)，7.42(d，1H)，7.34(d，2H)，7.08-7.13(m，2H)，5.18(寬七重峰，1H)，3.67(寬峰，NH2)，2.99(七重峰，1H)，1.67(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS322(M+1)+實(shí)施例36-二烯丙基氨基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 將在5ml二氯甲烷中的100mg(0.311mmol)實(shí)施例2獲得的胺和130mg(0.93mmol)碳酸鉀的混合物在0℃下用80μl(0.93mmol，3當(dāng)量)烯丙基溴處理。繼續(xù)在50℃下攪拌過(guò)夜。進(jìn)行后處理得到紅色油，將其進(jìn)行快速色譜純化(石油醚/乙酸乙酯)。收率25mg(20％)黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.66(d，2H)，7.45(d，1H)，7.32(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.06(d，1H)，5.71-5.86(m，2H)，5.21(七重峰，1H)，5.15(d，2H)，5.09(d，2H)，3.88(d，4H)，2.98(七重峰，1H)，1.66(d，6H)，1.29(d，6H)。
MS402(M+1)+
實(shí)施例46-烯丙基氨基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 向?qū)嵤├?獲得的40mg(0.124mmol)胺和50μl(0.29mmol)二異丙基-乙基胺(在2ml二氯甲烷中)的溶液中滴加16μl(0.13mmol)三甲基甲硅烷基氯。在50℃下攪拌1小時(shí)后，加入1當(dāng)量烯丙基溴(11μl，0.13mmol)。將反應(yīng)物在該溫度下保持6小時(shí)。將用乙酸乙酯/水進(jìn)行萃取獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷)。收率10mg(33％)。m.p.209-211℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.67(d，2H)，7.43(d，1H)，7.33(d，2H)，7.07(dd，1H)，6.99(d，1H)，5.80-5.94(m，1H)，5.13-5.26(m，3H)，3.89(寬峰s，NH)，3，72(寬峰，d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1.66(d，6H)，1.29(d，6H)。
MS(ES+)362(M+1)+采用與上述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例56-二甲基氨基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.51(d，1H)，7.35(d，2H)，7.23(d，1H)，7.12(d，1H)5.23(七重峰，1H)，3.00(七重峰，1H)，2.91(s，6H)，1.68(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS350(M+1)+實(shí)施例66-二乙基氨基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 m.p.170-172℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.48(d，1H)，7.35(d，2H)，7.18(dd，1H)，7.04(d，1H)，5.23(寬七重峰，1H)，3.29(q，4H)，2.99(七重峰，1H)，1.30(d，6H)，1.12(t，6H)。
MS378(M+1)+實(shí)施例76-(二丙基氨基)-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 m.p.182-184℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.68(d，2H)，7.46(d，1H)，7.33(d，2H)，7.12(dd，1H)，6.91(d，1H)，5.24(寬七重峰，1H)，3.16(t，4H)，2.98(七重峰，1H)，1.67(d，6H)，1.54(6-線系統(tǒng)，4H)，1.28(d，6H)，0.85(t，6H)。
MS406(M+1)+
實(shí)施例86-(乙基氨基)-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 m.p.225-227℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.45(d，1H)，7.85(d，2H)，7.06(dd，1H)，6.99(d，1H)，5.21(寬七重峰，1H)，3.69(寬峰s，NH)，3.10(q，2H)，2.99(七重峰，1H)，1.68(d，6H)，1.30(d，6H)，1.24(t，3H)。
MS350(M+1)+實(shí)施例96-丙基氨基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 m.p.231-233℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.44(d，1H)，7.34(d，2H)，7.05(dd，1H)，6.97(d，1H)，5.20(寬峰，5-線系統(tǒng)，1H)，3.66(寬峰，NH)，2.93-3.06(m，3H)，1.67(d，6H)，1.62(6-線系統(tǒng)，被相鄰的信號(hào)造成部分模糊，2H)，1.30(d，6H)，0.97(t，3H)。
MS364(M+1)+實(shí)施例101-異丙基-4-(4-叔丁基-苯基)-6-硝基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.80(d，1H)，8.53(dd，1H)，7.72(d，2H)，7.67(d，1H)，7.59(d，2H)，5.15(七重峰，1H)，1.73(d，6H)，1.40(s，9H)。
MS366(M+1)+實(shí)施例116-氨基-1-芐基-4-(4-叔丁基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，1H)，7.53(d，2H)，7.20-7.32(m，6H)，7.10-7.14(m，2H)，7.00(dd，1H)，5.52(寬峰s，2H)，3.70(寬峰，NH2)，1.38(s，9H)。
MS384(M+1)+實(shí)施例126-二炔丙基氨基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.52-7.59(m，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.36(d，2H)，5.21(寬七重峰，1H)，4.06(d，4H)，3.00(七重峰，1H)，2.28(寬峰s，2H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS398(M+1)+實(shí)施例136-炔丙基氨基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.49(d，1H)，7.35(d，2H)，7.12-7.18(m，2H)，5.21(寬七重峰，1H)，3.87-4.00(m，3H)，3.00(七重峰，1H)，2.24(寬峰s，1H)，1.68(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS360(M+1)+實(shí)施例146-炔丙基氨基-1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.77(d，2H)，7.13-7.45(m，9H)，7.05(d，1H)，5.55(寬峰s，2H)，3.96(寬峰s，NH)，3.89(寬峰s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.23(s，1H)，1.33(d，6H)。MS408(M+1)+
實(shí)施例156-烯丙基氨基-1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.73(d，2H)，7.29-7.33(m，5H)，7.14(d，1H)，7.03(d，1H)，6.98(dd，1H)，5.78-5.93(m，1H)，5.54(s，2H)，5.21(dd，1H)，5.16(dd，1H)，3.89(寬峰s，NH)，3.70(寬峰s，2H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS410(M+1)+1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮和相關(guān)化合物的合成
實(shí)施例161-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮A.2-異丙基氨基-4，5-二甲氧基-苯甲腈的合成 將4.52g(25.4mmol)2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲腈、4.38g(31.7mmol)碳酸鉀和100mg銅粉在15ml 2-碘-丙烷中的懸浮液在90℃下攪拌5天。用乙酸乙酯/水萃取，真空濃縮，得到深色油，將其通過(guò)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷)。收率4.15g(74％)黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.81(s，1H)，6.16(s，1H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)，3.67(8-線系統(tǒng)，1H)，1.26(d，6H)。
MS221(M+1)+B.{2-[亞氨基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-4，5-二甲氧基-苯基}-異丙基-胺的合成 將冰冷卻的1.24g(6.27mmol)4-異丙基-溴苯的7ml無(wú)水乙醚溶液用4.3ml 1.6M(6.87mmol)丁基鋰(己烷溶液)處理。加完后，再繼續(xù)攪拌30分鐘。然后滴加500mg(2.27mmol)步驟A制備的腈(用7ml乙醚稀釋)。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物升溫至室溫。將形成的橙色溶液倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。將粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷)，得到223mg(29％)黃色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.4(寬峰，NH)，9.1(寬峰，NH)，7.24-7.30(m，4H)，6.69(s，1H)，6.28(s，1H)，3.93(s，3H)，3.75(寬峰，m，1H)，3.59(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.33(d，6H)，1.29(d，6H)。
MS341(M+1)+C.1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
向步驟B制備的200mg(0.587mmol)亞胺和0.24ml(1.72mmol)三乙胺的2ml甲苯溶液中滴加0.43ml(0.82mmol)光氣溶液(1.9M的甲苯溶液)。除去冷卻浴，當(dāng)混合物達(dá)到室溫后，反應(yīng)完成。用乙酸乙酯/水萃取，然后對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜處理(乙酸乙酯/己烷)，得到102mg(47％)喹唑啉酮。
m.p.160-162℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.36(2，2H)，7.26(s，1H)，6.98(s，1H)，5.27(寬峰，m，1H)，4.05(s，3H)，3.82(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，1.71(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS367(M+1)+類(lèi)似地制備其中R3’為叔丁基的相應(yīng)的化合物(4-叔丁基-苯基)-(2-異丙基氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.9(寬峰，NH)，7.54(d，2H)，7.44(d，2H)，7.07(s，1H)，6.23(s，1H)，3.94(s，3H)，3.73(8-線系統(tǒng)，1H)，3.67(s，3H)，1.35(s，9H)。
MS356(M+1)+
實(shí)施例176，7-二羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 將1.1ml(1.09mmol)BBr3溶液(1.0M的二氯甲烷溶液)加至100mg(0.272mmol)1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮中。在室溫下攪拌30分鐘后，將溶液倒入100ml水中。濾出形成的黃色沉淀，用乙醚洗滌，干燥，進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯)得到產(chǎn)物，為一種黃色固體。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)7.66(d，2H)，7.61(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.14(s，1H)，5.21(m，1H)，3.09(七重峰，1H)，1.71(d，6H)，1.34(d，6H)。
MS339(M+1)+實(shí)施例186，7-二-烯丙氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 向75mg(0.204mmol)6，7-二羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的2ml DMF溶液中加入0.5ml烯丙基溴和21mg(0.9mmol)NaH。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，用二氯甲烷稀釋并用水萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(二氯甲烷/MeOH)后得到黃色油狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3))7.65(d，2H)，7.36(d，2H)，7.28(s，1H)，7.00(s，1H)，6.19-5.94(m，2H)，5.54-5.28(m，5H)，4.80(d，2H)，4.54(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.67(d，6H)1.31(d，6H)。
MS419(M+1)+采用與實(shí)施例16類(lèi)似的方式制備下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例191-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮 m.p.149℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.56(d，1H)，7.69(s，1H)，7.4(d，2H)，7.29(d，2H)，7.00(d，1H)，4.95(七重峰，1H)，2.97(七重峰，1H)，2.04(s，3H)，1.69(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS321(M+1)+實(shí)施例201-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 m.p.128℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.89(dd，1H)，7.66-7.74(m，3H)，7.57(d，1H)，7.36(d，2H)，7.18(t，1H)，5.19(寬七重峰，1H)，3.00(七重峰，1H)，1.72(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS307(M+1)+
實(shí)施例211-異丙基-4-(3-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.63(s，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.39-7.47(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.26(s，1H)，5.23(寬七重峰，1H)，3.75(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.68(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS337(M+1)+實(shí)施例221-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-5-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 m.p.165℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.61(t，1H)，7.51(d，2H)，7.24(d，2H)，7.12(d，1H)，6.63(d，1H)，4.96(寬七重峰，1H)，3.57(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.68(d，6H)，1.27(d，6H)。
MS337(M+1)+實(shí)施例231-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
m.p.87-89℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.68(d，2H)，7.66(s，1H)，7.46-7.56(m，2H)，7.37(d，2H)，5.20(寬七重峰，1H)，3.01(七重峰，1H)，2.37(s，3H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS321(M+1)+實(shí)施例241-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 A.異丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺(已知的)的合成 將5g(40.6mmol)對(duì)甲氧基苯胺、4.1ml(40.6mmol)異丙基碘和5.7ml(40.6mmol)三乙胺的40ml甲醇溶液回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚/水萃取，將有機(jī)層蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化，用二氯甲烷/MeOH(98∶2)作洗脫劑，得到異丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)6.78(d，2H)，6.58(d，2H)，3.75(s，3H)，3.55(七重峰，1H)，1.09(d，6H)。
MS166(M+1)+B.1-異丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-脲(已知的)的合成 向4.47g(27.1mmol)異丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺的70ml乙酸溶液中每次少量地分批加入1.72g(25.4mmol)氰酸鈉，同時(shí)采用冰浴使溫度保持在低于15℃。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸出乙酸，將殘余物吸收于二氯甲烷中，用氫氧化鈉水溶液(1M)洗滌。將有機(jī)相蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物用二氯甲烷/己烷進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到1-異丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.10(d，2H)，6.94(d，2H)，4.85(七重峰，1H)，4.14(寬峰，2H)，3.83(s，3H)，1.04(d，6H)。
MS209(M+1)+C.1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氫-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 將1.0g(4.8mmol)1-異丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-脲、0.87ml(5.76mmol)枯醛和156μl(2.4mmol)甲磺酸的10ml甲苯溶液加熱回流3天。用水和乙酸乙酯萃取后，將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氫-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO)7.36(d，1H)，7.16(d，2H)，7.15(d，2H)，7.01(d，1H)，6.83(d，1H)，6.78(dd，1H)，5.13(d，1H)，4.32(七重峰，，1H)，3.66(s，3H)，2.81(七重峰，，1H)，1.40(d，3H)，1.37(d，3H)，1.13(d，6H)。
MS339(M+1)+D.1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 向3.65g(10.8mmol)1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氫-1.H.-喹唑啉-2-酮、4ml CCl4、4ml乙腈和8ml水的混合物中加入3.45g(16.2mmol)高碘酸鈉和痕量的三氯化釕水合物。在過(guò)夜攪拌后，加入水，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥并完全蒸發(fā)。將剩余的固體用乙醚洗滌，得到1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.70(d，2H)，7.54(d，1H)，7.38-7.31(m，4H)，5.21(七重峰，1H)，3.78(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.69(d，7.0，6H)，1.30(d，7.0，6H)。
MS337(M+1)+按照與上述實(shí)施例相似的方法制備下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例251-異丙基-4-(4-異丙基-2-甲基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.54(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.15(m，2H)，6.87(d，1H)，5.28(m，1H)，3.71(s，3H)，2.94(七重峰，1H)，2.22(s，3H)，1.70(d，6H)，1.28(d，6H)。
MS351(M+1)+實(shí)施例264-(4-乙基-苯基)-1-異丙基-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)769(.d，2H)，7.54(d，1H)，7.36-7.29(m，4H)，5.22(七重峰，1H)，3.77(s，3H)，2.74(q，2H)，1.68(d，6H)，1.29(t，3H)。
實(shí)施例274-(4-叔丁基-苯基)-1-異丙基-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.54(d，1H)，7.35-7.31(m，4H)，5.21(七重峰，1H)，3.79(s，3H)，1.69(d，6H)，1.38(s，9H)。
MS351(M+1)+
實(shí)施例281-環(huán)戊基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CD3OD)7.78(d，1H)，7.68(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.47(d，2H)，7.28(d，1H)，5.32(五重峰，1H)，3.77(s，3H)，3.04(七重峰，1H)，2.41-2.29(m，2H)，2.19-2.00(m，4H)，1.84-1.73(m，2H)，1.33(d，6H)。
MS363(M+1)+實(shí)施例291-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.40(d，2H)，7.35(t，1H)，7.33-7.24(m，7H)，5.56(s，2H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS385(M+1)+實(shí)施例301-(3-氯-丙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
用4-甲氧基-苯胺和1-溴-3-氯丙烷作為原料，按照與1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮類(lèi)似的方法制備該化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.74(d，2H)，7.71(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.33(d，1H)，4.51(m，2H)，3.80(s，3H)，3.78(t，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.29(m，2H)，1.34(d，6H)。
MS377(M+1)+6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮和6-烯丙氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 實(shí)施例316-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 向4.63g(13.8mmol)1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮中加入10ml二氯甲烷，然后加入27.6ml(27.6mmol)BBr3的1M二氯甲烷溶液。在室溫下過(guò)夜攪拌后，再加入14ml(14mmol)BBr3溶液。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)，將殘余物用乙醚重結(jié)晶。
1H NMR(CD3OD，300MHz)8.00(d，1H)，7.76(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.65(d，2H)，7.28(d，1H)，5.34(m，1H)，3.12(七重峰，1H)，1.72(d，6H)，1.36(d，6H)。
MS323(M+1)+實(shí)施例326-烯丙氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 向0.2g(0.62mmol)6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的1ml DMEU溶液中加入0.303g(0.93mmol)碳酸銫和78.8μl(0.93mmol)烯丙基溴。在室溫下攪拌3天后，將反應(yīng)混合物用水/二氯甲烷萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)，然后進(jìn)行制備型HPLC，得到6-烯丙氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.68(dt，2H)，7.52(d，1H)，7.38-7.32(m，4H)，6.00(ddt，1H)，5.37(dq，1H)，5.31(dq，1H)，5.20(七重峰，1H)，4.50(dt，1H)，3.00(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS363(M+1)+按照與上述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備下述實(shí)施例的化合物
實(shí)施例331-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.52(d，1H)，7.37(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.31(d，1H)，5.21(七重峰，1H)，3.87(t，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.79(六重峰，2H)，1.71(d，6H)，1.31(d，6H)，1.02(t，3H)。
MS365(M+1)+實(shí)施例346-乙氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.53(d，1H)，7.37(d，2H)，7.33(d，1H)，7.31(s，1H)，5.21(七重峰，1H)，3.98(q，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.40(t，3H)，1.31(d，6H)。
MS351(M+1)+實(shí)施例356-異丙氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.52(m，1H)，7.37(d，2H)，7.34-7.30(m，3H)，5.21(七重峰，1H)，4.45(七重峰，1H)，3.00(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS365(M+1)+實(shí)施例366-丁氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.53(d，1H)，7.37(d，2H)，7.35-7.30(m，2H)，5.21(七重峰，1H)，3.91(t，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.75(五重峰，2H)，1.69(d，6H)，1.47(六重峰，2H)，1.31(d，6H)，0.95(t，3H)。
MS379(M+1)+實(shí)施例371-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.55(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.36(d，2H)，5.20(七重峰，1H)，4.66(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS361(M+1)+實(shí)施例381-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-(2-甲基-烯丙氧基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.68(d，2H)，7.52(d，1H)，7.37-7.29(m，4H)，5.20(七重峰，1H)，5.01(s，2H)，4.40(s，2H)，2.99(七重峰，1H)，1.78(s，3H)，1.69(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS377(M+1)+實(shí)施例396-(2-氯-乙氧基)-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.68(d，2H)，7.55(d，1H)，7.40-7.33(m，4H)，5.20(七重峰，1H)，4.19(t，2H)，3.81(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS387(30)，385(100)(氯同位素圖案)(M+1)+實(shí)施例406-(3-氯-丙氧基)-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.39(d，2H)，7.37(m，1H)，7.34(m，1H)，5.21(七重峰，1H)，4.08(t，2H)，3.74(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.22(五重峰，2H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS401(30)，399(100)(氯同位素圖案)(M+1)+實(shí)施例416-環(huán)丙基甲氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.53(d，1H)，7.37(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.31(d，1H)，5.20(七重峰，1H)，3.76(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)，1.25(m，1H)，0.68-0.62(m，2H)，0.36-0.31(m，2H)。
MS377(M+1)+實(shí)施例425-烯丙基-6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 將40mg(0.11mmol)6-烯丙氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的4ml DMEU溶液在200℃油浴中加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行制備型HPLC，得到5-烯丙基-6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.51(d，1H)，7.48(d，2H)，7.39(d，1H)，7.25(d，2H)，5.63(ddt，1H)，5.02(d，1H)，4.94(m，1H)，4.87(d，1H)，3.23(d，2H)，2.94(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.26(d，6H)。
MS363(M+1)+實(shí)施例435-烯丙基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 將10mg(27.6μmol)5-烯丙基-6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、13.5mg(41.4μmol)碳酸銫、0.3ml DMEU和2.6μl(41.4μmol)碘甲烷的混合物攪拌過(guò)夜。用水/二氯甲烷萃取后，將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.49(d，2H)，7.42(d，1H)，7.35(d，1H)，7.26(d，2H)，5.51(ddt，1H)，4.89(七重峰，1H)，4.74(d，1H)，4.47(d，1H)，3.87(s，3H)，3.26(d，2H)，2.95(七重峰，1H)，1.68(d，6H)，1.26(d，6H)。
MS377(M+1)+按照與上述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例445-烯丙基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.50(d，2H)，7.49，(d，1H)，7.43(d，1H)，7.26(d，2H)，5.50，(ddt，1H)，4.88(七重峰，1H)，4.76(d，1H)，4.74(d，2H)，4.49(d，1H)，3.29(d，2H)，2.95(七重峰，1H)，2.53(t，2H)，1.68(d，6H)，1.26(d，6H)。
MS401(M+1)+實(shí)施例45[1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-喹唑啉-6-基氧基]-乙腈A.1-芐基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮的合成 向470mg(1.22mmol)1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮的5ml無(wú)水THF溶液在0℃下滴加2.44ml 1.0M(2.44mmol；2當(dāng)量)的三溴化硼溶液(二氯甲烷溶液)。加完后，將混合物升溫至室溫并攪拌4小時(shí)。將黃紅色溶液倒入水中，用CH2Cl2萃取。真空濃縮得到黃色固體。收率360mg(80％)。m.p.＞270℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.64(d，2H)，7.17-7.37(m，12H)，5.53(寬峰，1H)，2.94(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS371(M+1)+
B.[1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-喹唑啉-6-基氧基]-乙腈的合成 將在前一步驟獲得的100mg(0.27mmol)苯酚、22μl(0.35mmol；1.3當(dāng)量)氯乙腈和44.8mg(0.32mmol；1.2當(dāng)量)碳酸鉀的混合物在60℃下攪拌6小時(shí)。由于TLC顯示反應(yīng)不完全，因此補(bǔ)加1.5當(dāng)量氯乙腈并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將深色懸浮液用乙酸乙酯/水萃取。通過(guò)柱色譜純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到66mg(60％)標(biāo)題化合物。m.p.139-141℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.77(d，2H)，7.50(寬峰s，1H)，7.42(d，2H)，7.27-7.39(m，7H)，5.57(寬峰s，2H)，4.72(s，2H)；3.03(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS410(M+1)+實(shí)施例461-(3-氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
A.(4-異丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的合成 首先，向用THF覆蓋的3.4g(139mmol)鎂中加入一小部分26g(139mmol)3-溴-苯甲醚的150ml THF溶液。通過(guò)溫和地加熱以引發(fā)Grignard反應(yīng)，然后滴加入剩余的3-溴苯甲醚。反應(yīng)停止后，在20℃-30℃下緩慢地加入20.9ml(139mmol)枯醛的100ml THF溶液。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取。蒸出溶劑后，獲得粗產(chǎn)物(4-異丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇，將其直接在下一步驟中進(jìn)行氧化。
MS239(M-OH)+B.(4-異丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的合成 向34.5g(134mmol)(4-異丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的200ml丙酮溶液中緩慢地加入50ml Jones試劑(取自100ml含有26.7g CrO3和23mlH2SO4的含水儲(chǔ)備液)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入80ml異丙醇和50ml亞硫酸氫鈉(40％水溶液)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液中，用二氯甲烷萃取。在蒸出溶劑后，進(jìn)行快速色譜處理，采用梯度洗脫(己烷至己烷/乙酸乙酯(9∶1))，得到(4-異丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.77(d，2H)，7.40-7.32(m，5H)，7.13(m，1H)，3.86(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS255(M+1)+C.(4-異丙基-苯基)-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮和(4-異丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮的合成
在5℃-10℃下，向21.6g(84.9mmol)(4-異丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮中緩慢地加入60ml硝酸(100％)。在過(guò)夜攪拌后，將反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液(20％)中和，用二氯甲烷萃取。通過(guò)柱色譜分離出不同的異構(gòu)體，采用梯度洗脫(己烷至己烷/乙酸乙酯(8∶1))。
(4-異丙基-苯基)-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)8.25(d，1H)，7.69(d，2H)，7.30(d，2H)，7.07(dd，1H)，6.87(d，1H)，3.91(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS330(35)(M+1)+，270(100)(4-異丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮(RE 1445，未知)1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.53(t，1H)，7.31(d，2H)，7.23(d，1H)，7.08(d，1H)，3.98(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS300(7)(M+1)+，270(100)。
D.(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 將5.6g(18.7mmol)(4-異丙基-苯基)-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮的100ml甲醇溶液在2g阮內(nèi)鎳存在下在5巴下氫化5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘余物溶解于乙醚中，加入氯化氫氣體沉淀出鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.03(d，1H)，7.70(d，2H)，7.28(d，2H)，7.12(d，1H)，7.07(dd，1H)，3.77(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。MS270(M+1)+E.[2-(3-氯-芐基氨基)-5-甲氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 向100mg(0.327mmol)(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的1ml二氯甲烷溶液中加入140μl(0.818mmol)N，N-二異丙基-乙基胺和48.7μl(0.360mmol)3-氯-芐基溴。將反應(yīng)混合物加熱回流4天，用水/二氯甲烷萃取。將有機(jī)殘余物進(jìn)行色譜處理。為進(jìn)一步純化，通過(guò)加入氯化氫氣體從醚溶液中沉淀出相應(yīng)的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.67(d，2H)，7.43(d，2H)，7.47-7.19(m，5H)，7.16(d，1H)，7.07(t，寬峰，1H)，4.66(s，2H)3.81(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS396(30)，394(100)(氯同位素圖案)(M+1)+F.1-(3-氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
將游離堿形式的40mg(102μmol)[2-(3-氯-芐基氨基)-5-甲氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮的0.8ml乙酸溶液用6.6mg(102μmol)氰酸鈉處理并在室溫下過(guò)夜攪拌。將反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液(1M)堿化，用乙酸乙酯萃取并通過(guò)制備型HPLC純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.41-7.37(m，3H)，7.29-7.16(m，6H)，5.52(s，2H)，3.77(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS421(30)，419(100)(氯同位素圖案)(M+1)+按照與上述實(shí)施例的步驟A-E類(lèi)似的方式制備下述的甲酮化合物(2-異丙基氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)甲酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.06(d，NH)，7.58(d，2H)，7.29(d，2H)，7.03-7.10(m，2H)，4.76(d，1H)，5.75(七重峰，1H)，3.67(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.29(d，6H)，1.28(d，6H)。
MS312(M+1)+按照與實(shí)施例46類(lèi)似的方法制備下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例471-(3-氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.39(d，2H)，7.37(m，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.18(d，1H)，7.09(d，1H)，7.00-6.92(m，2H)，5.53(s，2H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS403(M+1)+實(shí)施例484-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-萘-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.83-7.72(m，6H)，7.49-7.36(m，6H)，7.31-7.18(m，2H)，5.72(s，2H)，3.74(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS435(M+1)+實(shí)施例494-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.63(d，2H)，7.42-7.39(m，5H)，7.27(m，1H)，7.09(d，1H)，5.59(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS410(M+1)+實(shí)施例504-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.59(s，1H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，7.37(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.99(d，1H)，5.57(s，2H)，4.02(s，3H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS473(M+1)+實(shí)施例51{4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.40(d，2H)，7.36(d，1H)，7.33(d，2H)，7.27-7.21(m，2H)，6.94(d，2H)，5.51(s，2H)，4.74(s，2H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS440(M+1)+實(shí)施例523-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)8.02(s，1H)，7.95(d，1H)，7.75(d，2H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，7.39(m，1H)，7.37(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.19(d，1H)，5.58(s，2H)，3.90(s，3H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS443(M+1)+
實(shí)施例534-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(3-硝基-芐基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)8.18(s，1H)，8.15(d，1H)，7.75(d，2H)，7.67(d，1H)，7.52(t，1H)，7.41(d，2H)，7.41(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.16(d，1H)，5.63(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS430(M+1)+3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸和3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺的合成
實(shí)施例543-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸 將0.67g(1.51mmol)3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯的4ml甲醇溶液用2.27ml(2.27mmol)氫氧化鈉水溶液(1M)處理。在過(guò)夜攪拌后，將反應(yīng)混合物酸化，用水/二氯甲烷萃取。將有機(jī)相進(jìn)行蒸發(fā)，得到3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.07(s，1H)，8.00(d，1H)，7.76(d，2H)，7.56(d，1H)，7.41(d，2H)，7.42(t，1H)，7.38(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.24(d，1H)，5.61(s，2H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS429(M+1)+實(shí)施例553-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺的合成 將0.60g(1.40mmol)3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸的5ml二氯甲烷溶液用144μl(1.68mmol)草酰氯處理。在過(guò)夜攪拌后，蒸出溶劑和過(guò)量的試劑，粗產(chǎn)物酰氯可不經(jīng)純化直接用于隨后的?；磻?yīng)。
將30mg(0.067mmol)酰氯的0.3ml二噁烷溶液用0.3ml氨水(25％)處理。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水/二氯甲烷萃取。將有相機(jī)進(jìn)行蒸發(fā)，得到3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.83(s，1H)，7.71(d，2H)，7.71(d，1H)，7.42(d，1H)，7.38(d，2H)，7.35(t，1H)，7.35(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.54(寬峰，1H)，5.80(寬峰，1H)，5.54(s，2H)，3.74(s，3H)，3.00七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS428(M+1)+按照與上述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備下述實(shí)施例的化合物
實(shí)施例563-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.39(d，2H)，7.36-7.27(m，5H)，7.24(dd，1H)，7.18(d，1H)5.56(s，2H)，3.75(s，3H)，3.07(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.92(s，3H)，1.31(d，6H)。
MS456(M+1)+實(shí)施例573-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)8.01(s，1H)，7.94(d，1H)，7.73(d，2H)，7.47(d，1H)，7.39(d，2H)，7.36(d，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.24(dd，1H)，7.18(d，1H)，5.58(s，寬峰，2H)，4.42(t，2H)，3.75(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.72(t，2H)，2.33(s，6H)，1.31(d，6H)。
MS500(M+1)+實(shí)施例583-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(s，1H)，7.73(d，2H)，7.67(d，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.27-7.20(m，2H)，6.32(寬峰，1H)，5.55(寬峰，2H)，3.75(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.96(d，3H)，1.31(d，6H)。
MS442(M+1)+實(shí)施例593-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸異丙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)8.03(s，1H)，7.93，d，1H)，7.74，(d，2H)，7.47-7.35(m，5H)，7.28-7.19(m，2H)，5.59(寬峰，2H)，5.24(七重峰，1H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.36(d，6H)，1.32(d，6H)。
MS470(M+1)+實(shí)施例603-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.04(s，1H)，7.96(d，1H)，7.74(d，2H)，7.47(d，1H)，7.40(d，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，5.59(s，2H)，4.47(t，2H)，3.79(t，2H)，3.76(s，3H)，3.62(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.52(t，2H)，2.26(s，6H)，1.32(d，6H)。
MS544(M+1)+實(shí)施例613-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯(三氟乙酸鹽) 1H NMR(300MHz，CDCl3)8.07(s，1H)，7.99(d，1H)，7.73(d，2H)，7.61(d，1H)，7.54(s，1H)，7.50-7.40(m，5H)，5.61(s，2H)，4.68(d，2H)，4.44(dd，2H)，3.92(dd，2H)，3.79(dd，2H)，3.32(m，2H)，2.89(s，6H)，1.33(d，6H)。
MS568(M+1)+實(shí)施例623-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸4-二甲基氨基-丁酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.03(s，1H)，7.94(d，1H)，7.75(d，2H)，7.48(d，1H)，7.40(d，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，5.59(s，2H)，4.83(t，2H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.84(t，2H)，2.24(s，6H)，1.80(五重峰，2H)，1.62(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS528(M+1)+實(shí)施例633-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸3-二甲基氨基-丙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)8.02(s，1H)，7.94(d，1H)，7.74(d，2H)，7.49(d，1H)，7.40(d，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.27-7.18(m，2H)，5.59(s，2H)，4.36(t，2H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.42(t，2H)，2.25(s，6H)，1.94(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS514(M+1)+實(shí)施例643-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.01(s，1H)，7.93(d，1H)，7.75(d，2H)，7.49(d，1H)，7.41(d，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，5.60(s，2H)，4.36(t，2H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.52-2.47(m，10H)，2.31(s，3H)，1.95(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS569(M+1)+實(shí)施例651-(3-氨基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 向260mg(0.610mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(3-硝基-芐基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的2.5ml二氯甲烷溶液中加入2.5ml乙酸和136mg(2.44mmol)鐵粉。過(guò)夜攪拌后，將反應(yīng)混合物用氫氧化鈉堿化，用水/二氯甲烷萃取。將有機(jī)層蒸發(fā)，得到1-(3-氨基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.38(d，2H)，7.33(d，1H)，7.27-7.25(m，2H)，7.13(t，1H)，6.91-6.74(m，3H)，5.45(s，2H)，3.74(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS400(M+1)+
實(shí)施例661-(3-甲?；被?芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 將20mg(50μmol)1-(3-氨基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的1ml甲酸溶液在100℃下加熱2小時(shí)。在蒸出甲酸后，將殘余物用乙醚洗滌，得到1-(3-甲?；被?芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物8.62(d，0.4H)，8.32(s，0.6H)，7.74-7.62(m，3H)，7.55-7.22(m，6.5H)，7.18-7.13(m，0.5H)，7.07(d，0.5H)，7.00-6.98(m，0.5H)，5.33-5.49(m，2H)，3.76(s，1.2H)，3.75(s，1.8H)，3.07-2.94(m，1H)，1.32(d，2.4H)，1.32(d，3.6H)。
MS428(M+1)+實(shí)施例67(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 將6.8g(22mmol)(4-異丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮在90ml甲醇和40ml THF中的溶液在常壓和室溫下，在存在2g阮內(nèi)鎳的條件下氫化20小時(shí)。過(guò)濾后，蒸出溶劑，將殘余物吸收于乙醚中，加入飽和的氯化氫/乙醚溶液沉淀出(4-異丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮的鹽酸鹽。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.31(d，2H)，7.24-7.13(m，3H)，6.91(寬峰，3H)，4.02(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS270(M+1)+實(shí)施例68(2-氨基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和(3，4-二氫-2.H.-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 A.(2-氨基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮 在惰性氣氛下，向0.5g(1.64mmol)(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的5ml二氯甲烷溶液中加入3.3ml(3.3mmol)BBr3的1M二氯甲烷溶液。在攪拌48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入1M硫代硫酸鹽水溶液中，用二氯甲烷萃取，得到(2-氨基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.61(d，2H)，7.30(d，2H)，7.13(d，1H)，6.86(d，1H)，6.48(t，1H)，5.0(寬峰，3H)，2.98(七重峰，1H)，1.29(d，6H)。
MS256(M+1)+B.(3，4-二氫-2.H.-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮
將0.5g(1.96mmol)(2-氨基-3-羥基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮、0.85ml(9.8mmol)二溴乙烷和0.67ml(3.9mmol)N-乙基-二異丙基胺的3ml二噁烷溶液在100℃下加熱5天。在用水/二氯甲烷萃取后，將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化，采用己烷至己烷/乙酸乙酯7∶1進(jìn)行梯度洗脫，得到(3，4-二氫-2.H.-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.56(d，2H)，7.29(d，2H)，7.13(d，1H)，6.92(d，1H)，6.45(t，1H)，4.25(t，2H)，3.58(t，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS282(M+1)+(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮的合成
實(shí)施例69(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮A.5，.N.-二甲氧基-.N.-甲基-2-硝基-苯甲酰胺的合成
將2.4g(12.2mmol)5-甲氧基-2-硝基苯甲酸溶解于50ml二氯甲烷中。加入草酰氯(1.2ml，13.4mmol)，將溶液冷卻至0℃。在加入兩滴DMF后，將溶液攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于50ml氯仿中，加入N，O-二甲基羥基胺(1.28g，13.4mmol)和吡啶(2.2ml，26.8mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。
將反應(yīng)混合物用乙醚/鹽水萃取，將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行結(jié)晶，得到2.1g(69％)產(chǎn)物，為黃色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.17(d，1H)，7.00-6.94(m，2H)，3.92(s，3H)，3.38(d，3H)。
MS241(M+1)+B.2-氨基-5，.N.-二甲氧基-.N.-甲基-苯甲酰胺的合成 用Pd/C將1.65g(6.87mmol)A中制備的產(chǎn)物氫化，過(guò)濾后得到83％的目的產(chǎn)物，為黃色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)6.80-6.61(m，3H)，4.8(寬峰，2H)，3.63(s，3H)，3.54(s，3H)，3.20(s，3H)。
MS211(M+1)+C.(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 將B中制備的610mg(2.9mmol)產(chǎn)物和578mg(2.9mmol)4-異丙基苯基溴溶解于11ml THF中。將溶液冷卻至-78℃，滴加BuLi(3.6ml，1.6M的己烷溶液)。30分鐘后，將溶液用1N HCl稀釋用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯)后，得到產(chǎn)物(570mg，73％收率)，為黃色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，7.05(dd，1H)，6.84-6.75(m，2H)，6.58(寬峰，2H)，3.56(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.23(d，2H)。
MS270(M+1)+實(shí)施例70(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮 將410mg(2.97mmol)碳酸鉀和150mg(0.59mmol)2-溴乙基吡啶氫溴酸鹽加至160mg(0.59mmol)(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的3ml丙酮溶液中。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌2天，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)名}水萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯)后得到黃色油狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.53(d，1H)，8.49(t，1H)，7.74(d，1H)，7.55(d，2H)，7.37(m，3H)，7.25(m，1H)，7.07(m，1H)，6.90(d，1H)，6.75(d，1H)4.52(d，2H)，3.57(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.23(d，6H)。
MS361(M+1)+按照與上述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例71(4-異丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.63(d，1H)，8.51(d，1H)，8.42(t，1H)，7.70(m，1H)，7.61(d，2H)，7.31(m，3H)，7.11(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.64(d，1H)，4.49(d，2H)，3.67(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.29(d，6H)。
MS361(M+1)+實(shí)施例721-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
A.(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 將18.8ml(30mmol)BuLi(1.6M的己烷溶液)滴加至冷卻(-5℃)的6g(30mmol)4-異丙基-1-溴苯的25ml乙醚溶液中。將反應(yīng)混合物在-5℃下攪拌15分鐘，再在室溫下攪拌1小時(shí)。此后，再將溶液冷卻至-5℃并滴加1.8g(10mmol)2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈的20ml乙醚/THF(1∶1)溶液。30分鐘后，將反應(yīng)混合物緩慢地倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解于200ml乙醚中，與100ml 2N HCl一起攪拌1小時(shí)。進(jìn)行色譜處理(DCM/MeOH 15∶1)后得到黃色油狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.47(d，2H)，7.37(d，2H)，7.11(寬峰，2H)，6.79(s，1H)，6.41(s，1H)，3.77(s，3H)，3.49(s，3H)，2.95(七重峰，1H)，1.23(d，2H)。
MS300(M+1)+B.(2-芐基氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 將228mg(1.65mmol)碳酸鉀和43μl(0.36mmol)芐基溴加至100mg(0.33mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的3ml二噁烷溶液中。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌3天，用乙酸乙酯稀釋并用鹽水萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。在進(jìn)行色譜(己烷/乙酸乙酯)處理后得到黃色油狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.38(t，1H)，7.57(d，2H)，7.42-7.20(m，7H)，7.15(s，1H)，6.17(s，1H)，4.49(d，2H)，3.78(s，3H)，3.64(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS390(M+1)+C.1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 向冷卻的100mg(0.26mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的3ml苯溶液中加入22μl(0.26mmol)氯代磺?；惽杷狨ァ?小時(shí)后，蒸出苯，將殘余物溶解于4ml THF/水(1∶1)中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用鹽水萃取。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)并將殘余物的油用乙醚結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.40-7.20(m，7H)，7.05(s，1H)，6.71(s，1H)，5.58(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS415(M+1)+按照與上述類(lèi)似的方法制備下列相應(yīng)的甲酮化合物[2-(3-氟-芐基氨基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.18(t，1H)，7.50-6.98(m，8H)，6.90(s，1H)，6.29(s，1H)，4.50(d，2H)，3.71(s，3H)，3.48(s，3H)，2.94(七重峰，1H)，1.21(d，6H)。
MS408(M+1)+4-{[2-(4-異丙基-苯甲?；?-4，5-二甲氧基-苯基氨基]-甲基}-苯甲腈 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.41(t，1H)，7.66-7.28(m，8H)，7.11(s，1H)，6.02(s，1H)，4.58(d，2H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS415(M+1)+[2-(3-氯-芐基氨基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.36(t，1H)，7.57(d，2H)，7.40-7.22(m，6H)，7.10(s，1H)，6.10(s，1H)，4.48(d，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS424(M+1)+(2-異丙基氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.96(d，1H)，7.52(d，2H)，7.31(d，2H)，7.06(s，1H)，6.27(s，1H)，3.94(s，3H)，3.76(七重峰，1H)，3.67(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.22-1.34(m，12H)。
MS342(M+1)+按照與實(shí)施例72類(lèi)似的方法制備下述實(shí)施例的化合物。
實(shí)施例731-異丁基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.39(d，2H)，7.29(s，1H)，6.78(s，1H)，4.21(d，2H)，4.06(s，3H)，3.84(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.35(七重峰，1H)，1.32(d，6H)，1.08(d，6H)。
MS381(M+1)+
實(shí)施例741-乙基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.68(d，2H)，7.37(d，2H)，7.29(s，1H)，6.78(s，1H)，4.36(q，2H)，4.05(s，3H)，3.82(s，3H)，2.98(七重峰，1H)，1.41(t，3H)，1.32(d，6H)。
MS353(M+1)+實(shí)施例751-(2-氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.47(td，1H)，7.38(d，2H)，7.30-7.23(m，1H)，7.26(s，1H)，7.12(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.84(s，1H)，5.62(s，2H)，3.93(s，3H)，3.79(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS433(M+1)+實(shí)施例761-(4-氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.39(d，2H)，7.34(dd，2H)，7.27(s，1H)，7.02(t，2H)，6.66(s，1H)，5.53(s，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS433(M+1)+實(shí)施例774-(4-叔丁基-苯基)-1-異丙基-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.64(d，2H)，7.58(d，2H)，7.14(s，1H)，7.13(s，1H)，5.11(七重峰，1H)，3.98(s，3H)，3.68(s，3H)，1.57(d，6H)1.34(s，9H)。
MS381(M+1)+按照以下描述制備下述的甲酮化合物。
2-氯-.N.-[2-(4-異丙基-苯甲?；?-4，5-二甲氧基-苯基]-2-苯基-乙酰胺的合成
向50mg(0.17mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的3ml二氯甲烷溶液中加入α-氯苯基乙酰氯(27ml，0.18mmol)和三乙胺(58ml，0.42mmol)。在室溫下攪拌48小時(shí)后，將溶液用氯仿/鹽水萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。在進(jìn)行色譜(己烷/乙酸乙酯)處理后得到黃色油狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)12.12(s，1H)，8.43(s，1H)，7.68-7.36(m，9H)，7.13(s，1H)，5.46(s，1H)，3.97(s，3H)，3.75(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS452(M+1)+實(shí)施例781-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-硫酮的合成 向100mg(2.94mmol){2-[亞氨基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-4，5-二甲氧基-苯基}異丙基-胺(按照實(shí)施例16的描述制備)的1ml二氯甲烷溶液中加入164μl(5.88mmol)三乙胺和4μl(5.88mmol)硫光氣。將形成的混合物在0℃下攪拌2天。此后，將反應(yīng)混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯，4∶1)，得到黃色油狀的目的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.73(d，2H)，7.46(d，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.49(七重峰，1H)，4.04(s，3H)，3.75(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.70(d，6H)，1.26(d，6H)。
MS383(M+1)+1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
實(shí)施例79A(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮A.2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的合成 將25g(150mmol)5-羥基-2-硝基-苯甲醛、44.9g(299mmol)碘化鈉、44.5g炔丙基溴(80％的甲苯溶液)、42ml N-乙基-二異丙基胺和400ml丙酮的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮，吸收于1M鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，得到2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)10.49(s，1H)，8.19(d，1H)，7.43(s，1H)，7.25(d，2H)，4.85(s，2H)，2.60(s，1H)。
B.(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的合成 在-75℃下，在40分鐘內(nèi)，向30.7g(150mmol)2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的200ml THF溶液中加入200ml(175mmol)4-異丙基溴化鎂的0.88MTHF溶液。在75°下攪拌1小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將有機(jī)相蒸發(fā)，得到(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.09(d，1H)，7.45(d，1H)，7.26(d，2H)，7.19(d，2H)，6.98(dd，1H)，6.52(寬峰，1H)，4.80(d，2H)，2.88(七重峰，1H)，2.71(寬峰，1H)，2.56(t，1H)，1.23(d，6H)。
MS308(100)(M-OH)+，294(50)
C.(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的合成 向冰冷卻下的(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的200ml丙酮溶液中滴加60ml Jones試劑。在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入異丙醇和亞硫酸氫鈉溶液(40％)使反應(yīng)停止。用二氯甲烷萃取，得到(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.27(d，1H)，7.70(d，2H)，7.30(d，2H)，7.18(dd，1H)，6.97(d，1H)，4.81(d，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.27(d，6H)。
D.(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 向10.59g(30.7mmol)(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的250ml乙酸溶液中加入13.6g(246mmol)鐵粉。在室溫下攪拌20小時(shí)后，加入2M氫氧化鈉溶液將反應(yīng)混合物堿化，過(guò)濾，用二氯甲烷萃取。進(jìn)行色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)作為洗脫劑，得到(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.64(d，2H)，7.30(d，2H)，7.12(s，1H)，7.05(d，1H)，6.72(d，1H)，5.71(寬峰，2H)，4.64(s，2H)，2.98(七重峰，1H)，2.48(s，1H)，1.30(d，6H)。
MS294(M+1)+
實(shí)施例79B(2-芐基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成 將100mg(0.341mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮、44.6μl(0.375mmol)芐基溴和32μl(0.375mmol)N-乙基-二異丙基胺的2ml二噁烷溶液在100°下加熱90小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物吸收于0.1M氫氧化鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。經(jīng)制備型HPLC得到(2-芐基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.58(d，2H)，7.39-7.31(m，6H)，7.27-7.22(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.78(d，1H)，4.53(s，2H)，4.48(s，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.91(s，1H)，1.30(d，6H)。
MS384(M+1)+實(shí)施例801-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 向66mg(0.172mmol)(2-芐基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的2ml乙酸溶液中加入11.7mg(0.172mmol)氰酸鈉。在攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物用1M氫氧化鈉溶液和二氯甲烷萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.75(d，2H)，7.51-7.43(m，5H)，7.37-7.23(m，5H)，5.61(s，2H)，4.71(s，2H)，3.07(s，1H)，3.05(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS409(M+1)+類(lèi)似地制備下述甲酮化合物乙酸4-{[2-(4-異丙基-苯甲?；?-4-炔丙氧基-苯基氨基]-甲基}-苯酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)7.59(d，2H)，7.42-7.36(m，4H)，7.13-7.05(m，4H)，6.78(d，1H)，4.53(s，2H)，4.49(s，2H)，3.00七重峰，1H)，2.91(s，1H)，2.26(s，3H)，1.30(d，6H)。
MS442(M+1)+按照與實(shí)施例79類(lèi)似的方法制備下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例816-烯丙氧基-1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CD3OD)7.71(d，2H)；7.50-7.39(m，4H)，7.36-7.23(m，6H)，5.98(ddt，1H)，5.60(s，2H)，5.31(d，1H)，5.25(d，1H)，4.51(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS411(M+1)+實(shí)施例82乙酸4-[6-烯丙氧基-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)7.70(d，2H)，7.53-7.41(m，4H)，7.37-7.32(m，3H)，7.08(d，2H)，5.98(ddt，1H)，5.59(s，2H)，5.31(d，1H)，5.25(d，1H)，4.52(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，2.24(s，3H)1.34(d，6H)。
MS469(M+1)+實(shí)施例83乙酸4-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.50(s，1H)，7.40-7.26(m，6H)，7.05(d，2H)，5.54(s，2H)，4.65(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(s，1H)，2.28(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS467(M+1)+實(shí)施例841-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.01(d，1H)，7.75-7.80(m，3H)，7.64(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.41(d，2H)，7.21-7.34(m，2H+CHCl3)，5.73(寬峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS467(M+1)+實(shí)施例854-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1-噻唑-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，1H)，7.70-7.75(m，3H)，7.48(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.37(d，2H)，7.34(d，1H)，5.78(s，2H)，4.66(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS416(M+1)+
基本按照以上實(shí)施例66所述的方法制備下述1-(羥基芐基)-取代的化合物，不同之處是在合成過(guò)程中用甲氧基-甲基(MOM)保護(hù)芐基羥基。
實(shí)施例86[2-(2-羥基-芐基氨基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.69(s，1H)，9.16(t，1H)，7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，7.24(dd，1H)，7.07(td，1H)，6.88(s，1H)，6.83(dd，1H)，6.75(td，1H)，6.43(s，1H)，4.40(d，2H)，3.80(s，3H)，3.48(s，3H)，2.94(七重峰，1H)，1.22(d，6H)。
MS406(M+1)+實(shí)施例871-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.88(d，1H)，7.72(d，2H)，7.54(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.23(ddd，1H)，6.97(dd，1H)，6.86(td，1H)，5.48(s，寬峰，2H)，4.69(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS425(M+1)+
實(shí)施例881-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.46(d，1H)，7.39(d，2H)，7.31(s，1H)，7.30(s，1H)，7.23(t，1H)，7.01(d，1H)，6.85(t，1H)，5.48(s，寬峰，2H)，4.10(s，3H)，3.82(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS431(M+1)+按照與上述基本相同的方法制備下述1-(羥基芐基)-取代的化合物，只是在合成過(guò)程中用乙?；Ｗo(hù)芐基羥基。
實(shí)施例891-(3-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.37(s，1H)，7.71(d，2H)，7.50-7.41(m，4H)，7.35(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.63-6.60(m，2H)，5.41(s，2H)，4.78(d，2H)，3.67(t，1H)，3.01(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS425(M+1)+
實(shí)施例901-(4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，2H)，7.18(d，2H)，6.76(d，2H)，5.45(bs，3H)，4.65(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS425(M+1)+實(shí)施例91合成1-[2-(6-氯-己氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 向482mg(1.13mmol)1-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml 1M氫氧化鈉水溶液。在攪拌5分鐘后，將溶劑蒸出。將殘余物溶解于4.8ml DMEU中，加入0.25ml(1.70mmol)1-溴-6-氯己烷。在室溫下攪拌3天后，再加入0.083ml1-溴-6-氯己烷，再在室溫下繼續(xù)攪拌1天。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯6∶1)。
1H NMR7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.32-7.26(m，2H)，7.21(ddd，1H)，6.99(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.80(t，1H)，5.56(s，2H)，4.43(d，2H)，4.10(t，2H)，3.56(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.96-1.79(m，4H)，1.63-1.56(m，4H)，1.33(d，6H)。
MS545(40)，543(100)(氯同位素圖案)(M+1)+實(shí)施例921-[2-(6-二甲基氨基-己氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 將50mg(92.1μmol)1-[2-(6-氯-己氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮和160μl二甲胺的乙醇溶液(33％)在60℃下加熱18小時(shí)。用二氯甲烷和0.1M氫氧化鈉水溶液萃取得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.27(m，2H)，7.10(td，1H)，6.98(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.80(t，1H)，5.55(s，2H)，4.63(d，2H)，4.09(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，2.34(dd，2H)，2.27(s，6H)，1.90(五重峰，2H)，1.63-1.40(m，6H)，1.32(d，6H)。
MS552(M+1)+按照與上述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備如下實(shí)施例的化合物實(shí)施例931-[2-(6-咪唑-1-基-己氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.38(d，2H)，7.27(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.20(td，1H)，7.03(s，1H)，6.96-6.86(m，3H)，6.80(t，1H)，5.55(s，1H)，4.63(d，2H)，4.06(t，2H)，3.95(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.88-1.78(m，4H)，1.58(五重峰，2H)，1.45-1.37(m，2H)，1.32(d，6H)。
MS575(M+1)+實(shí)施例944-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮(三氟乙酸鹽) 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.24(t，1H)，6.90(d，1H)，6.82(s，1H)，6.79(d，1H)，5.52(s，2H)，4.65(d，2H)，3.90(t，2H)，3.61(d，寬峰，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.98(m，寬峰，2H)，2.66(m，寬峰，2H)，2.56(t，1H)，2.03-1.32(m，16H)，1.33(d，6H)。
MS606(M+1)+
實(shí)施例95(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸4-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯(三氟乙酸鹽) 在0℃下，向過(guò)量光氣溶解于甲苯中的溶液中加入41.5μl(0.283mmol)N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺。5分鐘后，將溶劑蒸出，將殘余物溶解于2ml二氯甲烷中。在0℃下加入三乙胺(79.2μl，0.566mmol)和100mg(0.236mmol)1-(4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的2ml二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌20小時(shí)后，加入氨水和0.1M NaOH。用二氯甲烷萃取，然后經(jīng)反相制備型HPLC得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.54(d，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.42(d，2H)，7.10d，2H)，5.56(s，2H)，4.68(d，2H)，3.44(t，2H)，3.20-3.07(m，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.87(m，6H)，2.57(t，1H)，2.19(s，3H)，2.19-2.07(m，2H)，1.33(d，6H)。
MS567(M+1)+實(shí)施例964-(4-異丙基-苯基)-1-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-芐基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
向100mg(0.236mmol)1-(3-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的無(wú)水DMF(5ml)溶液中加入NaH(11mg，0.471mmol)，將溶液攪拌直到停止釋放氣體。加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙烷(34μl，0.247mmol)，將混合物在60℃下加熱20小時(shí)。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水停止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到一種黃色固體。將其進(jìn)行快速硅膠色譜純化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率111mg(85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.90(dd，1H)，6.86(m，1H)，6.80(dd，1H)，5.51(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.10(t，2H)，3.84(t，2H)，3.70(m，2H)，3.58(m，2H)，3.38(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS527(M+1)+實(shí)施例974-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 A.制備甲磺酸酯在室溫下向三甘醇單甲基醚(0.5ml，3.1mmol)的無(wú)水THF溶液中加入三乙胺(516μl，3.71mmol)，然后加入甲磺酰氯(265μl，3.41mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)，此時(shí)的TLC顯示完全轉(zhuǎn)化。將該溶液直接用于步驟B。
B.用甲磺酸酯對(duì)苯酚進(jìn)行烷基化向100mg(0.236mmol)1-(3-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸鉀(326mg，2.36mmol)，然后加入步驟A制備的甲磺酸酯(5ml，1.18mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流2天。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到一種黃色油。將其進(jìn)行快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(1∶1)洗脫得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率54mg(35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.90(dd，1H)，6.86(m，1H)，6.80(dd，1H)，5.52(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.09(t，2H)，3.82(t，2H)，3.60-3.72(m，10H)，3.55(m，2H)，3.37(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS615(M+1)+實(shí)施例984-(4-異丙基-苯基)-1-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 向100mg(0.236mmol)1-(4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸鉀(326mg，2.36mmol)，然后加入上述步驟A中制備的甲磺酸酯(5ml，1.18mmol)(參見(jiàn)實(shí)施例RT-3)。將反應(yīng)混合物加熱回流2天。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到一種黃色油。將其進(jìn)行快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(1∶1)洗脫得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率44mg(30％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，6.87(d，2H)，5.49(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.08(t，2H)，3.82(t，2H)，3.60-3.72(m，10H)，3.54(m，2H)，3.37(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS615(M+1)+實(shí)施例994-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 向100mg(0.236mmol)1-(3-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的無(wú)水DMF(5ml)溶液中加入NaH(11mg，0.471mmol)并將溶液攪拌直到停止氣體釋放。加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(34μl，0.236mmol)并將混合物在60℃下加熱2天。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水停止反應(yīng)并將混合物用10％檸檬酸酸化至pH 3。將混合物用乙醚萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到一種黃色固體，將其進(jìn)行快速硅膠色譜純化，用石油醚/乙酸乙酯(9∶1至1∶1)洗脫得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率56mg(49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.86-6.90(m，2H)，6.81(dd，1H)，5.52(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.08(t，2H)，3.71(m，2H)，3.43(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS483(M+1)+
實(shí)施例1004-(4-異丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 A.制備甲磺酸酯在室溫下，向三甘醇單甲醚(0.5g，2.35mmol)的無(wú)水THF溶液中加入三乙胺(392μl，2.82mmol)，然后加入甲磺酰氯(201μl，2.59mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)，此時(shí)的TCL顯示完全轉(zhuǎn)化。將該溶液直接用于步驟B。
B.用甲磺酸酯將苯酚烷基化向100mg(0.236mmol)1-(3-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸鉀(326mg，2.36mmol)，然后加入步驟A制備的甲磺酸酯(5ml，1.18mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流2天。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到一種黃色油。將其進(jìn)行快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(1∶1)洗脫得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率101mg(75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.40(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.86-6.90(m，2H)，6.80(dd，1H)，5.52(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.07(t，2H)，3.83(t，2H)，3.60-3.72(m，6H)，3.55(m，2H)，3.37(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS571(M+1)+按照與上述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備如下實(shí)施例的化合物。
實(shí)施例1014-(4-異丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-芐基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.50(d，2H)，7.41(m，3H)，7.23(t，1H)，7.09(d，1H)，6.94(d，1H)，6.86(t，1H)，5.64(bs，2H)，4.66(s，2H)，4.30(t，2H)，3.97(t，2H)，3.78(t，2H)，3.60(t，2H)，3.40(s，3H)，3.04(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.34(d，6H)。
MS527(M+1)+實(shí)施例1021-[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 向76mg(0.14mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-{3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-芐基}-1H-喹唑啉-2-酮(實(shí)施例RT-6)的MeOH(10ml)溶液中加入10wt％Dowex-50并將混合物劇烈攪拌3天。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并真空除去溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2中并依次用水和鹽水萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到一種黃色油。用二氯甲烷/乙醚(1∶1)通過(guò)制備型硅膠TLC純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率11mg(17％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)7.75(d，2H)，7.45-7.51(m，5H)，7.25(t，1H)，6.85-6.89(m，3H)，5.58(寬峰s，2H)，4.71(d，2H)，4.62(寬峰s，1H)，4.01(t，2H)，3.83(t，2H)，3.04-3.08(m，2H)，1.35(d，6H)。
MS469(M+1)+實(shí)施例1034-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-{3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-芐基}-1H-喹唑啉-2-酮 向640mg(1.51mmol)1-(3-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸鉀(2.08g，15.1mmol)，然后加入2-(2-溴-乙氧基)-四氫吡喃(475μl，3.02mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流2天。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到一種黃色油。將其進(jìn)行快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(1∶1)洗脫，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率830mg(71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.49(d，1H)，7.40(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.86-6.90(m，2H)，6.80(dd，1H)，5.52(寬峰s，2H)，4.68(m，1H)，4.65(d，2H)，4.07(m，2H)，4.00-4.05(m，1H)，3.84-3.88(m，1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.49-1.72(m，6H)，1.33(d，6H)。
MS553(M+1)+，也觀察到469(M-THP+1)。
實(shí)施例1044-(4-異丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
向125mg(0.29mmol)1-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸鉀(407mg，2.94mmol)，然后加入2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基-甲磺酸酯(如實(shí)施例RT-5的步驟A制備)(357mg，1.47mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱過(guò)夜。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到一種黃色油。將其進(jìn)行快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)洗脫得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。收率29mg(17％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.86-6.90(m，2H)，6.81(dd，1H)，5.60(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.28(dd，2H)，3.97(dd，2H)，3.78(m，2H)，3.63-3.68(m，4H)，3.55(m，2H)，3.36(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS571(M+1)+實(shí)施例105甲磺酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯
在實(shí)施例104的制備中，標(biāo)題化合物作為副產(chǎn)物分離出來(lái)。收率55mg(37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.77(d，2H)，7.49(d，1H)，7.17-7.44(m，7H)，7.03(d，1H)，5.69(寬峰s，2H)，4.66(d，2H)，3.36(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS503(M+1)+實(shí)施例1062-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺A.(4-異丙基-苯基)-[2-(3-硝基-芐基氨基)-5-炔丙氧基-苯基]-甲酮的合成 將30g(102mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮、23.8g(110mmol)3-硝基芐基溴和21ml(120mmol)Hünig’s堿在160ml二氯甲烷中的混合物在45℃下攪拌過(guò)夜。將形成的深色溶液用200ml水洗滌兩次然后用鹽水洗滌。將粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化(CH2Cl2/石油醚1∶1)，得到34.4g(79％)粘稠的紅色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.60(寬峰，t，1H)，8.20(s，1H)，8.11(d，1H)；7.66(d，1H)，7.58(d，2H)，7.47(t，1H)，7.30(d，2H)，7.24(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.57(d，2H)，4.51(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.47(t，1H)，1.29(d，6H)。
MS429(M+1)+B.4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-硝基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
在劇烈攪拌下，將步驟A中制備的34g(79.4mmol)二苯酮在200ml乙酸中的紅色溶液用6.2g(95mmol)氰酸鈉處理并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將混合物用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿　Ｓ锰妓釟溻c溶液洗滌然后濃縮，得到數(shù)批產(chǎn)物。最初的一批為黃色并且是純凈的，隨后的幾批為橙色并需要進(jìn)行快速色譜純化。合并收率25.9g(72％)。m.p.167-168℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.18(s，1H)，8.13(d，1H)；7.75(d，2H)，7.66(d，1H)，7.53(d，1H)，7.51(t，2H)，7.39(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.16(d，1H)，5.62(寬峰s，2H)，4.66(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS454(M+1)+C.1-(3-氨基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 將步驟B中制備的5.7g(12.57mmol)芳族硝基化合物和5.7g(0.10mol；8當(dāng)量)鐵粉在85ml乙酸中的混合物加熱至40℃并攪拌過(guò)夜。16小時(shí)后，再加入3.5g鐵粉并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將該褐色的懸浮液在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。真空濃縮，得到5.88g黃色泡沫物。進(jìn)行快速色譜處理(石油醚/乙酸乙酯)，得到2.80g(53％)黃色固體。m.p.186℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.48(s，1H)；7.39(d，2H)，7.30(s，2H)，7.11(t，1H)，6.73(d，1H)，6.62(s，1H)，6.57(d，1H)，5.46(寬峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.65(寬峰s，NH2)，3.02(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS424(M+1)+D.4-溴-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺的合成 將5.0g(11.8mmol)苯胺(步驟C)的溶液吸收于40ml CH2Cl2中并用冰浴冷卻。在約3-4℃下，加入2.3g(17.7mmol；1.5當(dāng)量)Hünig’s堿，然后滴加2.62g 4-溴-丁酰氯(在10ml CH2Cl2中的溶液)。將橙色溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將形成的黃色懸浮液在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。將真空濃縮后得到的殘余物進(jìn)行色譜處理(CH2Cl2/MeOH)，得到2.4g(53％)米色固體。
m.p.121-122℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)9.92(s，NH)，7.71(d，2H)，7.60(d，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.24(t，1H)，6.96(d，1H)，5.45(寬峰s，2H)，4.79(d，2H)，3.66(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.41(t，2H)，1.98(五重峰，2H)，1.28(d，6H)。
MS492(M+1-HBr)+E.N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁酰胺的合成
將由260mg(0.45mmol)上面制備的溴化物、98mg(0.68mmol；1.5當(dāng)量)N-甲氧基-乙基-哌嗪和130mg(0.94mmol)碳酸鉀在1ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)中組成的混合物在60℃下攪拌90分鐘。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。進(jìn)行色譜純化，得到65mg(24％)深黃色固體。m.p.140-141℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.63(s，1H)，7.74(d，2H)；7.51(d，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.36(d，2H)，7.24-7.32(m，3H)，7.04(d，1H)，5.51(寬峰s，2H)，4.62(d，2H)，3.47(t，2H)，3.33(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.48-2.56(m，8H)，2.38-2.48(m，6H)，1.88(五重峰，2H)，1.33(d，6H)。
MS636(M+1)+實(shí)施例1074-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 在0℃下，將300mg(0.52mmol)4-溴-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺的0.5ml THF溶液用25mg氫化鈉(約55％的礦物油分散液；0.57mmol)處理。除去冰浴，將混合物升至室溫。30分鐘后，用水/乙酸乙酯進(jìn)行處理，然后進(jìn)行色譜處理，得到100mg(39％)產(chǎn)物，為黃色固體。m.p.68-69℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.68-7.71(m，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.31(d，2H)，7.26-7.33(m，3H)，7.07(d，1H)，5.54(寬峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.83(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.59(t，2H)，2.55(t，1H)，2.14(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS492(M+1)+實(shí)施例1082-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺A.2-氯-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺的合成 在0℃下，將200mg(0.47mmol)1-(3-氨基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的3ml CH2Cl2溶液用41μl(0.52mmol；1.1當(dāng)量)氯乙酰氯和79μl(0.57mmol；1.2當(dāng)量)三乙胺處理。將混合物升至室溫。用水/CH2Cl2萃取，得到225mg(95％)黃色固體。m.p.170-172℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.31(s，1H)，7.75(d，2H)，7.61(d，1H)，7.51(d，1H)，7.47(s，1H)，7.39(d，2H)，7.27-7.37(m，3H)，7.13(d，1H)，5.54(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.17(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS500(M+1)+B.2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
將步驟A制備的100mg(0.20mmol)氯化物的5ml CH2Cl2溶液在室溫下用35μl(0.24mmol；1.2當(dāng)量)N，N，N-三甲基-1，3-丙二胺和36mg(0.26mmol；1 .3當(dāng)量)碳酸鉀處理。30分鐘后，將溫度升至40℃并繼續(xù)攪拌20小時(shí)。用水進(jìn)行處理，然后進(jìn)行色譜處理(CH2Cl2∶MeOH∶NH3100∶10∶1)，得到28mg(24％)黃色固體。m.D.122-124℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.31(s，1H)，7.76(d，2H)，7.57(s，2H)，7.50(s，1H)，7.39(d，2H)，7.27-7.35(m，3H)，7.06(d，1H)，5.54(寬峰s，2H)，4.65(s，2H)，3.13(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.49-2.58(m，3H)，2.30-2.40(m，5H)，2.21(s，6H)，1.57-1.77(寬峰，五重峰，2H)，1.33(d，6H)。
MS580(M+1)+按照與上面實(shí)施例所述類(lèi)似的方法，制備下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例1092-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氫基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺 m.p.203-205℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.07(s，NH)，7.76(d，2H)，7.47-7.62(m，3H)，7.39(d，2H)，7.28-7.35(m，3H)，7.05(d，1H)，5.78-5.96(m，1H)，5.54(寬峰s，2H)，5.12-5.26(m，2H)，4.65(d，2H)，3.13(s，2H)，2.96-3.09(m，3H)，2.48-2.73(m，9H)1.33(d，6H)。
MS590(M+1)+實(shí)施例110N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺 m.p.159-161℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.06(s，NH)，7.75(d，2H)，7.59(s，1H)，7.52(d，1H)，7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.27-7.33(m，3H)，7.05(d，1H)，5.54(寬峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.13(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.60-2.70(寬峰，4H)，2.54(t，1H)，2.45-2.57(寬峰，4H)，2.32(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS564(M+1)+實(shí)施例111N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺 m.p.198-200℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.08(s，NH)，7.75(d，2H)，7.69(s，1H)，7.46-7.56(m，2H)，7.39(d，2H)，7.27-7.35(m，3H)，7.05(d，1H)，5.54(寬峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.51(t，2H)，3.36(s，3H)，3.12(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.60-2.72(m，11H)，1.32(d，6H)。
MS608(M+1)+實(shí)施例112N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺 在-78℃下，將1.20g(2mmol)N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺用4.1ml 0.5M LDA-溶液(THF溶液)和0.35ml(2.0mmol)HMPT進(jìn)行處理。除去冷卻浴并繼續(xù)攪拌半個(gè)小時(shí)，同時(shí)溶液緩慢變紅。將反應(yīng)混合物再次冷卻至-78℃，加入284μl碘甲烷(2mmol；用5ml THF稀釋)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將橙色溶液進(jìn)行真空濃縮。將黃色泡沫狀殘余物進(jìn)行色譜純化(CH2Cl2/MeOH 9∶1)。收率480mg(13％)黃色泡沫物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.51(d，1H)，7.37(d，2H)，7.27-7.37(m，3H)，7.20(d，1H)，7.04-7.11(m，2H)，5.54(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，3.53(t，2H)，3.30(s，3H)，3.16(寬峰s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.79(寬峰s，2H)，2.57-2.68(m，9H)，2.40-2.52(寬峰，2H)，1.31(d，6H)。
MS622(M+1)+實(shí)施例113N-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
m.p.170-172℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.08(s，NH)，7.76(d，2H)，7.60(s，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.39(d，2H)，7.27-7.35(m，3H)，7.04(d，1H)，5.54(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，3.12(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.59-2.70(寬峰，4H)，2.48-2.58(寬峰，4H)，2.41(t，2H)，2.32(t，2H)，2.24(s，6H)，1.68(五重峰，2H+H2O)，1.32(d，6H)。
MS635(M+1)+實(shí)施例114N-{3-[4-(4-環(huán)丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺 1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.08(s，NH)，7.72(d，2H)，7.58(s，1H)，7.53(d，1H)，7.47(s，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.21(d，2H)，7.01(d，1H)，5.53(寬峰s，2H)，4.63(d，2H)，3.13(s，2H)，2.59-2.72(寬峰，4H)，2.55(t，1H)，2.46-2.58(寬峰，4H)，2.33(s，3H)，2.02(m，1H)，1.06-1.13(m，2H)，0.80-0.86(m，2H)。
MS562(M+1)+
按照與實(shí)施例106類(lèi)似的方法制備下述化合物。
實(shí)施例1154-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺 m.p.129-130℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.66(s，NH)，7.72(d，2H)，7.54(d，1H)，7.46(s，2H)，7.37(d，2H)，7.26-7.32(m，3H)，7.01(d，1H)，5.53(寬峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.34-2.58(m，17H)，2.33(s，6H)，1.90(五重峰，2H)，1.74(五重峰，2H)，1.33(d，6H)。
MS663(M+1)+實(shí)施例116N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁酰胺 m.p.124-125℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.70(s，NH)，7.74(d，2H)，7.61(d，1H)，7.47(d，1H)，7.42(s，1H)，7.37(d，2H)，7.26-7.31(m，3H)，7.01(d，1H)，5.52(寬峰s，2H)，4.63(d，2H)，3.43(t，2H)，3.16(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.42-2.76(m，7H)，2.23(s，3H)，1.84(五重峰，2H)，1.30(d，6H)。
MS581(M+1)+實(shí)施例117N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-嗎啉-4-基-丁酰胺 m.p.81-82℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.33(s，NH)，7.69(d，2H)，7.61(d，1H)，7.46(d，1H)，7.25-7.41(m，5H)，7.04(d，1H)，5.50(寬峰s，2H)，4.62(d，2H)，3.66(t，4H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，2.36-2.46(m，8H)，1.87(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS579(M+1)+實(shí)施例118N-{3-[6-烯丙氧基-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酰胺
m.p.152-153℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.52(s，NH)，7.70(d，2H)，7.55(d，1H)，7.32-7.45(m，5H)，7.25-7.29(m，2H+CHCl3)，7.03(d，1H)，5.90-6.06(m，1H)，5.52(寬峰s，2H)，5.26-5.38(m，2H)，4.48(m，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.35-2.57(m，12H)，2.24(s，3H)，1.89(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS594(M+1)+按照與在間位具有取代基的上述實(shí)施例類(lèi)似的方法，制備R2在對(duì)位或鄰位上有氮取代基的下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例1194-(4-異丙基-苯基)-1-(4-硝基-芐基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.172℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.19(d，2H)，7.76(d，2H)，7.54(d，1H)，7.48(d，2H)，7.41(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.64(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS454(M+1)+實(shí)施例1201-(4-氨基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.19(d，2H)，7.76(d，2H)，7.54(d，1H)，7.48(d，2H)，7.41(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.64(寬峰s，2H)，4.65(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS424(M+1)+實(shí)施例1211-(2-硝基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.24(d，H)，7.78(d，2H)，7.56(d，1H)，7.48(t，2H)，7.41(d，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.03(d，2H)，5.94(s，2H)，4.68(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.35(d，6H)。
MS454(M+1)+實(shí)施例1221-(2-氨基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.74-75℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.47(d，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.15(d，2H)，6.62(d，2H)，5.40(s，2H)，4.63(d，2H)，3.66(寬峰s，NH2)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS424(M+1)+實(shí)施例1231-芐基-4-(3-氯-4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 A.(2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯-4-異丙基-苯基)-甲酮的合成
向825g(2.43mol)(4-異丙基-苯基)-(2-硝基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲醇的8.25升乙酸溶液中加入1.70升次氯酸鈉溶液(約15％)(包含溶解的氯作為雜質(zhì))。分批加入40g RuCl3。在室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水和叔丁基-甲基醚萃取。將有機(jī)層蒸發(fā)，得到原料中間體。
將一部分該中間體(387.3g)溶解于6.0升乙酸中，然后加入535g鐵粉。在40℃下攪拌14小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌并蒸發(fā)。進(jìn)行柱色譜處理，得到(2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和(2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯-4-異丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.67(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.10(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.72(d，1H)，5.78(s，寬峰，2H)，4.55(d，2H)，3.47(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.30(d，6H)。
m.p.94℃(己烷/乙醚)B.(2-芐基氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯-4-異丙基苯基)-甲酮(鹽酸鹽)的合成 向100mg(0.305mmol)上面制備的胺的1ml DMEU溶液中加入28.5μl(0.336mmol)DIEA和40μl(0.336μmol)芐基溴。在60℃下加熱6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用稀鹽酸和乙醚萃取。將粗產(chǎn)物用制備型反相HPLC純化。用HCl氣體處理游離胺的乙醚溶液，得到鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.12(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.33(d，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.17-7.14(m，3H)，7.09(d，1H)，4.69(d，2H)，4.53(s，2H)，3.46(七重峰，1H)，2.61(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS420(30)，418(100)(M+1)+(氯同位素圖案)C.1-芐基-4-(3-氯-4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 按照與制備實(shí)施例62的化合物所述類(lèi)似的方法，用氰酸鈉進(jìn)行環(huán)化，由(2-芐基氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯-4-異丙基苯基)-甲酮(鹽酸鹽)制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.80(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.48(d，1H)，7.37-7.27(m，7H)，5.59(s，2H)，4.67(d，2H)，3.51(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS445(30)，443(100)(M+1)+(氯同位素圖案)實(shí)施例1241-(3-氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-硫酮的合成
向18mg(47.7μmol)[2-(3-氟-芐基氨基)-5-甲氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮的0.5ml THF溶液中加入6.9mg(71.5μmol)硫氰酸鉀和0.5ml乙酸。在60℃下攪拌過(guò)夜后，再加入20.9mg(215μmol)氰酸鉀，繼續(xù)在80℃下攪拌24小時(shí)。用氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷萃取，再用制備型HPLC純化，得到1-(3-氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-硫酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，2H)，7.40-7.24(m，6H)，7.07(d，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.20(寬峰，2H)，3.78(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS419(M+1)+實(shí)施例1254-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 A.雙-(4-甲氧基-苯基)-胺的合成
用0.72g(30mmol)鎂粉在THF(30mL)中制備5.61g(30mmol)4-溴苯甲醚Grignard試劑。將亞硝酸戊酯(1.33ml，10mmol)的THF(30ml)溶液滴加至Grignard試劑中并通過(guò)在冷水浴中冷卻使溫度保持在約室溫下。在室溫下攪拌2小時(shí)后，小心地加入溶解于10ml THF中的0.873ml(10mmol)三氯化磷。2小時(shí)后，加入100ml氫氧化鈉水溶液(1M)，將有機(jī)溶劑蒸出。用二氯甲烷萃取，然后進(jìn)行快速色譜，得到雙-(4-甲氧基-苯基)-胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)6.83(寬峰，8H)，3.78(寬峰，6H)。
B.1，1-雙-(4-甲氧基-苯基)-脲的合成 將423mg(1.85mmol)雙-(4-甲氧基-苯基)-胺的8ml乙酸溶液用120mg(1.85mmol)氰酸鈉處理。4.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入8g氫氧化鈉的100ml水溶液中。濾出形成的沉淀，干燥。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.26-7.22(m，4H)，6.89-6.85(m，4H)[非一級(jí)旋轉(zhuǎn)體系]，4.66(寬峰，2H)，3.79(s，3H)。
MS273(M+1)+C.4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
將144mg(0.53mmol)1，1-雙-(4-甲氧基-苯基)-脲、160μl(1.06mmol)枯醛和16μl(0.27mmol)甲磺酸的1ml二甘醇二甲醚溶液在100℃下加熱4天。將反應(yīng)混合物用水/二氯甲烷萃取，通過(guò)制備型HPLC分離出中間體二氫-喹唑啉酮。如前所述，用三氯化釕和高碘酸鈉進(jìn)行氧化，得到4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.42(d，2H)，7.38(d，1H)，7.29(d，2H)，7.23(dd，1H)，7.11(d，2H)，6.81(d，1H)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS401(M+1)+
2-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉和相關(guān)化合物的合成 實(shí)施例1262-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉
向1.4g(5.5mmol)2，4-二氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉的25ml DMF溶液中加入334mg(1.1mmol)三-O-甲苯基膦、1.0g(6.1mmol)4-異丙基苯硼酸、142mg(0.63mmol)乙酸鈀(II)和5.5ml 2N K2CO3水溶液。在110℃下加熱3小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫并用硅藻土過(guò)濾。將溶液用乙醚/鹽水萃?。粚⒂袡C(jī)層干燥并蒸發(fā)。用乙醚進(jìn)行結(jié)晶得到黃色固體狀所需產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.43(d，2H)，7.37(s，1H)，7.30(s，1H)，4.08(s，3H)，3.93(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS343(M+1)+實(shí)施例1272-異丙氧基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉 將11mg(0.44mmol)NaH溶解于2ml異丙醇中，在室溫下攪拌2小時(shí)。此后，加入30mg(0.088mmol)2-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉，將溶液在55℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)名}水萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯)后得到黃色油狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.40(d，2H)，7.34(s，1H)，7.20(s，1H)，5.49(七重峰，1H)，4.06(s，3H)，3.89(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.46(d，6H)，1.32(d，6H)。
MS367(M+1)+
實(shí)施例1284-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-苯氧基-喹唑啉的合成 將216mg(2.30mmol)苯酚和11mg(0.44mmol)溶于2ml叔丁醇中，將形成的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。此后，加入80mg(0.23mmol)2-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉，將溶液在85℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋?zhuān)名}水萃取。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯)后得到黃色固體狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.46-7.19(m，9H)，4.01(s，3H)，3.91(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS401(M+1)+實(shí)施例1292-氟-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉的合成 將80mg(0.23mmol)2-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉和100mg(1.70mmol)KF的1ml二甲基乙酰胺溶液在90℃下攪拌5天。萃取(乙酸乙酯/鹽水)后，將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜處理(己烷/乙酸乙酯)，得到25mg(33％)黃色油狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.46-7.41(m，3H)，7.30(s，1H)，4.07(s，3H)，3.93(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS327(M+1)+
實(shí)施例1304-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-甲腈的合成 向30mg(0.49mmol)KCN和5.7mg(0.05mmol)DABCO的2ml DMSO溶液中加入1ml水。加入70mg(0.20mmol)2-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉，將形成的混合物在80℃下攪拌4天。在萃取(乙酸乙酯/鹽水)后，將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜處理(己烷/乙酸乙酯)，得到18mg(27％)黃色油狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.48-7.42(m，4H)，4.10(s，3H)，3.97(s，3H)，3.04(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS334(M+1)+按照與上面實(shí)施例類(lèi)似的方法制備下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例1314-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-喹唑啉 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.60(d，1H)，7.74(d，2H)，7.61(dd，1H)，7.43-7.39(m，3H)，7.26(d，1H)，7.14(s，1H)，4.02(s，3H)，3.91(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.63(s，3H)，1.33(d，6H)。
MS416(M+1)+
實(shí)施例1324-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基氧基)-喹唑啉 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.84(寬峰，1H)，8.54(d，1H)，7.92(寬峰，1H)，7.74(d，2H)，7.60(寬峰，1H)，7.44-7.40(m，3H)，7.17(s，1H)，4.05(s，3H)，3.92(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS402(M+1)+實(shí)施例1332-異丁氧基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.42(d，2H)，7.34(s，1H)，7.26(s，1H)，4.29(d，2H)，4.08(s，3H)，3.90(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.20(七重峰，1H)，1.34(d，6H)，1.09(d，6H)。
MS381(M+1)+實(shí)施例1344-(4-異丙基-苯基)-2，6，7-三甲氧基-喹唑啉
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(d，2H)，7.41(d，2H)，7.37(s，1H)，7.22(s，1H)，4.18(s，3H)，4.07(s，3H)，3.88(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS339(M+1)+實(shí)施例1354-(4-異丙基-苯基)-2-異丙硫基-6，7-二甲氧基-喹唑啉 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.80(d，2H)，7.52-7.40(m，4H)，4.38(七重峰，1H)，4.18(s，3H)，3.94(s，3H)，3.07(七重峰，1H)，1.53(d，6H)，1.36(d，6H)。
MS383(M+1)+實(shí)施例1362-疊氮基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.13(s，1H)，7.78(d，2H)，7.62(s，1H)，7.44(d，2H)，4.22(s，3H)，3.96(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.36(d，6H)。
MS350(M+1)+實(shí)施例1374-(4-叔丁基-苯基)-2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.78(d，2H)，7.63(d，2H)，7.42(s，1H)，7.33(s，1H)，3.98(s，3H)，3.83(s，3H)，1.37(s，9H)。
MS357(M+1)+實(shí)施例1384-(4-叔丁基-苯基)-2，6，7-三甲氧基-喹唑啉 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.77(d，2H)，7.57(d，2H)，7.37(s，1H)，7.26(s，1H)，4.18(s，3H)，4.07(s，3H)，3.83(s，3H)，1.38(s，9H)。
MS353(M+1)+實(shí)施例1392-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.96(d，1H)，7.75(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.45-7.39(m，3H)，3.83(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.35(d，6H)。
MS313(M+1)+
實(shí)施例1404-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-喹唑啉 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.92(寬峰，1H)，8.64(d，1H)，8.36(d，1H)，7.82-7.39(m，8H)，5.70(s，2H)，3.83(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS386(M+1)+實(shí)施例1414-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉-2-甲腈 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.08(d，1H)，7.76(d，2H)，7.65(dd，1H)，7.52-7.43(m，3H)，3.91(s，3H)，3.04(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS304(M+1)+實(shí)施例1424-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-三氟甲基-喹唑啉 將100mg(0.29mmol)2-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉、45mg(1.16mmol)銅粉和107μl(1.16mmol)CF2Br2在2ml二甲基乙酰胺中的混合物于150℃下攪拌2天。在用水和乙酸乙酯萃取后，經(jīng)快速色譜分離出標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.77(d，2H)，7.53(s，1H)，7.49(s，1H)，7.45(d，2H)，4.10(s，3H)，3.97(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS377(M+1)+實(shí)施例1434-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-喹唑啉的合成 在-78℃下，向4ml THF中的166mg(1.16mmol)CuBr中滴加773μl(2.32mmol)3M甲基碘化鎂溶液。在攪拌20分鐘后，在相同溫度下加入50mg(0.145mmol)2-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物升至室溫，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。在用50ml乙酸乙酯稀釋并過(guò)濾后，用鹽水萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)相蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.44-7.33(m，4H)，4.07(s，3H)，3.91(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.89(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS323(M+1)+實(shí)施例1441-環(huán)己基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 A.[2-(環(huán)己基甲基-氨基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-異丙基-苯基)-甲酮的合成
將100mg(0.334mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮、37μl(0.306mmol)環(huán)己基醛、765mg分子篩(3)和22μl乙酸在2ml甲醇中的混合物攪拌半小時(shí)，然后向其中加入21mg(0.327mmol)NaCNBH3。在室溫下攪拌20小時(shí)后，再加入37μl(0.306mmol)環(huán)己基醛和21mg(0.327mmol)NaCNBH3，再攪拌48小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾后，將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯萃取。將產(chǎn)物通過(guò)反相制備型HPLC純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.54(d，2H)，7.29(d，2H)，7.06(s，1H)，6.27(s，寬峰，1H)，3.96(s，3H)，3.68(s，3H)，3.08(d，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.94-1.89(m，2H)，1.88-1.49(m，5H)，1.32-1.01(m，4H)，1.29(d，6H)。
MS396(M+1)+B.1-環(huán)己基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成 向50mg(0.126mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮的1ml乙酸溶液中加入8mg(0.126mmol)氰酸鈉。在室溫下攪拌24小時(shí)后，蒸出溶劑，將殘余物用二氯甲烷/0.1M NaOH萃取。用乙醚/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.38(d，2H)，7.27(s，1H)，6.77(s，1H)，4.19(m，2H)，4.05(s，3H)，3.83(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，2.04-1.62(m，7H)，1.31(d，6H)，1.32-1.16(m，4H)。
MS421(M+1)+按照與上面所述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備下述實(shí)施例的甲酮化合物實(shí)施例145{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.50(d，2H)，7.28(d，2H)，7.01(s，1H)，6.61(d，2H)，6.31(t，1H)，6.16(s，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，6H)，3.65(s，3H)，3.35(s，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.49(s，6H)，1.29(d，6H)。
MS492(M+1)+2-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉和相關(guān)化合物的合成
實(shí)施例1462-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉的合成A.6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2，4-二酮的合成 向15g(90mmol)2-氨基-5-甲氧基苯甲酸的100ml二噁烷溶液中加入6.6ml(117mmol)乙酸。將反應(yīng)混合物冷卻(15℃)，在2小時(shí)內(nèi)滴加入9.4g(117mmol)氰酸鉀的22ml水溶液。此后，加入57.4g(1.43mol)NaOH，再將反應(yīng)混合物回流90分鐘。冷卻后，將反應(yīng)反應(yīng)混合物緩慢地用260ml12N的HCl酸化(pH3)。濾出形成的沉淀，用水、丙酮并最后用乙醚洗滌，得到淺褐色結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)11.25(s，1H)，11.00(s，1H)，7.31-7.08(m，3H)，3.77(s，3H)。
MS193(M+1)+B.2，4-二氯-6-甲氧基-喹唑啉的合成
將12.4ml(136.3mmol)POCl3和32.7ml(204.5mmol)N，N-二乙基苯胺加至13.1g(68.2mmol)6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2，4-二酮的懸浮液中并將形成的混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入600ml水中。用400ml乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)至30ml，得到橙色沉淀。濾出沉淀，用甲苯和己烷洗滌，干燥。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.97(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.47(d，1H)，3.98(s，3H)。
MS229(M+1)+C.2-氯-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉的合成 向6.2g(27mmol)2，4-二氯-6-甲氧基-喹唑啉的100ml DMF溶液中加入1.9g(6.2mmol)三-O-甲苯基膦、4.2g(26mmol)4-異丙基苯硼酸、620mg(2.7mmol)乙酸鈀(II)和24ml 2N K2CO3水溶液。在110℃下加熱3小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，用硅藻土過(guò)濾。將溶液用乙醚/鹽水萃取，將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯)，得到黃色油狀的所需產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.92(d，1H)，7.75(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.25-7.21(m，3H)，3.93(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS313(M+1)+實(shí)施例1474-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
向2.7g(8.7mmol)氯-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉的20ml二噁烷溶液中加入20ml 4N HCl。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌過(guò)夜。蒸出二噁烷，將殘余的水相用濃氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12。將形成的沉淀用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，得到黃色固體狀的所需產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.63(d，2H)，7.42(d，2H)，7.26(m，2H)，7.03(d，1H)，3.67(s，3H)，3.29(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS295(M+1)+實(shí)施例1481-(4-氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成 向100mg(0.34mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的3ml THF/DMF(7∶1)溶液中加入LiHMDS(510μl，1M THF溶液)、109mg(0.68mmol)4-氯芐基氯和76mg(0.51mmol)碘化鈉。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱過(guò)夜。在用乙酸乙酯/鹽水萃取后，將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(己烷/乙酸乙酯)后得到黃色油狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.70(d，2H)，7.48-7.29(m，8H)，7.20(s，1H)，5.58(s，2H)，3.71(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS419(M+1)+
按照與上述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備如下實(shí)施例的化合物。
實(shí)施例1491-(4-溴-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.46-7.36(m，5H)，7.27-7.16(m，4H)，5.49(s，2H)，3.70(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS465(M+1)+實(shí)施例1501-(4-氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.40-7.20(m，7H)，7.04-6.98(m，2H)，5.51(s，2H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS403(M+1)+實(shí)施例151乙酸4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，2H)，7.42-7.21(m，7H)，7.04(d，2H)，5.57(s，2H)，3.78(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.25(s，3H)，1.35(d，6H)。
MS443(M+1)+實(shí)施例1524-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-芐基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.68(d，2H)，7.50-7.41(m，4H)，7.25-7.17(m，3H)，6.87(d，2H)，5.41(s，2H)，3.69(s，3H)，3.68(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS415(M+1)+實(shí)施例1531-(4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.67(d，2H)，7.42-7.25(m，5H)，7.13(d，2H)，6.77(d，2H)，5.42(s，2H)，3.78(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS401(M+1)+實(shí)施例1544-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-三氟甲基-芐基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，2H)，7.59(d，2H)，7.42-7.20(m，6H)，7.15(d，1H)，5.60(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS453(M+1)+實(shí)施例1554-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-硝基-芐基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.18(d，2H)，7.71(d，2H)，7.55-7.22(m，7H)，5.63(s，2H)，3.72(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS430(M+1)+實(shí)施例1564-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲硫基-芐基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.69(d，2H)，7.49-7.44(m，4H)，7.22-7.17(m，5H)，5.44(s，2H)，3.70(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.41(s，3H)，1.27(d，6H)。
MS431(M+1)+實(shí)施例1571-(4-氨基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.53(d，1H)，7.39-7.06(m，6H)，6.72-6.64(m，2H)，5.48(s，2H)，3.75(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS400(M+1)+
實(shí)施例1584-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.90(d，2H)，7.71(d，2H)，7.49-7.36(m，6H)，7.20(d，1H)，5.56(s，2H)，3.81(s，3H)，3.70(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS443(M+1)+實(shí)施例1594-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲磺?；?芐基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.87(d，2H)，7.71(d，2H)，7.54-7.42(m，6H)，7.21(d，1H)，5.60(s，2H)，3.71(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS463(M+1)+實(shí)施例1601-[4-(2-氯-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.41-7.20(m，7H)，6.83(d，2H)，5.48(s，2H)，4.18(t，3H)，3.81-3.73(m，5H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS463(M+1)+實(shí)施例161N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.79-7.71(m，4H)，7.42-7.13(m，7H)，6.85(寬峰，1H)，5.59(s，2H)，3.76(s，3H)，3.52(q，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.51(t，2H)，2.26(s，6H)，1.32(d，6H)。
MS499(M+1)+實(shí)施例1624-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-.N.-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.79(d，2H)，7.71(d，2H)，7.42-7.13(m，7H)，5.57(s，2H)，3.75(s，3H)，3.57(q，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.78(t，2H)，2.66(s，4H)，1.82(s，4H)，1.32(d，6H)。
MS525(M+1)+實(shí)施例163N-(2-乙基氨基-乙基)-4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺 1H-NMR(300MHz，MeOD)7.81(d，2H)，7.72(d，2H)，7.52-7.32(m，7H)，5.63(s，2H)，3.75(s，3H)，3.63(t，2H)，3.16-2.97(m，5H)，1.34(d，6H)，1.26(t，3H)。
MS499(M+1)+實(shí)施例1641-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.69(d，2H)，7.50-7.20(m，6H)，6.98(d，1H)，6.86(t，1H)，5.48(s，2H)，3.80(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS401(M+1)+實(shí)施例1651-(2-氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.45-6.93(m，9H)，5.63(s，2H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS419(M+1)+實(shí)施例1664-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2-甲基-芐基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.73(d，2H)，7.50-6.88(m，8H)，6.53(d，1H)，5.40(s，2H)，3.72(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.41(s，3H)，1.28(d，6H)。
MS399(M+1)+實(shí)施例1674-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2-硝基-芐基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.24(dd，1H)，7.60-7.39(m，8H)，6.92(dd，1H)，5.79(s，2H)，3.73(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS430(M+1)+實(shí)施例1682-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲腈 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.92(d，1H)，7.71(d，2H)，7.61-7.39(m，6H)，7.23(d，1H)，7.00(d，1H)，5.63(s，2H)，3.73(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS410(M+1)+
實(shí)施例1694-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-芐基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.70(d，2H)，7.49-7.44(m，4H)，7.26-7.18(m，2H)，6.89-6.75(m，3H)，5.46(s，2H)，3.71(s，6H)，3.01(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS415(M+1)+實(shí)施例1703-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲腈 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.82-7.42(m，10H)，7.20(s，1H)，5.53(s，2H)，3.71(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS410(M+1)+實(shí)施例1711-(2，6-二氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.40-7.23(m，6H)，6.87(t，2H)，5.71(s，2H)，3.75(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS421(M+1)+實(shí)施例1721-(2，4-二氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.43-7.20(m，6H)，6.62-6.73(m，2H)，5.54(s，2H)，3.77(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS421(M+1)+實(shí)施例1731-(3，4-二氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，2H)，7.42-7.05(m，8H)，5.49(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS421(M+1)+實(shí)施例1741-(3，4-二氯-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.42-7.13(m，8H)，5.49(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS453(M+1)+實(shí)施例1754-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2，4，6-三氟-芐基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.40-7.25(m，5H)，6.66(t，2H)，5.64(s，2H)，3.76(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS439(M+1)+實(shí)施例1764-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-五氟苯基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.42-7.20(m，5H)，5.68(s，2H)，3.78(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS475(M+1)+實(shí)施例1774-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.17(s，1H)，8.74(d，1H)，8.58(d，1H)，7.90(t，1H)，7.73(d，2H)，7.46-7.35(m，4H)，5.78(s，2H)，3.79(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS386(M+1)+實(shí)施例1784-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.57(s，1H)，7.71(d，2H)，7.62(t，1H)，7.53(d，1H)，7.41-7.175(m，6H)，5.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS386(M+1)+實(shí)施例1791-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.46(d，1H)，7.74-7.65(m，3H)，7.41-7.16(m，6H)，5.52(s，2H)，3.77(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS420(M+1)+實(shí)施例1804-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.56-7.37(m，6H)，6.70(d，1H)，5.53(s，2H)，3.80(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS420(M+1)+實(shí)施例1814-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.09(d，2H)，7.75-7.22(m，9H)，6.97(d，1H)，5.82(s，2H)，3.78(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS413(M+1)+實(shí)施例1821-異丁基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.72-7.40(m，6H)，7.18(d，1H)，4.08(d，2H)，3.75(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，2.15(七重峰，1H)，1.23(d，6H)0.95(d，6H)。
MS351(M+1)+實(shí)施例1831-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.12(寬峰，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.42-7.12(m，9H)，4.58(t，2H)，3.78(s，3H)，3.30(t，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS438(M+1)+實(shí)施例1844-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮 m.p.133-135℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.20-7.45(m，10H)，4.49(t，2H)，3.79(s，3H)，3.12(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS399(M+1)+實(shí)施例185[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基]-乙酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.70(d，2H)，7.40-7.31(m，4H)，7.08(d，1H)，5.08(d，2H)，4.25(q，2H)，3.78(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，2.15(七重峰，1H)，1.32-1.26(m，9H)。
MS381(M+1)+實(shí)施例186[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基]-乙腈 1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，2H)，7.51-7.20(m，5H)，5.26(d，2H)，3.81(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS334(M+1)+實(shí)施例1871-(2-羥基-2-苯基-乙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
將2.00g(6.28mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、0.72ml(6.28mmol)環(huán)氧苯乙烯、0.143g(0.628mmol)芐基-三乙基氯化銨(TEBA)、0.086g(0.628mmol)碳酸鉀和5ml二噁烷的混合物在90℃下加熱18小時(shí)。用水進(jìn)行處理，然后進(jìn)行硅膠色譜得到1-(2-羥基-2-苯基-乙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.56(d，2H)，7.49(m，1H)，7.43-7.30(m，7H)，5.31(dd，1H)，4.68(d，2H)，4.66(dd，1H)，4.39(dd，1H))3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS439(M+1)+實(shí)施例188乙酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙酯 將100mg(0.228mmol)1-(2-羥基-2-苯基-乙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的1ml乙酸酐溶液在100℃下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1M氫氧化鈉水溶液中，用乙醚萃取。產(chǎn)物用制備型反相HPLC進(jìn)行純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.60-7.33(m，10H)，6.31(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.68(d，2H)，4.59(dd，1H)，3.01(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.93(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS481(M+1)+實(shí)施例1894-(4-異丙基-苯基)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 向200mg(0.456mmol)1-(2-羥基-2-苯基-乙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的2ml丙酮溶液中加入0.17ml(0.45mmol)Jones試劑。在室溫下攪拌30分鐘后，用水進(jìn)行處理然后用乙酸乙酯重結(jié)晶得到4-(4-異丙基-苯基)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.09(d，2H)，7.75(d，2H)，7.67(t，1H)，7.54(t，2H)，7.52(d，1H)，7.38(d，2H)，7.34(dd，1H)，6.98(d，1H)，5.82(s，2H)，4.66(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS437(M+1)+實(shí)施例1901-[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.13(dd，2H)，7.76(d，2H)，7.53(d，1H)，7.39(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.22(t，2H)，7.00(d，1H)，5.78(s，2H)，4.67(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS455(M+1)+游離形式或可藥用酸加成鹽形式的如上所定義的本發(fā)明的試劑、如式I的化合物、特別是例舉的那些，顯示出藥理學(xué)活性并可用作藥物，例如用于治療如下提出的疾病和病癥。
肌醇磷酸形成實(shí)驗(yàn)為測(cè)定在人甲狀旁腺鈣傳感受體(PCaR)的拮抗活性，將化合物進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)，在用人PcaR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CCL39成纖維細(xì)胞中測(cè)量對(duì)鈣誘導(dǎo)的肌醇磷酸形成的抑制作用。
將細(xì)胞接種于24孔板并生長(zhǎng)至融合。然后，將培養(yǎng)物用[3H]肌醇(74Mbq/ml)在無(wú)血清的培養(yǎng)基中標(biāo)記24小時(shí)。標(biāo)記后，將細(xì)胞用改良的Hepes緩沖鹽溶液(mHBS130mM NaCl，5.4mM KCl，0.5mM CaCl2，0.9mMMgSO4，10mM葡萄糖，20mM HEPES，pH7.4)洗滌一次并在37℃下、在20mM LiCl的存在下用mHBS進(jìn)行培養(yǎng)，以阻斷肌醇單磷酸酶的活性。在用5.5mM鈣刺激PCaR之前3分鐘加入試驗(yàn)化合物，并繼續(xù)培養(yǎng)20分鐘。此后，將細(xì)胞用10mM冰冷的甲酸進(jìn)行萃取，并用陰離子交換色譜法和液相閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定形成的肌醇磷酸。
細(xì)胞內(nèi)游離鈣試驗(yàn)另一種測(cè)定對(duì)PCaR拮抗作用的方法包括測(cè)量對(duì)由細(xì)胞外的鈣刺激的細(xì)胞內(nèi)鈣瞬時(shí)變化的抑制作用。
將用人PCaR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CCL39成纖維細(xì)胞以40’000細(xì)胞/孔接種至96孔Viewplates并培養(yǎng)24小時(shí)。然后，除去培養(yǎng)基，代之以新鮮的培養(yǎng)基，該新鮮培養(yǎng)基含有2μM Fluo-3AM(Molecular Probes，Leiden，荷蘭)。在常規(guī)實(shí)驗(yàn)中，將細(xì)胞在37℃，5％CO2下培養(yǎng)1小時(shí)。此后，將板用mHBS洗滌兩次，然后向孔中重新加入100μl包含試驗(yàn)化合物的mHBS。在室溫下繼續(xù)培養(yǎng)15分鐘。為記錄細(xì)胞內(nèi)游離鈣的變化，將板轉(zhuǎn)移至熒光成像板讀數(shù)器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)上。記錄由5次測(cè)量值(每次0.4秒)組成的基線(激發(fā)激光488nm)。然后，將細(xì)胞用鈣(2.5mM終濃度)刺激，記錄在3分鐘內(nèi)的熒光變化。
當(dāng)在上述試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)量時(shí)，本發(fā)明試劑的IC50值通常為約50μM至約10nM或更低。
因此，本發(fā)明的試劑表明可用于預(yù)防或治療所有與鈣的排除或吸收增加有關(guān)的骨疾病，或者其中刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病，如各種起因的骨質(zhì)疏松癥(例如少年型、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后、創(chuàng)傷后、由年老引起的或由于皮質(zhì)類(lèi)固醇治療或不運(yùn)動(dòng)引起的)、骨折、骨病，包括與骨骼去礦化作用有關(guān)的急性期和慢性期、骨質(zhì)軟化癥、牙周骨損失或由于關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎造成的骨損失，或用于治療甲狀旁腺機(jī)能減退。
其它可預(yù)防或治療的疾病和病癥包括，例如，癲癇發(fā)作、中風(fēng)、頭部外傷、脊髓損傷、低氧引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷(如心搏停止或新生兒窘迫)、癲癇癥、神經(jīng)變性性疾病(如早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病和帕金森氏病)、癡呆、肌緊張、抑郁癥、焦慮、恐慌性疾病、強(qiáng)迫性疾病、外傷后緊張性疾病、精神分裂癥、精神安定劑誘發(fā)的惡性綜合征、充血性心力衰竭；高血壓；腸運(yùn)動(dòng)障礙(如腹瀉)、結(jié)腸痙攣和皮膚病性疾病，如組織愈合，例如燒傷、潰瘍和創(chuàng)傷。
本發(fā)明的試劑特別適用于預(yù)防或治療各種起因的骨質(zhì)疏松癥。
對(duì)于所有上述應(yīng)用來(lái)說(shuō)，指示的日劑量為約0.03至約300mg，優(yōu)選0.03至30，更優(yōu)選0.1至10mg本發(fā)明化合物。本發(fā)明的試劑可一天給藥兩次或甚至一周給藥兩次。
本發(fā)明的試劑可以游離形式或可藥用鹽的形式給藥。該鹽可按照常規(guī)方式制備，并顯示出與游離化合物大致相同的活性。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含游離堿形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明試劑，以及可藥用的稀釋劑或載體。該組合物可以常規(guī)方式配制。本發(fā)明的試劑可以任一種常規(guī)途徑給藥，例如非腸道給藥，如以注射溶液或混懸液的形式給藥；腸內(nèi)給藥，如口服給藥，例如以片劑或膠囊的形式給藥；或者以透皮形式、經(jīng)鼻給藥形式或栓劑的形式給藥。
因而，本發(fā)明進(jìn)一步提供了a)用作藥物的本發(fā)明的試劑或其可藥用鹽；b)在需要進(jìn)行治療的患者中預(yù)防或治療上述疾病的方法，該方法包括向所述患者施用有效量的本發(fā)明的試劑或其可藥用鹽；c)本發(fā)明的試劑或其可藥用鹽在制備例如在上述方法b)中使用的藥物組合物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的試劑可用做其它治療方法的助劑或輔劑，如采用骨吸收抑制劑的療法，例如在骨質(zhì)疏松癥的治療中、特別是采用鈣、降鈣素或其類(lèi)似物或衍生物(如鮭魚(yú)、鰻魚(yú)或人降鈣素)、甾體激素如雌激素、部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕酮聯(lián)用、SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)，如雷洛昔芬、lasofoxifene、TSE-424、FC1271、替勃龍(Livial)、維生素D或其類(lèi)似物或PTH、PTH片斷或PTH衍生物，如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893的治療中。
當(dāng)本發(fā)明的試劑作為輔劑與骨吸收抑制療法聯(lián)合給藥時(shí)，共同給藥的抑制劑的劑量當(dāng)然取決于所采用抑制劑藥物的類(lèi)型，例如，其是否為甾體化合物或降鈣素，并且還取決于所治療的疾病、是治愈性的治療還是預(yù)防性的治療，以及給藥方案等。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽在制備用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的藥物中的用途 其中 為 或 其中Y為O或S；R1表示1-3個(gè)取代基，其彼此獨(dú)立地選自O(shè)H、SH、鹵素、NO2、取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈炔氧基、低級(jí)鏈烷?；?、低級(jí)烷基砜、低級(jí)烷基亞砜或氨基)；R2為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基或羰基低級(jí)烷基)；R3表示1-3個(gè)取代基，選自鹵素、取代或未取代的(低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基或氨基)；R4’為氰基、鹵素、疊氮化物(-N＝N＝N)或取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、芳氧基、芳基低級(jí)烷氧基或氨基)。
2.一種預(yù)防或治療與鈣的排除或吸收增加有關(guān)的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病的方法，其中，向需要進(jìn)行該治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽。
3.一種用于預(yù)防或治療與鈣的排除或吸收增加有關(guān)的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽，并含有可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
4.式II或式III化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽在制備用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的藥物中的用途 其中Y為O或S；R1’表示1或2個(gè)取代基，其彼此獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NO2、取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)鏈炔氧基、低級(jí)鏈烷酰基或氨基)，其中，任選存在的取代基為1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、環(huán)烷基或氰基的取代基；R2’為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基或羰基低級(jí)烷基)，這些基團(tuán)可被最多5個(gè)取代基、通常為1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷氧基磺?；?、低級(jí)烷基羰基氧基、三氟甲基、任選鹵代的芳基、任選被氧代基團(tuán)取代的吡咯烷基或-X-A-Z，其中-X-為-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-或-O-CO-，其中R5為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基或任選地單或二-低級(jí)烷基-取代的氨基低級(jí)烷基)，-A-為C1-C10烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-或-NR5-中斷，Z為H、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基、-NR5R5’、-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、任選地被R5取代的-哌嗪基、-CH(COOH)2、-SO3-、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5’、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、4-嗎啉基或四氫吡喃基，其中R5、R5’和R5”彼此獨(dú)立地為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基)，或R5、R5’或R5”可鍵合在一起形成取代或未取代的N-雜環(huán)，其包含3-8個(gè)環(huán)原子，其中的一個(gè)或多個(gè)可進(jìn)一步包含選自O(shè)、S或-NR5-的其它雜原子，其中，R5如前所定義；R3’表示1個(gè)在4-位上的取代基，其選自取代或未取代的(低級(jí)烷基或氨基)；R4’為鹵素；氰基；未取代的低級(jí)烷基；未取代的或被一個(gè)選自O(shè)H或芳基的取代基取代的(C1-C4烷氧基、苯氧基或吡啶氧基)；未取代的氨基；被任選鹵代的單或二-低級(jí)烷基取代的氨基；或二取代從而形成任選地被單或二-低級(jí)烷基取代的5-7元雜環(huán)的氨基，所述雜環(huán)任選地進(jìn)一步包含選自O(shè)、S、N或NR的其它雜原子，其中R為H或低級(jí)烷基。
5.式IV的化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽 其中，R1’如前所定義，R3”為低級(jí)烷基且R2”為取代或未取代的低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基或環(huán)烷基；條件是，式IV化合物不為1-芐基-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-(2-吡啶基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-(2-呋喃基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮或1-(2-噻吩基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
6.式V的化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽 其中，R1’和R2’如前所定義并且R4”為鹵素；氰基；甲基；乙基；三氟甲基或未取代或被一個(gè)選自O(shè)H或芳基的取代基取代的(C1-C4烷氧基、苯氧基或吡啶氧基)；或未取代的氨基；被任選鹵代的單或二-低級(jí)烷基取代的氨基；或二取代從而形成任選地被單或二-低級(jí)烷基取代的5-7元雜環(huán)的氨基，所述雜環(huán)任選地進(jìn)一步包含選自O(shè)、S、N或NR的其它雜原子，其中R為H或低級(jí)烷基。
7.選自如下的化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽6-炔丙基氨基-1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；6-烯丙基氨基-1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；6-烯丙氧基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；5-烯丙基-6-羥基-1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯(三氟乙酸鹽)；1-(2-氟-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；6-烯丙氧基-1-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；乙酸4-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯；1-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-[2-(6-咪唑-1-基-己氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮(三氟乙酸鹽)；4-(4-異丙基-苯基)-1-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-芐基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-芐基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；4-(4-異丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-芐基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；甲磺酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯；2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺；4-(4-異丙基-苯基)-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮；2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；4-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺；N-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁酰胺；N-{3-[6-烯丙氧基-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酰胺；1-芐基-4-(3-氯-4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；1-環(huán)己基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮；1-(2-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；1-[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
8.式VII’化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽(在制備用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的藥物中的用途) 其中，R1、R2和R3如上述對(duì)式I的定義；或者R1作為2-位上的取代基與R2相連形成一個(gè)取代或未取代的4-8個(gè)環(huán)原子的含N烴環(huán)，該環(huán)任選地進(jìn)一步含有選自O(shè)、S或NR5的其它雜原子，其中R5為H或取代或未取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或芳基低級(jí)烷基)。
9.式VII化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽(在制備用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的藥物中的用途) 其中，R1’、R2’和R3’如上述對(duì)式II的定義。
10.式VII”化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽 其中各R1”彼此獨(dú)立地為H、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈炔氧基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鏈烯基氨基或低級(jí)鏈炔基氨基；R2為低級(jí)烷基、芳基甲基、環(huán)烷基甲基，或被最多5個(gè)取代基取代的芳基甲基或環(huán)烷基甲基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、OH、SH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基磺酰基、低級(jí)烷氧基羰基氧基、三氟甲基、苯基或-X-A-Z，其中-X-、-A-、-Z如上所定義；R3”為取代或未取代的(低級(jí)烷基或氨基)。
11.制備式II或式III的本發(fā)明試劑的方法 其中，各個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求4中所定義，該方法包括a)對(duì)于式II的本發(fā)明試劑， 將式VII化合物 用縮合劑如氯磺?；惽杷狨?ClSO2NCO)或氰酸鈉或硫氰酸鈉環(huán)化；b)對(duì)于式II的本發(fā)明試劑，將式XII化合物 用光氣或硫光氣環(huán)化；c)對(duì)于其中R2’為取代或未取代的芐基的式II的本發(fā)明試劑，將式XXXXII的本發(fā)明試劑 用相應(yīng)的取代或未取代的芐基鹵化物在1-位上進(jìn)行烷基化；d)對(duì)于式II的本發(fā)明試劑，將式XVII的化合物氧化； 例如，在高碘酸鈉和痕量的三氯化釕水合物的存在下氧化；e)對(duì)于式III的本發(fā)明試劑 其中，R1’和R3’如前所定義，并且其中R4’為鹵素、例如氯，使相應(yīng)的4-鹵代如氯代的式XXXX的喹唑啉 與相應(yīng)的式XXXXI的苯硼酸偶聯(lián)； 然后，如果需要的話，將R1’、R2’、R3’或R4’殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1’、R2’、R3’或R4’殘基，得到另一種式II或III的化合物。
12.制備式VII的本發(fā)明試劑的方法 其中，R1’、R2’和R3’如上所定義，該方法包括a)使式XXX的相應(yīng)的氨基二苯酮化合物烷基化 其中，R1和R3如上所定義，或者b)將式VIII的鹵代、如氯代的前體用相應(yīng)的胺R2-NH2胺化 其中，R1’和R3’如前所定義(例如當(dāng)R1’為活化基團(tuán)，如苯氨基環(huán)4-位上的NO2時(shí))，然后，如果需要的話，將R1’、R2’或R3’殘基轉(zhuǎn)化成另一種R1’、R2’或R3’殘基，得到另一種式VII的化合物。
全文摘要
式I化合物或其可藥用并且可裂解的酯或其酸加成鹽在制備用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放，例如用于預(yù)防或治療與鈣的排除或吸收增加有關(guān)的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中鈣固定是有利的骨疾病的藥物中的用途，其中(1)為(2)或(3)其中各個(gè)符號(hào)如文中所定義。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1516587SQ02811933
公開(kāi)日2004年7月28日 申請(qǐng)日期2002年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者R·比爾利, P·A·托馬西, S·韋勒, L·維德勒, R 比爾利, 呂, 托馬西 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司