專利名稱：冬凌草甲素注射劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含冬凌草甲素(oridonin)的注射劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
冬凌草甲素(oridonin)是冬凌草抗腫瘤的主要成份。實(shí)驗(yàn)證明冬凌草甲素在體外對Hela細(xì)胞及食管鱗癌細(xì)胞株(CaEs-17)均有明顯的細(xì)胞毒作用；在體內(nèi)對多種動物移植性腫瘤如艾氏腹水癌(腹水型及實(shí)體型)、S-180肉瘤(腹水型及實(shí)體型)、肝癌(腹水型及實(shí)體型)、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤(ARS)等均有抑制作用。
應(yīng)用冬凌草制備治療癌癥的藥有《一種治療前列腺癌的中藥組合物》(申請?zhí)?2136655)，它是以靈芝、黃芩、冬凌草、大青葉、菊花、甘草和三七為原料制成的。其制備方法包括混合提取和目的物提取，以多糖、內(nèi)酯、生物堿、黃酮、香豆精和皂甙，或以靈芝糖肽、黃芩甙、冬凌草甲素、靛玉紅、菊花黃酮、甘草素、異甘草素和三七皂甙為提取的有效成分。該中藥組合物能有效地治療前列腺癌。《一種抗癌鎮(zhèn)痛的中藥組合物》(申請?zhí)?，它是以靈芝、冬凌草、延胡索、黃芩、防己、三七和甘草為原料制成的。如《一種中藥冬凌草有效部位抗腫瘤藥物提取物》(申請?zhí)?3125250)，它是將冬凌草原料粉碎后經(jīng)醇提，濃縮、萃取，得冬凌草總萜粗提物，再溶解、洗脫，冷凍或噴霧干燥成粉，得冬凌草總萜，然后按藥物生產(chǎn)制得針劑和口服劑。它雖提到針劑，但未提到針劑的組成及制備方法。
制備注射劑通常所用的非水性溶劑為丙二醇、甘油、乙醇等，但冬凌草甲素在其中的溶解量很小，冬凌草甲素雖在聚乙二醇中的溶解量大，但聚乙二醇卻有強(qiáng)烈的刺激性的氣味。因此能使冬凌草甲素能盡量溶解，并制備出治療效果更好的注射劑尤為必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種性能穩(wěn)定、保存期長、刺激性較低，靜脈注射不會引起不良反應(yīng)冬凌草甲素注射劑及其制備工藝。
本發(fā)明的目的的實(shí)現(xiàn)方式為，冬凌草甲素注射劑由以下配比的組分組成冬凌草甲素 100g-500g乙醇 1000ml-4000ml無水亞硫酸鈉10g-50g 二甲基亞砜至10000ml冬凌草甲素注射劑的制備工藝，按以下步驟進(jìn)行a、取100g-500g冬凌草甲素溶入5000ml-8000ml二甲基亞砜中，攪拌充分溶解，制成a液，b、取10g-50g無水亞硫酸鈉，用500ml溶液二甲基亞砜溶解，混勻，制成b液，
c、向b液加入1000ml-4000ml乙醇，混勻制成c液，d、將a、c混合，并加二甲基亞砜溶液至10000ml，e、經(jīng)粗濾、細(xì)濾后通氮灌封于安瓿中，在100℃流通蒸汽條件下滅菌25分鐘。
本發(fā)明以冬凌草甲素為抗癌成分，輔以與冬凌草甲素能很好相溶的非水溶媒二甲基亞砜，并加上增溶劑乙醇和抗氧化劑無水亞硫酸鈉，制備出的注射劑具有穩(wěn)定性好、刺激性低、靜脈注射安全的特點(diǎn)。
本發(fā)明工藝簡單、操作容易；本注射劑穩(wěn)定，在自然條件下放置，可至少保存2年；刺激性較低，靜脈注射不會引起脈管炎癥反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明注射劑由冬凌草甲素、二甲基亞砜、無水亞硫酸鈉、乙醇組成。制備工藝步驟為將冬凌草甲素溶入二甲基亞砜中制成a液，另將無水亞硫酸鈉、二甲基亞砜溶解后加乙醇制成c液，將a液和c液混合經(jīng)粗濾、細(xì)濾后通氮灌封于安瓿中，滅菌即得產(chǎn)品。
用本注射劑作了小鼠腹腔給藥、靜脈給藥的急性毒性試驗(yàn)；對小鼠S180(實(shí)體型)EAC(實(shí)體型)、H22(實(shí)體型)抑瘤試驗(yàn)；對荷瘤小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)影響、conA誘導(dǎo)的脾淋巴轉(zhuǎn)化的影響、小鼠碳廓清功能影響、免疫器官的影響試驗(yàn)。試驗(yàn)證明本注射劑用擬用臨床劑量對小鼠荷S180實(shí)體瘤的抑瘤率42％；對小鼠荷EAC實(shí)體瘤的抑瘤率54％；RAC對小鼠荷H22實(shí)體瘤的抑瘤率45％；對荷瘤小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有顯著增強(qiáng)作用；對荷瘤小鼠conA誘導(dǎo)的脾淋巴轉(zhuǎn)化有增強(qiáng)作用；對荷瘤小鼠碳廓清增強(qiáng)作用的趨勢，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對荷瘤小鼠胸腺有明顯的抑制作用，但對于脾的抑制不明顯。
本注射劑作了安全性試驗(yàn)。體外溶血和凝血試驗(yàn)表明使用臨床使用的濃度和給藥方法會出現(xiàn)血液凝集和溶血現(xiàn)象；家兔耳靜脈刺激試驗(yàn)表明冬凌草甲素注射液連續(xù)7天給藥后未見明顯刺激反應(yīng)，病理切片顯示血管組織無明顯變性及壞死。冬凌草甲素注射液對犬靜脈滴注的安全性試驗(yàn)表明用臨床擬用濃度對Beagle靜脈滴注冬凌草甲素注射液未見明顯全身反應(yīng)。給3只家兔靜脈注射冬凌草甲素注射液熱原質(zhì)檢查試驗(yàn)合格。冬凌草甲素全身豚鼠過敏試驗(yàn)表明冬凌草甲素注射液以及制劑溶媒均不能引起豚鼠的過敏反應(yīng)。
下面舉出本發(fā)明配方實(shí)施例例1準(zhǔn)確稱取冬凌草甲素250g置于陶瓷配料缸或反應(yīng)罐中，加入二甲基亞砜5000ml充分?jǐn)嚢枋谷芙庵瞥蒩液；另取二甲基亞砜溶液1000ml，將25g無水亞硫酸鈉溶解其中，混勻，再加入乙醇2000ml混勻制成c液；將a液c液混勻最后用二甲基亞砜定容至全量10000ml；用沙濾棒進(jìn)行粗濾，用垂熔玻璃漏斗(G4)進(jìn)行細(xì)過濾；通氮灌封于安瓿中(1ml∶25mg)；在100℃流通蒸汽條件下滅菌25分鐘即得。
例2、方法同例1，不同的是冬凌草甲素100g、二甲基亞砜約9000ml、10g無水亞硫酸鈉、乙醇1000ml。(二甲基亞砜最后定容到10000ml)例3、方法同例1，不同的是冬凌草甲素200g、二甲基亞砜約8500ml、20g無水亞硫酸鈉、乙醇1500ml。(二甲基亞砜最后定容到10000ml)例4、方法同例1，不同的是冬凌草甲素500g、二甲基亞砜約6000ml、50g無水亞硫酸鈉、乙醇4000ml。(二甲基亞砜最后定容到10000ml)
權(quán)利要求
1.冬凌草甲素注射劑，其特征在于由以下配比的組分組成冬凌草甲素 100g-500g乙醇 1000ml-4000ml無水亞硫酸鈉 10g-50g 二甲基亞砜 至10000ml
2.權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素注射劑的制備工藝，按以下步驟進(jìn)行a、取100g-500g冬凌草甲素溶入5000ml-8000ml二甲基亞砜中，攪拌充分溶解，制成a液，b、取10g-50g無水亞硫酸鈉，用500ml溶液二甲基亞砜溶解，混勻，制成b液，c、向b液加入1000ml-4000ml乙醇，混勻制成c液，d、將a、c混合，并加二甲基亞砜溶液至10000ml，e、經(jīng)粗濾、細(xì)濾后通氮灌封于安瓿中，在100℃流通蒸汽條件下滅菌25分鐘。
全文摘要
冬凌草甲素注射劑及其制備工藝，涉及一種含冬凌草甲素的注射劑及其制備工藝。注射劑由冬凌草甲素、二甲基亞砜、無水亞硫酸鈉、乙醇組成。制備工藝步驟為將冬凌草甲素溶入二甲基亞砜中，再將無水亞硫酸鈉溶也溶入二甲基亞砜中，加乙醇，二甲基亞砜加至足量，經(jīng)粗濾、細(xì)濾后通氮灌封于安瓿中，滅菌即得產(chǎn)品。本發(fā)明以冬凌草甲素為抗癌成分，輔以與冬凌草甲素能很好相溶的非水溶媒二甲基亞砜，并加上增溶劑乙醇和抗氧化劑無水亞硫酸鈉，制備出的注射劑具有穩(wěn)定性好、刺激性低、靜脈注射安全的特點(diǎn)。本發(fā)明工藝簡單、操作容易；本注射劑穩(wěn)定，在自然條件下放置，可至少保存2年；刺激性較低，靜脈注射不會引起脈管炎癥反應(yīng)。
文檔編號A61K31/352GK1650855SQ200410061309
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月9日
發(fā)明者王有為, 盧笑叢, 操繼躍 申請人:中國科學(xué)院武漢植物園