專利名稱：提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是利用β-環(huán)糊精或2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素形成包合物或通過加入β-環(huán)糊精或2-羥丙基β-環(huán)糊精來提高亮菌甲素在水中的溶解度從而制成高效口服制劑或無有機溶媒、無吐溫-80的注射劑，提高療效、降低毒副作用。
背景技術(shù)：
亮菌甲素可由亮菌即環(huán)菌屬假蜜環(huán)菌中提取，亦可人工合成，其性狀為黃色或淺黃色針狀或結(jié)晶性粉末，有促進膽汁分泌的作用，對0ddis括約肌有明顯的解痙作用。此外，可能尚有促進免疫功能及增強吞噬細(xì)胞的吞噬作用，亦可降低血清轉(zhuǎn)氨酶活性，尚能分解黃曲霉菌毒素。適用于急性膽囊炎、慢性膽囊炎急性發(fā)作、慢性胃炎及病毒性肝炎等。
亮菌甲素是在民間驗方基礎(chǔ)上分離，并最終人工合成的利膽藥，國外對其研究很少，而國內(nèi)對其研究亦不多，孫奮治等人的研究結(jié)果表明，麻醉犬靜脈注射本品后能松馳總膽管末端括約肌的緊張度，同時能使肝臟分泌膽汁量明顯增加。麻醉大白鼠十二指腸給藥或肌內(nèi)注射本品后，均能促進肝臟分泌膽汁。麻醉犬靜脈注射本品后還能引起十二指腸松馳、血壓降低、心率減慢，作用均輕度而短暫。小白鼠腹腔注射和口服本品的急性LD50分別為980mg/kg□和＞5000mg/kg□。以人用每天最高劑量的25～125倍分別肌內(nèi)注射于大白鼠和狗，每天一次，連續(xù)三個月，結(jié)果未見到明顯的毒副作用。(孫奮治，等.新利膽藥亮菌甲素的藥理和毒性研究藥學(xué)學(xué)報1981，16(6)401-406)，由于亮菌甲素在乙醇或甲醇中極微溶解，在水中幾乎不溶，所制成的注射液需加入多種有機溶媒，包括聚乙二醇、乙醇，同時還加入了吐溫80(郭建蘭，等.亮菌甲素注射液穩(wěn)定性的研究 藥學(xué)通報1981，16(11)8-11)。這些有機溶媒對人體會產(chǎn)生不良反應(yīng)，且有的病患者對有機溶媒過敏，從而限制了其臨床應(yīng)用。另外，處方中的吐溫80有溶血性，目前已限制甚至是禁止其在靜脈注射劑中的應(yīng)用。為了提高亮菌甲素的水中溶解度，有作者制成聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共沉淀物，但采用文獻(xiàn)的最佳比例(1∶5)所制成的共沉淀物，其水中溶解度也僅為249.97ug/ml(郭建蘭等.用共沉法改善亮菌甲素的溶解度藥學(xué)通報1986，21(5)261，263)；同時，共沉淀物存在“老化”問題，長期貯存穩(wěn)定性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是采用本發(fā)明所制成的2-羥丙基β-環(huán)糊精包合物，其溶解度達(dá)1000ug/ml以上，且穩(wěn)定性得到提高。對于口服片劑，由于亮菌甲素水中幾乎不溶，臨床療效往往不佳，朱家壁等研制了速溶片(朱家壁，亮菌甲素速溶片劑的研制及其利膽作用研究 藥學(xué)學(xué)報1992，27(3)231～235)，作者所制的速溶片由淀粉、糊精、適量國產(chǎn)新輔料組成，未涉及β-環(huán)糊精或2-羥丙基β-環(huán)糊精包合物，同時，所制成的速溶片劑在由13.5ml稀鹽酸和30％乙醇水溶液組成的溶出介質(zhì)(總體積為650ml)中的溶出量比原片劑大大提高，但其體外溶出63.2％的時間為8.5分鐘，而采用本技術(shù)所制成的片劑，其體外溶出63.2％的時間僅需約0.5分鐘，溶出速度極為顯著地優(yōu)于前者。
本發(fā)明的目的是通過如下方案實現(xiàn)的，其特征在于選擇β-環(huán)糊精及2-羥丙基β-環(huán)糊精作為包合材料，將亮菌甲素制成包合物，β-環(huán)糊精及2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素的比例為1mol∶1mol；2mol∶1mol；3mol∶1mol；5mol∶1mol；10mol∶1mol或在此范圍的任何一種比例，可制備的口服制劑有片劑(包括分散片、泡騰片、速溶片等)、膠囊劑、顆粒劑、口服液等；可制成的注射劑包括注射液、無菌粉針或凍干粉針及輸液。所用的“β-環(huán)糊精”、“2-羥丙基β-環(huán)糊精”與亮菌甲素的比例為1mol～10mol∶1mol。所述的口服制劑包括分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡騰片、口服液、膠囊劑等。所述的分散片由“交聯(lián)PVP”、“羧甲基淀粉鈉”、“低取代羥丙(乙)基纖維素”、“微晶纖維素”、“可壓性淀粉”等組成。所述的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無菌粉針”、“輸液”。所述的“注射液”，其特征是亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精注射液的pH值在2～8。所述的“凍干粉針”是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入適當(dāng)支持劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”或其任意兩種或兩種以上的混合物等，通過冷凍干燥而得。所述的“無菌粉針”是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入適當(dāng)支持劑(賦型劑)，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”等，通過“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進行無菌分裝而得，pH值在2～8。所述的“輸液”，是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入一種或任何兩種或兩種以上的適量等滲調(diào)節(jié)物，如“氯化鈉”、“葡萄糖”、“山梨醇”等。所述的“輸液”其pH值在2～8。
本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明可以有效地提高高菌甲素的水溶性，且穩(wěn)定性得到提高，體外溶出速度得到了較大的提高，首次實現(xiàn)制備無吐溫-80、無有機溶媒的高菌甲素注射劑，使注射劑更安全更穩(wěn)定，使其大量用藥成為可能。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的闡明，但不僅局限于所列出的實施例。
實施例1亮菌甲素β-環(huán)糊精包合物的制備(1mol∶1mol)處方亮菌甲素 2.34g(10mmol)β-環(huán)糊精22.7g(20mmol)乙醇 適量蒸餾水 適量制備工藝稱取處方量的β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，加入適量乙醇和水，加熱、攪拌溶解后，冷卻至室溫，過濾，得溶液。所得溶液進行真空干燥，即得亮菌甲素β-環(huán)糊精包合物粉末。將該粉末進行X-衍射檢查，亮菌甲素的晶體衍射峰消失，而未用β-環(huán)糊精包合的亮菌甲素及β-環(huán)糊精與亮菌甲素物理混合物的X-衍射圖中，可見明顯的晶體衍射峰。
實施例2亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精包合物(1mol∶2mol)處方亮菌甲素 2.34g(10mmol)2-羥丙基β-環(huán)糊精 27.6g(20mmol)乙醇 適量蒸餾水適量制備工藝稱取處方量的2-羥丙基β-環(huán)糊精用適量(約50ml)蒸餾水溶解；另取稱取處方量的亮菌甲素，用適量乙醇溶解，攪拌下加入上述2-羥丙基β-環(huán)糊精水溶液，過濾，得溶液。所得溶液進行冷凍干燥，得一淺黃色粉末。將該粉末進行X-衍射檢查，亮菌甲素的晶體衍射峰消失，而未用2-羥丙基β-環(huán)糊精包合的亮菌甲素及2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素物理混合物的X-衍射圖中，可見明顯的晶體衍射峰。
實施例3按3mol∶1mol的比例稱取β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，余下操作同“實施例一”，干燥方法采用“噴霧干燥”法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實施例4按5mol∶1mol的比例稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，余下操作同“實施例二”，干燥方法采用“噴霧干燥”法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實施例5按10mol∶1mol的比例稱取β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，余下操作同“實施例一”，干燥方法采用“噴霧干燥”法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實施例6按10mol∶1mol的比例稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，余下操作同“實施例二”，干燥方法采用“噴霧干燥”法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實施例7按3mol∶1mol的比例分別稱取β-環(huán)糊精與亮菌甲素，分別置于燒杯中。β-環(huán)糊精中加入適量水，加熱、攪拌溶解，得β-環(huán)糊精水溶液；另于亮菌甲素?zé)屑尤脒m量水，加入碳酸氫鈉調(diào)pH至5～9，得亮菌甲素溶液。將亮菌甲素溶液加入到β-環(huán)糊精水溶液中，攪拌，冷卻，并用稀鹽酸調(diào)pH至2～4，過濾，除去不溶物，得亮菌甲素β-環(huán)糊精水溶液。將所得溶液進行噴霧干燥，即得包合物粉末。將該粉末進行X-衍射檢查，亮菌甲素的晶體衍射峰消失，而未用β-環(huán)糊精包合的亮菌甲素及β-環(huán)糊精與亮菌甲素物理混合物的X-衍射圖中，可見明顯的晶體衍射峰。
實施例8按3mol∶1mol的比例分別稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素，置于燒杯中，余下操作同“實施例七”，干燥方法采用“噴霧干燥”法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實施例9將實施例三所得亮菌甲素粉末與可壓性淀粉按1∶10(重量比)，加入10％羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)PVP，同時混入1％的硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，按直壓法進行壓片(5mg/片)。所得片劑進行體外溶出，溶出介質(zhì)(總體積為650ml)組成13.5ml稀鹽酸和30％乙醇水溶液，本片劑的63.2％體外溶出量所需時間為0.57分鐘。
實施例10將實施例四所得亮菌甲素粉末溶于蒸餾水中，加入適量甜菊甙和苯甲酸鈉，制成5mg/10ml的溶液，流通蒸汽滅菌30分鐘，即得亮菌甲素口服液。
實施例11將實施例五所得亮菌甲素粉末直接裝硬膠囊，即得亮菌甲素硬膠囊劑(10mg/粒)。
實施例12將實施例四所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入適量甘露醇和0.1％活性炭，攪拌10分鐘除熱原后，過濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支1ml，進行冷凍干燥，得亮菌甲素凍干粉針(每支1mg)。
實施例13將實施例四所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入適量乳糖(7％)和0.1％活性炭，攪拌20分鐘除熱原后，過濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支2ml，進行冷凍干燥，得亮菌甲素凍干粉針(每支5mg)。
實施例14低分子右旋糖苷用注射用水加熱溶解后，加入0.5％活性炭攪拌15分鐘，過濾除炭，所得溶液中加入實施例四所得亮菌甲素粉末，溶解，加入0.1％活性炭，攪拌20分鐘除熱原后，過濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支2ml，進行冷凍干燥，得亮菌甲素凍干粉針(每支2mg)。
實施例15將實施例四所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入0.1％活性炭，攪拌10分鐘除熱原后，過濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝，每支1ml(含亮菌甲素1mg)，流通蒸汽滅菌30分鐘，得亮菌甲素注射液(每支1mg)。
實施例16將實施例六所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入注射用葡萄糖和0.3％活性炭，攪拌15分鐘除熱原后，過濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)整溶液中藥物濃度為0.1mg/ml、葡萄糖濃度為5％或10％，所得溶液分裝于輸液瓶中，每支100ml(含亮菌甲素10mg)，110℃滅菌30分鐘，得亮菌甲素葡萄糖注射液。
實施例17按5mol∶1mol的比例稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精與亮菌甲素，加入注射用水，以0.01mol的氫氧化鈉溶液調(diào)整溶液的pH值至5～7，加入注射用氯化鈉和0.1％活性炭，攪拌15分鐘除熱原后，過濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)整溶液中藥物濃度為0.02mg/ml、氯化鈉濃度為0.8％～1.0％，所得溶液分裝于輸液瓶中，每支100ml(含亮菌甲素2mg)，110℃滅菌30分鐘，得亮菌甲素氯化鈉注射液。
權(quán)利要求
1.提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于選擇β-環(huán)糊精及2-羥丙基β-環(huán)糊精制備“亮菌甲素β-環(huán)糊精包合物”或通過加入“β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精”來提高亮菌甲素在水中的溶解度，由此而制成高效的口服制劑和低毒的注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所用的“ β-環(huán)糊精”、“2-羥丙基β-環(huán)糊精”與亮菌甲素的比例為1mol～10mol∶1mol。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的口服制劑包括分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡騰片、口服液、膠囊劑等。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的分散片由“交聯(lián)PVP”、“羧甲基淀粉鈉”、“低取代羥丙(乙)基纖維素”、“微晶纖維素”、“可壓性淀粉”等組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無菌粉針”、“輸液”。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的“注射液”，其特征是亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精注射液的pH值在2～8。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的“凍干粉針”是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入適當(dāng)支持劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”或其任意兩種或兩種以上的混合物等，通過冷凍干燥而得。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的“無菌粉針”是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入適當(dāng)支持劑(賦型劑)，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”等，通過“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進行無菌分裝而得，pH值在2～8。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的“輸液”，是在亮菌甲素2-羥丙基β-環(huán)糊精溶液中加入一種或任何兩種或兩種以上的適量等滲調(diào)節(jié)物，如“氯化鈉”、“葡萄糖”、“山梨醇”等。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，其特征在于所述的“輸液”其pH值在2～8。
全文摘要
本發(fā)明是提高亮菌甲素水溶性的組方及其制劑，它通過制備“亮菌甲素β－環(huán)糊精包合物”、“2－羥丙基β－環(huán)糊精包合物”或通過加入“β－環(huán)糊精、羥丙基β－環(huán)糊精”來提高亮菌甲素在水中的溶解度，采用本發(fā)明的組方，可制成高效的口服制劑和低毒的注射劑，所用的“β－環(huán)糊精”、“2－羥丙基β－環(huán)糊精”與亮菌甲素的比例為1mol～10mol∶1mol。首次實現(xiàn)制備無吐溫－80、無有機溶媒的亮菌甲素注射劑，使注射劑更安全、更穩(wěn)定，使其大量用藥成為可能。
文檔編號A61P31/00GK1415292SQ0214485
公開日2003年5月7日 申請日期2002年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月18日
發(fā)明者鄧意輝 申請人:沈陽藥科大學(xué)