專(zhuān)利名稱(chēng)：胃酸分泌抑制組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胃酸分泌抑制組合物、它的生產(chǎn)方法和在治療與胃酸分泌相關(guān)癥狀中的使用。
背景技術(shù)：
消化不良(酸消化不良)是一種普遍的疾病。心痛是消化不良的癥狀。估計(jì)44％美國(guó)人至少每個(gè)月心痛一次，但他們中僅有約25％的人由于消化不良問(wèn)題看醫(yī)生。與消化不良相聯(lián)的癥狀例如腹部疼痛/不適和心痛、不消化、胸口作嘔和胃-食道回流。
消化不良是一種多因素疾病且可與器官病理相關(guān)如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、食道炎、巴雷特食道或胃-十二指腸發(fā)炎(如幽門(mén)螺桿菌感染)。消化不良也包括沒(méi)有發(fā)現(xiàn)器官病理的癥狀，如非-潰瘍消化不良(NUD)或功能性消化不良。
消化不良可通過(guò)給予降低胃中pH的藥物來(lái)控制。有效治療消化不良的治療劑包括胃酸抑制劑，如組胺H2受體拮抗物(下面稱(chēng)為H2受體拮抗物)、酸敏感質(zhì)子泵抑制劑、抗酸劑/藻酸鹽、抗膽堿和激肽原(prokinetic)劑。它們可通過(guò)作用機(jī)制、安全分布(safety profile)和藥物動(dòng)力學(xué)來(lái)分辨。胃病原體幽門(mén)螺桿菌與消化不良、胃-十二指腸潰瘍疾病和胃癌相聯(lián)。幽門(mén)螺桿菌感染的治療通常包括給藥酸分泌抑制劑和一種或兩種抗生素制劑的組合。
當(dāng)通過(guò)給藥酸分泌抑制藥物來(lái)抑制酸產(chǎn)生時(shí)，對(duì)涉及不適和器官損傷的消化不良的治療效果與酸抑制程度以及具體藥物作用開(kāi)始和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。大部分有癥狀性酸回流疾病的病人具有正常食道粘膜或僅患輕度的食道炎。當(dāng)癥狀發(fā)生時(shí)緩解它們的治療也許是處理這些病人的最佳方法，對(duì)于這些病人癥狀緩解的速度最為重要。
抗酸劑，即酸中和劑，和藻酸鹽是治療輕度心痛的治療首選。它們作用的持續(xù)時(shí)間非常短但被視為便宜和安全的?？顾釀┩ㄟ^(guò)中和胃酸局部發(fā)生作用。藻酸鹽提供一些抗胃酸回流至食道的機(jī)械保護(hù)?？顾釀┖驮逅猁}的主要優(yōu)越性是它們提供癥狀的快速緩解。
已知一些種類(lèi)的化合物影響胃酸分泌。它們中質(zhì)子泵抑制劑如取代苯并咪唑奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑，和H2受體拮抗物如甲氰咪胍、雷尼替丁、法莫替丁最為著名。廣泛開(kāi)藥H2受體拮抗物和酸敏感質(zhì)子泵抑制劑用于減少全身胃酸分泌。治療5天后，臨床研究證明酸敏感質(zhì)子泵抑制劑在提供消化不良病人癥狀解除中非常有效，消化不良與胃潰瘍、十二指腸潰瘍、回流食道炎和無(wú)食道炎的胃-食道回流相聯(lián)。同樣分別證明酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗物在治療幽門(mén)螺桿菌感染中有效，治療結(jié)合一種或兩種抗生素(Gschwandtler M等.，AlimentPharmacol Ther 1999，13(8)1063-9)。關(guān)于醫(yī)治胃-十二指腸和食道損傷以及在這些癥狀中提供消化不良癥狀解除，確定奧美拉唑高于H2受體拮抗物(ErikssonS.，European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1995，7465)。
抗酸劑和/或粘膜保護(hù)劑的多種組合被揭示在治療消化不良中有用，粘膜保護(hù)劑和減少酸分泌的試劑一起。
WO95/017080描述了用于治療如心痛的組合物，組合物包括H2受體拮抗物如法莫替丁、藻酸鹽和任選的西甲硅油(一種活化的聚硅氧烷)。
EP338861A描述了由抗酸劑和賦形劑組成的固體藥物制備，此藥物制備建議與酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或任何其它抑制胃酸分泌的物質(zhì)組合使用。沒(méi)有將這些物質(zhì)結(jié)合于固定單位劑型的意見(jiàn)。
US5244670A描述了一種可吸收的藥物組合物，該組合物含有選自抗酸劑、酸分泌防止劑、含鉍試劑和它們的混合物、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1，2-二醇(3-(1-menthoxy)-propane-1，2-diol)的物質(zhì)，它們是為了給喉嚨提供涼爽感覺(jué)。
WO97/25066揭示了一種藥物制劑，此制劑包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗物和一種或多種抗酸劑或藻酸鹽的組合。
無(wú)論酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或是H2受體拮抗物，單獨(dú)或與抗酸劑和/或藻酸鹽組合，都不能提供充分的令人滿(mǎn)意的迅速和持久緩解給病人，對(duì)于這些病人癥狀緩解的速度最重要但他們也希望更長(zhǎng)時(shí)間段沒(méi)有癥狀。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種藥物，此藥物提供迅速和持久的緩解給患與胃酸分泌相關(guān)癥狀的病人。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種方法用于治療患與胃酸分泌相關(guān)癥狀的病人，此方法提供迅速和持久的緩解。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的從下列發(fā)明簡(jiǎn)短描述、它的較佳實(shí)施方案和所附權(quán)利要求書(shū)中變得明顯。
發(fā)明概述本發(fā)明以酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗物擁有在抑制酸分泌上相互補(bǔ)充的性質(zhì)以及它們可用于設(shè)計(jì)藥物組合物的觀點(diǎn)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)的藥物組合物提供迅速和持久的緩解給患與胃酸分泌相關(guān)癥狀的病人。
酸敏感質(zhì)子泵抑制劑是酸活化前體藥物，共價(jià)抑制胃H+、K+-ATP酶、參與胃中鹽酸生成的質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)酶。H+、K+-ATP酶的作用代表導(dǎo)致壁細(xì)胞分泌鹽酸一系列事件的最后步驟。因此無(wú)論對(duì)分泌刺激的性質(zhì)，抑制該酶是控制酸分泌最有效和具體的方式。在這種作用機(jī)制下預(yù)期奧美拉唑會(huì)顯示抑制本底和刺激的酸分泌。奧美拉唑是在壁細(xì)胞分泌膜的酸環(huán)境中積聚的弱堿，在酸環(huán)境中它經(jīng)歷酸重組成其隨后與酸泵巰基基團(tuán)反應(yīng)的活性次磺酰胺形式。
在胃粘膜中，酸敏感質(zhì)子泵抑制劑位于頂膜(apical memberane)和壁細(xì)胞分泌小管周?chē)墓芘?tubovesicle)中。因此，單個(gè)劑量后奧美拉唑迅速積聚于分泌膜的酸區(qū)室中，在酸區(qū)室中它的活性次磺酰胺形式不可逆地結(jié)合H+、K+-ATP酶。然而位于管泡中的H+、K+-ATP酶不暴露用于活化的奧美拉唑。大部分合成H+、K+-ATP酶會(huì)因此在單個(gè)奧美拉唑劑量后逃避阻塞。這可解釋為什么奧美拉唑的最大酸抑制效果僅在約5天治療后達(dá)到。
H2受體拮抗物競(jìng)爭(zhēng)性地抑制組胺對(duì)所有H2受體的作用，主要在壁細(xì)胞表面。這些試劑在治療劑量不僅能減少本底和夜間酸分泌，而且減少由食物、組胺、胰島素和五肽促胃酸激素刺激的分泌。H2受體拮抗物的單劑量在吸收后2小時(shí)內(nèi)已導(dǎo)致最大酸抑制效果。此外，高劑量H2受體拮抗物獲得的酸抑制效果迅速建立但在之后2-7天中有顯著減弱的趨勢(shì)，而奧美拉唑的酸抑制效果在同樣的時(shí)間段中逐漸建立。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)結(jié)合H2受體拮抗物和酸敏感質(zhì)子泵抑制劑，獲得迅速的作用開(kāi)始以及好的長(zhǎng)期效果是可能的。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供的口服藥劑形式包括藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽、H2受體拮抗物或它的鹽、和藥學(xué)上可接受的載體。術(shù)語(yǔ)“質(zhì)子泵抑制劑”和“H2受體拮抗物”包括它們的異構(gòu)體，如質(zhì)子泵抑制劑的對(duì)映異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明特別適合用于“在要求時(shí)”治療胃-食道回流疾病如心痛， 其中需要更短時(shí)間段的有效酸減少且作用的迅速開(kāi)始最重要且最大酸減少較佳。最大酸抑制效果能通過(guò)去除單獨(dú)給予H2-阻斷劑發(fā)現(xiàn)的“減弱”現(xiàn)象在7天時(shí)間段中維持。為了減少治療胃潰瘍、食道中酸相關(guān)損傷和幽門(mén)螺桿菌根除的時(shí)間，這是重要的。
根據(jù)本發(fā)明，提供的口服計(jì)量形式包括給藥后降低胃中酸度的有效量H2受體拮抗物和在延長(zhǎng)時(shí)間段中維持低酸度的有效量酸敏感質(zhì)子泵抑制劑，低酸度受H2受體拮抗物影響。優(yōu)選的是藥物有效量能在給藥2小時(shí)內(nèi)使胃的pH提高到3以上并保持在3以上至少4小時(shí)，至少8小時(shí)較佳。更優(yōu)選的是所述藥物有效量能在給藥后2小時(shí)內(nèi)使胃的pH提高到4以上并保持在4以上至少4小時(shí)，至少8小時(shí)更佳。
根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)優(yōu)選方面，H2受體拮抗物以能提供約兩小時(shí)內(nèi)至少80％胃中酸度最大減少的量提供，更佳的是95％最大減少?！白畲鬁p少”是可通過(guò)單獨(dú)給藥治療公認(rèn)量的H2受體拮抗物來(lái)最大獲得的酸度減少，治療公認(rèn)量即本領(lǐng)域中這些藥物給藥的量。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“H2受體拮抗物”包括所有通過(guò)結(jié)合胃中組胺受體顯著抑制或阻斷胃酸分泌的試劑。這種H2受體拮抗物在治療劑量不僅能減少本底和夜間酸分泌，而且減少由食物、組胺、胰島素和五肽促胃酸激素刺激的分泌。本發(fā)明所述的H2受體拮抗物的例子有甲氰咪胍、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁，它們通常以其藥理上可接受鹽的形式使用，具體是氫氯化物。發(fā)明的劑型較佳的是包括從1mg到800mg的H2受體拮抗物或它的鹽，更佳的是從5mg到400mg。
根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)優(yōu)選方面，酸敏感質(zhì)子泵抑制劑以能維持受組胺H2受體拮抗物影響的低酸度至少6小時(shí)以上的量提供。酸敏感質(zhì)子泵抑制劑迅速?gòu)腍2受體拮抗物中獲得占有。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“酸敏感質(zhì)子泵抑制劑”包括有顯著H+、K+-ATP酶抑制活性的苯并咪唑衍生物，具體是奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、pariprazole、來(lái)明拉唑和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體的鹽，但也包括其它在本文納入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)的WO97/25066第7-11頁(yè)中揭示的化合物以及那些在EP 005 129 A1、EP 174 726 A1、EP 166 287 A1、GB 2 163747、WO 90/06925、WO 91/19711、WO 91/19712、WO 94/27988、WO 95/01977中揭示的化合物。已知奧美拉唑在癥狀解除、治愈和防止復(fù)發(fā)方面提供超過(guò)H2受體拮抗物的顯著增加。
因此發(fā)明的劑型較佳的是包括從1mg到100mg每單劑量酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽，更佳的是從5mg到400mg。較佳的是酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽通過(guò)腸衣與H2受體拮抗物分離。
根據(jù)本發(fā)明的第四個(gè)優(yōu)選方面，H2受體拮抗物和酸敏感質(zhì)子泵抑制劑不需包括于相同的藥物組合物但可在較短時(shí)間間隔內(nèi)分別給藥，如一小時(shí)的時(shí)間間隔，具體是30分鐘時(shí)間間隔，最佳的是10分鐘時(shí)間間隔。因此描述了單獨(dú)但聯(lián)合給藥酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗物的相應(yīng)劑量用法以治療胃酸分泌相關(guān)癥狀。
因此發(fā)明的口服劑量包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗物和藥物載體、任選的胃酸抑制劑和/或藻酸鹽。優(yōu)選的是發(fā)明的劑型包括從100mg到1000mg抗酸劑和/或藻酸鹽。發(fā)明的抗酸劑包括一種或一些氫氧化鋁、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸氫鈉。
根據(jù)本發(fā)明的第五個(gè)優(yōu)選方面，在治療消化不良中改進(jìn)酸敏感質(zhì)子泵抑制劑的生物利用率用于劑量用法或發(fā)明組合物的前三個(gè)連續(xù)劑量，具體是前五個(gè)連續(xù)劑量，這是因?yàn)樵谒幬锿ㄟ^(guò)胃中更少的質(zhì)子泵抑制劑被降解。
由于酸敏感質(zhì)子泵抑制劑一般對(duì)酸(酸敏感質(zhì)子泵抑制劑)敏感，它們需要以在胃中保護(hù)它們不受降解的形式給藥以使它們進(jìn)入小腸，在小腸中它們被吸收。另一方面，H2受體拮抗物可在沒(méi)有這種保護(hù)的癥狀下給藥。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的優(yōu)選方面，可改變以適于本發(fā)明目的的組合物在那些描述于WO 97/25066中的。WO 97/25066的口服劑型包括與本發(fā)明組合物中使用的類(lèi)似或相同量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑，一種或一些抗酸劑和/或藻酸鹽。改變WO 97/25066的組合物本質(zhì)上在于用藥物有效量的H2受體拮抗物替換一部分或全部量的抗酸劑和/或藻酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明提供的口服、多單位片劑劑型包括單獨(dú)腸衣分層單位的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑結(jié)合以粉末或壓縮成片劑的顆粒形式的H2受體拮抗物。覆蓋酸敏感質(zhì)子泵抑制劑各單位的腸衣層具有的性質(zhì)是將單位壓縮成片劑不顯著影響各腸衣分層單位的抗酸性。此外，多單位片劑劑型在長(zhǎng)期儲(chǔ)存中提供好的穩(wěn)定性給活性物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明還提供了多單位片劑劑型，它是可分的且易于處理。這種多單位片劑劑型包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑的腸衣分層的藥丸，酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和粉狀H2-拮抗物一起壓縮。這種劑型也可包含起泡成分用于在放入水中時(shí)使它迅速分解；因此必須使水相的pH略微酸性以防止腸層溶解。此劑量可給予有吞咽疾病和兒科病人。這種分散單位/適當(dāng)尺寸的藥丸的懸浮可用于口服給藥并也用于通過(guò)鼻飼管流入。
同樣根據(jù)本發(fā)明提供的片劑制備包括與片劑賦形劑混合的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑，混合物形成腸衣的片劑核心，片劑核心周?chē)袉为?dú)的一層。圍繞層包括與藥物載體混合的H2受體拮抗物?？蛇x的是在核心腸衣分層前，將一個(gè)分離層應(yīng)用于片劑核心。另外，制備的片劑位于單獨(dú)的層中，各個(gè)包括不同的活性物質(zhì)。這些層中的一個(gè)，較佳的是最里面的層(核心)，包括以腸衣分層的藥丸形式的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑，它與藥物賦形劑混合且其它層包括組胺H2-拮抗物，分別與藥物賦形劑混合。任選的是兩個(gè)層通過(guò)分離層分開(kāi)以防止兩個(gè)層間粘著。包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑的核心也可有利地通過(guò)下列各項(xiàng)直接包被腸層，例如在納入本文參考文獻(xiàn)的WO 00/78284中揭示的過(guò)程。
根據(jù)本發(fā)明以腸衣分層的藥丸形式的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑可與組胺H2-拮抗物和任選的藥物賦形劑混合以在小袋中給藥，用于在略微酸性的水溶液中分散后口服給藥。
因此優(yōu)選的是發(fā)明的劑型包括由腸衣層保護(hù)的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽，任選地使它與腸衣分離的層。較佳的是發(fā)明的劑型包括兩個(gè)任選的由一個(gè)或多分離層分開(kāi)的同心層，一個(gè)包括所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽的層。內(nèi)層包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽且外層包括H2受體拮抗物或它的鹽。根據(jù)本發(fā)明，外層包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽且內(nèi)層包括H2受體拮抗物或它的鹽也是可能的。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選方面，內(nèi)層包括分解質(zhì)。發(fā)明的口服劑量可使用不同形狀，如片劑、膠囊、分開(kāi)的粉末/藥丸制劑等。
根據(jù)本發(fā)明也揭示了用于生產(chǎn)口服片劑劑型的方法，口服片劑劑型包括治療消化不良相關(guān)癥狀藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽，方法包括形成的第一層含有所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽，腸衣圍繞所述第一層，第二層包含所述H2受體拮抗物或其鹽，它們包圍所述第一層和所述腸衣。同樣揭示了用于生產(chǎn)口服劑型的方法，口服劑型包括治療消化不良相關(guān)癥狀藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽，方法包括形成含有所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或其鹽的藥丸，用腸衣覆蓋所述藥丸，并混合蓋有所述腸衣的所述藥丸和包括所述H2受體拮抗物或其鹽的載體；載體可包括分解質(zhì)。上述發(fā)明的方法進(jìn)一步包括最后片劑形成步驟，可能接著進(jìn)行薄膜-覆蓋步驟。
用于生產(chǎn)發(fā)明口服劑型的另一種方法包括使能在胃腸液中分解的膠囊充滿(mǎn)，以釋放其和混合物一起的內(nèi)含物，混和物包括腸質(zhì)子泵抑制劑藥丸和粉末或粒狀形式的H2受體拮抗物。
用于生產(chǎn)發(fā)明口服劑型進(jìn)一步的方法包括形成一個(gè)層，此層包含酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽，用腸衣覆蓋所述層。
用于生產(chǎn)發(fā)明口服劑型的另一種方法包括形成混合物，混合物包含酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽，使能在胃腸液中分解的膠囊充滿(mǎn)混合物以釋放其內(nèi)含物，用腸衣覆蓋。
然而使用發(fā)明的藥物劑型不限于提供迅速和持久緩解給患胃酸分泌相關(guān)癥狀的病人。抑制胃酸分泌的迅速開(kāi)始結(jié)合維持想要的長(zhǎng)時(shí)間的抑制(通過(guò)反復(fù)給藥包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑的組合物，較佳的是通過(guò)反復(fù)給藥發(fā)明的組合物)可預(yù)期對(duì)治愈食道炎有積極作用，維持胃內(nèi)pH高于4對(duì)于最大持續(xù)時(shí)間的作用已確定(Huang J Q和Hunt R H，GERD病人的pH、治愈速度和癥狀緩解，YaleJBiol Med1999，72181-94)。因此發(fā)明的組合物也對(duì)于維持延長(zhǎng)時(shí)間段胃的pH高于4較佳，如4小時(shí)或更多。
根據(jù)本發(fā)明上述混合物包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽，混合物可用于生產(chǎn)藥物來(lái)治療胃酸分泌相關(guān)疾病。
發(fā)明的劑型也可與一種或多種抗生素試劑相聯(lián)使用，用于根除幽門(mén)螺桿菌。
同樣根據(jù)本發(fā)明揭示了治療胃酸分泌相關(guān)疾病的方法，方法包括給藥發(fā)明的劑型或共同給藥兩種單獨(dú)的口服劑型，一種包括藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽，另一種包括藥物有效量的H2受體拮抗物或它的鹽。
此外，根據(jù)本發(fā)明揭示了治療幽門(mén)螺桿菌感染的方法，包括給藥發(fā)明的劑型或共同給藥兩種單獨(dú)的口服劑型，一種包括藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽，另一種包括藥物有效量的H2受體拮抗物或它的鹽，與給藥一種或或更多有效抗幽門(mén)螺桿菌的抗生素試劑相聯(lián)合。
優(yōu)選的是上述本發(fā)明所述的治療方法包括能在至少95％的時(shí)間段維持胃的pH高于4的劑量用法，時(shí)間段從給予第一次劑量后2小時(shí)后開(kāi)始并延伸至給予最后一次劑量后6小時(shí)，具體的時(shí)間段是一周或更多，較佳的是兩周或更多，更佳的是四周或更多。在此文中同樣優(yōu)選的是能在至少95％的時(shí)間段維持胃的pH高于3的劑量用法，時(shí)間段從給予第一次劑量后2小時(shí)后開(kāi)始并延伸至給予最后一次劑量后6小時(shí)，具體是四周或更多。
現(xiàn)在要通過(guò)參考一些較佳但不限制的實(shí)施方案來(lái)更詳細(xì)地描述發(fā)明，實(shí)施方案在附圖中闡述。
附圖簡(jiǎn)述

圖1-6是橫截面示意圖圖1多單位片劑劑型包括以腸衣分層的藥丸形式的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑，質(zhì)子泵抑制劑與分散在藥物載體中的H2受體拮抗物混合；圖2片劑劑型由兩半組成，一種包括與賦形劑混合的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑的腸衣分層的藥丸，而另一種包括與賦形劑混合的H2受體拮抗物；圖3多層片劑劑型包括在核心中的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑，核心周?chē)赡c衣層和含H2受體拮抗物的層圍繞，H2受體拮抗物分散在包圍核心的藥物載體中；圖4片劑劑型包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗物和混合的賦形劑，提供腸衣；圖5膠囊劑型包含腸衣分層的藥丸的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑，質(zhì)子泵抑制劑與H2受體拮抗物和藥物賦形劑混合；圖6抗酸性膠囊劑型包含酸敏感質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗物和賦形劑；圖7是給藥常規(guī)奧美拉唑口服劑型后人體內(nèi)胃的pH追蹤的圖表；圖8是根據(jù)本發(fā)明聯(lián)合給藥奧美拉唑和法莫替丁后相同人體內(nèi)胃的pH追蹤的圖表。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述多單位片劑劑型。發(fā)明的多單位片劑劑型闡述于圖1，由任選地被薄膜層3覆蓋的片劑體1和隨機(jī)分散在片劑體1中的藥丸2組成。藥丸2包含外消旋物形式的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑、堿性鹽或它的對(duì)映異構(gòu)體之一。各個(gè)腸衣分層單位2(小珠、顆?；蛩幫?包含酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和任選地包含堿性物質(zhì)，腸衣分層單位2與H2受體拮抗物和常規(guī)片劑賦形劑組成混合，結(jié)合片劑體1。H2受體拮抗物和片劑賦形劑可干燥混合或濕混合成顆粒。腸衣分層單位、H2受體拮抗物和賦形劑的混合物壓縮成多單位片劑劑型。表示“各單位”是指小珠、顆?；蛩幫?，下面是指質(zhì)子泵抑制劑藥丸。在壓縮混合物成片劑中，必須小心以不顯著影響腸衣分層的藥丸的抗酸性。關(guān)于包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑的腸衣分層的藥丸的核心物質(zhì)，參考文獻(xiàn)是WO 97/25066，第13頁(yè)倒數(shù)第二段到第15頁(yè)第二段結(jié)束，WO 97/25066納入本文參考文獻(xiàn)。關(guān)于腸衣層，參考文獻(xiàn)是WO 97/25066，第15頁(yè)倒數(shù)第二段到第18頁(yè)第二段結(jié)束，WO 97/25066納入本文參考文獻(xiàn)。覆蓋腸衣層的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑藥丸可進(jìn)一步覆蓋一種或多種上面包被的層。關(guān)于這種上面包被的層，參考文獻(xiàn)是WO 97/25066，第18頁(yè)最后一段到第19頁(yè)第一段結(jié)束，WO 97/25066納入本文參考文獻(xiàn)。H2受體拮抗物與無(wú)活性的賦形劑干燥混合，無(wú)活性賦形劑如填充物、結(jié)合物、分解質(zhì)和其它藥物可接受添加劑?；旌衔餄竦嘏c有粒狀的液體聚集。干燥濕聚集物較佳的是干燥損失的重量少于3％。隨后干聚集物碾磨成適當(dāng)大小的顆粒，較佳的是小于1mm。適當(dāng)無(wú)活性的賦形劑是例如甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。包括H2受體拮抗物的干混合物可與適當(dāng)有粒狀的液體混合，有粒狀的液體包括例如溶解于水或酒精的羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮或它們的混合物。另外H2受體拮抗物與藥物可接受賦形劑干燥混合(同前)。
多單位片型。包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑的腸衣分層的藥丸與H2受體拮抗物顆粒混合，或與制備的包括H2受體拮抗物的干混合物混合?；旌衔锱c潤(rùn)滑劑混合并壓縮成多單位片劑劑型。用于片劑過(guò)程的適當(dāng)潤(rùn)滑劑是例如硬脂酰延胡索酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸鎂和云母。壓縮的片劑任選地用薄膜形成試劑覆蓋以獲得光滑表面。這種包被層可進(jìn)一步包括添加劑如抗粘著劑、著色劑和色素或其它添加劑。
較佳的是腸衣分層的藥丸部分的重量構(gòu)成少于60％的總片劑重量。因此優(yōu)選的多單位片劑制劑由包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑的腸衣分層的藥丸組成，任選地與堿性反應(yīng)化合物混合，壓縮成有制備的H2受體拮抗物/賦形劑混合物的片劑。腸衣層使劑型的藥丸不溶于酸性介質(zhì)但在近中性到堿性介質(zhì)中部分解/溶解，例如小腸近端部分出現(xiàn)的胃液，在那里需要溶解和吸收酸敏感質(zhì)子泵抑制劑。腸衣分層質(zhì)子泵抑制劑藥丸也可在制成片劑前用外套層覆蓋，它們也可在核心物質(zhì)和腸衣層之間包含一種或多種分離的層。
制作多單位片劑的方法。生產(chǎn)劑型的過(guò)程代表發(fā)明的另一方面。通過(guò)混合(規(guī)則混合物)、噴射涂層或在種子上使酸敏感質(zhì)子泵抑制劑分層，或通過(guò)擠出/球化(spheronization)或成粒狀來(lái)制成藥丸后，藥丸首先任選地用分離層覆蓋并隨后用腸衣層覆蓋，或者分離層同時(shí)在原位在核心物質(zhì)和腸衣層物質(zhì)間發(fā)展。包被如上面和所附例子中所述完成。H2受體拮抗物混合物的制備也描述于例子中。
有或沒(méi)有外套的腸衣分層的藥丸與制備的H2受體拮抗物顆?；蚋煞勰?、片劑賦形劑和其他藥物可接受添加劑混合，并壓縮成片劑。另外，腸衣質(zhì)子泵抑制劑可由含下列例子所述H2受體拮抗物的第二層覆蓋。此外，如圖2所示，腸衣分層的藥丸4可密切地與賦形劑5混合并預(yù)先壓縮和進(jìn)一步用H2受體拮抗物制備7來(lái)分層，最后任選地用薄膜形成劑壓縮成片劑以獲得光滑表面。如圖3另外所示，粉末形式的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑可與片劑賦形劑混合并壓縮成片劑8，片劑8任選地用分離層分層和之后腸衣分層。因此產(chǎn)生的片劑核心用H2受體拮抗物制備10積壓包被。最后片劑可用片劑包被11覆蓋以獲得光滑表面。
在小袋中充滿(mǎn)腸衣分層的藥丸形式的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和任選地與賦形劑混合的H2-拮抗物也是可能的。
圖4闡述了有核心12的片劑劑型，核心12包括分散在藥物載體中的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和H2-拮抗物，核心12由腸衣13包圍。
圖5闡述了充滿(mǎn)圖1中實(shí)施方案的未壓縮核心物質(zhì)14、15的硬明膠膠囊16。
圖6闡述的硬明膠膠囊18包括充滿(mǎn)圖4中實(shí)施方案的未壓縮核心物質(zhì)17的腸衣。
一般，WO 97/25066用于制造包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑或藻酸鹽的口服藥劑形式的方法可改變以適于發(fā)明目的，改變通過(guò)用藥物有效量的H2受體拮抗物、省略的抗酸劑或藻酸鹽的剩余物(如果替換不是1∶1重量)替換部分或全部量的抗酸劑或藻酸鹽，或用賦形劑像微晶纖維素、硅石、乳糖、甘露醇等替換。
本發(fā)明劑型的用涂本發(fā)明所述的劑型在治療消化不良和其它胃酸產(chǎn)生相關(guān)胃腸疾病中特別有優(yōu)勢(shì)，提供迅速和持久癥狀緩解。劑型一天一次或幾次給藥。通常每天酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗物的劑量取決于多種因素如病人的各個(gè)要求、給藥模式、和待治療病人的癥狀。一般各劑型包括從1mg到100mg的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和從1mg到800mg的H2受體拮抗物。較佳的是各劑型包括從5到50mg的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑和從5到200mg的H2受體拮抗物。多單位片劑制備也適于在水中分散，水通過(guò)加入檸檬酸變得略微酸性。
實(shí)施例1。多單位片劑劑型包括奧美拉唑鎂和鹽酸雷尼替??；批量400片。對(duì)于奧美拉唑Mg-鹽藥丸的制造(核心物質(zhì)、分離層、腸衣和上面包被的層，參見(jiàn)WO97/25066，22-23頁(yè)各標(biāo)題下)，參見(jiàn)WO 97/25066，22-23頁(yè)前兩段，所有這些納入本文參考文獻(xiàn)。
片劑制備的含有奧美拉唑Mg-鹽的藥丸31.3g微晶纖維素 300.0g鹽酸甲氰咪胍 40.0g馬鈴薯淀粉 50.0g水 200.0g交聯(lián)PVP 38.0g硬脂酰延胡索酸鈉 4.6g少量馬鈴薯淀粉溶解于純凈熱水中以形成有粒狀的液體。干燥混合鹽酸甲氰咪胍、其余的馬鈴薯淀粉和微晶纖維素。有粒狀的液體加入干混合物中且聚集物濕地混合。濕聚集物在烤箱中50℃干燥。制備的粒狀物通過(guò)振動(dòng)碾磨裝置中1mm濾網(wǎng)磨碎?；旌嫌猩厦姘粚拥哪c衣分層藥丸、制備的H2受體拮抗物顆粒、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酰延胡索酸鈉并用裝有橢圓形打孔機(jī)的片劑機(jī)器壓縮成片劑。各片劑中奧美拉唑的量約為10mg且鹽酸甲氰咪胍的量約為100mg。
通過(guò)小修飾，此多單位片劑劑型可制成包括抗酸劑(而不是微晶纖維素，300mg微晶纖維素，100mg；碳酸鈣，100mg；氧化鎂，100mg；所有其它構(gòu)成除了水以上面給出的量)。
實(shí)施例2。三層片劑劑型。片劑包括酸敏感質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑、分離層和包括鹽酸甲氰咪胍的核心層。批量1000片。
第一片劑層鹽酸甲氰咪胍 200.0g微晶纖維素 250.0g交聯(lián)PVP13.0g硬脂酰延胡索酸鈉 3.8g分離層微晶纖維素 80.0g第二片劑層腸衣分層的藥丸含有奧美拉唑鎂鹽(與實(shí)施例1中相同) 78.3g微晶纖維素 174.0g交聯(lián)PVP26.0g硬脂酰延胡索酸鈉 1.4g干燥混合第一片劑層的組成并在裝有橢圓形打孔機(jī)的片劑機(jī)器中預(yù)先壓縮成第一層。微晶纖維素充滿(mǎn)在第一層頂部以形成下一層的分離層。干燥混合第二片劑層的組成并充滿(mǎn)在分離層頂部。三個(gè)層壓縮成可由片劑包被層包被的三層片劑。各片劑中奧美拉唑的量約為10mg且鹽酸甲氰咪胍的量約為200mg。
實(shí)施例3。膠囊劑型。1號(hào)硬明膠膠囊(16)(圖5；0.48ml體積)充滿(mǎn)含20mg奧美拉唑的腸衣奧美拉唑藥丸(15)和用于注射的商業(yè)購(gòu)買(mǎi)法莫替丁20mg的干燥混合物14(Pepcidin；含20mg鹽酸法莫替丁、8mg天冬氨酸和40mg甘露醇)，奧美拉唑從商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的奧美拉唑(Losec)膠囊中獲得，并封閉膠囊。
實(shí)施例4。分開(kāi)的粉末/藥丸制劑。含15mg蘭索拉唑的腸藥丸從商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的膠囊中獲得(Lanzo，腸膠囊)且實(shí)施例4中用于注射的法莫替丁制備與檸檬酸干燥混合。其包含10mg各蘭索拉唑和鹽酸法莫替丁和200mg粉末檸檬酸的單劑量部分干燥包裝于塑料片層中。組合物將注入30ml水中，攪拌一段短時(shí)間并吞下。
實(shí)施例5。多單位膠囊劑型。片劑包括奧美拉唑鎂和鹽酸法莫替丁。對(duì)于腸衣層和上面包被的層，參見(jiàn)WO 97/25066，22-23頁(yè)各標(biāo)題下，其下信息納入本文參考文獻(xiàn)。
奧美拉唑鎂與微晶纖維素球混合成規(guī)則混合物。此規(guī)則混合物在流動(dòng)床設(shè)備中用腸衣層覆蓋，腸衣層由甲基丙烯酸共聚物、甘油一酸酯和甘油二酯、檸檬酸三乙酯和聚山梨醇酯組成。腸衣規(guī)則混合物隨后在流動(dòng)床設(shè)備中用水懸浮液上面包被，水懸浮液包含鹽酸法莫替丁、羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂。有上面包被層的腸衣規(guī)則混合物充滿(mǎn)于硬明膠膠囊中。各片劑中奧美拉唑的量約為10mg且鹽酸甲氰咪胍的量約為20mg。
實(shí)施例7。多單位片劑劑型包括奧美拉唑鎂和鹽酸甲氰咪胍。奧美拉唑鎂與微晶纖維素球混合成規(guī)則混合物，混合物如實(shí)施例6所述用腸衣層覆蓋。鹽酸甲氰咪胍如實(shí)施例1所述成粒狀。腸衣規(guī)則混合物包括奧美拉唑鎂、甲氰咪胍顆粒和賦形劑，干燥混合腸衣規(guī)則混合物并壓縮成片劑。各片劑中奧美拉唑的量約為10mg且甲氰咪胍的量約為100mg。
實(shí)施例8。抑制胃酸分泌。通過(guò)鼻通道提供兩個(gè)內(nèi)腔鼻飼管并通過(guò)第二個(gè)鼻通道提供pH測(cè)量的微電極給一個(gè)健康試驗(yàn)者(男性，31歲，禁食10小時(shí))。電極兩個(gè)點(diǎn)的校準(zhǔn)在各24h記錄前和后用pH7.0和1.7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液進(jìn)行。電極在pH記錄中置于較低食道括約肌下10cm且電極上標(biāo)記的位置導(dǎo)致在連續(xù)記錄中確保位置。小心開(kāi)啟商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的包含20mg奧美拉唑的奧美拉唑(Losec)膠囊且內(nèi)含物(藥丸)置于塑料注射器中，注射器與鼻飼管的一個(gè)內(nèi)腔相連。注射器充滿(mǎn)20ml自來(lái)水和其后立即通過(guò)鼻飼管注射的藥丸。注射器用20ml水沖洗。在超過(guò)四小時(shí)的時(shí)段段中通過(guò)微電極記錄的胃的pH追蹤示于圖7。在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，注射器充滿(mǎn)相同量的奧美拉唑微球和用于注射的法莫替丁20mg(Pepcidin；含20mg法莫替丁、8mg天冬氨酸和40mg甘露醇)，注射和測(cè)量過(guò)程與奧美拉唑相同。組合的胃的pH追蹤示于圖8。實(shí)驗(yàn)證明用奧美拉唑/法莫替丁在2小時(shí)內(nèi)獲得降低至約6的pH并維持到記錄結(jié)束(注射后4小時(shí))，而單獨(dú)用奧美拉唑在注射4小時(shí)后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)pH上升。
權(quán)利要求
1.一種口服藥物劑型，其特征在于，所述劑型包括藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑選自蘭索拉唑(lanzoprazole)、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、pariprazole、來(lái)明拉唑、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述劑型每單劑量含有1mg-100mg酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽通過(guò)腸衣與H2受體拮抗物分離。
5.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述H2受體拮抗物選自甲氰咪胍、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體和異構(gòu)體的鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述劑型含有1mg-800mg的H2受體拮抗物或它的鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述藥物有效量是能在給藥后2小時(shí)內(nèi)使胃的pH提高到4以上并保持在4以上至少4小時(shí)的量。
8.如權(quán)利要求7所述的劑型，其特征在于，所述量能使胃的pH保持在4以上至少8小時(shí)。
9.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述藥物有效量是能在給藥后2小時(shí)內(nèi)使胃的pH提高到3以上并保持在3以上至少4小時(shí)的量。
10.如權(quán)利要求9所述的劑型，其特征在于，所述量能使胃的pH保持在3以上至少8小時(shí)。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述劑型含有1mg-1000mg的抗酸劑和/或藻酸鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的劑型，其特征在于，所述抗酸劑包括氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂、堿性碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸氫鈉中的一種或幾種。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽由腸衣層和任選的使它和腸衣分離的層保護(hù)。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述劑型包括兩個(gè)任選地被一個(gè)或更多分離層分開(kāi)的同心層，一層含有所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽，另一層含有所述H2受體拮抗物或它的鹽。
15.如權(quán)利要求14所述的劑型，其特征在于，所述內(nèi)層含有酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽，外層含有H2受體拮抗物或它的鹽。
16.如權(quán)利要求14所述的劑型，其特征在于，所述外層含有酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽，內(nèi)層含有H2受體拮抗物或它的鹽。
17.如權(quán)利要求16所述的劑型，其特征在于，所述內(nèi)層含有分解質(zhì)。
18.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的膠囊。
19.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的分開(kāi)的粉末/藥丸制劑。
20.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的片劑。
21.如權(quán)利要求20所述的片劑，其特征在于，所述片劑是可分的。
22.如權(quán)利要求20所述的片劑，其特征在于，所述片劑在水中可分散。
23.如權(quán)利要求22所述的片劑，其特征在于，所述片劑包括分解質(zhì)。
24.一種用于生產(chǎn)口服片劑劑型的方法，所述劑型含有治療消化不良相關(guān)癥狀的藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽，其特征在于，所述方法包括形成含有所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽的第一層，腸衣圍繞所述第一層，含有所述H2受體拮抗物或其鹽的第二層，第二層包圍所述第一層和所述腸衣。
25.一種用于生產(chǎn)口服劑型的方法，所述劑型含有治療消化不良相關(guān)癥狀的藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽，其特征在于，所述方法包括形成含有所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或其鹽的藥丸，用腸衣覆蓋所述藥丸，并將覆蓋有所述腸衣的所述藥丸與含有所述H2受體拮抗物或其鹽的載體混合。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述載體含有分解質(zhì)。
27.如權(quán)利要求25或26所述的方法，其特征在于，所述方法包括形成所述混合物的片劑。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述方法包括用所述混合物填充能在胃腸液中分解以釋放其內(nèi)含物的膠囊。
29.一種用于生產(chǎn)口服劑型的方法，所述劑型含有治療消化不良相關(guān)癥狀的藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽，其特征在于，所述方法包括形成含有所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或其鹽和H2受體拮抗物或其鹽的層，并用腸衣覆蓋所述層。
30.一種用于生產(chǎn)口服劑型的方法，所述劑型含有治療消化不良相關(guān)癥狀的藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽，其特征在于，所述方法包括形成含有酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽和H2受體拮抗物或它的鹽的混合物，用所述混合物填充能在胃腸液中分解以釋放其內(nèi)含物的膠囊，并用腸衣覆蓋所述膠囊。
31.如權(quán)利要求24-30中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述酸敏感質(zhì)子泵抑制劑選自蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、pariprazole、來(lái)明拉唑、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體的鹽。
32.如權(quán)利要求24-30中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述H2受體拮抗物選自甲氰咪胍、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體和異構(gòu)體的鹽。
33.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的劑型在制造用于治療胃酸分泌相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
34.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的劑型與用于根除幽門(mén)螺桿菌的一種或多種抗生素試劑聯(lián)合應(yīng)用。
35.一種治療消化不良相關(guān)疾病的方法，其特征在于，所述方法包括給予權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的劑型或共同給予兩種單獨(dú)的口服劑型，一種含有藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽，另一種含有藥物有效量的H2受體拮抗物或它的鹽。
36.一種治療幽門(mén)螺桿菌感染的方法，其特征在于，所述方法包括給藥權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的劑型或共同給藥兩種單獨(dú)的口服劑型，一種包括藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽，另一種包括藥物有效量的H2受體拮抗物或它的鹽，與給藥一種或或更多有效抗幽門(mén)螺桿菌的抗生素試劑相聯(lián)合。
37.如權(quán)利要求35或36所述的方法，其特征在于，所述方法包括能在至少95％的時(shí)間段使胃的pH高于4的劑量用法，所述時(shí)間段從給予第一次劑量后2小時(shí)后開(kāi)始并延伸至給予最后一次劑量后6小時(shí)。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述時(shí)間段是一周或更多。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述時(shí)間段是兩周或更多。
40.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述時(shí)間段是四周或更多。
41.如權(quán)利要求35或36所述的方法，其特征在于，所述方法包括能在至少95％的時(shí)間段使胃的pH高于3的劑量用法，所述時(shí)間段從給予第一次劑量后2小時(shí)后開(kāi)始并延伸至給予最后一次劑量后6小時(shí)，具體是四周或更多。
全文摘要
一種口服藥劑形式，它包括藥物有效量的酸敏感質(zhì)子泵抑制劑或它的鹽、H2受體拮抗物或它的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。所述劑型能在給藥后兩小時(shí)內(nèi)提高胃的pH并保持此水平至少4小時(shí)。同樣揭示了生產(chǎn)劑型的方法、它在治療消化不良和幽門(mén)螺桿菌引起的感染上的使用、和治療與胃酸分泌相關(guān)疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/426GK1503670SQ02808378
公開(kāi)日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2002年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月18日
發(fā)明者A·彼得松, A 彼得松 申請(qǐng)人:奧瑞克索股份公司