專利名稱：基于金屬中心的一氧化氮供體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類釋放一氧化氮(NO)的金屬配合物，其特征在于存在配位哌嗪NONO鹽殘基；本發(fā)明還涉及它們作為藥劑的用途，所述的藥劑能夠誘導(dǎo)血管松弛，產(chǎn)生對(duì)冠狀區(qū)域內(nèi)皮的保護(hù)作用，并且刺激內(nèi)皮修復(fù)(re-endothelialization)和血管生成過(guò)程。
本發(fā)明還涉及制備上述化合物的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有一種或多種上述化合物的藥物制劑。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性通過(guò)它們?cè)谟萌ゼ啄I上腺素預(yù)處理的血管標(biāo)本(兔主動(dòng)脈環(huán))中的松弛誘導(dǎo)效應(yīng)評(píng)價(jià)(Amerini等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，2882-88，1966)。所述化合物的內(nèi)皮保護(hù)和前血管生成作用也已經(jīng)在對(duì)微循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移的研究中進(jìn)行了評(píng)價(jià)(M.Ziche等人，J.Clin.Invest.942036-2044，1994)。
一氧化氮在多種生物學(xué)和生理學(xué)過(guò)程中作為血管擴(kuò)張劑、神經(jīng)遞質(zhì)和生物調(diào)節(jié)劑起重要作用，并且在防御免疫系統(tǒng)中也有涉及(NitricOxidePrinciples and Action，J.Lancaster Jr.ed.，Academic Press，San Diego，CA 1996)。其在體內(nèi)通過(guò)NO合成酶由氨基酸L-精氨酸酶催化生成(R.Iyengar，D.J.Stuehr和M.A.Marletta，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84，6369，1987)，其以各種異構(gòu)形式存在。一氧化氮的作用取決于其對(duì)鳥苷酸環(huán)化酶并以此誘導(dǎo)生成環(huán)狀鳥苷酸的活化能力。NO合成酶的結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式主要以內(nèi)皮濃度存在并控制血管緊張(vasal tone)。其它類型的NO合成酶在活化的巨噬細(xì)胞和其它細(xì)胞中被誘導(dǎo)，合成作為腫瘤細(xì)胞和微生物的cyclotoxic試劑的NO。
NO不充分的生成決定了多種病癥，因此必須從體外施用這種分子。但是，證明NO是一種壽命相對(duì)短暫的自由基分子，不能以其本身投藥，而要通過(guò)前體。這些包括傳統(tǒng)的硝基血管舒張劑，諸如硝化甘油、硝普酸鈉、亞硝酸異戊酯和四硝酸季戊四醇酯，它們已經(jīng)使用了一段時(shí)間，但是帶來(lái)了許多問(wèn)題，涉及到NO釋放速度和程度的控制和副作用的產(chǎn)生。因此，得到能夠釋放生理上更適合的NO濃度而副作用更小的化合物對(duì)于有利的治療很重要。
本發(fā)明的化合物是一類金屬配合物，配體含有哌嗪NONO鹽殘基，在溶液中時(shí)，釋放出NO，它們相應(yīng)的堿是4-(羥基亞硝氨基)-1-哌嗪乙烷胺，一種已知化合物(J.A.Hrabie，J.R.Klose，D.A.Wink和L.K.Keefer，J.Org.Chem.58，1472，1993)，其通過(guò)對(duì)原始方法改進(jìn)后的方法制備。從在此要求保護(hù)的NONO鹽衍生的配合物允許在結(jié)構(gòu)、電荷和物理化學(xué)性質(zhì)以及NO釋放活性上有很大的變化。它們是具有下述通式結(jié)構(gòu)的化合物 其中a)R1和R2獨(dú)立地表示氫；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，其可被選自下述的1-2個(gè)基團(tuán)取代羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羧基、羰基(C1-C4)烷氧基、芳基、芳氧基、芳硫基；或b)R1和R2一起表示選自下述的基團(tuán)＝CR3-芳基，其中R3表示氫，可被1-2個(gè)選自羥基、羧基、芳基的基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；n表示2-4的整數(shù)，優(yōu)選2或3；M+表示過(guò)渡金屬或鋅陽(yáng)離子；x表示1-3的整數(shù)，表示過(guò)渡金屬或鋅陽(yáng)離子與其穩(wěn)定氧化態(tài)相關(guān)的電荷單位；A-表示與NONO鹽金屬配合物形成穩(wěn)定鹽的無(wú)機(jī)或有機(jī)陰離子；y表示1-3的整數(shù)，表示陰離子的電荷單元；m表示包括0的整數(shù)或分?jǐn)?shù)，表示平衡NONO鹽金屬配合物的正電荷所需的負(fù)電荷數(shù)，其與x、y、k和w通過(guò)下式關(guān)聯(lián)m=(x+k)-(1+w)y]]>其中w是在NONO鹽配體物質(zhì)中存在的可能的其它陰離子電荷單元數(shù)，k是可能的其它陽(yáng)離子電荷數(shù)。
在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯或萘環(huán)，其可被1-3個(gè)選自下述的取代基取代(C1-C4)烷基、羥基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羧基、羰基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、苯氧基、巰基、(C1-C4)烷硫基；或是5-6元含有1或2個(gè)選自N、S、O的雜原子的雜環(huán)，其可被如上取代；以及它們完全或部分氫化的衍生物，可被氧代或硫代基取代。
5-6元含有1或2個(gè)雜原子的雜環(huán)的例子是吡咯、呋喃、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻吩、噻唑、異噻唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、吡喃、1，4-噁嗪、1，4-噻嗪，它們可被如上取代；以及它們完全或部分氫化的衍生物，其在碳環(huán)部分可被氧代或硫代基取代，并在氮原子上可被(C1-C4)烷基取代，如果存在，是諸如1-(C1-4)-烷基-2(1H)吡啶酮或1-(C1-C4)烷基-2(1H)吡啶硫酮。
術(shù)語(yǔ)“過(guò)渡金屬陽(yáng)離子”表示選自下述的金屬衍生的陽(yáng)離子Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Pd、Ru、Pt、Au。這類陽(yáng)離子的例子是Zn2+、TiO2+、VO2+、Cr3+、Mn2+、Fe3+、Co3+、Ni2+、Cu2+、Pd2+、Ru3+、Pt2+、Au3+。
術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷基”和包括它的等價(jià)的基團(tuán)(例如(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基等)表示直鏈或支鏈烷基鏈，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
在NONO鹽的配體物質(zhì)中可能存在的陰離子電荷單元可衍生自酸類型基團(tuán)的電離，例如羧基、羥基、巰基，它們可能作為取代基存在于通式(I)R1和/或R2和/或R3表示的基團(tuán)中。在這種情況下，上述取代基還包括各自的陰離子形式。通常，w是0-3的整數(shù)，優(yōu)選0-2，更優(yōu)選0或1。
在NONO鹽的配體物質(zhì)中可能存在的陽(yáng)離子電荷單元可衍生自例如通式(I)中R1R2N-堿部分和堿性基團(tuán)—例如氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基—的質(zhì)子化，后者可能作為取代基存在于R1和/或R2和/或R3表示的基團(tuán)中。通常，k是0-3的整數(shù)，優(yōu)選0-2，更優(yōu)選0或1。
與NONO鹽配合物形成穩(wěn)定鹽的無(wú)機(jī)或有機(jī)陽(yáng)離子可衍生自一般的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。優(yōu)選與藥學(xué)可接受的酸形成的鹽，這些酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、丙酸、抗壞血酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、棕櫚酸、膽酸、粘液酸、樟腦酸、戊二酸、乙醇酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸。
當(dāng)(x+k)的和等與(1+w)的和，設(shè)m為0，則在式(I)化合物中的陰離子[Ay-]不存在。實(shí)際上，其沒有必要存在，因?yàn)镹ONO鹽金屬配合物中陽(yáng)離子電荷單元(x+k)完全被內(nèi)部陰離子電荷單元(1+w)補(bǔ)償。
通常，下式用作起始原料的1-(ω-氨基烷基)哌嗪 (其中n＝2-4)可通過(guò)相應(yīng)的ω-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺與哌嗪反應(yīng)，然后水解鄰苯二甲酰亞胺基制備。
4-(羥基亞硝氨基)-1-哌嗪乙烷胺可通過(guò)將1-(2-氨基乙基)哌嗪與NO按照上述J.A.Hrabie等人報(bào)道的方法反應(yīng)制備，其中在5atm的壓力和室溫下使用NO；或通過(guò)在此使用的可能更簡(jiǎn)單的等價(jià)生產(chǎn)方法制備，其中在1atm下使用NO，反應(yīng)在-25℃的低溫恒溫器中進(jìn)行。式(III)的4-(羥基亞硝氨基)-1-(ω-氨基烷基)哌嗪同系物 其中n表示3或4，可用類似的方法從相應(yīng)的1-(ω-氨基烷基)哌嗪和NO開始制備。
4-(羥基亞硝氨基)-1-(一或二烷基-ω-氨基烷基)哌嗪的前體是得到其中R1和/或R2表示a)中除了氫以外的基團(tuán)的式(I)金屬配合物所必須的，其制備可從相應(yīng)的1-(ω-氨基烷基)哌嗪—選擇性地保護(hù)在哌嗪環(huán)的4位的仲氮原子—與適當(dāng)?shù)聂驶苌锟s合，所述羰基衍生物相應(yīng)于將被引入的(C1-C4)烷基，同時(shí)有伯氨基位于烷基鏈上(根據(jù)羰基化合物的反應(yīng)性通過(guò)在醇中簡(jiǎn)單加熱或在苯中回流共沸除去水)，然后在溫和的條件下還原(例如用硼氫化鈉或在Pd/C上用氫氣)，然后可以在ω-氨基中引入第二個(gè)(C1-C4)烷基，烷基可以被上述a)的基團(tuán)取代。這種引入可通過(guò)常規(guī)的烷基化方法完成。然后，通過(guò)與NO在類似于其中R1和R2均為氫的前述相應(yīng)化合物的條件下反應(yīng)，消去哌嗪環(huán)4位上的仲氮的保護(hù)基后，得到相應(yīng)的4-羥基亞硝氨基衍生物。
為了制備用于得到其中R1和R2一起表示上述b)基團(tuán)的通式(I)配合物所必須的席夫堿，將4-(羥基亞硝氨基)-1-哌嗪乙烷胺或其中n表示3或4的式(III)的4-(羥基亞硝氨基)-1-(ω-氨基烷基)-哌嗪與式O＝CR3-芳基的羰基化合物縮合，其中R3定義如上。
用于得到b)組金屬配合物所必須的4-(羥基亞硝氨基)-1-(氨基烷基)哌嗪的席夫堿通常不用分離，因?yàn)橹苽渌鼈冃枰墒惯哙夯O的條件。用于制備席夫堿的羰基化合物是商品化合物或可通過(guò)文獻(xiàn)中所述的方法得到。例如，通過(guò)J.Becher和E.G.Frandsen，Acta Chem.Scand.，Ser.B 30，863，1976文獻(xiàn)中報(bào)道的方法可得到3-甲?；?1-異丙基-2(1H)-吡啶硫酮和在環(huán)的1位有不同的烷基取代基的類似衍生物。
優(yōu)選的本發(fā)明金屬配合物由下述式(I)化合物組成，其中R1和R2均表示氫或一起表示＝CR3-芳基，其中R3是氫，術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯環(huán)或吡啶環(huán)，可被羥基或巰基取代，優(yōu)選是離子化的陰離子形式，或部分氫化并在氮原子上可被(C1-C4)烷基取代并在碳環(huán)部分被氧代基或硫代基取代；n表示2或3，優(yōu)選2。
根據(jù)本發(fā)明制備的金屬配合物的例子如下*銅(II)和4-(羥基亞硝氨基)-1-哌嗪乙烷胺陰離子形成的配合物，以高氯酸根作為反荷離子， 定義為[Cu(PipNONO)][ClO4]，相應(yīng)于通式(I)，其中R1＝R2＝氫；Mx+＝Cu2+；Ay-＝ClO4-；(x+k)＝2；(1+w)＝1；y＝1；m＝1。*鎳(II)和由水楊醛與4-(羥基亞硝氨基)-1-哌嗪乙烷胺形成的席夫堿的雙陰離子形成的配合物， 定義為[Ni(SalPipNONO)]，相應(yīng)于通式(I)，其中R1+R2＝[＝CH-(2-(-O)C6H4)]；Mx+＝Ni2+；(x+k)＝2；(1+w)＝2；m＝0。*銅(II)和由3-甲?；?1-異丙基-2(1H)-吡啶硫酮與4-(羥基亞硝氨基)-1-哌嗪乙烷胺形成的席夫堿的陰離子形成的配合物，以高氯酸根作為反荷離子， 定義為[Cu(PitPipNONO)][ClO4]，相應(yīng)于通式(I)，其中R1+R2＝[＝CH-(1-(2-丙基)-2(1H)-硫代基-3-吡啶基)]；Mx+＝Cu2+；Ay-＝ClO4-；(x+k)＝2；(1+w)＝1；y＝1；m＝1。*鎳(II)和由2-甲?；拎づc4-(羥基亞硝氨基)-1-哌嗪乙烷胺形成的席夫堿的陰離子形成的配合物，以高氯酸根作為反荷離子， 定義為[Ni(PiaPipNONO)][ClO4l，相應(yīng)于通式(I)，其中R1+R2＝[＝CH-(2-吡啶基)]；Mx+＝Ni2+；Ay-＝ClO4-；(x+k)＝2；(1+w)＝2；y＝1；m＝1。
根據(jù)本發(fā)明的衍生自4-(羥基亞硝氨基)-(氨基烷基)哌嗪或其席夫堿的金屬配合物的制備方法是基于下述一般的方法和反應(yīng)。
屬于式(I)中a)組的4-(羥基亞硝氨基)-1-(ω-氨基烷基)-哌嗪與金屬離子的配合物的制備是通過(guò)化學(xué)計(jì)量量的式(IV)配體與過(guò)渡金屬或鋅的鹽在惰性有機(jī)溶劑中在等量強(qiáng)堿存在下反應(yīng)， 其中R1和R2定義如式(I)的a)組，n表示2-4的整數(shù)，優(yōu)選2或3。通常使用的惰性有機(jī)溶劑是1-4個(gè)碳原子的低級(jí)醇，優(yōu)選乙醇和甲醇。使用的過(guò)渡金屬或鋅優(yōu)選那些帶有與得到的式(I)配合物成鹽的陰離子[Ay-]相同的陰離子。其中[Ay-]表示特定陰離子的式(I)配合物無(wú)論怎樣都可通過(guò)簡(jiǎn)單的離子交換反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中[Ay-]表示不同陰離子的另一種式(I)配合物。作為產(chǎn)物的配合物通常在低級(jí)醇中很易溶，特別是在甲醇中，為了分離它們可能需要在反應(yīng)溶液中加入乙醚，優(yōu)選在冷卻條件下。產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾或離心分離并用少量冷的甲醇-乙醚混合物或簡(jiǎn)單地用乙醚洗滌提純。所述的工藝也適用于得到其中R1和R2一起表示＝CR3-芳基，其中R3定義如上的b)組式(I)配合物。在這種情況下，使用的配體是式(IV)表示的產(chǎn)物，其中R1和R2定義如上述式(I)的b)組，n表示2-4的整數(shù)，優(yōu)選2或3。所述配體可通過(guò)縮合上述式(III)的4-(羥基亞硝氨基)-1-(ω-氨基烷基)哌嗪和式O＝CR3-芳基的羰基化合物制備，式(III)中的n是2-4的整數(shù)，優(yōu)選2或3，羰基化合物中R3定義如式(I)的b)組。
如果存在金屬離子，通過(guò)公知的模板效應(yīng)，羰基化合物和式(III)的4-(羥基亞硝氨基)-1-(ω-氨基烷基)哌嗪的縮合會(huì)顯著加速到一定程度，從而可在溫和條件下，通過(guò)用羰基化合物、4-(羥基亞硝氨基)-1-(ω-氨基烷基)哌嗪和過(guò)渡金屬或鋅的鹽在等量強(qiáng)堿存在下、在惰性有機(jī)溶劑—優(yōu)選乙醇或甲醇—中、在室溫或更低的溫度下方便地得到這些亞氨基衍生物的配合物。通常在這些條件下配合物至少部分沉淀；加入乙醚可使沉淀完全。過(guò)濾或離心沉淀，用少量冷甲醇-乙醚混合物或僅用乙醚洗滌，這取決于沉淀的溶解性。
金屬配合物通過(guò)元素分析(C，H，N)和IR、UV-Vis光譜和NMR(對(duì)于抗磁性配合物)表征。
下面的實(shí)施例非限制性地具體說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1配合物[Cu(PipNONO)][ClO4]的合成將50mg的4-(羥基亞硝氨基)-1-哌嗪乙烷胺(0.26mmol)溶于5ml含等摩爾量NaOH的甲醇溶液中。將等量的Cu(ClO4)26H2O溶于數(shù)毫升甲醇中，加入該溶液。在攪拌下保持冷溶液，可見到蘭紫色產(chǎn)物沉淀，通過(guò)離心分離，用少量冷乙醚洗滌數(shù)次。然后在真空下干燥產(chǎn)物(產(chǎn)率33％)。分析數(shù)據(jù)證實(shí)了其組成。實(shí)施例2配合物[Ni(SalPipNONO)]的合成將50mg的4-(羥基亞硝氨基)-1-哌嗪乙烷胺(0.26mmol)溶于5ml含等摩爾量NaOH的甲醇溶液中。將27.6μl水楊醛(0.26mmol)通過(guò)微移液管加入該溶液中，立刻得到黃色，然后在攪拌下加入34.2mg冷NiCl2。通過(guò)加入冷乙醚沉淀黃綠色的與席夫堿的配合物。然后離心，用少量冷乙醚洗滌，在真空下干燥(產(chǎn)率43％)。分析數(shù)據(jù)證實(shí)了其組成。
用于表征化合物釋放NO活性的藥理學(xué)試驗(yàn)是用去甲腎上腺素預(yù)處理的兔主動(dòng)脈的松弛(Amerini等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，2882-88，1996)。用ED50劑量的去甲腎上腺素預(yù)處理的血管樣品用增加劑量的所研究配合物處理(1nM-100μM)。血管松弛效應(yīng)與諸如硝普酸鈉和精胺NONO鹽的傳統(tǒng)NO供體比較。
衍生自4-(羥基亞硝氨基)-1-(氨基烷基)哌嗪的根據(jù)本發(fā)明的配合物均能導(dǎo)致有力的血管松弛。例如，按照與硝普酸鈉相比較的[Ni(SalPipNONO)]、[Cu(PipNONO)][ClO4]、[Cu(SalPipNONO)]的效能大小順序，根據(jù)下述ED50值變化[Ni(SalPipNONO)]30nM；[Cu(PipNONO)][ClO4]100nM；[Cu(SalPipNONO)]和硝普酸鈉3μM。精胺NONO鹽比哌嗪NONO鹽配合物的效能低很多。配合物的生物效應(yīng)的insurgence和持續(xù)的動(dòng)力學(xué)高于用硝普酸鈉得到的結(jié)果。
證明主動(dòng)脈松弛效應(yīng)是特定的并與NO釋放相關(guān)的對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)行是通過(guò)研究缺少結(jié)合在哌嗪核上的NONO鹽殘基的配合物[Ni(SalPipNONO)]類似物進(jìn)行的；發(fā)現(xiàn)其完全沒有活性。另外，ODQ{1H-[1，2，4]氧雜二唑并[4，3-a]喹喔啉-1-酮}—一種鳥苷酸環(huán)化酶的選擇性抑制劑—的存在完全消除了[Ni(SalPipNONO)]的松弛效應(yīng)。
通過(guò)測(cè)量對(duì)微循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞上生長(zhǎng)促進(jìn)和遷移效應(yīng)與其它NO供體比較評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的內(nèi)皮保護(hù)和前血管生成作用。用Boyden室和在研究物質(zhì)下暴露48小時(shí)后細(xì)胞總數(shù)評(píng)價(jià)細(xì)胞遷移和增殖。(M.Ziche等人，J.Clin，Invest.942036-2044，1994)。
根據(jù)本發(fā)明衍生自4-(羥基亞硝氨基)-1-(ω-氨基烷基)哌嗪的配合物能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。對(duì)遷移的效應(yīng)取決于劑量(1nM-1μM)，最大活性在100nM和1μM之間。配合物也同樣有活性，并且比硝普酸鈉更為有力，其在100μM濃度表現(xiàn)出最大活性，而精胺NONO鹽活性很小，對(duì)其它NO供體沒有觀察到最大效應(yīng)。對(duì)增殖的效應(yīng)用增加的化合物濃度(1nM-1μM)測(cè)定。在10和100nM的劑量觀察到增加的細(xì)胞增殖，在較低的劑量，效應(yīng)更大。在1μM，細(xì)胞的數(shù)量與對(duì)照相等。最優(yōu)活性的配合物又是[Ni(SalPipNONO)]。發(fā)現(xiàn)那些缺少結(jié)合在哌嗪核上的NONO鹽殘基的該配合物的類似物根本沒有活性。再次，在ODQ—一種鳥苷酸環(huán)化酶的選擇性抑制劑—存在下，完全消除了配合物的增殖效應(yīng)。
正如科學(xué)和/或?qū)＠墨I(xiàn)中的大量參考所證實(shí)的，具有NO釋放活性的化合物可用于許多治療領(lǐng)域，這些文獻(xiàn)中的一些引用如下作為例子US6,103,275；US6,133,320；Bauer JAHydroxocobalamins as biologically compatible donors of nitric oxideimplicated in acceleration of wound healingMed Hypotheses，1998 Jul；51(1)65-7；Dusting GJ，F(xiàn)ennessy P.，Yin ZL，Gurevich V，Nitric oxide in atherosclerosisvascular protector or villain？Clin Exp Pharmacol Physiol Supp.1998 Nov.25S34-41；Weis M，Meiser BM，Reichart B，von Scheidt WThe continuing challenge of cardiac transplant arteriosclerosisCardiologia，1998 August；43(8)777-87；Smith GN，Brein JFUse of nitroglycerin for uterine relaxationObstet Gynecol Surv.1998 Sep；53(9)559-65；McCurry Kr，Keenan RJ.Controlling perioperative morbidity and mortality after lungtransplantation for pulmonary hypertensionSemin Thorac Cardiovasc Surg.1998 Apr；10(2)139-43；Thomsen LL，Olesen JNitric oxide theory of migraineClin Neurosci，1998；5(1)28-33；Motwani JG，Topol EJAortocoronary saphenous vein graft diseasepathogenesis，predispositioin，and preventionCirculation，1998 Mar 10；97(9)916-31；Bzeizi KJ，Jalan R，Plevris JN，Haves PCPrimary graft dysfunction after liver transplantationfrom pathogenesisto preventLiver Transpl Surg.1997 Mar；3(2)137-48；Melis MR，Argiolas ARole of central nitric oxide in the control of penile erection and yawningProg Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，1997 August；21(6)899-922；Schultheiss D，Stief CG，Truss MC，Jonas UPharmacological therapy in erectile dysfunction-current standards andnew viewWien Med Wochenschr 1997；147(4-5)102-4；Lefer AM，Lefer DJThe role of nitric oxide and cell adhesion molecules on themicrocirculation in ischaemia-reperfusionCardiovasc Res.1996 Oct；32(4)743-51；KuDDNitric oxide-and nitric oxide donor-induced relaxationMethods Enzymol.1996；269107-19；Ziche M，Morbidlli L，Masini E，Amerini S，Granger HJ，Maggi CA，Geppetti P，Ledda F，.Nitric oxide mediates angiogenesis in vivo andendothelial cell growth and migration in vitro promoted by substance P.JClin Invest 1994；94(5)2036-44；Ziche M，Morbidelli L，Masini E，Granger H，Geppetti P，Ledda F，.Nitricoxide promotes DNA systhesis and cyclic GMP formation in endothelialcells from postcapillary venulesBiochem Biophys Res Commun.1993；192(3)1198-203。
根據(jù)本發(fā)明的化合物因此可用于與下述相關(guān)的疾病和/或功能障礙的治療a)心血管系統(tǒng)，諸如高血壓、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血等；b)女性生殖系統(tǒng)，諸如不孕癥、痛經(jīng)、早產(chǎn)、內(nèi)分泌機(jī)能障礙、骨質(zhì)疏松等；c)男性生殖系統(tǒng)，諸如陽(yáng)萎、男性更年期綜合征、內(nèi)分泌功能障礙、前列腺肥大等；d)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，諸如神經(jīng)和行為紊亂、癲癇、阿爾茨海默氏癥等；e)炎性過(guò)程，諸如自身免疫和免疫疾病、急性炎癥、關(guān)節(jié)炎、移植反應(yīng)；f)內(nèi)部器官功能，諸如腎(例如高血壓、腎動(dòng)脈狹窄)、胰腺(例如糖尿病)和膀胱(例如失禁)；g)皮膚系統(tǒng)，諸如濕疹、痤瘡、創(chuàng)傷和燒傷；h)腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。
本發(fā)明的化合物可使用其本身，或可與其它藥物配合使用(例如非甾族抗炎劑，Del Soldato等人，TiPS，20319-323，1999)。
劑量可根據(jù)年齡、給藥方法和患者疾病狀態(tài)變化。通常的有效劑量在0.015μg/kg至1.50mg/kg患者體重范圍內(nèi)變化，與患者狀態(tài)、疾病和給藥方式相關(guān)。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)舌下、粘液滲透(transmucous)、吸入、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮或局部給藥。
藥物劑型根據(jù)給藥方式變化，通常用本領(lǐng)域已知的方法制備。
權(quán)利要求
1.下式哌嗪NONO鹽衍生物的金屬配合物， 其中a)R1和R2獨(dú)立地表示氫；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，其可被選自下述的1-2個(gè)基團(tuán)取代羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、羧基、羰基(C1-C4)烷氧基、芳基、芳氧基、芳硫基；或b)R1和R2一起表示選自下述的基團(tuán)＝CR3-芳基，其中R3表示氫，可被1-2個(gè)選自羥基、羧基、芳基的基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；n表示2-4的整數(shù)，優(yōu)選2或3；M+表示過(guò)渡金屬或鋅陽(yáng)離子；x表示1-3的整數(shù)，表示過(guò)渡金屬或鋅陽(yáng)離子與其穩(wěn)定氧化態(tài)相關(guān)的電荷單位；A-表示與NONO鹽金屬配合物形成穩(wěn)定鹽的無(wú)機(jī)或有機(jī)陰離子；y表示1-3的整數(shù)，表示陰離子的電荷單元；m表示包括0的整數(shù)或分?jǐn)?shù)，表示平衡NONO鹽金屬配合物的正電荷所需的負(fù)電荷數(shù)，其與x、y、k和w通過(guò)下式關(guān)聯(lián)m=(x+k)-(1+w)y]]>其中w是在NONO鹽配體物質(zhì)中存在的可能的其它陰離子電荷單元數(shù)，k是可能的其它陽(yáng)離子電荷數(shù)。
2.權(quán)利要求1的金屬配合物，其中陽(yáng)離子選自Zn2+、TiO2+、VO2+、Cr3+、Mn2+、Fe3+、Co3+、Ni2+、Cu2+、Pd2+、Ru3+、Pt2+和Au3+。
3.權(quán)利要求1和2之一的金屬配合物，其中m是0，或者如果m不是0，陰離子[Ay-]是衍生自下述酸的陰離子鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、丙酸、抗壞血酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、棕櫚酸、膽酸、粘液酸、樟腦酸、戊二酸、乙醇酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸。
4.權(quán)利要求1-3之一的金屬配合物，其中R1和R2均為氫，或者一起表示＝CR3-芳基，其中R3是氫，術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯或吡啶環(huán)，其可被羥基或巰基取代，優(yōu)選是離子化的陰離子形式，或是被部分氫化的吡啶環(huán)，其在氮原子上可被(C1-C4)烷基取代并在碳環(huán)部分被氧代基或硫代基取代；n表示2或3，優(yōu)選2。
5.權(quán)利要求4的金屬配合物，其中R1和R2均表示氫，或一起表示下面的基團(tuán) 或 陽(yáng)離子Mx+選自Cu2+和Ni2+。
6.權(quán)利要求5的金屬配合物，選自下式的化合物
7. 制備權(quán)利要求1的式(I)哌嗪NONO鹽的金屬配合物的方法，包括將化學(xué)計(jì)量量的下式配體與過(guò)渡金屬或鋅的鹽在惰性有機(jī)溶劑中在等量強(qiáng)堿存在下反應(yīng)， 其中n、R1和R2具有權(quán)利要求1式(I)中相同的含義。
8.權(quán)利要求7的制備權(quán)利要求1式(I)哌嗪NONO鹽金屬配合物的方法，其中R1和R2具有b)組的含義，其它所有符號(hào)與權(quán)利要求1相同，包括將化學(xué)計(jì)量量的式(III)4-(羥基亞硝氨基)-1-(ω-氨基烷基)哌嗪與式O＝CR3-芳基的羰基化合物，其中R3具有與權(quán)利要求1相同的含義，以及過(guò)渡金屬或鋅的鹽在惰性有機(jī)溶劑中在等量強(qiáng)堿存在下反應(yīng)， 其中n具有與權(quán)利要求1式(I)相同的含義。
9.權(quán)利要求7和8之一的方法，其中惰性有機(jī)溶劑是乙醇或甲醇，反應(yīng)在室溫或更低的溫度進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1-6之一的哌嗪NONO鹽衍生物的金屬配合物作為藥物的用途。
11.權(quán)利要求1-6之一的哌嗪NONO鹽衍生物的金屬配合物在制備治療與心血管系統(tǒng)、女性生殖系統(tǒng)、男性生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、炎性過(guò)程、內(nèi)部器官功能、皮膚系統(tǒng)和/或腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散相關(guān)的疾病和/或功能障礙的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及配體配合物，其特征在于存在哌嗪NONO鹽殘基和金屬陽(yáng)離子，所述的陽(yáng)離子衍生自穩(wěn)定氧化態(tài)的過(guò)渡金屬和鋅。這些配合物是一氧化氮供體，在冠狀區(qū)域產(chǎn)生內(nèi)皮保護(hù)作用，刺激內(nèi)皮修復(fù)(re－endothelialization)和血管生成過(guò)程。本發(fā)明還包括所述化合物的制備方法和治療用途。
文檔編號(hào)A61K47/48GK1458926SQ02800754
公開日2003年11月26日 申請(qǐng)日期2002年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月1日
發(fā)明者L·卡塞拉, M·茲克 申請(qǐng)人:國(guó)家研究委員會(huì)