專利名稱：具有脆性包衣和軟核的劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于給予活性藥劑的口服劑型，該劑型具有包埋在脆性包衣中的軟核。
背景技術：
用于口服給藥的活性藥劑如藥劑、保健食品等通常呈固體的形式，如片劑、膠囊、丸劑、錠劑或粒劑?？诜┬捅煌耆萄省⒃谧熘芯捉阑蛘咴谏嘞氯芙?。在活性成分以完全吞咽的片劑給予不可行的情況下，在需要使活性藥劑在口腔或喉嚨中局部出現(xiàn)以產(chǎn)生局部效果或全身性吸收、并且改善兒童患者與老年患者的給藥的情況下，常常用到可咀嚼的劑型。服用可咀嚼的劑型咀嚼的咀嚼動作可使該劑型中的顆粒分散，并可增加該劑型中的所有活性成分的吸收速率。
已觀察到，可咀嚼劑型中的顆粒在嘴中產(chǎn)生讓人不舒服的沙粒般感覺，即不舒服的口感。術語“口感”涉及某種劑型被攝入后在嘴中產(chǎn)生的感覺或觸覺的類型，而與嗅覺神經(jīng)或味蕾的化學刺激無關。但是，一個成功的劑型，它在嘴中的全部效果是重要的。通常，沙粒般質感是不需要的。細膩的質感是最佳的。參見Pharmaceutical Dosage Forms，Leiberman，H.A.和Lachman，L.編輯，Marcel Dekker，Inc.，紐約，第1卷，第291頁。
為了解決上述一些問題，已研究了不同的藥劑。在US 5618527中報道了毫微級顆粒和大顆粒的藥劑。為了防止出現(xiàn)沙粒般感覺，US 5618527描述了由直徑不大于125μm的球形顆粒組成的液體或片劑形式的藥劑。此外，這些顆粒需要具有光滑的邊緣。這些要求限制了該藥物傳送的靈活性。
美國專利6077557中描述了另一種方法。此專利描述了將鈣成分加到凝膠中。具體而言，使用小顆粒的鈣源避免鈣成分的沙粒質感，該鈣源中有90％的鈣顆粒小于150μm，最佳的結果是平均顆粒大小小于50μm。
US 5102664中描述了使用沙粒般藥物和多籽水果如草莓的混合物減少沙粒般感覺的又一嘗試。在這個混合物中，該多籽的含纖維的水果質感掩蓋了該活性藥劑的沙粒質感。
為了保護軟的核而給可咀嚼的片劑施加外包衣的做法是已知的。這種外包衣通常含有作為主成分的纖維素衍生物，該衍生物具有較高的熔點，即熔點大于135℃。例如，PCT申請第WO93/13758號中公開了將一薄層包衣材料如二糖、多糖或纖維素衍生物施加到壓扁的藥片上。美國專利第4828845號涉及一種可食用的包衣溶液，它含有木糖醇、膜形成藥劑如甲基纖維素、粘合劑，視需要還可含有填充劑以及增塑劑(如聚乙二醇)，用水來補足該溶液。在該′845專利中，增塑劑僅約占該包衣溶液的3-7重量％。美國專利第4327076中公開了一種扁平的、軟的、可咀嚼的片劑，它含有抗酸劑或其它可用密封劑包衣的活性成分或者巧克力噴涂包衣。
美國專利第6017567號公開了一種具有可食用的、可咀嚼的無糖的硬包衣或藥物組合物。具體而言，使用山梨糖醇糖漿和至少另一種成晶體形式的多元醇處理核，從而形成該硬包衣。即可認為可使用該硬包衣將口香糖、糖果產(chǎn)品(如冰糖)、巧克力和堅果)包衣。
或者，如美國專利第4684534中所公開的，通過壓制活性成分與碳水化合物以及粘合劑的混合物，使得該混合物的開放的孔結構僅在該藥片的表面被破壞，從而制得無水的軟藥片。這些藥片由于它們的相對易脆的外部而能抗水分吸收；但是，當這些藥片被咀嚼時，由于它們的內部有開放的孔結構的緣故，它們被迅速液化和溶化。
在美國專利第5362508號中還公開了一種制備食物中的軟核的方法，其中，該軟核含有蔗糖、轉化酶和脂肪成分的混合物，該混合物被第二種脂肪成分包衣。保溫后，短鏈脂肪酸的殘基從該第二種脂肪成分遷移到核部分的脂肪成分中，在該核中形成脂肪固體含量較低的軟的脂肪混合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種劑型，它可掩蔽它們所含有的活性成分的沙粒質感。這種劑型不僅有效地掩蔽了該活性成分的味道和質感，而且它還可在任何地方不需用水即可方便地食用。該劑型包括包在脆性包衣中的軟核。令人驚訝的是，本發(fā)明的脆性包衣不僅使該軟核穩(wěn)定化，它還是該活性成分在咀嚼后所產(chǎn)生的沙粒般質感的掩蔽劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種用于傳送活性藥劑的口服劑型，它含有具有平均大小約大于50μm活性藥劑顆粒的軟核和包衣該軟核的脆性外殼，其中，藥物顆粒與外殼的重量比約為1.0∶0.5到1.0∶15。
術語“活性藥劑”在本文中指廣義上的藥劑，它包括可在體系中攜帶或夾帶的任何材料。例如，該活性藥劑可以是藥劑、保健食品、維生素、膳食添加物、營養(yǎng)成分等或者它們的混合物。
用于本文的活性藥劑可選自下列治療劑種類ace抑藥劑(ace-inhibitors)、生物堿、抗酸劑、止痛劑、合成代謝劑、抗心絞痛藥物、抗敏感劑、抗心律不齊藥劑、止喘藥、抗生素、抗膽固醇血藥、抗驚厥藥、抗凝藥、抗抑郁藥、止瀉藥、止吐藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗感染藥、消炎藥、抗脂藥、抗狂躁藥、抗偏頭痛藥劑、止惡心藥、精神抑制藥、抗中風藥、抗甲狀腺藥、合成代謝類藥物、抗肥胖藥、抗寄生物藥、精神抑制藥、退熱藥、鎮(zhèn)痙藥、抗血栓形成藥、抗腫瘤藥物、鎮(zhèn)咳藥、抗?jié)兯帯⒖鼓蛩嵫Y藥、抗焦慮藥、食欲刺激劑、食欲抑藥劑、β-阻斷劑、支氣管擴張藥、心血管藥物、大腦擴張藥物(cerebral dilators)、螯合劑、縮膽囊素拮抗劑、化療劑、認知激活劑、避孕藥、冠狀擴張藥、止咳藥、減充血劑、除臭劑、治皮膚病藥物、治糖尿病的藥物、利尿劑、潤膚劑、酶、紅細胞生成藥物、祛痰劑、受精媒介物(fertilizer agent)、殺真菌劑、胃腸藥物、生長調節(jié)劑、激素替換藥物、治高血糖藥物、治低血糖藥物、離子交換樹脂、輕瀉劑、治偏頭痛藥物、礦物質添加劑、粘液溶解藥、麻醉劑、精神抑藥劑、神經(jīng)肌肉藥物、非甾族類消炎藥(NSAID)、營養(yǎng)性添加物、外周血管擴張劑、多肽、前列腺素、親精神類藥物、腎素抑藥劑、呼吸刺激劑、鎮(zhèn)靜劑、類固醇、刺激劑、抗交感神經(jīng)藥、甲狀腺類藥物、鎮(zhèn)定劑、子宮馳緩劑、陰道用藥劑、血管收縮劑、血管擴張劑、治眩暈藥物、維生素、傷口愈合劑和其它藥物。
可用在本發(fā)明的藥劑包括但不限于對乙酰氨基酚；乙酸；乙酰水楊酸，包括它的緩沖液形式；阿伐斯汀、舒喘寧和它的硫酸鹽；醇；堿性磷酸酶；尿囊素；蘆薈；乙酸鋁、碳酸鋁、水合氯化鋁和氫氧化鋁；alprozolam；氨基酸；氨基苯甲酸；阿莫西林；氨芐西林；安吖啶；amsalog；茴香腦；抗壞血酸；天冬甜素；阿司咪唑；氨酰心安；阿扎他定和它的馬來酸鹽；桿菌肽；苦瓜；BCNU(卡氮芥)；二丙酸倍氯米松；苯坐卡因；苯甲酸；二苯酮；過氧化苯酰；苯并奎胺和它的鹽酸鹽；烏拉膽堿；生物素；比沙可啶；堿式水楊酸鉍；乙酸冰片酯；溴苯那敏(bromopheniramine)和它的馬來酸鹽；丁螺旋酮；咖啡因；爐甘石；碳酸鈣、酪蛋白(casinate)鈣和氫氧化鈣；樟腦；卡托普利；藥鼠李；蓖麻油；頭孢克洛；頭孢羥氨芐；頭孢氨芐；centrizine和它的鹽酸鹽；西替利嗪；十六烷醇；十六烷基氯化吡啶鎓；螯合的礦物質；氯霉素；鹽酸氯環(huán)嗪；葡萄糖酸洗必泰；氯二甲酚；氯戊糖苷；氯苯那敏和它的馬來酸鹽和丹寧酸鹽；氯丙嗪；消膽胺樹脂；酒石酸氫膽堿；軟骨發(fā)生刺激蛋白；西咪替?。畸}酸桂美君；西酞普蘭；檸檬酸；克拉紅霉素；氯馬斯汀和它的延胡索酸鹽；可樂定；安妥明；可可油；魚肝油；可待因和它的延胡索酸鹽及磷酸鹽；醋酸可的松；鹽酸環(huán)丙沙星；維生素B12；鹽酸賽克利嗪；賽庚啶；丹蒽醌；馬來酸右溴苯那敏；右美沙芬和它的氫鹵化物；地西泮；辛可卡因；氯醛比林；雙氯芬酸(diclofen)和它的堿金屬鹽；雙氯芬酸鈉；地辛高；雙氫麥角胺和它的氫化物/甲磺酸鹽；地爾硫卓；二甲硅油；二羥苯宗；苯海拉明和它的檸檬酸鹽；苯海拉明和它的鹽酸鹽；divalproex和它的堿金屬鹽；多庫酯鈣、多庫酯鉀和多庫酯鈉；水合多西環(huán)素；琥珀酸多西拉敏；屈大麻酚；efaroxan；依那普利；依諾沙星；麥角胺和它的酒石酸鹽；紅霉素；哌嗪雌酮硫酸酯；炔雌醇；麻黃堿；酒石酸氫腎上腺素；紅細胞生成素；桉油醇；法莫替??；非諾洛芬和它的金屬鹽；富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵；fexofenadine；氟西??；葉酸；fosphenytoin；5-氟尿嘧啶；氟西??；氟比洛芬；呋塞咪；加巴噴?。粦c大霉素；吉非貝齊；格列戊脲；甘油；硬脂酸甘油酯；granisetron；灰黃霉素；生長激素；愈創(chuàng)甘油醚(guafenesin)；己雷瑣辛；氫氯噻嗪；氫可酮和它的酒石酸鹽；氫化可的松和它的乙酸鹽；硫酸8-羥基喹啉；羥嗪和它的雙羥萘酸鹽及鹽酸鹽；布洛芬；吲哚美辛；肌醇；胰島素；碘；吐根；鐵；異山梨醇和它的單硝酸鹽及二硝酸鹽；伊索昔康；氯胺酮；白陶土；酮洛芬；乳酸；羊毛脂；卵磷脂；醋酸leuprolide；利多卡因和它的鹽酸鹽；lifinopril；復方甲狀腺素；哌洛丁胺、氯雷他定；洛伐他汀；促黃體素激素；LHRH(促黃體素釋放激素)；碳酸鎂、氫氧化鎂、水楊酸鎂和三硅酸鎂；美克洛嗪；甲芬那酸；甲氯芬那酸；甲氯滅酸鈉；甲羥孕酮醋酸酯；扁桃酸烏洛托品；薄荷醇；鹽酸哌替啶；硫酸奧西那林；東莨菪堿和它的硝酸鹽；美西麥角(methsergide)和它的馬來酸鹽；煙堿酸甲酯；水楊酸甲酯；甲基纖維素；甲瑚胺；甲氧氯普胺和它的鹵化物/水合物；甲硝唑；酒石酸美托洛爾；硝酸咪康唑；礦物油；咪諾地爾；嗎啡；萘普生和它的堿金屬鈉鹽；硝苯地平；硫酸新霉素；煙堿酸；煙酰胺(niacinamide)；煙堿；煙酰胺(nicotinamide)；尼美舒利；硝酸甘油；壬苯醇醚-9；炔諾酮和它的醋酸鹽；制霉菌素；辛苯烯醇；辛苯烯醇-9；辛基二甲基PABA；甲氧基肉桂酸辛酯；ω-3多未飽和脂肪酸；奧美拉唑；ondansetron和它的鹽酸鹽；奧索利酸；羥苯甲酮；膽茶堿；對氨基苯甲酸(PABA)；帕地馬酯-O；甲乙雙酮；pentastatin；薄荷油；戊四硝酯；戊巴比妥鈉；奮乃靜；硫酸苯乙肼；苯茚胺和它的酒石酸鹽；馬來酸非尼拉敏；苯巴比妥；苯酚；酚酞；苯福林和它的丹寧酸鹽及鹽酸鹽；苯丙醇胺；苯妥英；吡美諾；吡羅昔康和它的鹽；硫酸多粘菌素(polymicin)B；氯化鉀和硝酸鉀；普拉西泮；鹽酸普魯卡因胺；丙卡特羅；異丙嗪和它的鹽酸鹽；右丙氧芬和它的鹽酸鹽及萘磺酸鹽；普拉西定(pramiracetin)；普莫卡因和它的鹽酸鹽；丙氯拉嗪和它的馬來酸鹽；心得安和它的鹽酸鹽；異丙嗪和它的鹽酸鹽；心得安；偽麻黃堿和它的硫酸鹽及鹽酸鹽；吡哆醇；pyrolamine和它的鹽酸鹽及丹寧酸鹽；喹那普利；葡萄糖酸奎尼丁和硫酸奎尼??；炔雌醚；雷利托林；雷尼他定(ranitadine)；雷瑣辛；維生素B2；水楊酸；東莨菪堿；芝麻油；鯊魚肝油；二甲硅油；碳酸氫鈉、檸檬酸鈉和氟化鈉；單氟磷酸鈉；硫糖鋁；sulfanethoxazole；柳氮磺胺吡啶；硫；sumatriptan和它的琥珀酸鹽；他克林和它的鹽酸鹽；茶堿；特非他定；硫乙拉嗪和它的馬來酸鹽；噻嗎洛爾及其馬來酸鹽；硫噴妥鈉(thioperidone)；曲馬朵；三甲曲沙；三唑侖；維A酸；鹽酸四環(huán)素；托美?。煌休刘?；三氯生；三甲氧基苯甲酰胺及其鹽酸鹽；N-芐基-N′，N′-二甲基-N-2(2-吡啶基)乙二胺及其鹽酸鹽；鹽酸曲普利定(tripolidine)；十一烯酸；萬古霉素；鹽酸維拉帕米；磷酸阿糖腺苷(vidaribine)；維生素A、B、C、D、B1、B2、B6、B12、E和K；金縷梅；鹽酸賽洛唑啉；鋅；硫酸鋅；十一烯酸鋅?；钚运巹┻€可包括但不限于食物酸(food acid)；不溶的金屬和礦物的氫氧化物、碳酸鹽、氧化物、polycarbophil及其鹽；將活性藥物吸附在三硅酸鎂基質和硅酸鎂鋁基質上的吸附劑，以及它們的混合物。也可使用這些或其它活性成分的混合物和藥用鹽。
該活性藥劑可以是細粉末、顆?；虼蟮木w，其平均顆粒大小約為20-1000μm，也可以約為150-500μm。一般情況下，用于本發(fā)明的活性藥劑的平均大小大于50μm。
如果該活性藥劑的味道讓人討厭，則可以本領域周知的方法，使用味道掩蔽包衣料將其包衣。合適的味道掩蔽包衣料的例子在美國專利第4851226、5075114和5489436中有所描述。也可使用從商業(yè)途徑獲得的經(jīng)味道掩蔽的活性藥劑。例如，被采用凝聚法被乙基纖維素或其它聚合物包囊化的對乙酰氨基酚顆粒可在本發(fā)明中使用。凝聚法包囊的對乙酰氨基酚顆粒可從Eurand America，Inc.，Vandalia，Ohio或者Circa Inc.，Dayton，Ohio購得。
在本文中，所給出的所有的范圍特意包括至少該范圍兩端點之內的所有數(shù)據(jù)。
本發(fā)明涉及用于給予活性藥劑的口服劑型，該劑型具有被脆性包衣包裹的軟核。在一種制備本發(fā)明的口服劑型的方法中，首先制備該軟核。制得該軟核后，可采用本領域人員熟知的常規(guī)硬平底鍋(panning)技術或軟平底鍋技術涂上該脆性包衣。
可通過直接壓片制得本發(fā)明的軟核。使用這種技術，直接壓制活性藥劑和其它任何適當?shù)姆腔钚猿煞?即賦形劑(如增香劑、粘合劑、潤滑劑等))的混合物，可制得軟核?？刹捎弥苽淇删捉赖膭┬偷娜魏纬Ｒ?guī)壓片法制備本發(fā)明的軟核。這些方法包括但不限于干成粒作用及隨后的壓片、濕成粒作用及隨后的干燥和壓片。壓片方法包括旋轉壓片、壓縮滾軸技術如chiksonator或垂下滾軸(drop roller)，或者采用成型、鑄造或擠出技術。這些方法在本領域中都是已知的，在如Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第11章(第3版，1986)所詳細描述的。
用于本發(fā)明直接壓片的常規(guī)賦形劑包括填充物，如水溶性可壓縮碳水化合物，如蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖和它們的混合物；粘合劑，如纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性的淀粉和它們的混合物；崩解劑，如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚烯吡酮、交聯(lián)甲基纖維素(crosscarmellose)、微晶纖維素、淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉和蠟；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑，包括阿司帕坦、丁磺氨鉀、氯化蔗糖衍生物(sucralose)和糖精；增香劑；酸化劑；抗氧化劑；防腐劑；表面活性劑；潤濕劑和著色劑。
可采用本領域中熟知的各種方法將本發(fā)明的軟核制成各種形狀。其中的一種方法將預定體積的顆粒或成分放到旋轉壓片機的模腔中，該模腔作為模具臺的一部分從填充點和壓片點不停地旋轉。在壓片點，這些顆粒在上沖頭(punch)和下沖頭之間被壓縮。之后，該模具臺旋轉到排出點，在此，所形成的藥片被下沖頭從該模腔中推出，然后被一根固定的取出棒引導到排出槽中。
本發(fā)明軟核的一種形式可以是藥片。通常進行制片，使該藥片相對較軟。藥片的硬度最大約為15千磅/平方厘米(kp/cm2)，如約為1-8kp/cm2或約為2-6kp/cm2。在本文中，術語硬度指使用常規(guī)的藥物硬度測試設備如Schleuniger硬度測試器測得的徑向斷裂強度。為了比較不同大小藥片的值，使用破裂的面積(此面積近似為藥片直徑乘以厚度)歸一化該斷裂強度。以kp/cm2表示此歸一化的值，本領域中有時稱之為藥片張力強度。在Leiberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets，第2卷，第2版，Marcel Dekker Inc.，1990，第213-217頁、327-329頁中可以找到藥片硬度測試的總的論述。
視需要，可采用本領域周知的方法進行模壓、沉積或擠出，制得本發(fā)明有或沒有活性成分的劑型。
例如，可使用本領域技術人員已知的沉積技術形成本發(fā)明的劑型的形狀。這種方法涉及將流體(如液體、懸浮液、熔融物等)填充(通常通過重力作用)到模具中。通常，該模具的頂部開放，這樣，完成的形狀具有一個扁平或者未成形的表面。該模具通常是淀粉模具，通過將淀粉加到盤子中，使淀粉的表面成水平，然后使用造型底板的印模印制該淀粉的表面，從而制得該淀粉模具。該印?？梢允侨魏涡螤詈痛笮?，但是，最好不是垂直的側面。該成形的淀粉通常是干燥的(水分一般少于6％)。在此方法中可使用糖替換淀粉，或者使用塑料、金屬的脆性模型，或其它先噴上脫模劑的材料。例如參見Sugar Confectionery Manufacture，Van NostrandReinhold，1990，第205-206頁。
最佳的擠出技術涉及將有延展性的半固體原料加到擠出機中。該擠出機施加壓力將該塊狀物擠過以兩個方向形成劑型的小孔，通常擠成繩索的形式，然后將其切成片狀。該原料可以是熱的，也可以是冷的。
視需要，可使用單塑模(uniplast mold)、鏈式?；蛉諝v式滾軸(calender roll)從半固體原料制得三維成形的形狀。該三維成形的形狀可通過注射成型由液體或熔融原料制得。
用于本發(fā)明的鑄模成形、沉積成形或擠出成形的常規(guī)賦形劑包括填充物，如水溶性的簡單的碳水化合物和復雜的碳水化合物，如蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、乳糖、麥芽糖糊精、低D.E.的谷物漿液和高D.E.的谷物漿液和高果糖的谷物漿液；多元醇和氫化淀粉水解產(chǎn)物，如甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、andxylitol；水膠體，如天然的和改性的樹膠、纖維素、改性的纖維素、果膠、粘質、淀粉和改性的淀粉、非纖維素的多糖、藻多糖和它們的混合物，更具體而言，所述水膠體包括淀粉、明膠、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、蛋白蛋白、瓊脂、微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、黃原膠、角叉菜聚糖膠、刺槐豆膠、藻酸鹽、金合歡膠、羧甲基纖維素(CMC)、刺梧桐樹膠、合金歡膠、藻酸鈉、CMC鈉、瓜耳膠、黃蓍膠、水膠體的混合物等；其它合適的水溶性聚合物包括菊粉、巖藻依聚糖、聚合的麥芽三糖等；本領域中已知的人造甜味劑如糖精、阿司帕坦、氯化蔗糖衍生物和丁磺氨鉀；以及增香劑；可食用的釉料和蠟；酸化劑；抗氧化劑；防腐劑；表面活性劑；潤濕劑和著色劑。
可以任何方式將該脆性包衣施加到該軟核上，如噴射、滾軸包衣、浸漬、平底鍋法或包衣(enrobing)，這些方法在本領域中都是已知的。該脆性包衣可包括如天然或人造甜味劑、著色劑、增香劑、增塑劑在內的成分?；钚猿煞峙c本發(fā)明的脆性外殼的重量比約為1.0∶0.5到1.0∶15，如約為1∶0.2到1.0∶12，或者約為1.0∶4到1.0∶9。
通常，平底鍋法涉及將液體包衣施加于顆粒上，然后常通過干燥該包衣使其凝固。通過連續(xù)的包衣和干燥步驟形成該脆性-外殼包衣。
本發(fā)明的脆性外殼可包括碳水化合物，如甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、右旋糖、右旋糖一水合物、麥芽糖糊精、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、木糖、氯化蔗糖衍生物和它們的混合物。
常規(guī)的平底鍋技術一般使用蔗糖進行包衣，但最近的平底鍋技術發(fā)展了使用其它的碳水化合物材料替代蔗糖。這些材料包括但不限于右旋糖、麥芽糖、木糖醇、異麥芽糖、氫化異麥芽酮糖和其它新的多元醇或它們的混合物?？蓪⑦@些材料與平底鍋法用改良劑混合，這些改良劑包括但不限于阿拉伯樹膠、麥芽糖糊精、谷物漿液、明膠、纖維素類材料如羧甲基纖維素或羥甲基纖維素、淀粉和改性淀粉、植物樹膠(如海藻鹽、刺槐豆膠、瓜耳膠和黃蓍膠)、不溶的碳酸鹽(如碳酸鈣或碳酸鎂)和滑石粉。也可加入防粘劑，作為平底鍋法用改良劑，它的加入使得各種碳水化合物和糖醇可在新的平底鍋法制得的或包衣的樹膠產(chǎn)品的發(fā)展中使用。
在平底鍋法中使用的甜味劑的量非常穩(wěn)定，并且該甜味劑是高度水溶性的，并可易于加到用于糖平底鍋法的糖溶液中。可以液體的形式將聚右旋糖加到蔗糖包衣或任何其它糖或糖醇包衣。也可以粉末的形式將聚右旋糖與其它常在一些類型的常規(guī)平底鍋法中使用的粉末混合?？蓪⒕塾倚羌拥揭后w漿液中，然后將其與其它糖和糖醇漿液(如右旋糖、蔗糖、木糖醇和palatinit)用作平底鍋用改良劑。聚右旋糖可起到與糖或糖醇包衣粘結的粘合劑作用以及起到這些材料的膜樣板的作用。
在使用液體包衣后加入粉末包衣，以改進使用糖或糖醇的包衣方法是已知的。該粉末包衣可包括聚右旋糖、麥芽糖糊精、明膠、纖維素衍生物、淀粉、改性的淀粉、植物樹膠、填充物，如滑石粉、碳酸鈣、右旋糖、蔗糖、木糖醇?？烧J為這減少了粘性并使得包衣更快形成。
該包衣的厚度通常約為500-3000μm。外包衣的重量約占傳送體系、活性藥劑和外包衣的總重量的10-60％，如約占20-50％和約占30-45％。
通過下面的實施例闡述本發(fā)明的特殊實施方式。本發(fā)明并不受到這些實施例中所述的特殊限制所約束，本發(fā)明的范圍由附帶的權利要求所限定。除非另有說明，否則下面給出的百分數(shù)和比例都以重量計。
具體實施例方式
實施例1壓縮的核的制備在聚乙烯袋中混合563.5g交聯(lián)聚烯吡酮NF、27.18g阿司帕坦NF、42.26g檸檬酸無水粉末USP和7.04g FD&C Yellow#6 A1色淀，制備色料混合物。密封該袋子后，反復翻轉該袋子20次，使其中的混合物混合。將所得的色料混合物過40目手動篩，將過篩顆粒保存在塑料袋中。
另外在烘箱中將352.2g氫化植物油(Wecobee S)加熱至56℃。
在5加侖Hobart混合器中混合4095.0g包衣的對乙酰氨基酚顆粒(含有86wt％活性成分)和28.17g阿司帕坦NF，混合的速率設在位置1，混合2分鐘。在烘箱中將所得的混合物加熱至54℃。
將176.1g熱的氫化植物油加到Hobart缽中熱的成分中，同時以設在位置的攪拌速率攪拌2分鐘。然后繼續(xù)攪拌2分鐘。然后使缽中的成分冷卻至29℃，這大約用46分鐘。
將640.97g上述色料混合物、1665.2g山梨糖醇NF(Sorbidex P 16616)、1655.2g右旋糖一水合物USP(Cerelose)和42.26g N&A Orange香料加到該Hobart缽中的冷的混合物中，以設定的位置1的攪拌速率攪拌3分鐘
攪拌結束后，加入49.30g硬脂酸鎂NF和457.8g木糖醇NF(Xylisorb 90)，以設定的位置1的攪拌速率攪拌所得的組合物2分鐘。將所得的顆粒裝到一個塑料袋中。最終得到的顆粒重8774g。
然后在Manesty Betapress上以19/32″輪壓制該顆粒，深凹加工成具有下面的物理規(guī)格指標的藥片重量1249.4mg脆性1.5kp粘度0.350″易脆性(5片)落下(drop)10次之前沒有破裂。實施例2經(jīng)壓縮的核的平底鍋法包衣表I

*在加工過程中取出；**包括理論量的100％剩余物；***參見批次記錄標記要求中的計算500mg對乙酰氨基酚/片。
將實施例1的藥片核1550單位轉移到塑料袋中，在16℃冷藏。在火爐上的平底鍋中加熱341.0g氫化的植物油(Wecobee M)，并維持其溫度約為48-52℃。將上述冷藏的藥片核轉移到具有4個#14管狀擋板的16″常規(guī)包衣用平底鍋(Keithmachinery Corp.，Lindenhurst，NY)中。將渦流管的冷卻端固定在該平底鍋的開口處。這些藥片核在其鍋速率設為20-35的平底鍋中翻轉。使用長柄勺將一份熱的氫化植物油(Wecobee M)加到翻轉的核上，直到每片藥片的重量增加50-60mg。使用該渦流管冷卻這些核，然后貯存在10-20℃的冷庫中。
使用25wt％阿拉伯樹膠溶液對這些核進行軟平底鍋法處理，該樹膠溶液是在攪拌的同時將93.0g阿拉伯樹膠(Coatingum L)加到不銹鋼容器中的279.0g凈化水中，然后繼續(xù)攪拌1小時而制得。然后將使該溶液在真空中脫氣約6小時。
將從(實施例1)得到的1550單位的冷藏藥片核轉移到?jīng)]有擋板的16″常規(guī)包衣用平底鍋中。然后使這些藥片核以20-40的鍋速率翻轉。用20.2g的25％上述阿拉伯樹膠溶液將這些翻轉的核弄濕。加入141.3g蔗糖NF(Bakers Special)，以30的鍋速率使核繼續(xù)翻轉30分鐘，直到核看起來干燥。
使用另外40.0g的上述25％阿拉伯樹膠溶液將這些翻轉的核弄濕。然后加入下述成分135.4g蔗糖NF(Bakers Special)、3.10g無水檸檬酸USP粉末、1.55gFirmenich N&A Orange 57.842/AP 05.51；然后以25的鍋速率使核繼續(xù)翻轉30分鐘，直到核看起來干燥。
在加入12.0g的上述25％阿拉伯樹膠溶液，將這些核弄濕。加入35.6g蔗糖NF9Bakers Special)，然后以25的鍋速率繼續(xù)翻轉25分鐘，直到核看起來干燥。從該平底鍋中取出所得的藥片，在環(huán)境條件下(大約72°F/50％RH)貯存16小時。使用的阿拉伯樹膠溶液的量是72.2g。使用的蔗糖的量是312.3g。包衣后藥片增重203mg/片。
將620.0g凈化水加到具有磁性攪拌棒的不銹鋼容器中制備67％的蔗糖溶液。在攪拌產(chǎn)生渦流的同時，加入1240.0g蔗糖NF(非常細的顆粒)。然后用鋁箔蓋住該容器，并加熱到60-65℃，同時繼續(xù)攪拌。在攪拌的同時維持該溫度在60-65℃20分鐘。然后使該溶液冷卻至34-43℃，隨后的溫度維持在此范圍。
將594.0g的上述67％蔗糖溶液加到具有磁性攪拌棒的不銹鋼容器中。在攪拌產(chǎn)生渦流的同時，加入3.72g橙色色淀染料(OPALUX AS-2343，從Colorcon購得，West Point，PA)，用鋁箔將該含有所得的橙色色淀染料/蔗糖溶液的平底鍋封住，加熱到40℃，同時攪拌5分鐘。
使用1550單位的上述在盤子中干燥的軟平底鍋處理過的核進行劑型的脆性平底鍋法處理。將這些核放到?jīng)]有擋板的16″常規(guī)包衣用平底鍋中，鍋口用溫度為室溫的空氣吹拂。鍋速率設為約20，以維持適當?shù)姆D。手工將14份先前制得的67％蔗糖溶液施加到這些翻轉核上。手工將8份上述橙色色淀染料施加到這些翻轉的核上。從該平底鍋中取出藥片，使它們在盤子上展開，然后放在環(huán)境條件下(大約72°F/50％RH)貯存22.5小時。使用的67％蔗糖溶液的量是288.9g。使用的橙色色淀染料的量是130.2g。包衣后藥片的增重是177.2mg/片。
將1550單位的上述在盤子中干燥的藥片核轉移到具有4個#14管狀擋板的16″常規(guī)包衣用平底鍋中，對它們進行拋光處理。以20-40的鍋速率翻轉這些藥片，以維持足夠的翻轉。將1.40g camuba蠟加到該翻轉的核上。進行翻轉30分鐘。室溫下將拋光完成的產(chǎn)品貯存在塑料袋中。拋光處理后藥片的重量增加1627.4mg/片。實施例3果膠核表II

表III

*過量制備的原液；**煮之前的重量；***煮之后的重量；煮步驟之后的凈化水USP的理論批次重量是75.85g。標記數(shù)量80mg對乙酰氨基酚/單位。
將250g檸檬酸USP無水粉末加到500mL容量瓶中制備檸檬酸溶液(50％w/w)。將凈化水加到該500mL容量瓶中，直到加入的水約占到該容量瓶體積的3/4。將該容量瓶放到超聲波浴中，用超聲波處理2小時。然后從該超聲波浴中取出該容量瓶，使其冷卻至20℃(19-21℃)。當溶液的溫度達到20℃時，將凈化水加到500mL標記處。塞上塞子，上下倒轉該容量瓶幾次，使該溶液混合。
另外在熱的攪拌盤上將含有148.00g凈化水的600mL玻璃燒杯加熱到70℃(69-72℃)。然后用攪拌器攪拌該水，該攪拌器裝備了直徑為1.5英寸、具有3片葉片的螺旋槳。在攪拌的同時將檸檬酸鈉無水粉末和檸檬酸USP無水粉末加到該熱的凈化水中。進行攪拌，直到該溶液變得清晰(約3分鐘)。
將7.50g果膠(Grindsted XSS 100)和25.00g蔗糖NF(非常細的顆粒)(溶解果膠)加到小的塑料袋中，上下翻轉該塑料袋幾次使其中的物質混合。然后將該果膠/蔗糖混合物加到上面形成的熱的緩沖溶液中，并繼續(xù)攪拌，以獲得果膠緩沖分散液。
將150.0g谷物漿液加到配衡的平底鍋中制備Bob漿液。將232.1g蔗糖NF(非常細的顆粒)加到平底鍋中。在使用刮勺混合的同時，將其中的成分加熱到102℃(100-105℃)。將制得的果膠緩沖分散液加到該平底鍋中，同時繼續(xù)加熱。繼續(xù)加熱，蒸發(fā)水分，直到鍋中成分的重量約為492-496g，目標是494.3g。
將下列成分按所列出的順序加到Bob漿液中，同時使用刮勺攪拌2.00g N&ATutti Frutti香料；59.26g經(jīng)包衣的對乙酰氨基酚顆粒(C-873-1)；和50％(w/w)的3.70g檸檬酸溶液。
然后將這一批次的產(chǎn)品轉移到32盎司的熱壓罐中，該熱壓罐已被熱平衡至80℃(75-85℃)。將其頂部放在熱壓罐上，施加足夠的氣壓，以使產(chǎn)品從沉積噴口流到5cc注射器中。將大約1g(0.7-1.1g)樣品沉積到50/50的MELOJEL牌谷物(食用級淀粉和NU MOULD牌(National Starch and Chemical Co.，Bridgewater，NJ)食用級谷物淀粉的混合物中，使用5cc注射器加入礦物油，印制成膠狀的大豆形狀。
將該淀粉模具放到49℃(47-51℃)的鼓風爐中約22小時。從該淀粉模具中取出果膠核，室溫下將其貯存在塑料袋中。50個核的平均重量約為765mg/粒。實施例4基質為果膠的核的包衣將從實施例3獲得的核放到10目篩上。通過使壓縮空氣吹在這些核上而除去多余的成形淀粉，同時稍微搖動該篩。50個核的平均重量是728.4mg/粒。
將38.4g阿拉伯樹膠加到不銹鋼容器中的115.1g凈化水，然后攪拌1小時，制得25％的阿拉伯樹膠溶液。使該溶液在環(huán)境條件下放置約16小時，以讓其脫氣。
將上述1400單位的核轉移到具有4個14#管狀擋板的16″常規(guī)包衣用平底鍋中。以60的鍋速率翻轉這些核，同時加入6.72g上述25％的阿拉伯樹膠，以弄濕這些翻轉的核。加入91.0g蔗糖NF(Bakers Special)，繼續(xù)翻轉25分鐘，直到這些核看起來干燥。用勺子加入另外的11.21g的上述25％阿拉伯樹膠溶液，再次將這些翻轉的核弄濕。加入84.1g的蔗糖NF(Bakers Special)。繼續(xù)翻轉這些核15分鐘，直到它們看起來干燥為止。使用勺子加入10.17g上述25％的阿拉伯樹膠溶液，再次將這些翻轉的核弄濕。然后加入74.0g蔗糖NF(Bakers Special)。繼續(xù)翻轉10分鐘，直到這些核看起來干燥為止。用9.90g上述25％阿拉伯樹膠再次將這些翻轉的核弄濕。加入55.0g蔗糖NF(Bakers Special)，繼續(xù)翻轉18分鐘，直到這些核看起來干燥為止。然后從該平底鍋中取出這些核，將它們在盤子上展開，在環(huán)境條件下(72°F/50％RH)貯存22.5小時。軟平底鍋處理后核的重量增加約195.8mg/粒。
使用磁性攪拌棒將966.3g蔗糖NF與不銹鋼容器中的414.7g凈化水混合，制備蔗糖/色淀紅染料(Opalux Red AS-1662-D，從Colorcon購得，West Point，PA)。用鋁箔封住該容器，然后將其加熱到約60-65℃，同時繼續(xù)攪拌。繼續(xù)在約60-65℃攪拌該溶液20分鐘，在此期間，可以看到該溶液變得清晰。將9.2g色淀紅染料加到該蔗糖NF溶液中，換掉該鋁箔，繼續(xù)攪拌10分鐘，同時維持其溫度約為60-65℃。
將1400單位的核轉移到具有4個#14管狀擋板的16″常規(guī)包衣用平底鍋中，在該平底鍋的開口處安裝了吹拂室溫空氣的吹風機。以40的鍋速率翻轉這些核，同時以每份比前一份增加10-18g的量加入20份蔗糖/色淀紅染料，在兩次加料之間有3-8分鐘的干燥時間。
將鍋速率減少到25，以每份比前一份增加8-13g的量加入10份蔗糖/色淀紅染料溶液，每兩次加料之間有6-12分鐘的干燥時間。從該平底鍋中取出這些核，將它們展開在盤子上，在環(huán)境條件下貯存21小時。經(jīng)脆性平底鍋法處理的核，其增重約為217.2mg/粒。
從1400單位步驟F中的核轉移到具有4個14#管狀擋板的16″常規(guī)包衣用平底鍋中。以35的鍋速率翻轉這些核。將約1.17g的carnuba蠟加到這些翻轉的核中，然后繼續(xù)翻轉10分鐘。拋光后的增重約為7.6mg/單位。
權利要求
1.一種口服劑型，它含有(a)軟核，該軟核含有平均大小約大于50μm的活性藥劑顆粒；(b)包裹該軟核的脆性外殼，其特征在于，該藥物顆粒與該外殼的重量比約為1.0∶0.5到1.0∶15。
2.如權利要求1所述的口服劑型，其特征在于，所述藥物顆粒與外殼的重量比約為1.0∶2到1.0∶12。
3.如權利要求2所述的口服劑型，其特征在于，所述藥物顆粒與外殼的重量比約為1.0∶4到1.0∶9。
4.如權利要求1所述的口服劑型，其特征在于，所述軟核以果膠為基質。
5.如權利要求1所述的口服劑型，其特征在于，所述軟核以明膠為基質。
6.如權利要求1所述的口服劑型，其特征在于，所述劑型的脆度約為1-8kp/cm2。
7.如權利要求1所述的口服劑型，其特征在于，所述活性藥劑選自對乙酰氨基酚、布洛芬、偽麻黃堿、右美沙芬、苯海拉明、氯苯那敏、碳酸鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鋁、它們的混合物以及它們的藥用鹽。
8.如權利要求7所述的口服劑型，其特征在于，所述活性藥劑是對乙酰氨基酚或布洛芬。
9.如權利要求8所述的口服劑型，其特征在于，所述活性藥劑是對乙酰氨基酚。
10.如權利要求8所述的口服劑型，其特征在于，所述活性藥劑是布洛芬。
11.如權利要求3所述的口服劑型，其特征在于，所述活性藥劑選自對乙酰氨基酚、布洛芬、偽麻黃堿、右美沙芬、苯海拉明、氯苯那敏、碳酸鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鋁、它們的混合物以及它們的藥用鹽。
12.如權利要求11所述的口服劑型，其特征在于，所述活性藥劑是對乙酰氨基酚或布洛芬。
13.如權利要求12所述的口服劑型，其特征在于，所述活性藥劑是對乙酰氨基酚。
14.如權利要求12所述的口服劑型，其特征在于，所述活性藥劑是布洛芬。
15.一種口服劑型，它含有(a)軟核，該軟核含有平均大小大于約50μm的對乙酰氨基酚；(b)包裹該軟核的脆性外殼，其特征在于，該藥物顆粒與該外殼的重量比約為1.0∶4到1.0∶9。
16.一種口服劑型，它含有(a)軟核，該軟核含有平均大小大于約50μm的布洛芬；(b)包裹該軟核的脆性外殼，其特征在于，該藥物顆粒與該外殼的重量比約為1.0∶4到1.0∶9。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于傳送活性藥劑的口服劑型，它含有具有活性藥劑顆粒的軟核和將該軟核包衣的脆性外殼，藥劑顆粒的平均大小約大于50μm，其中，該藥物顆粒與該外殼的重量比約為1.0∶0.5到1.0∶15。
文檔編號A61K31/167GK1394598SQ0214055
公開日2003年2月5日 申請日期2002年7月1日 優(yōu)先權日2001年6月29日
發(fā)明者F·J·布尼克, J·J·伯克, T·P·吉爾摩, M·帕帕利尼 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司