專(zhuān)利名稱(chēng)：貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸制劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種貫葉連翹提取物的薄膜包衣微丸制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
近年來(lái)的藥理實(shí)驗(yàn)表明，貫葉連翹(Hypericum perforatum L.)及其同屬其它植物中的有效成分金絲桃素和貫葉金絲桃素具有明顯的抗抑郁作用，以金絲桃素和貫葉金絲桃素含量為指標(biāo)的貫葉連翹及(或)其同屬其它植物提取物(簡(jiǎn)稱(chēng)貫葉連翹提取物)已經(jīng)在德國(guó)廣泛用于治療中、輕度抑郁癥。
一直困擾著貫葉連翹提取物制劑的一個(gè)最大的問(wèn)題就是有效成分的穩(wěn)定性問(wèn)題?；钚猿煞纸鸾z桃素與貫葉金絲桃素，為苯并二蒽酮結(jié)構(gòu)，對(duì)光、氧不穩(wěn)定；貫葉金絲桃素是親脂性的，對(duì)光、熱和空氣不穩(wěn)定，非常易氧化。
現(xiàn)有的貫葉連翹提取物制劑有浸膏粉直接裝入膠囊殼的膠囊劑，浸膏粉制成的片劑和顆粒劑等。為改善貫葉連翹提取物制劑的穩(wěn)定性，現(xiàn)有的貫葉連翹提取物制劑除了在制備工藝中盡量避免光、氧、熱外，還從包裝工藝上進(jìn)行改進(jìn)，如采用充氮?dú)猓捎帽芄飧魺岬陌b材料。但它們對(duì)有效成分穩(wěn)定性改善的效果卻不明顯。
正是由于貫葉連翹提取物中有效成分的不穩(wěn)定性，因此特別需要有一種能保證提取物穩(wěn)定性的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有薄膜包衣的貫葉連翹提取物微丸制劑及其制備工藝，以提高制劑的抗熱、抗光、抗氧性能。所得的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸制劑的有效成分具有良好的穩(wěn)定性，從而克服現(xiàn)有貫葉連翹常用制劑的不穩(wěn)定性問(wèn)題。
貫葉連翹提取物含有金絲桃素(類(lèi))、貫葉金絲桃素(類(lèi))和黃酮類(lèi)化合物三種抗抑郁有效成分，因此本發(fā)明所說(shuō)的貫葉連翹提取物(簡(jiǎn)稱(chēng)提取物)可以是以下三種形式之一一種是含金絲桃素類(lèi)和黃酮類(lèi)化合物的提取物(簡(jiǎn)稱(chēng)提取物A)，另一種是含貫葉金絲桃素類(lèi)的提取物(簡(jiǎn)稱(chēng)提取物B)，再一種是由提取物A和提取物B混合而成的全成分提取物。
本發(fā)明的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸制劑由含貫葉連翹提取物的微丸(簡(jiǎn)稱(chēng)微丸)及其外層的薄膜衣構(gòu)成。
所說(shuō)微丸的組成成分及其配比(按重量份數(shù)比)一般為空白丸芯180-240，提取物16-60，滑石粉6-10，微晶纖維素10-14，維生素C 0.4-0.8，PVP 3-28。
其中的提取物可以是提取物A、提取物B或全成分提取物。當(dāng)所用提取物為提取物A時(shí)，其常用量為32-40份；為提取物B時(shí)，其常用量為16-20份；為全成分提取物時(shí)，其常用量為16-60份，其中提取物A與提取物B的重量比為1∶0.45-0.55。
所用的提取物最好是全成分提取物，其用量按重量比為提取物A 36-40份、提取物B 16-20份。
所用的空白丸芯可以是一般微丸通用的空白丸芯，也可以是以40-60目的糖粉為母核，以淀粉和滑石粉(1∶2-2∶1)為成丸材料，以60-80％的糖漿為粘合劑按常規(guī)方法制備而成。
所說(shuō)薄膜包衣的組成成分及其配比(按重量份數(shù)比)一般為IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂7.2-22和/或羥丙基甲基纖維素0.3-2，二氧化鈦3-5，硬脂酸鎂1-3，以及選自吐溫-80 3-5，PEG6000 1-3和甘油1.5-3.5中的一種。
為了進(jìn)一步保證所得的薄膜包衣微丸不粘連和/或增加微丸的外觀色彩，可在上述所說(shuō)薄膜包衣組成成分中添加抗粘劑滑石粉3-5重量份數(shù)和/或色素(例如胭脂紅)0.75-1.25重量份數(shù)。
所說(shuō)微丸與薄膜衣的重量比通常為1∶0.05-0.2。
本發(fā)明的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸制劑的制備方法包括以下步驟(1).貫葉連翹提取物微丸的制備(各組分用量為重量份數(shù))(a)將36-40份貫葉連翹提取物A，6-10份滑石粉，10-14份微晶纖維素及0.4-0.8份維生素C，充分混勻，制成固體上丸粉末；所涉及的固體物質(zhì)均應(yīng)過(guò)100目或100目以上；(b)取PVP配成5-20％PVP乙醇溶液60-140份，再加入16-20份貫葉連翹提取物B(PVP乙醇溶液用量一般以能使提取物B完全溶解為度)，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，制成具有粘合作用的液體上丸材料；(c)將180-240份空白丸芯(60-40目)放于包衣鍋內(nèi)，以上述(b)所得溶液為粘合劑，(a)所得粉末為成丸材料，包衣鍋轉(zhuǎn)速30-50r/min，送冷風(fēng)干燥，制成微丸；若粘合劑不足，以PVP乙醇溶液補(bǔ)充；(d)所得微丸充分干燥后，篩出0.45-1.1mm(40-16目)大小的微丸用于包薄膜衣；(2).對(duì)微丸進(jìn)行薄膜包衣所用各組分材料及其配比按重量比為IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂7.2-22和/或羥丙基甲基纖維素0.3-2，二氧化鈦3-5，硬脂酸鎂1-3，以及選自吐溫-80 3-5，PEG6000 1-3和甘油1.5-3.5中的一種；或者再添加滑石粉3-5和/或色素0.75-1.25；具體步驟為(a)分別用95-100％和/或70-80％的乙醇為溶劑，溶解IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂和/或羥丙基甲基纖維素，配成4-10％IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂溶液和/或1-4％羥丙基甲基纖維素溶液；(b)按所需配比，取上述IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂溶液或羥丙基甲基纖維素溶液，或取上述兩種溶液混合；依次加入過(guò)100目篩的二氧化鈦和硬脂酸鎂，或先依次加入用水完全溶解的色素和/或過(guò)100目篩的滑石粉，再依次加入所說(shuō)的二氧化鈦和硬脂酸鎂；然后再加入吐溫-80，PEG6000或甘油；攪拌均勻，經(jīng)膠體磨磨3～4次后作為包衣液備用；溶解色素的水的用量以剛好能使色素完全溶解為準(zhǔn)。
(c)在避光，低溫(室溫)的條件下，將上述(1)所得微丸置于包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速調(diào)為30-35r/min，向微丸噴涂包衣液，當(dāng)微丸表面覆蓋一層包衣液后，停止噴液，并慢慢把轉(zhuǎn)速調(diào)高到40-50r/min，待其轉(zhuǎn)動(dòng)一小段時(shí)間(通常為1-5分鐘)后，送冷風(fēng)將微丸吹干，其間用毛刷打散粘在一起的微丸；然后繼續(xù)噴涂包衣液，噴一層，吹干一層，防止微丸互相粘連，直到包衣液噴完為止；包衣液的用量為使微丸增重5-20％；(d)取出包衣后的微丸，置干燥器中干燥24小時(shí)以上，篩出40-16目的微丸，即為所需的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸制劑。
可將最后所得微丸裝入含遮光劑的膠囊殼中，做成微丸膠囊制劑。
當(dāng)所用的貫葉連翹提取物為全成分提取物時(shí)，其制備工藝如以上所述；若單獨(dú)使用提取物A，除不在粘合劑中加入提取物B以外，其余工藝相同；若單獨(dú)使用提取物B，除不在上丸粉末中加入提取物A以外，其余工藝相同。
本發(fā)明具有以下特點(diǎn)(1)采用劑量分散型的微丸制劑，有利于提高藥物的生物利用度。
(2)在微丸外層具有較好的避光、抗氧以及隔熱作用的薄膜包衣，提高了微丸制劑的穩(wěn)定性，有效地延長(zhǎng)了藥物的貯存期。
(3)所用薄膜包衣的成膜材料的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)酶系統(tǒng)呈惰性，無(wú)生理毒性。
(4)所用包衣工藝操作周期短，以有機(jī)溶劑為包衣材料的溶劑，使衣層干燥快，大大縮短了包衣時(shí)間，這非常有利于對(duì)光、氧，熱不穩(wěn)定的藥物，提高了藥品的質(zhì)量。
(5)包薄膜衣后，微丸增重少，可保持微丸的原形，大大減少了固體輔料的用量。
本發(fā)明與現(xiàn)有的貫葉連翹提取物制劑相比較，具有下列優(yōu)點(diǎn)一是所用的微丸新劑型與傳統(tǒng)的顆粒劑或片劑相比，可以大大提高生物利用度；二是從制劑本身出發(fā)，在微丸中加入抗氧劑，并且采取薄膜包衣的技術(shù)，有效提高了藥品的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了藥物的貯存期；三是將包衣微丸再裝入具有保護(hù)作用的膠囊殼，可以達(dá)到雙層保護(hù)的作用。
將本發(fā)明工藝制得的貫葉連翹提取物的薄膜包衣微丸制劑和沒(méi)有包衣的普通微丸制劑進(jìn)行比較將同一批號(hào)(20020413)的薄膜包衣微丸和普通微丸避光貯存于干燥器中18天，然后用高效液相色譜法，對(duì)有效成分之一的金絲桃素的含量進(jìn)行測(cè)定對(duì)比。兩份樣品的測(cè)定結(jié)果包薄膜衣者金絲桃素的含量為原來(lái)的96.5％和98.2％，而相對(duì)應(yīng)的未包薄膜衣者為72.7％和62.8％。
由此可見(jiàn)，與普通微丸制劑相比，具有薄膜包衣的微丸制劑在提高藥品的質(zhì)量，延長(zhǎng)藥物的貯存期方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
本發(fā)明通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)，篩選出了適合貫葉連翹提取物的微丸成型的輔料種類(lèi)及其用量，以及抗氧劑的種類(lèi)及其用量。并且針對(duì)提取物的不穩(wěn)定性質(zhì)，篩選可低溫操作的薄膜衣材料及包衣工藝，這是本發(fā)明區(qū)別于傳統(tǒng)微丸及包衣工藝的主要特點(diǎn)所在。
本發(fā)明中的微丸成型工藝，是針對(duì)貫葉連翹提取物的特殊性質(zhì)而設(shè)計(jì)的；在薄膜包衣工藝中，雖然采用了傳統(tǒng)的包衣鍋包衣，但成膜材料及輔料的選用，以及具體的包衣工藝所帶來(lái)的結(jié)果是普通包衣工藝所不能達(dá)到的。這是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的包衣鍋包衣多采用水為溶劑，而且大多用高溫、熱風(fēng)，這些條件對(duì)于貫葉連翹提取物中的活性成分來(lái)講，是不可以采用的。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1微丸的組成成分及其配比為空白丸芯 12g提取物A 1.8g提取物B 0.9g滑石粉0.4g微晶纖維素0.6g維生素C 30mgPVP 0.5g薄膜包衣的組成成分及其配比為IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂0.5g羥丙基甲基纖維素 0.04g滑石粉0.2g二氧化鈦 0.2g硬脂酸鎂 0.1g吐溫-80 0.2ml制備方法1.貫葉連翹提取物微丸的制備(1)在1.8克提取物A(過(guò)100目)中，加入0.4克滑石粉、0.6克微晶纖維素、以及30mg維生素C，混合均勻。
(2)將0.9克提取物B溶解在2-4ml的10％PVP 乙醇溶液(盛于噴瓶?jī)?nèi))中，攪拌使完全溶解。
(3)將12克空白丸芯放于包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)速調(diào)至40r/min，以(2)所得溶液為粘合劑，(1)所得混合物為成丸材料，進(jìn)行微丸的制備，過(guò)程中，送冷風(fēng)干燥。粘合劑不足，以10％PVP 乙醇液補(bǔ)充。
(4)所得微丸充分干燥后，篩出0.45-1.1mm(40-16目)大小的微丸用于包薄膜衣。
2.對(duì)微丸進(jìn)行薄膜包衣(1)分別用95％的乙醇和80％的乙醇為溶劑，浸泡IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂和羥丙基甲基纖維素過(guò)夜，使其溶解，配成5％IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂溶液和2％羥丙基甲基纖維素溶液。
(2)分別取上述兩種溶液10ml和2ml混合，再依次加入過(guò)100目篩的滑石粉0.2g、二氧化鈦0.2g和硬脂酸鎂0.1g，再加入吐溫-80 0.2ml，在研磨內(nèi)反復(fù)研磨后，作為包衣液轉(zhuǎn)入噴瓶?jī)?nèi)備用。
(3)在避光、室溫的條件下，將微丸置于包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速調(diào)為30r/min，向微丸噴涂包衣液，當(dāng)微丸表面覆蓋一層包衣料后，停止噴液，并慢慢把轉(zhuǎn)速調(diào)高到40r/min，待其轉(zhuǎn)動(dòng)60-80秒后，送冷風(fēng)將微丸吹干，其間用毛刷打散粘在一起的微丸；然后繼續(xù)噴涂包衣液，噴一層，吹干一層，防止微丸互相粘連，直到包衣液噴完為止。
(4)取出包衣后的微丸，置干燥器中干燥24小時(shí)，篩出40-16目的微丸。
(5)將最后所得微丸裝入含遮光劑的膠囊殼中，制得成品。
實(shí)施例2貫葉連翹提取物微丸的組成成分及其配比與實(shí)施例1相同。
薄膜包衣的組成成分及其配比為IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂 0.5g滑石粉 0.2g二氧化鈦 0.2g硬脂酸鎂 0.1gPEG6000 0.1g胭脂 0.05g制備工藝1.貫葉連翹提取物微丸的制備與實(shí)施例1相同。
2.對(duì)微丸進(jìn)行薄膜包衣(1)用95％的乙醇浸泡IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂過(guò)夜，使其溶解，配成5％IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂溶液。
(2)用幾滴水將0.05g胭脂紅完全溶解，加入到10ml IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂溶液中，再依次加入過(guò)100目篩的滑石粉0.2g、二氧化鈦0.2g和硬脂酸鎂0.1g以及PEG6000 0.1g，在研磨內(nèi)反復(fù)研磨后，轉(zhuǎn)入噴瓶?jī)?nèi)備用。
其余步驟與實(shí)施例1的薄膜包衣步驟(3)至(5)相同。
實(shí)施例3貫葉連翹提取物微丸的組成成分及其配比與實(shí)施例1相同。
薄膜包衣的組成成分及其配比為羥丙基甲基纖維素 0.2g二氧化鈦 0.3g硬脂酸鎂 0.3g甘油 0.12ml制備工藝1.貫葉連翹提取物微丸的制備與實(shí)施例1相同。
2.對(duì)微丸進(jìn)行薄膜包衣(1)用80％的乙醇浸泡羥丙基甲基纖維素過(guò)夜，使其溶解，配成2％羥丙基甲基纖維素溶液。
(2)在10ml羥丙基甲基纖維素溶液中依次加入過(guò)100目的二氧化鈦0.3g和硬脂酸鎂0.3g，再加入甘油0.12ml，在研磨內(nèi)反復(fù)研磨后，轉(zhuǎn)入噴瓶?jī)?nèi)備用。
其余步驟與實(shí)施例1的薄膜包衣步驟(3)至(5)相同。
權(quán)利要求
1.一種貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸制劑，其特征是該制劑由含貫葉連翹提取物的微丸及其外層的薄膜包衣構(gòu)成。
2.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是所說(shuō)微丸的組成成分及其配比按重量份數(shù)比為空白丸芯180-240，提取物16-60，滑石粉6-10，微晶纖維素10-14，維生素C 0.4-0.8，PVP 3-28；所說(shuō)薄膜包衣的組成成分及其配比按重量份數(shù)比包括IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂7.2-22和/或羥丙基甲基纖維素0.3-2，二氧化鈦3-5，硬脂酸鎂1-3，以及選自吐溫-80 3-5，PEG60001-3和甘油1.5-3.5中的一種所說(shuō)微丸與薄膜衣的重量比為1∶0.05-0.2。
3.按照權(quán)利要求2所述的制劑，其特征是所說(shuō)薄膜包衣的組成成分中還包括滑石粉3-5重量份數(shù)和/或色素0.75-1.25重量份數(shù)。
4.按照權(quán)利要求2或3所述的制劑，其特征是所說(shuō)的提取物為全成分提取物，其用量為16-60重量份數(shù)；其中提取物A與提取物B的重量比為1∶0.45-0.55。
5.按照權(quán)利要求2或3所述的制劑，其特征是所說(shuō)的提取物為提取物A，其用量為32-40重量份數(shù)。
6.按照權(quán)利要求2或3所述的制劑，其特征是所說(shuō)的提取物為提取物B，其用量為16-20重量份數(shù)。
7.一種貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸制劑的制備方法，包括以下步驟(1).貫葉連翹提取物微丸的制備，所涉及的各材料用量為重量比(a)將32-40份貫葉連翹提取物A，6-10份滑石粉，10-14份微晶纖維素及0.4-0.8份維生素C，充分混勻，制成固體上丸粉末；所涉及的固體物質(zhì)均應(yīng)過(guò)100目或100目以上；(b)在60-140份5-20％PVP乙醇溶液中加入16-20份貫葉連翹提取物B，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，制成具有粘合作用的含提取物B的液體上丸材料；(c)將180-240份60-40目的空白丸芯放于包衣鍋內(nèi)，以上述(b)所得溶液為粘合劑，(a)所得粉末為成丸材料，包衣鍋轉(zhuǎn)速30-50r/min，送冷風(fēng)干燥，制成微丸；若粘合劑不足，以5-20％PVP乙醇溶液補(bǔ)充；(d)所得微丸充分干燥后，篩出0.45-1.1mm大小的微丸用于包薄膜衣；(2).對(duì)微丸進(jìn)行薄膜包衣所用各組分材料及其配比按重量比為IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂7.2-22和/或羥丙基甲基纖維素0.3-2，二氧化鈦3-5，硬脂酸鎂1-3，以及選自吐溫-80 3-5，PEG6000 1-3和甘油1.5-3.5中的一種；或者再添加滑石粉3-5和/或色素0.75-1.25；具體步驟為(a)分別用95-100％和/或70-80％的乙醇為溶劑，溶解IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂和/或羥丙基甲基纖維素，配成4-10％IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂溶液和/或1-4％羥丙基甲基纖維素溶液；(b)按所需配比，取上述IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂溶液或羥丙基甲基纖維素溶液，或取上述兩種溶液混合；依次加入過(guò)100目篩的二氧化鈦和硬脂酸鎂，或先依次加入用水完全溶解的色素和/或過(guò)100目篩的滑石粉，再依次加入所說(shuō)的二氧化鈦和硬脂酸鎂；然后再加入吐溫-80，PEG6000或甘油；攪拌均勻，經(jīng)膠體磨磨3～4次后作為包衣液備用；(c)在避光、室溫條件下，將上述(1)所得微丸置于包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速調(diào)為30-35r/min，向微丸噴涂包衣液，當(dāng)微丸表面覆蓋一層包衣液后，停止噴液，并慢慢把轉(zhuǎn)速調(diào)高到40-50r/min，待其轉(zhuǎn)動(dòng)一小段時(shí)間后，送冷風(fēng)將微丸吹干，其間用毛刷打散粘在一起的微丸；然后繼續(xù)噴涂包衣液，噴一層，吹干一層，防止微丸互相粘連，直到包衣液噴完為止；包衣液的用量為使微丸增重5-20％；(d)取出包衣后的微丸，置干燥器中干燥24小時(shí)以上，篩出40-16目的微丸，即為所需的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征是在步驟(1)的(a)中不加入提取物B。
9.按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征是在步驟(1)的(b)中不加入提取物A。
10.按照權(quán)利要求7-9之一所述的方法，其特征是所用的空白丸芯是以40-60目的糖粉為母核，以淀粉和滑石粉按1∶2-2∶1重量比為成丸材料，以60-80％的糖漿為粘合劑按常規(guī)方法制備而成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸制劑及其制備工藝。該制劑由含貫葉連翹提取物的微丸及其外層的薄膜包衣構(gòu)成；其中微丸的成分配比按重量份數(shù)比為空白丸芯180－240，提取物16－60，滑石粉6－10，微晶纖維素10－14，維生素C 0.4－0.8，PVP 3－28；薄膜包衣的組成成分及其配比按重量份數(shù)比為IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂7.2－22和/或羥丙基甲基纖維素0.3－2，二氧化鈦3－5，硬脂酸鎂1－3，以及吐溫－80 3－5，PEG60001－3或甘油1.5－3.5。本發(fā)明通過(guò)選擇適合貫葉連翹提取物微丸成型的輔料及抗氧劑的種類(lèi)及其用量，并篩選可低溫操作的薄膜衣材料及包衣工藝，提高了制劑的抗熱、抗光、抗氧性能。所得的貫葉連翹提取物薄膜包衣微丸制劑的有效成分具有良好的穩(wěn)定性，克服現(xiàn)有貫葉連翹常用制劑的不穩(wěn)定性問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61K9/28GK1425371SQ02149750
公開(kāi)日2003年6月25日 申請(qǐng)日期2002年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月27日
發(fā)明者楊得坡, 胡海燕, 甘良春 申請(qǐng)人:中山大學(xué)