專利名稱：吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌劑和相關(guān)組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的抗菌活性的苯基噁唑烷酮(oxazolidinone)化合物領(lǐng)域、含有該化合物的藥用組合物以及應(yīng)用這些化合物治療細(xì)菌感染的方法。
背景技術(shù)：
近二十年間，已證實噁唑烷酮是一類新的抗菌劑，其對大多數(shù) 具有多元抗藥性的革蘭氏陽性菌有活性。特別成問題的病原體包括對二甲氧基苯青霉素具有抗藥性的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA)、對糖肽中間體具有抗藥性的金黃色葡萄球菌(GISA)、對萬古霉素具有抗藥性的腸球菌(enterocci)(VRE)以及對青霉素和頭孢菌素具有抗藥性的肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)。作為一個類別，噁唑烷酮呈現(xiàn)出獨特的作用機(jī)理。研究表明這些化合物選擇性地與50S核糖體亞基結(jié)合，并在蛋白質(zhì)合成的起始階段抑制細(xì)菌翻譯。噁唑烷酮的實例有l(wèi)inezolid(見WO95/07271)和eperezolid。
授權(quán)于Riedl等人的美國專利5,792,765中公開了一系列用作抗菌藥物的取代的噁唑烷酮(氰基胍、氰基脒和脒)。
授權(quán)于Hutchinson的美國專利5,910,504中公開了一系列用作抗菌劑的雜芳環(huán)取代的苯基噁唑烷酮，包括吲哚基取代的化合物。
WO98/54161(Hester等)公開了作為抗菌劑的酰胺、硫代酰胺、脲和硫脲。
WO95/07271(Barbachyn等)公開了噁嗪和噻嗪噁唑烷酮衍生物，如linezolid及其類似物，它們可用作抗菌劑，有效對抗一些人體和獸體病原體，包括革蘭氏陽性需氧細(xì)菌，如多元抗藥性葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌，以及厭氧生物如擬桿菌(Bacteroides spp.)和梭菌(Clostridia spp.)菌種，以及抗酸菌如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)和分枝桿菌(Mycobacterium spp.)。
WO93/09103(Barbachyn等)公開了用作抗菌劑的取代的芳基-和雜芳基苯基噁唑烷酮。
發(fā)明概述本發(fā)明提供式I的吡啶并芳基苯基噁唑烷酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯 式I其中R選自O(shè)H、N3、-OR1、-O-芳基、O-雜芳基、-OSO2R2、-NR3R4，以及 其中(i)R1是芐基或C2-6-?；?ii)R2選自苯基、甲苯基和C1-8烷基；和(iii)R3和R4獨立選自H、C3-6環(huán)烷基、苯基或叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、芐氧基羰基、-CO2-R5、-CO-R5、-CO-SR5、-CS-R5、P(O)(OR6)(OR7)、-SO2-R8和任選被1至3個獨立選自C1-5烷氧基羰基、OH、氰基和鹵素的取代基取代的C1-6烷基，其中R5選自H、C3-6環(huán)烷基、三氟甲基、苯基、芐基和任選被1至3個獨立選自C1-5烷氧基羰基、OH、氰基、鹵素和-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基，其中R9和R10獨立選自H、苯基和C1-4烷基；R6和R7獨立為H或C1-4烷基；和R8為苯基或C1-4烷基；R11選自H、烷基、-OR13、-SR13、氨基、-NR13R14、芳基(C1-8)烷基和一-、二-、三-或全鹵代C1-8-烷基；R12選自CN、-COR13、-COOR13、-CO-NR13R14、-SO2R13、-SO2-NR13R14和硝基；和R13和R14獨立選自H、烷基和芳基或者R13和R14與其相連的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基；X為0-4個獨立選自下列的基團(tuán)鹵素、OH、巰基、硝基、、C1-8烷氧基、-C1-8烷硫基、C1-8烷基-氨基、二(C1-8烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、甲酰胺、芳基、雜芳基、CN、氨基、C3-6環(huán)烷基、任選被一或多個選自F、Cl、OH、C1-8烷氧基和C1-8酰氧基的取代基取代的C1-8烷基；以及
Y是式II的基團(tuán) 式II其中R15、R16、R17、R18、R19和R20各自獨立選自H、CN、硝基、C1- 8烷基、鹵代-C1-8烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、甲酰胺、芳基、雜芳基，或者R15和R16和/或R17和R18和/或R19和R20一起形成氧代基團(tuán)；W部分代表任何5至10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有1至4個選自S、O和N的成員；Z選自H、鹵素、氨基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、CHO、烷基-CO-、烷氧基、(C1-8-烷基)-CONH-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22獨立選自H、C1-6烷基、芐基、芳基和雜芳基，或R21和R22與其相連的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基；和m是0或1。
優(yōu)選所述W部分為稠合苯環(huán)或具有1至4個選自S、O和N的成員的5或6元雜芳環(huán)。
特別優(yōu)選所述Y基團(tuán)為以下雜環(huán)，其中Z選自H、烷基、芳基、雜芳基、烷基-CO-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22獨立選自H、C1- 6烷基、芐基、芳基和雜芳基，或R21和R22與其相連的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基 本發(fā)明的化合物可用作治療人和動物細(xì)菌感染的抗菌劑。
本發(fā)明還涉及治療患有由細(xì)菌感染引起或歸因于細(xì)菌感染的病癥的受治療者的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明還涉及預(yù)防受治療者患上由細(xì)菌感染引起或歸因于細(xì)菌感染的病癥的方法，該方法包括給予所述受治療者預(yù)防有效量的式I化合物的藥用組合物。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員從以下的說明書中能很明顯地看出本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點。
發(fā)明詳述關(guān)于以上對本發(fā)明的吡啶并芳基苯基噁唑烷酮化合物的說明，應(yīng)用如下的定義。
除非另加說明，否則在貫穿本公開中所用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，首先描述所指側(cè)鏈的末端部分，然后描述與連接點相鄰的官能團(tuán)。
除非另加具體指明，否則術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”可為具有1到8個碳原子的線形或支化基團(tuán)。除非另加具體指明，否則“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”可具有一個或多個選自氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、羥基、氧代基團(tuán)、烷氧基羰基、芐氧基、芳硫基、烷硫基、羥基烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、羧基、膦酰氧基、二烷基膦酰氧基、二芐基膦酰氧基、氰基、鹵基、三烷基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基甲基苯甲酰氧基、二烷基氨基甲基苯甲酰氧基、二烷基氨基烷基羰氧基、芐氧基羰基氨基烷基羰氧基和氨基烷基羰氧基。
“?；笔侵妇哂兄付ㄌ荚訑?shù)、從有機(jī)酸中除去羥基而具有式RCO的有機(jī)基團(tuán)，其中R為烷基，如乙?；校琑是CH2。
“芳基”是指碳環(huán)芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等?！半s芳基”是指環(huán)中具有5-10個原子的環(huán)狀芳基；其中1-3個環(huán)原子是獨立的雜原子，如S、O和N，其余的環(huán)原子是碳原子，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或異喹啉基等。
除非另加具體指明，否則“芳基”或“雜芳基”中的1-3個氫原子可獨立被鹵素、OH、CN、巰基、硝基、C1-8烷基、鹵代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、氨基、C1-8-烷基-氨基、二(C1-C8烷基)氨基、申?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-或甲酰胺基置換而取代。另外，取代的雜芳基可被一氧代基取代，得到如4-氧代-1H-喹啉。取代的雜芳基還可被取代的芳基或第二個取代的雜芳基取代，形成如2-苯基嘧啶或2-(吡啶-4-基)嘧啶等。
術(shù)語“鹵基”或“鹵素”指氟基、氯基、溴基和碘基。(一-、二-、三-和全-)鹵代烷基是指其上的氫原子獨立被鹵素置換而取代的烷基。P指磷。
本發(fā)明化合物在噁唑烷酮環(huán)的5-位上是不對稱的，因此以旋光對映體的形式存在。所以，所有可能的旋光對映體、由旋光對映體中可能存在的其它不對稱中心形成的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其外消旋體和外消旋混合物也是本發(fā)明的一部分。這些對映體可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法分離，例如將對映異構(gòu)體純酸的非對映異構(gòu)體鹽分級重結(jié)晶分離?；蛘呖赏ㄟ^在Pirkle柱上層析分離對映異構(gòu)體。
詞組“藥學(xué)上可接受的鹽”是指具有所需游離堿的藥理活性的游離堿的鹽，它們在生物學(xué)上和其它方面都是合乎需要的鹽。這些鹽可源于無機(jī)或有機(jī)酸。無機(jī)酸的實例是鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。有機(jī)酸的實例是乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。適當(dāng)?shù)柠}是無機(jī)或有機(jī)堿的鹽，如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、嗎啉、乙胺、三乙胺等的鹽。
本發(fā)明還包括所述化合物的水合物形式，該水合物含有不同數(shù)量的水，如水合物、半水合物和倍半水合物形式。
術(shù)語“受治療者”包括但不限于任何動物或人工改造的動物。在優(yōu)選的實施方案中，受治療者是人。
術(shù)語“抗藥性”是指微生物在現(xiàn)有的抗菌劑以其常規(guī)、有效濃度存在下能夠存活的特性。
本發(fā)明化合物對革蘭氏陽性和某些革蘭氏陰性菌具有抗菌活性。它們可用作治療人和動物細(xì)菌感染的抗菌劑。特別是，這些化合物對金黃色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、糞腸球菌(E.faecalis)、屎腸球菌(E.faecium)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)具有抗菌活性。更具體地講，這些化合物可用于對抗抗藥性細(xì)菌如MRSA和GISA，并且不易被獲取抗藥機(jī)理。用于該用途的式I化合物最優(yōu)選是那些其中R是任何下式基團(tuán)的化合物 另外，用于該用途的式I化合物最優(yōu)選是那些其中Y是任何以下基團(tuán)的化合物，其中Z選自H、烷基、芳基、雜芳基、烷基-CO-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22獨立選自H、C1-6烷基、芐基、芳基和雜芳基，或R21和R22與其相連的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基 本發(fā)明的具體實例包括下列化合物化合物1(5R)-3-[4-(3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-3-氟苯基]-5-(羥甲基)-2-噁唑烷酮， 化合物2N-[[(5S)-3-[4-(3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺， 化合物3N-[[(5S)-3-[4-(3，4-二氫-2，7-二氮雜萘-2(1H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
化合物4N-[[(5S)-3-[4-(3，4-二氫-1-氧代-2，6-二氮雜萘-2(1H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺， 化合物5N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺， 化合物6N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氫-2-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺， 化合物7N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氫-2-(2-甲基-4-噻唑基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺， 化合物8N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氫-2-(4-吡啶基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
化合物9N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氫-2-哌嗪基吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺， 化合物10N-[[(5S)-3-[4-(1，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺， 化合物11N-[[(5S)-3-[4-(1，4，6，7-四氫-1-甲基-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺， 可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的合成方法，用易于得到的原料如四氫異喹啉(Aldrich Chemical Co)制備本發(fā)明的式I化合物。方案I-VI列出代表性方法 方案I根據(jù)方案I，在適當(dāng)?shù)膲A和溶劑，如二異丙胺和乙酸乙酯中，將通式IV的雙環(huán)雜環(huán)用取代的硝基苯衍生物(L是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如鹵素或三氟甲磺酰氧基)處理，生成取代的硝基苯基化合物V。然后通過適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，例如用二氯化錫(II)處理或者在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?如披鈀碳)存在下催化氫化，將所述硝基苯衍生物V還原成苯胺。然后再將該苯胺用氯甲酸芐酯或甲酯和碳酸氫鈉處理，形成對應(yīng)的氨基甲酸芐酯或甲酯衍生物VI。然后可用鋰堿(如正丁基鋰)將該Cbz苯胺衍生物VI脫質(zhì)子化，再與(R)-丁酸縮水甘油酯反應(yīng)，生成噁唑烷酮VII。然后通過制備甲磺酸酯、轉(zhuǎn)化為疊氮化物VIII，再通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄈ鐨浠椒?，還原為胺IX，可將噁唑烷酮VII上的羥甲基轉(zhuǎn)化為酰胺?；蛘哂帽洁彾柞啺封浿脫Q甲磺酸根(方案II)或適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(如甲苯磺酸根或氯離子)，然后通過肼解除去鄰苯二甲?；Ｗo(hù)基，可得到胺IX。 方案II最后可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)，如在堿(如吡啶)存在下用乙酸酐處理，通過?；磻?yīng)將胺IX轉(zhuǎn)化為酰胺X。胺IX也可通過用適合的氯甲酸酯或焦碳酸酯衍生物和吡啶處理，而轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯XI，或者在有機(jī)堿(如吡啶)存在下，在惰性溶劑中與磺酰氯反應(yīng)形成磺酰胺XII。 方案III為形成其中R為O-雜芳基的噁唑烷酮(XIII)，可將噁唑烷酮甲醇VII轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯或其它適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，然后在堿存在下，或者以HO-Het(適合的含羥基的雜環(huán))作為預(yù)先形成的醇鹽，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF或乙腈中(方案III)，與HO-Het反應(yīng)。或者，通過在適當(dāng)?shù)娜軇?如THF)中，在適當(dāng)溫度下(優(yōu)選室溫下)，用三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)處理，應(yīng)用Mitsunobu條件使VII與HO-雜環(huán)偶合。反應(yīng)條件和主要文獻(xiàn)可參見Gravestock等的WO99/64416。
在方案III中還顯示，其中R為O-雜芳基的噁唑烷酮(XIII)的形成還可通過離去基團(tuán)(LG，如氯或溴，來自適當(dāng)?shù)幕钚缘s-雜環(huán)(LG-Het))與醇鹽(通過采用適合的非親核堿(如NaH)將VII脫質(zhì)子化衍生得到)的親核置換來實施。 方案IV可如方案IV中所述制備結(jié)構(gòu)XIV的化合物。在0-110℃的優(yōu)選溫度范圍內(nèi)，在有或無催化劑(如AgNO3)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如甲苯或甲醇)中，通過與活化的亞胺(其中Q是離去基團(tuán)如甲硫基或甲氧基)進(jìn)行反應(yīng)，可將胺IX轉(zhuǎn)化為各種官能化的脒。 方案V根據(jù)方案V，首先使苯基哌啶酮XV(根據(jù)WO95/25106和WO96/13502制備)與甲氧基-雙(二甲胺)或者其它甲酰化試劑反應(yīng)，然后在適當(dāng)?shù)娜軇?如DMF和苯)中，與取代的脒一起加熱形成吡啶并嘧啶基苯基噁唑烷酮(如XVI)，或者與取代的肼一起加熱形成吡啶并吡唑基苯基噁唑烷酮，如XVII和XVIII，其中Z′選自H、烷基、芳基、雜芳基、烷基-CO-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22獨立選自H、C1-6烷基、芐基、芳基和雜芳基，或R21和R22與其相連的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基。根據(jù)Brighty等的美國專利5037834號形成苯基哌啶酮XV的β-烯胺、烷氧基亞甲基或烷氧基羰基衍生物，也可得到這些雜環(huán)體系。在先前產(chǎn)生的β-烯胺中間體進(jìn)行臭氧分解后，用三苯基膦處理，隨后與二胺反應(yīng)，并用披鈀碳芳構(gòu)化后可得到吡啶并吡嗪噁唑烷酮(如XXXIV)。 方案VI如方案VI所示可得到各種異構(gòu)體吡啶并吡啶。在堿性條件下，被適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如氯或甲磺酰氧基取代的甲基吡嗪(XIX)可與同型炔丙胺(homopropargylamine)的氨基甲酸乙酯衍生物(XX)反應(yīng)，形成如XXI的中間體。在酸性(如三氟乙酸)或中性(如十一烷或其他高沸點有機(jī)溶劑)條件下加熱XXI，發(fā)生環(huán)加成/擠出反應(yīng)，得到吡啶并[3，4-b]吡啶衍生物(XXII)和吡啶并[3，4-c]吡啶衍生物(XXIII)(按照Petersen等人的EP0520277中指出的方法實施)。在回流溫度下，通過用酸如鹽酸處理可容易地將氨基甲酸乙酯官能團(tuán)去除，得到相應(yīng)的仲胺衍生物(XXIV和XXV)。其他的互補異構(gòu)體通過使乙烯基吡嗪(XXVI)與炔丙胺(XXVII)反應(yīng)，隨后將所得的胺(XXVIII)轉(zhuǎn)化為其氨基甲酸乙酯衍生物(XXIX)進(jìn)行保護(hù)(按照Sahu在Indian J.Chem.Sec.BOrg.Chem.Incl.Med.Chem.1998，37，1149中描述的方法實施)。按照上述相似的順序，在酸性或中性條件下加熱XXIX得到吡啶并[4，3-b]吡啶衍生物(XXX)和吡啶并[4，3-c]吡啶衍生物(XXXI)。在回流溫度下，通過用酸如鹽酸處理可容易地將氨基甲酸乙酯官能團(tuán)去除，得到相應(yīng)的仲胺衍生物(XXXII和XXXIII)。定義所有溫度為攝氏溫度鹽水指飽和氯化鈉水溶液DMF指N，N-二甲基甲酰胺THF指四氫呋喃Cbz指芐酯基n-BuLi指正丁基鋰MS指質(zhì)譜，表示為m/e或質(zhì)量/單位電荷[M+1]指一個母體陽離子加一個氫原子醚指乙醚rt指室溫mp指熔點CH2Cl2指二氯甲烷NaOH指氫氧化鈉MeOH指甲醇EtOAc指乙酸乙酯ppt指沉淀這些化合物對敏感和抗藥性細(xì)菌病原體，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性葡萄球菌(S.pyogenes)、腸球菌(Enterococcus spp.)、粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血菌具有抗菌活性。這些化合物對抗藥性革蘭氏陽性球菌，如對二甲氧基苯青霉素具有抗藥性的金黃色葡萄球菌和對萬古霉素具有抗藥性的腸球菌特別有效。這些化合物可用于治療社區(qū)(community)獲得性肺炎、上下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、醫(yī)院獲得性肺部感染、骨和關(guān)節(jié)感染以及其它細(xì)菌感染。
最低抑菌濃度(MIC)一直是本領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的體外抗菌活性的指標(biāo)。根據(jù)國際實驗室標(biāo)準(zhǔn)委員會(NCCLS)制訂的實驗方法，通過微量稀釋培養(yǎng)液法測定這些化合物的體外抗菌活性。該方法見NCCLS文件M7-A4，17卷2期，“需氧生長細(xì)菌的稀釋抗菌敏感性實驗方法-第四版(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test forBacteria that Grow Aerobically-Fourth Edition)”，將該方法結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
在該方法中，將藥物在陽離子調(diào)節(jié)Mueller-Hinton培養(yǎng)液中的2倍系列稀釋液加入到微量稀釋托盤的各孔中。通過調(diào)節(jié)活性生長肉湯培養(yǎng)物的濁度，使加入到所述孔中之后的測定菌的終濃度大約為5×104CFU/孔，制備測定菌。
在微量稀釋托盤中接種以后，將托盤在35℃下溫育16-20小時，然后讀數(shù)。MIC是完全抑制測定菌生長的試驗化合物的最低濃度。將裝有試驗化合物的各孔中生長的量與各個托盤中使用的生長對照孔(無試驗化合物)中生長的量進(jìn)行比較。表1所示為依據(jù)測定菌不同，本發(fā)明某些化合物對各種致病菌的抑菌活性，其范圍為1至＞128μg/mL。金黃色葡萄球菌OC2878是MRSA，屎腸球菌OC3312是對萬古霉素具有抗藥性的腸球菌。
表1.一些式I化合物的MIC值
本發(fā)明還提供一種治療患有由細(xì)菌感染引起或歸因于細(xì)菌感染的病癥的受治療者的細(xì)菌感染或者提高或加強(qiáng)其它抗菌劑活性的方法，該方法包括將本發(fā)明的化合物單獨或者與另一種抗菌劑混合物以本發(fā)明的藥物形式給予該動物。術(shù)語“治療”包括給予(同時、分別或順次給予)需要抑制細(xì)菌生長的受治療者藥學(xué)有效量的含有一種或多種本文所公開的化合物的組合物。實施本發(fā)明治療所用的化合物的藥學(xué)有效量隨給藥方式、受治療者的年齡、體重和總體健康狀況而變化，最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)決定。
可將本發(fā)明化合物通過任何適合于待治療癥狀的途徑給予受治療者(如人)，適當(dāng)?shù)耐緩桨诜?、直腸、鼻腔、局部(包括頰和舌下)、陰道和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)。優(yōu)選的途徑隨例如受治療者的癥狀以及制備和給藥的難易而定。
當(dāng)將這些化合物用于以上用途時，可將該化合物與一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體，如溶劑、稀釋劑等結(jié)合，以片劑、膠囊劑、分散性粉末、顆粒劑或含有如約0.5-5％懸浮劑的混懸劑、含有如約10-50％糖的糖漿劑以及合有如約20-50％乙醇的酏劑等形式口服給藥，或者以無菌注射液或者在等滲介質(zhì)中含有約0.5-5％懸浮劑的混懸液形式非腸道給藥。這些藥用制劑可含有與載體結(jié)合的例如約0.5％至最高可達(dá)約90％的活性組分，更常在5-60％重量之間。
局部應(yīng)用的組合物可采用含有治療有效濃度的本發(fā)明化合物并混有皮膚病學(xué)上可接受的載體的液體、乳油或凝膠形式。
在制備口服劑型的組合物中，可使用任何常用的藥用介質(zhì)。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子表面活性劑和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油，這些載體適于活性組分的性質(zhì)以及所要求給藥的特定劑型。制備藥用組合物中常用的輔助劑一般可有利地包括例如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑，如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從容易制備和給藥的觀點來看，優(yōu)選的藥用組合物是固體組合物，尤其是片劑和硬質(zhì)填充或液體填充膠囊。優(yōu)選化合物采用口服給藥。還可將這些活性化合物非腸道或腹膜內(nèi)給藥?？稍谶m當(dāng)混有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中，制備這些活性化合物作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的溶液劑或混懸劑。也可在甘油、液體聚乙二醇及其油類混合物中制備分散劑。在一般儲存和使用條件下，這些制劑可含有防止微生物生長的防腐劑。
適于注射使用的藥用形式包括無菌水溶液或分散液以及臨時制備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在各種情況下，這些劑型必須無菌，并且必須是易于注射的流體。它在制造和儲存條件下，必須穩(wěn)定，必須能防止微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染作用。該載體可以是溶劑或者分散介質(zhì)，包括如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)及其適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉汀?br> 所用活性組分的有效劑量可依據(jù)所用的具體化合物、給藥方式以及待治療癥狀的嚴(yán)重程度而變化。但是，一般而言，當(dāng)以每kg動物體重約0.1mg-約400mg的日劑量給予本發(fā)明的化合物，優(yōu)選以一日2-4次的分劑量給予或者以緩釋形式給予時，可達(dá)到滿意的效果。對于大多數(shù)的哺乳動物而言，總?cè)談┝繛榧s0.07-7.0g，優(yōu)選約100-2000mg。適于內(nèi)用的劑型含有約100-1000mg的活性化合物并與藥學(xué)上可接受的固體或液體載體形成緊密混合物?？烧{(diào)節(jié)劑量方案以提供最佳的治療效果。例如，可每日以數(shù)個分劑量給予，或者根據(jù)治療狀況，按比例降低該劑量。
以上提到的藥用組合物和藥品可通過任何本領(lǐng)域熟知的方法制備，如將活性組分與稀釋劑混合以便形成藥用組合物(如顆粒)，然后將所述組合物制成藥品(如片劑)。
下列實施例詳細(xì)描述本發(fā)明的代表性化合物的化學(xué)合成。這些方法只用于舉例說明，其表達(dá)的化學(xué)反應(yīng)和條件并不對本發(fā)明構(gòu)成限制。并未試圖使這些反應(yīng)中獲得的收率最佳化，對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來講，對反應(yīng)時間、溫度、溶劑和/或試劑進(jìn)行改變以提高收率是顯而易見的。
按照Piera和Seoane(Anales de Quimica，1979，75，899-903)描述的方法制備吡嗪-2-基甲醇。在0℃，向吡嗪-2-基甲醇(12.80mmol)和三乙胺(20.08mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中加入甲磺酰氯(15.50mmol)。在0℃下攪拌45分鐘后，用冷水(50mL)、NaHCO3水溶液(50mL)快速將反應(yīng)液洗滌，干燥(MgSO4)并過濾。向有機(jī)濾液中加入甲苯(25mL)，將CH2Cl2蒸發(fā)。由于所得的甲磺酸酯(在甲苯中的溶液)會快速分解，因此立即用于下一反應(yīng)步驟中。步驟4 室溫下，往來自步驟2的氨基甲酸酯(10.41mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入粉末KOH(48.11mmol)和大約150mg的氯化芐基三乙銨。用30分鐘將來自步驟3的甲磺酸酯(估計12.80mmol)的甲苯溶液滴加到該混合液中。室溫下攪拌該反應(yīng)液過夜。過濾混合物，用甲苯洗滌，將濾液濃縮，進(jìn)行硅膠層析，使用40％的乙酸乙酯/己烷至60％的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液。得到黃色液體的產(chǎn)物(收率54％)。NMR表明為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。1H NMR(CDCl3)δ8.45-8.70(m，3H)，4.70(s，2H)，4.11-4.30(m，2H)，3.50-3.68(m，2H)，2.45-2.58(m，2H)，1.98-2.01(m，1H)，1.18-1.410(m，3H).步驟5 將N-(乙氧基羰基)-N-(丁-3-炔基)-氨基甲基吡嗪(15.90mmol)的三氟乙酸(30mL)溶液加熱回流40小時。冷卻后，小心地將反應(yīng)液倒入到水(300mL)中，用K2CO3堿化。用CH2Cl2(4×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠層析，使用70％的乙酸乙酯/己烷至15％甲醇/乙酸乙酯作為洗脫液，得到金黃色油狀物的化合物。MS＝207(M+1).1H NMR(CDC13)δ8.32-8.42(m，2H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，4.67(s，2H，4.20(q，J＝8.6Hz，2H)，3.72(br t，J＝5.1Hz，2H)，2.87(br t，J＝5.1Hz，2H)，1.30(t，J＝8.6Hz，3H).IR(KBr)1699cm-1.對C11H14N2O2/0.5 H2O的計算值C，61.38；H，7.02；N，13.01.實測值C，61.63；H，6.66；N，13.26.步驟6 將來自上述步驟5的Diels-Alder加合物(8.73mmol)和濃鹽酸(20mL)加熱回流22小時。冷卻后將溶劑蒸發(fā)，所得的固體與丙酮一起研磨得到二鹽酸鹽，為深棕色固體(收率90％)。MS＝135(M+1)。步驟7 80℃下，用1.5小時往來自步驟6的二鹽酸鹽(7.57mmol)和3，4-二氟硝基苯(7.59mmol)的DMF(20mL)溶液中滴加入二異丙基乙胺(24.1mmol)的DMF(40mL)溶液，連續(xù)加熱過夜。冷卻后，在攪拌下將所述反應(yīng)液加入水(650mL)中。過濾收集所得的固體，用水洗滌，干燥得到產(chǎn)物，為芥末色固體(收率69％)。MS＝274(M+1)；mp＝142-143℃.1H NMR(CDCl3)δ8.41-8.43(m，2H)，8.02(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝13.1Hz，2.7Hz，1H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.00(t，J＝8.9Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.68(t，J＝5.8Hz，2H)，3.03(t，J＝5.8Hz，2H).IR(KBr)1600，1516，1336cm-1.對C14H12FN3O2/0.4H2O的計算值C，59.95；H，4.60；N，14.98.實測值C，60.02；H，4.27；N，14.89.步驟8 將來自步驟7的硝基化合物(5.23mmol)和二氯化錫(II)(14.29mmol)的乙醇(60mL)溶液加熱回流38小時。冷卻后，將所述反應(yīng)液倒入1N的NaOH(250mL)中，用CH2Cl2萃取(3×100mL)。用水洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到定量收率的粗制苯胺衍生物。1H NMR(CDCl3)δ8.34-8.44(m，2H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，6.88(t，J＝8.9Hz，1H)，6.40-6.49(m，2H)，4.18(s，2H)，3.60(br s，2H).3.30(t，J＝5.8Hz，2H)，2.98(t，J＝5.8Hz，2H).步驟9 在0℃下，往來自步驟8的粗制苯胺衍生物(5.23mmol)和NaHCO3(12.02mmol)在丙酮(100mL)和水(50mL)中的溶液中加入氯甲酸芐酯(5.74mmol)。將所得反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。攪拌下將所述混合液倒入冰水(500mL)中，收集得到的固體，用水洗滌并干燥。分離出產(chǎn)物，為黃褐色的固體(收率86％)。MS＝378(M+1).1H NMR(CHCl3)δ8.37(m，2H)，7.33-7.41(m，6H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，6.92-7.00(m，2H)，6.65(br s，1H)，5.20(s，2H)，4.25(s，2H)，3.38(t，J＝5.8Hz，2H)，2.98(t，J＝5.8Hz，2H).步驟10 在-78℃下，往來自步驟9的Cbz衍生物(1.72mmol)的THF(40mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，2.5mmol)，將所得混合液攪拌20分鐘。加入(R)-丁酸縮水甘油酯(2.54mmol)，將所得反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?。攪拌過夜后，將所述反應(yīng)液倒入飽和氯化銨水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，硅膠層析，以5％甲醇/氯仿為洗脫液。分離出產(chǎn)物為奶油色粉末(收率44％)。MS＝344(M+1)。1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ8.36-8.38(m，2H)，7.53(dd，J＝14.3，2.6Hz，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.02(t，J＝9.1Hz，1H)，4.68-4.76(m，1H)，4.27(s，2H)，4.08-4.26(m，2H)，4.00(d，J＝7.8Hz，2H)，3.90-3.94(m，1H)，3.72-3.77(m，1H)，3.41(t，J＝5.8Hz，2H)，2.99(t，J＝5.8Hz，2H).步驟11
0℃下往來自步驟10的醇(0.757mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入三乙胺(0.932mmol)和甲磺酰氯(0.904mmol)。在0℃下將所得反應(yīng)液攪拌2小時，溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將混合液倒入水(75mL)中，分離各層。再用CH2Cl2(2×100mL)萃取所述水層。用MgSO4干燥經(jīng)合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)得到粗制甲磺酸酯，為棕黃色油狀物。MS＝422(M+1)。步驟12 將來自步驟11的粗制甲磺酸酯(0.757mmol)和疊氮化鈉(3.92mmol)的DMF(35mL)溶液在75℃下加熱過夜。冷卻后，在攪拌下將反應(yīng)液倒入水(200mL)中。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層。用水(2×100mL)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得到疊氮化物，為棕色半固體。MS＝369(M+1).1H NMR(CDCl3)δ8.31-7.45(m，2H)，7.49(dd，J＝14.2，2.6Hz，1H)，7.07-7.19(m，2H)，7.00(t，J＝9.0Hz，1H)，4.71-4.86(m，1H)，4.28(s，2H)，4.08(t，J＝9.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.6，5.8Hz，1H)，3.71(dd，J＝17.0，4.1Hz，1H)，3.60(dd，J＝17.0，4.0Hz，1H)，3.42(t，J＝5.8Hz，2H)，2.99(t，J＝5.8Hz，2H).步驟13室溫下將來自步驟12的粗制疊氮化物(0.757mmol)和三苯基膦(0.815mmol)的THF(20mL)溶液攪拌過夜。等分試樣表明MS＝603(M+1)，為亞氨基正膦中間體。加入水(0.85mL)，將所得反應(yīng)液在80℃下加熱4小時。將揮發(fā)份蒸發(fā)，分幾次與苯共沸蒸餾除去水，得到粗制胺。MS＝343(M+1)。將粗制胺溶解在THF(20mL)中，加入乙酸酐(0.954mmol)和吡啶(1.11mmol)。在室溫下將所述反應(yīng)液攪拌過夜。將反應(yīng)液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，進(jìn)行硅膠層析，以5％甲醇/CH2Cl2為洗脫劑，得到化合物3的黃色固體。mp＝141-144℃(分解)。MS＝385(M+1).1HNMR(CDCl3)δ8.36-8.39(m，2H)，7.48(dd，J＝14.0，2.4Hz，1 H)，7.08-7.16(m，2H)，7.01(t，J＝8.9Hz，1H)，6.14(br t，J＝6.0Hz，1H)，4.74-4.82(m，1H)，4.28(s，2H)，4.04(t，J＝9.0Hz，1H)，3.57-3.79(m，3H)，3.41(t，J＝5.7Hz，2H)，2.99(t，J＝5.7Hz，2H).
除了采用炔丙胺代替乙胺外，按照Sahu，D.P.在Indian J.Chem.Sec B，1998，37，1149中描述的方法制備2-(2-(N-乙氧羰基炔丙基)氨基)吡嗪。步驟3 將N-乙氧羰基-N-炔丙基-2-氨基乙基吡嗪(0.6776g，2.906mmol)的三氟乙酸(20mL)溶液回流72小時。將所述反應(yīng)液倒入水(30mL)中，用K2CO3堿化，用CH2Cl2(6×20mL)萃取。用Na2SO4干燥所述有機(jī)溶液，濃縮并進(jìn)行硅膠層析，以2％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到所需的產(chǎn)物(0.2416g，收率40％)。MS＝206.9(M+1)。步驟4 將上述氨基甲酸酯(0.2416g，1.171mmol)混懸于濃HCl(10mL)中，并回流20小時。將所得混合液濃縮，剩余物與丙酮一起研磨得到二鹽酸鹽，為棕色固體(0.1416g，收率60％)。MS＝134.9(M+1)。步驟5 往上述二鹽酸鹽(1.656g，7.998mmol)的DMF(10mL)溶液中加入3，4-二氟硝基苯，將所得溶液加熱至60℃。此時，用3小時滴加入二異丙基乙胺。繼續(xù)加熱20小時。將所述溶液倒入水中(10mL)，用乙酸乙酯(6×15mL)萃取。用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)萃取液，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮所述溶液得到深橙色的油狀物。將所述油狀物與己烷一起研磨得到產(chǎn)物，為亮黃色固體(0.987g，收率40％)。MS＝273.9(M+1)。步驟6 將來自步驟5的硝基化合物(0.807g，2.95mmol)溶解在甲醇(80mL)中，脫氣(通過將氮氣通入所述溶液中鼓泡20分鐘)。往該混合液中順次加入甲酸銨(0.931g，14.8mmol)和10％的Pd/C(50mg)。將所得的混合物在50℃下加熱20小時，往其中再加入另外的甲酸銨(0.400g，6.36mmol)和10％的Pd/C(30mg)。再過6小時，將所述反應(yīng)液冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾，用甲醇(800mL)洗脫。將濾液濃縮得到黃褐色剩余物(0.690g，96％的收率)。MS＝244.0(M+1)。步驟7 往苯胺(0.690g，2.84mmol)在丙酮(40mL)和水(20mL)中的溶液中加入NaHCO3(1.00g，11.9mmol)。將所得混合液冷卻至0℃，滴加入氯甲酸芐酯(0.43mL，3.0mmol)。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0小時，真空除去丙酮，用水(40mL)稀釋所述反應(yīng)液。用乙酸乙酯(6×30mL)萃取所述溶液，用Na2SO4干燥，濃縮得到略帶紅色的液體，進(jìn)行硅膠層析，用1％的甲醇/乙酸乙酯，接著用2％的甲醇/乙酸乙酯作為洗脫液，得到產(chǎn)物，為黃白色固體(0.431g，收率40％)。MS＝378.0(M+1)。步驟8 將上述Cbz衍生物(1.090g，2.884mmol)的THF(80mL)溶液冷卻至-78℃，滴加入正丁基鋰(1.6mL，4.0mmol)。將所述反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?小時，隨后再冷卻至-78℃，往其中加入(R)-丁酸縮水甘油酯(0.54mL，4.0mmol)。將所述反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0小時。真空除去THF后，用水(15mL)稀釋所得的剩余物，用CH2Cl2(6×15mL)萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到棕色油狀物，所得剩余物未經(jīng)純化直接使用。MS＝344.0(M+1)。步驟9 往上述粗制醇(約2.8mmol)的DMF(45mL)溶液中加入三乙胺(0.80mL，5.76mmol)。冷卻至0℃后，滴加入甲磺酰氯(0.313mL，4.04mmol)，隨后將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?。將所述混合液倒入?50mL)中，用CH2Cl2(6×50mL)萃取。順次用水(4×80mL)和鹽水(80mL)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)相，隨后用Na2SO4干燥。濃縮所述有機(jī)溶液得到黃色剩余物，該剩余物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。MS＝436.0(M+1)。步驟10 將上述甲磺酸酯(約2.8mmol)和疊氮化鈉(0.700g，5.82mmol)的DMF(100mL)溶液加熱至75℃。6小時后，將所得混合液冷卻至室溫，用水(300mL)稀釋，用乙酸乙酯(6×100mL)萃取。順次用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)層，隨后用Na2SO4干燥。濃縮濾液得到黃色油狀物，進(jìn)行硅膠層析，用1％甲醇/乙酸乙酯，接著用5％甲醇/乙酸乙酯作為洗脫液，得到所述疊氮化物(0.170g，經(jīng)3個步驟后收率為16％)。MS＝383.0(M+1)。步驟11將來自步驟10的疊氮化物(0.170g，0.445mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中并對所得溶液脫氣(通過將氮氣通入所述溶液中鼓泡20分鐘)，往其中加入10％的Pd/C(30mg)。在氫氣氣氛(50psi)下，用Parr裝置搖動所述混合液24小時。當(dāng)完全還原時(MS測定)，將燒瓶抽空，然后往燒瓶中再填充氮氣。此時，往所述燒瓶中直接加入吡啶(0.22mL，2.67mmol)和乙酸酐(0.13mL，1.34mmol)，攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完全(MS測定)時，通過硅藻土墊過濾所述混合液，用甲醇(300mL)洗脫，濃縮并通過硅膠柱層析純化，用5％甲醇/乙酸乙酯，接著用10％甲醇/乙酸乙酯作為洗脫液，得到化合物4(0.050g，收率28％)，為白色固體。MS＝399.1(M+1)。
往按照實施例5，步驟1制備的粗制β-酮烯胺(0.112g，0.278mmol)中加入苯(5mL)、DMF(1mL)和鹽酸2-甲基-5-脒基噻唑(0.0743g，0.418mmol)。加熱回流過夜后，將所述反應(yīng)混合液冷卻至室溫，加入水(8mL)。形成ppt，用濾器收集，在真空烘箱(50℃)中干燥，進(jìn)行硅膠層析，用5％的MeOH/CH2Cl2洗脫得到產(chǎn)物，為黃色固體(0.0100g，收率7％)。MS(M+1)＝483m/z。
參考以上特定實施方案，已詳盡介紹了本發(fā)明。以上實施方案和實施例用于說明本發(fā)明的范圍和精神。對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來講，這些實施方案和實施例使其它實施方案和實施例顯而易見。所述其它的實施方案和實施例屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。需清楚在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)，可進(jìn)行改變和修改；因此本發(fā)明應(yīng)僅受附帶的權(quán)利要求書的限定。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯 式I其中R選自O(shè)H、N3、-OR1、-O-芳基、-O-雜芳基、-OSO2R2、-NR3R4，以及 其中(i)R1是芐基或C2-6-?；?；(ii)R2選自苯基、甲苯基和C1-8烷基；和(iii)R3和R4獨立選自H、C3-6-環(huán)烷基、苯基、叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、芐氧基羰基、-CO2-R5、-CO-R5、-CO-SR5、-CS-R5、P(O)(OR6)(OR7)、-SO2-R8和任選被1至3個獨立選自C1-5-烷氧基羰基、OH、氰基和鹵素的取代基取代的C1-6烷基，其中R5選自H、C3-6環(huán)烷基、三氟甲基、苯基、芐基和任選被1至3個獨立選自C1-5烷氧基羰基、OH、氰基、鹵素和-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基，其中R9和R10獨立選自H、苯基和C1-4烷基；R6和R7獨立為H或C1-4烷基；和R8為苯基或C1-4烷基；R11選自H、烷基、-OR13、-SR13、氨基、-NR13R14、芳基(C1-8)烷基和一-、二-、三-或全鹵代C1-8-烷基；R12選自CN、-COR13、-COOR13、-CO-NR13R14、-SO2R13、-SO2-NR13R14和硝基；和R13和R14獨立選自H、烷基和芳基，或者R13和R14與其相連的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基；X為0-4個獨立選自下列的基團(tuán)鹵素、OH、巰基、硝基、鹵素-C1-8烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8烷基-氨基、二(C1-8烷基)氨基、甲?；?、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、甲酰胺、芳基、雜芳基、CN、氨基、C3-6環(huán)烷基、任選被一或多個選自F、Cl、OH、C1-8烷氧基和C1-8酰氧基的取代基取代的C1-8烷基；以及Y是式II的基團(tuán) 式II其中R15、R16、R17、R18、R19和R20各自獨立選自H、CN、硝基、C1-8烷基、鹵代-C1-8烷基、甲?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、甲酰胺、芳基和雜芳基，或者R15和R16和/或R17和R18和/或R19和R20一起形成氧代基團(tuán)；W部分代表任何5至10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)具有1至4個選自S、O和N的成員；Z選自H、鹵素、氨基、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、CHO、烷基-CO-、烷氧基、(C1-8-烷基)-CONH-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22獨立選自H、C1-6烷基、芐基、芳基和雜芳基，或R21和R22與其相連的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基；和m是0或1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為鹵素。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自H、烷基、芳基和雜芳基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中W部分為稠合苯環(huán)或者具有1至4個選自S、O和N的成員的5或6元雜芳環(huán)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自 其中Z選自H、烷基、芳基、雜芳基、烷基-CO-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22獨立選自H、C1-6烷基、芐基、芳基和雜芳基，或R21和R22與其相連的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中X為鹵素，并且Z選自H、烷基、芳基和雜芳基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R選自 ·和
8.權(quán)利要求6的化合物，其中X為鹵素，并且Z選自H、烷基、芳基和雜芳基。
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
15.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
16.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
17.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
18.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
19.一種對患有由細(xì)菌感染引起或歸因于細(xì)菌感染的病癥的受治療者進(jìn)行治療的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.一種預(yù)防受治療者患上由細(xì)菌感染引起或歸因于細(xì)菌感染的病癥的方法，該方法包括給予所述受治療者預(yù)防有效劑量的權(quán)利要求1的化合物的藥用組合物。
21.權(quán)利要求19或20的方法，其中所述病癥選自社區(qū)獲得性肺炎、上下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染以及醫(yī)院獲得性肺部感染。
22.權(quán)利要求19或20的方法，其中所述細(xì)菌選自金黃色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、化膿性葡萄球菌(S.pyogenes)、腸球菌(Enterococcusspp.)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)。
23.權(quán)利要求19或20的方法，其中所述細(xì)菌是革蘭氏陽性球菌。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述革蘭氏陽性球菌具有抗藥性。
全文摘要
式(I)的吡啶并芳基苯基噁唑烷酮化合物，其中所述取代基具有在說明書中描述的含義。這類化合物可用作抗菌劑。
文檔編號A61K31/44GK1460104SQ02801024
公開日2003年12月3日 申請日期2002年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月7日
發(fā)明者S·D·帕格特, M·A·維德納－維爾斯, H·M·維布拉德 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司