專利名稱：一種治療腫瘤的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種治療腫瘤的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
中醫(yī)認(rèn)為熱毒蘊結(jié)是惡性腫瘤的主要病因病理之一。清熱解毒法治療腫瘤既有直接抑制或殺傷腫瘤細胞的作用，又能提高機體的免疫功能而達到治療效果，因此，清熱解毒法在治療惡性腫瘤中運用較多。臨床上常將火熱分為兩類，即外感之火熱和內(nèi)生之為熱。無論是外感火熱之邪或其他諸邪侵犯人體，都能轉(zhuǎn)化為內(nèi)生之火熱。同時，七情內(nèi)傷和臟腑功能失調(diào)，也都能在體內(nèi)化熱生火。為為陽邪，其性燔灼，最易傷津耗氣，生風(fēng)動血及灼陰敗血?；馃嶂皟?nèi)蘊體內(nèi)，客于血肉，壅聚不散，腐蝕血肉，皆可釀成癰膿，或發(fā)為腫瘤。實火有明顯的火熱熾盛癥狀，陰傷癥狀不明顯，如高燒，渴喜冷飲，面目結(jié)赤，便秘溲赤等；虛火則以陰傷為主，有虛熱證，如午后低熱，五心煩熱，盜汗，咽干，舌尖嫩紅等?；馃崛胗谘?，可滯于局部，腐蝕血肉發(fā)為癰腫瘡瘍。關(guān)于熱毒蘊結(jié)導(dǎo)致癌瘤的機理也有很多文獻進行了闡述。臨床上多見癌瘤患者呈熱郁火毒之證，無論實火(熱)、虛火(熱)，凡熱勢鴟張，說明腫瘤正在發(fā)展，屬病進之象，此時針對病機，對這類癌瘤患者當(dāng)擬清熱解毒、滋陰降火之法。如多病久體虛，瘀毒內(nèi)陷，病情由陽轉(zhuǎn)陰，成為陰毒之邪，則形成陰瘡惡疽，翻花潰爛，胬肉高突，滲流血水。治陰毒之邪，則需溫補托里，扶正祛邪以調(diào)和氣血，祛除陰毒之邪。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種治療腫瘤的藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明藥物組合物是由如下原料藥制成的黃芪200-400重量份 人參60-130重量份 苦參素6-13重量份按藥劑學(xué)方法，可以將本發(fā)明藥物組合物制備成多種臨床藥物劑型，包括口服制劑或非腸道給藥的劑型。所說的口服制劑選自于片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑中的任何一種；所說的非腸道給劑型選自于注射劑、氣霧劑、栓劑或皮下給藥劑型當(dāng)中的一種。
本發(fā)明的藥物制劑中的輔料是指常規(guī)的賦形劑，如溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑等。
本發(fā)明注射劑的制備方法取人參，用80～95％乙醇提取2～3次，每次1～3小時，合并提取液，減壓濃縮至1.05～1.25的清膏，測定溫度為50℃，備用。取黃芪，加水煎煮2～3次，每次1～3小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.05～1.25，測定溫度為50℃，與人參清膏合并，加乙醇使含醇量達60～80％，調(diào)節(jié)pH值6～7，靜置，取上清液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.05～1.20，測定溫度為50℃；再加乙醇使含醇量達70～90％，調(diào)節(jié)pH值6～7，靜置，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加注射用水加至400ml，調(diào)節(jié)pH值6～7，100℃滅菌30分鐘，冷藏，抽濾。再調(diào)節(jié)pH值6～7，加活性炭適量，攪勻，煮沸15分鐘，濾過，濾液備用；另取苦參素溶解，調(diào)節(jié)pH值5～7，100℃滅菌30分鐘，冷藏，抽濾，與脫炭后的藥液合并，混勻，加注射用水至全量，濾過，灌裝，即得。
本發(fā)明注射劑的質(zhì)量控制方法為取注射液10ml，加水至30ml，用水飽和的正丁醇提取1-3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗滌1-3次，每次，棄去水液，正丁醇液置水浴上蒸干，殘渣加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取黃芪甲甙對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述溶液各2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以10-14∶5-8∶1-3氯仿-甲醇-水10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，以烘至斑點顯色清晰，分別置日光和紫外光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，日光下顯相同的棕褐色斑點，紫外光燈下顯相同的橙黃色熒光斑點。含量測定項下供試品液相色譜圖中，應(yīng)具與人參皂苷Rgl、Re對照品保留時間相同的色譜峰。
含量測定人參皂苷 照高效液相色譜法(中國藥典2000版一部附錄VI D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；15-25∶85-75乙晴-水為流動相；檢測波長為203nm。理論板數(shù)按人參皂苷Rgl峰計算應(yīng)不低于3000。對照品溶液的制備取人參皂苷Rgl和Re對照品適量，加甲醇制成每1ml各含0.1mg的溶液，即得。供試品溶液的制備直接取本發(fā)明注射劑即得。測定法分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。本發(fā)明注射劑每1ml含人參以人參皂苷Rgl(C42H72O14)和Re(C48H82O18)總量計，不得少于0.1mg。
氧化苦參堿，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗，用氨基鍵合硅膠為填充劑，42～58∶8～12∶50～30乙腈-無水乙醇-水，磷酸調(diào)pH＝2.5～3.5為流動相；檢測波長為220nm。理論板數(shù)按氧化苦參堿峰計算，應(yīng)不低于2000。
對照品溶液的制備，精密稱取氧化苦參堿對照品適量，加無水乙醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。供試品溶液的制備，精密吸取本發(fā)明注射劑1ml，置100ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻即得。本發(fā)明注射劑每1ml含氧化苦參堿(C15H24N2O2)應(yīng)為9.0～11.0mg。
本發(fā)明藥物組合物，益氣扶正，增強肌體免疫功能。適用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤；各種原因引起的白細胞低下及減少癥。慢性乙型肝炎的治療。
下面實驗例用于進一步說明本發(fā)明。
實驗例1.對小鼠S180肉瘤的抑制作用取昆明種小鼠，右腋皮下注射無菌稀釋后的S180瘤液0.25ml/只，24小時后隨機分組，稱重，靜脈給藥，每日一次，連續(xù)七天，停藥后次日處死小鼠。稱重并剝離皮下瘤塊，稱瘤重。計算平均瘤重及抑瘤率。結(jié)果表明，各給藥組對小鼠體重均無明顯影響；其中10ml/kg劑量組的抑瘤作用顯著，與對照組比較p＜0.05，平均抑瘤率為40％。
實驗例2.對小鼠艾氏腹水癌和腹水型肝癌H22的影響昆明種小鼠腹腔接種艾氏腹水瘤液(EAC)或H22瘤細胞0.5ml/只，24小時后隨機分組，稱重，靜脈給藥，每日一次，連續(xù)7天。停藥后觀察小鼠生存率。結(jié)果表明與對照組相比，高劑量組均能顯著延長小鼠生存率(p＜0.05)。
實驗例3.對環(huán)磷酰胺所致白細胞減少癥的影響小鼠腹腔注射環(huán)磷酰胺100mg/kg，每日一次，連續(xù)三天。同時自第一天起靜脈注射給予本發(fā)明注射劑，連續(xù)五天。于末次給藥后24小時，取血進行白細胞計數(shù)。結(jié)果，模型組白細胞數(shù)經(jīng)統(tǒng)計出現(xiàn)明顯下降(P＜0.05)，而本發(fā)明注射劑5ml/kg和10ml/kg劑量組的白細胞減少現(xiàn)象均不顯著，高劑量組與模型組間差異顯著(P＜0.05)。
實驗例4.對四氯化碳所致急性肝損傷的保護作用Wister大鼠腹腔注射給予本發(fā)明注射劑，連續(xù)5天后，腹腔注射0.1％四氯化碳10ml/kg造成急性肝損傷模型，測定24小時后動物血清ALT、AST水平，結(jié)果顯示10ml/kg劑量給藥組血清ALT、AST水平較生理鹽水模型對照組升高幅度明顯減小(P＜0.05)。經(jīng)肝組織學(xué)病理觀察，肝損傷區(qū)域有明顯縮小。
實驗例5.利膽作用大鼠分別腹腔注射本發(fā)明注射劑10ml/kg或生理鹽水對照，連續(xù)1周。末次給藥后第二天，將大鼠麻醉后手術(shù)打開腹腔，進行膽總管插管，引流膽汁，記錄每十分鐘引流的膽汁毫升數(shù)。然后靜脈給予本發(fā)明注射劑10ml/kg，記錄引流的膽汁量。結(jié)果表明與生理鹽水對照組比較本發(fā)明注射劑可提高大鼠膽汁分泌量，具有明顯利膽作用。
實施例1黃芪300g人參100g 苦參素10g取人參，用90％乙醇提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮至1.10～1.20的清膏，測定溫度為50℃，備用。取黃芪，加水煎煮2次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.10～1.20，測定溫度為50℃，與人參清膏合并，加乙醇使含醇量達75％，調(diào)節(jié)pH值6～7，靜置，取上清液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.10～1.15，測定溫度為50℃；再加乙醇使含醇量達85％，調(diào)節(jié)pH值6～7，靜置，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加注射用水加至400ml，調(diào)節(jié)pH值6～7，100℃滅菌30分鐘，冷藏，抽濾。再調(diào)節(jié)pH值6～7，加活性炭適量，攪勻，煮沸15分鐘，濾過，濾液備用；另取苦參素溶解，調(diào)節(jié)pH值5～7，100℃滅菌30分鐘，冷藏，抽濾，與脫炭后的藥液合并，混勻，加注射用水至全量，濾過，灌裝，即得。每支裝5ml、10ml或20ml。本發(fā)明注射劑緩慢靜脈注射或滴注；一日1～2次，每日40～60ml，30天為一療程或遵醫(yī)囑。
實施例2本發(fā)明注射劑質(zhì)量控制方法鑒別取本發(fā)明注射劑10ml，加水至30ml，用水飽和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗滌2次，每次，棄去水液，正丁醇液置水浴上蒸干，殘渣加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取黃芪甲甙對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述溶液各2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以13∶7∶2氯仿-甲醇-水10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，以烘至斑點顯色清晰，分別置日光和365nm紫外光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，日光下顯相同的棕褐色斑點，365nm紫外光燈下顯相同的橙黃色熒光斑點。
含量測定人參皂苷 照高效液相色譜法(中國藥典2000版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；20∶80乙晴一水為流動相，待Rgl、Re出峰后改變比例為80∶20，洗脫10分鐘；檢測波長為203nm。理論板數(shù)按人參皂苷Rgl峰計算應(yīng)不低于3000。對照品溶液的制備取人參皂苷Rgl和Re對照品適量，加甲醇制成每1ml各含0.1mg的溶液，即得。供試品溶液的制備，直接取本發(fā)明注射劑即得。測定法，分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。本發(fā)明注射劑每1ml含人參以人參皂苷Rgl(C42H72O14)和Re(C48H82O18)總量計，不得少于0.1mg。
氧化苦參堿，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗用氨基鍵合硅膠為填充劑，50∶10∶40乙腈-無水乙醇-水，磷酸調(diào)pH＝2，為流動相；檢測波長為220nm。理論板數(shù)按氧化苦參堿峰計算，應(yīng)不低于2000。對照品溶液的制備精密稱取氧化苦參堿對照品適量，加無水乙醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。供試品溶液的制備精密吸取本發(fā)明注射劑1ml，置100ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻即得。本發(fā)明注射劑每1ml含氧化苦參堿(C15H24N2O2)應(yīng)為9.0～11.0mg。
權(quán)利要求
1.一種治療腫瘤的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的黃芪200-400重量份 人參60-130重量份 苦參素6-13重量份
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的黃芪300重量份人參100重量份苦參素10重量份
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可以制備成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑、注射劑、氣霧劑或栓劑當(dāng)中的一種。
4.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取人參，用80～95％乙醇提取2～3次，每次1～3小時，合并提取液，減壓濃縮至1.05～1.25的清膏，測定溫度為50℃，備用。取黃芪，加水煎煮2～3次，每次1～3小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.05～1.25，測定溫度為50℃，與人參清膏合并，加乙醇使含醇量達60～80％，調(diào)節(jié)pH值6～7，靜置，取上清液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.05～1.20，測定溫度為50℃；再加乙醇使含醇量達70～90％，調(diào)節(jié)pH值6～7，靜置，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加注射用水加至400ml，調(diào)節(jié)pH值6～7，100℃滅菌30分鐘，冷藏，抽濾。再調(diào)節(jié)pH值6～7，加活性炭適量，攪勻，煮沸15分鐘，濾過，濾液備用；另取苦參素溶解，調(diào)節(jié)pH值5～7，100℃滅菌30分鐘，冷藏，抽濾，與脫炭后的藥液合并，混勻，加注射用水至全量，濾過，灌裝，即得。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取人參，用90％乙醇提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮至1.10～1.20的清膏，測定溫度為50℃，備用。取黃芪，加水煎煮2次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.10～1.20，測定溫度為50℃，與人參清膏合并，加乙醇使含醇量達75％，調(diào)節(jié)pH值6～7，靜置，取上清液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.10～1.15，測定溫度為50℃；再加乙醇使含醇量達85％，調(diào)節(jié)pH值6～7，靜置，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加注射用水加至400ml，調(diào)節(jié)pH值6～7，100℃滅菌30分鐘，冷藏，抽濾。再調(diào)節(jié)pH值6～7，加活性炭適量，攪勻，煮沸15分鐘，濾過，濾液備用；另取苦參素溶解，調(diào)節(jié)pH值5～7，100℃滅菌30分鐘，冷藏，抽濾，與脫炭后的藥液合并，混勻，加注射用水至全量，濾過，灌裝，即得。
6.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物制成注射劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法為取注射液10ml，加水至30ml，用水飽和的正丁醇提取1-3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗滌1-3次，每次，棄去水液，正丁醇液置水浴上蒸干，殘渣加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取黃芪甲甙對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述溶液各2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以10-14∶5-8∶1-3氯仿-甲醇-水10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，以烘至斑點顯色清晰，分別置日光和紫外光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，日光下顯相同的棕褐色斑點，紫外光燈下顯相同的橙黃色熒光斑點。含量測定項下供試品液相色譜圖中，應(yīng)具與人參皂苷Rgl、Re對照品保留時間相同的色譜峰。含量測定人參皂苷 照高效液相色譜法測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；15-25∶85-75乙晴-水為流動相；檢測波長為203nm。理論板數(shù)按人參皂苷Rgl峰計算應(yīng)不低于3000。對照品溶液的制備取人參皂苷Rgl和Re對照品適量，加甲醇制成每1ml各含0.1mg的溶液，即得。供試品溶液的制備直接取本發(fā)明注射劑即得。測定法分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。本發(fā)明注射劑每1ml含人參以人參皂苷Rgl和Re總量計，不得少于0.1mg。氧化苦參堿，照高效液相色譜法測定；色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗，用氨基鍵合硅膠為填充劑，氧化苦參堿，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗，用氨基鍵合硅膠為填充劑，42～58∶8～12∶50～30乙腈-無水乙醇-水，磷酸調(diào)pH＝2.5～3.5為流動相；檢測波長為220nm。理論板數(shù)按氧化苦參堿峰計算，應(yīng)不低于2000。對照品溶液的制備，精密稱取氧化苦參堿對照品適量，加無水乙醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。供試品溶液的制備，精密吸取本發(fā)明注射劑1ml，置100ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻即得。本發(fā)明注射劑每1ml含氧化苦參堿應(yīng)為9.0～11.0mg。
7.如權(quán)利要求6所述的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法為鑒別取本發(fā)明注射劑10ml，加水至30ml，用水飽和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗滌2次，每次，棄去水液，正丁醇液置水浴上蒸干，殘渣加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取黃芪甲甙對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述溶液各2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以13∶7∶2氯仿-甲醇-水10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，以烘至斑點顯色清晰，分別置日光和365nm紫外光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，日光下顯相同的棕褐色斑點，365nm紫外光燈下顯相同的橙黃色熒光斑點。含量測定人參皂苷 照高效液相色譜法測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；20∶80乙晴-水為流動相，待Rgl、Re出峰后改變比例為80∶20，洗脫10分鐘；檢測波長為203nm。理論板數(shù)按人參皂苷Rgl峰計算應(yīng)不低于3000。對照品溶液的制備取人參皂苷Rgl和Re對照品適量，加甲醇制成每1ml各含0.1mg的溶液，即得。供試品溶液的制備，直接取本發(fā)明注射劑即得。測定法，分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。本發(fā)明注射劑每1ml含人參以人參皂苷Rgl和Re總量計，不得少于0.1mg。氧化苦參堿，照高效液相色譜法測定；色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗用氨基鍵合硅膠為填充劑，50∶10∶40乙腈-無水乙醇-水，磷酸調(diào)pH＝2，為流動相；檢測波長為220nm。理論板數(shù)按氧化苦參堿峰計算，應(yīng)不低于2000。對照品溶液的制備精密稱取氧化苦參堿對照品適量，加無水乙醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。供試品溶液的制備精密吸取本發(fā)明注射劑1ml，置100ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻即得。本發(fā)明注射劑每1ml含氧化苦參堿應(yīng)為9.0～11.0mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療腫瘤的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明藥物組合物是由如下原料藥制成的黃芪200－400重量份；人參60－130重量份；苦參素6－13重量份。本發(fā)明藥物組合物，益氣扶正，增強肌體免疫功能。適用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤；各種原因引起的白細胞低下及減少癥，慢性乙型肝炎的治療。
文檔編號A61K31/4375GK1504218SQ0215333
公開日2004年6月16日 申請日期2002年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月29日
發(fā)明者蔡劍前 申請人:李彥群