專利名稱：脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝及設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)脂溶性活性成份脂質(zhì)體的生產(chǎn)方法和設(shè)備，特別是利用亞臨界或臨界或超臨界的二氧化碳作為溶劑生產(chǎn)脂質(zhì)體的方法和專用設(shè)備，如藥物或化妝品脂質(zhì)體的生產(chǎn)制備方法和專用的設(shè)備。
背景技術(shù)：
已有的藥物脂質(zhì)體兩相分散法生產(chǎn)工藝，都是采用有機(jī)溶媒對磷脂、固醇(如膽固醇)及脂溶性活性物進(jìn)行溶解，然后用真空干燥法回收有機(jī)溶媒，并形成包裹有脂溶性活性成份的脂質(zhì)體。這種方法生產(chǎn)過程，有機(jī)溶媒易燃易爆、不夠安全，而且藥物中易殘留有有機(jī)溶媒。更主要的是這樣生產(chǎn)出的脂質(zhì)體混合物有未被脂質(zhì)體包封的游離活性成份。近年有文獻(xiàn)報(bào)道。這些方法得到的脂質(zhì)體包裹率(包封率)只在35～65％。如以臨界或超臨界的二氧化碳代替有機(jī)溶媒，將磷脂、固醇、脂溶性活性成份調(diào)配，并與超臨界狀態(tài)的二氧化碳混合，利用二氧化碳流體高密度和類似氣體的低粘度，具有很大的擴(kuò)散系數(shù)(類似氣體的擴(kuò)散速度)的特征，對形成脂質(zhì)體藥物的原料進(jìn)行溶解。溶解后將壓力和溫度恢復(fù)到常溫常壓過程，溶解的成份就與二氧化碳?xì)怏w分開，二氧化碳被釋放回收。所使用的生產(chǎn)設(shè)備都是高壓的制備罐，制備罐帶有可開啟的密封蓋。配置的原料放入制備罐內(nèi)，或涂抹于罐壁。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，如只是任意加入和釋放二氧化碳，則同樣有部分沒有被包裹的活性成份，不能形成很好的脂質(zhì)體。在實(shí)際生產(chǎn)過程，如二氧化碳的臨界狀態(tài)或亞臨界狀態(tài)只維持半小時(shí)到一小時(shí)，脂質(zhì)體包封率只能達(dá)到80％左右。更主要的是這樣簡單的溶解，些原料不能完全溶解于超臨界二氧化碳，形成的脂質(zhì)體將不均勻，有時(shí)會導(dǎo)致包封率大大降低。而且，如果形成脂質(zhì)體的原料在制備罐中與CO2相對靜止，包封完成時(shí)間要大大加長，既使原料只有涂很薄(1毫米厚)，時(shí)間達(dá)一小時(shí)后才能溶解成脂質(zhì)體，如果原料層再厚就要需要幾個(gè)小時(shí)。這樣生產(chǎn)量只能很少，不利形成規(guī)模生產(chǎn)，不利于降低生產(chǎn)成本；脂質(zhì)體分散在分散液的時(shí)間也比較長。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要解決原料的難溶解、生產(chǎn)過程時(shí)間長的問題，為了提高脂質(zhì)體形成的質(zhì)量，提高包封、降低生產(chǎn)成本，提供一種能夠很好地包封活性成份的脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝和專用設(shè)備。
本發(fā)明的脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝是將脂質(zhì)體的原料混合，如磷脂、固醇、脂溶性活性成份等混合后加入到可封閉的罐中，再向罐中加入CO2，并使罐中達(dá)到亞臨界或臨界或超過CO2的臨界溫度和壓力。其特點(diǎn)是當(dāng)原料在亞臨界或臨界或超臨界的CO2下溶解后，釋放罐中的CO2，使罐中壓力降低到常壓左右，最好是略高于常壓，如可以達(dá)到0.2～0.4Mpa。向罐中加入分散液，浸泡或攪拌形成包裹有脂溶性活性成份的脂質(zhì)體。本發(fā)明是將混合的原料涂抹于磁力旋轉(zhuǎn)物料架，將該涂抹原料的磁力旋轉(zhuǎn)物料架放入制備罐里，然后向制備罐中注入CO2，使制備罐內(nèi)達(dá)到CO2臨界或亞臨界或超臨界狀態(tài)，轉(zhuǎn)動磁力旋轉(zhuǎn)物料架，使原料快速溶解形成脂質(zhì)體，再釋放CO2降壓，最好是緩慢均勻釋放CO2；當(dāng)制備罐中的CO2壓力至接近常壓或常壓后，向罐中注入分散液，旋轉(zhuǎn)磁力旋轉(zhuǎn)物料架，浸泡形成脂質(zhì)體。最好是將調(diào)配好的原料涂抹于磁力旋轉(zhuǎn)物料架，也可以同時(shí)涂抹在制備罐內(nèi)壁，轉(zhuǎn)動磁力旋轉(zhuǎn)物料架也使罐內(nèi)壁的原料快速溶解形成脂質(zhì)體。
對原料也可以進(jìn)行預(yù)處理，將難溶的原料先與有機(jī)溶劑溶解后再與其他原料混合，也就是難溶的原料經(jīng)預(yù)處理后再與其它的原料混合而涂抹于磁力旋轉(zhuǎn)物料架并放入罐中，加入亞臨界或臨界或超臨界的CO2溶解。有機(jī)溶劑的用量一般是被溶物重量的6～14％。應(yīng)將難溶的固醇(如膽固醇)先用乙醚研溶后再與磷脂、脂溶性活性成份混合，涂抹在磁力旋轉(zhuǎn)物料架放入罐中與臨界或超臨界CO2溶解。乙醚用量是固醇質(zhì)量的8～12％。最好是先將磷脂與臨界或脂溶性活性成份研磨混合，再將與乙醚研溶的膽固醇與之研混。乙醚在前期緩慢釋放CO2時(shí)，就能先全部分離出去，確保不殘留乙醚在脂質(zhì)體內(nèi)，而且少量的乙醚并不會帶來不安全的因素。為了增加混合原料的溶解速度，增加形成脂質(zhì)體的均勻性，罐內(nèi)設(shè)有磁力旋轉(zhuǎn)物料架。按上述成份比例調(diào)配好的原料均勻涂抹于磁力旋轉(zhuǎn)物料架。由于物料架的旋轉(zhuǎn)，增加了制備罐中CO2的繞動，加速CO2對原料的溶解及互溶，有利快速形成脂對質(zhì)體，縮短了制備時(shí)間。有了磁力旋轉(zhuǎn)物料架，大大增加了原料涂抹的面積。所以磁力旋轉(zhuǎn)物料架可以是多種結(jié)構(gòu)形式，主要是有涂抹原料的物料架，物料架最好是采用多層板的結(jié)構(gòu)形式，以便于原料的涂抹和放置。亞臨界或臨界或超臨界的CO2的溫度為15～60℃，壓力為6～35MPa。溫度低于15℃，則還要特意降溫，增加降溫控制設(shè)施，而且一般不利于原料磷脂、脂溶性活性成份及膽固醇的溶解。溫度增加對原料的溶解有利，但不宜于過高，一是需要增加加熱設(shè)施，增加能耗，二是一般溫度高于60℃會使活性成份轉(zhuǎn)化變質(zhì)失去活性作用，三是溫度越高CO2的密度越低，越不利于溶解原料。在室溫的條件下相應(yīng)的壓力低于6MPa，將不能形成臨界或超臨界甚至亞臨界的CO2。壓力過高對設(shè)備的要求就越高，而且增加實(shí)現(xiàn)高壓力的費(fèi)用，所以壓力一般不宜于高于35MPa。由于可以在二氧化碳液體狀態(tài)攪動二氧化碳及原料，所以本發(fā)明可以將調(diào)配好的原料涂抹得較厚，涂層厚度最好在2-6mm，增加涂層的厚度有利于生產(chǎn)量大，提高生產(chǎn)效率，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的生產(chǎn)脂質(zhì)體的設(shè)備，有帶密封蓋的制備罐，制備罐帶有注入口及閥門，其特征在于制備罐內(nèi)帶有旋轉(zhuǎn)物料架，旋轉(zhuǎn)物料架的轉(zhuǎn)動部分帶有驅(qū)動磁鐵，制備罐外帶有相應(yīng)磁力驅(qū)動器，構(gòu)成磁力旋轉(zhuǎn)物料架。旋轉(zhuǎn)物料架可以是已有的各種旋轉(zhuǎn)物料架，可以是多種形式和結(jié)構(gòu)。將磁力旋轉(zhuǎn)物料架放入并設(shè)置在制備罐中，可以是旋轉(zhuǎn)物料架的軸插入制備罐中的軸承而設(shè)置；也可以是旋轉(zhuǎn)物料架本身分為支撐部分和轉(zhuǎn)動部分，支撐部分與轉(zhuǎn)動部分轉(zhuǎn)動連接(轉(zhuǎn)動副連接，如軸和軸承配合連接)支撐部分設(shè)置在制備罐，與制備罐內(nèi)接觸，轉(zhuǎn)動部分可以相對轉(zhuǎn)動。轉(zhuǎn)動部分主要用于涂抹原料，所以轉(zhuǎn)動部分可以是多種形式和結(jié)構(gòu)。同樣為了更有利于涂抹原料，旋轉(zhuǎn)物料架的轉(zhuǎn)動部分帶有多層物料板，或者說是多層板形式的旋轉(zhuǎn)物料架。為了便于排出制備的產(chǎn)品，制備罐的底部最好帶有排出管路及閥門。
本發(fā)明與已有技術(shù)相比，制備罐內(nèi)增加了磁力旋轉(zhuǎn)物料架，在高壓狀態(tài)也可以轉(zhuǎn)動，由于增加了二氧化碳溶解過程的攪動，加速了原料的溶解形成脂質(zhì)體，減少了操作時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本；增加了磁力旋轉(zhuǎn)物料架，還增加了原料的涂抹面積及厚度，提高了生產(chǎn)制備原料及脂質(zhì)體的量，并提高了生產(chǎn)效率。除了能穩(wěn)定增加對脂質(zhì)體原料特別是活性成份的利用率外，減少了原料在制備過程的損失，在脂質(zhì)體形成過程，活性成份的包封率可達(dá)到100％，使得有效成份在使用過程中有效吸收率大大提高；由于不存在游離的有效成份，更減少了有刺激的活性成份對人體的刺激性；另外對于較難溶解的物質(zhì)可用微量有機(jī)溶媒先研混溶解，從而增加溶解度，也更有效地保證能形成均勻高質(zhì)量的脂質(zhì)體，而且保證有機(jī)溶媒全部分離出去；制成的脂質(zhì)體穩(wěn)定性達(dá)一年以上。本發(fā)明的一個(gè)明顯特征是制備時(shí)間大大縮短。其次，如果將制備罐中的壓力釋放到高于常壓，當(dāng)加入分散劑后，制備罐中的壓力就高于常壓。這樣，當(dāng)排放分散液時(shí)不必依靠自重，也不會形成負(fù)壓，有利于降低設(shè)備安裝高度，制備罐中也不會因負(fù)壓滲入有害雜質(zhì)。


附圖表示了一種本發(fā)明以二氧化碳作為溶劑制備脂質(zhì)體工藝所使用的專用設(shè)備結(jié)構(gòu)示意圖。下面結(jié)合附圖的實(shí)例，進(jìn)一步說明本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一、一種欖香烯藥物脂質(zhì)體的制備工藝及制備設(shè)備這種本發(fā)明的生產(chǎn)脂質(zhì)體的設(shè)備，有帶密封蓋的制備罐2，制備罐為帶封頭的圓柱反應(yīng)釜。制備罐上部帶有注入口1及控制閥門。制備罐內(nèi)帶有旋轉(zhuǎn)物料架3，旋轉(zhuǎn)物料架的轉(zhuǎn)動部分下面帶有驅(qū)動磁鐵7，制備罐外下面帶有相應(yīng)磁力驅(qū)動器5，構(gòu)成磁力旋轉(zhuǎn)物料架。其放入設(shè)置在制備罐中，旋轉(zhuǎn)物料架的下端軸6插入制備罐中的內(nèi)底軸承而形成設(shè)置的。也可以是旋轉(zhuǎn)物料架本身分為支撐部分和轉(zhuǎn)動部分，上支撐部分與下轉(zhuǎn)動部分軸和軸承配合連接，上支撐部分設(shè)置在制備罐的支撐座，轉(zhuǎn)動部分可以相對轉(zhuǎn)動。轉(zhuǎn)動部分主要用于涂抹原料，旋轉(zhuǎn)物料架的轉(zhuǎn)動部分帶有多層物料板，形成了多層板形式的旋轉(zhuǎn)物料架。制備罐底部側(cè)向帶有排出管路4及閥門。
取原料卵磷脂3Kg、膽固醇1Kg、欖香烯1Kg?；旌虾笸磕ㄓ诖帕πD(zhuǎn)物料架上，放入到制備罐中，管壁制備罐的上蓋密封，向罐中緩慢加入CO2，并使罐中的CO2保持在亞臨界或超臨界狀態(tài)。制備罐密封后，磁力旋轉(zhuǎn)物料架一直勻速緩慢旋轉(zhuǎn)30min后，緩慢均勻釋放制備罐中的CO2，達(dá)到0.2MPa時(shí)，向罐中加入分散液100升?？梢赞D(zhuǎn)動磁力旋轉(zhuǎn)物料架，分散液浸泡2小時(shí)后，欖香烯脂質(zhì)體形成，采用氣相層析法，測定無游離的欖香烯脂質(zhì)體，包封率為100％。
實(shí)施例二、原料取原料卵磷脂4Kg、膽固醇1.2Kg、欖香烯1.1Kg。
預(yù)處理將處方量的卵磷脂與欖香烯混合使卵磷脂軟化，形成混合物(1)；將處方量的膽固醇加微量乙醚研至溶解，形成混合物(2)；將(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。
將混合物(3)均勻涂于磁力旋轉(zhuǎn)物料架各分層板面，厚度保持在5±1mm，并一起放入制備罐中，加蓋密封后，加熱至所需溫度55℃(恒溫)，用泵向制備罐里加入二氧化碳。經(jīng)0.22un微孔濾膜過慮的CO2氣體在罐內(nèi)達(dá)到所需壓力100kg/cm2，開動磁力驅(qū)動器轉(zhuǎn)動多層物料架恒壓20分鐘后，放掉CO2至0.1Mpa，加入分散媒(經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾)至所需100升，浸泡攪拌分散1-2小時(shí)，以CO2氣加壓、過濾(1um微孔濾膜)分散于20ml安瓶中，通入CO2后封口，制成欖香烯脂質(zhì)體藥物。采用氣相層析儀進(jìn)行氣相層析法(內(nèi)標(biāo)法)測定，沒有測出游離的欖香烯，測得欖香烯的脂質(zhì)體包封率為100％。
實(shí)施例三、取卵磷脂300g、蜂蠟100g、吡喀烷酮羧酸鈉100g。預(yù)處理將卵磷脂與吡喀烷酮羧酸鈉混合，形成混合物(1)，將蜂蠟加微量乙醚研至溶解形成混合物(2)，將(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。
將原料混合物(3)均勻涂抹于磁力旋轉(zhuǎn)的物料架的版面上，厚度保持在3±1mm。將物料架置于制備罐中，密封后緩慢通人CO2，使之達(dá)到超臨界狀態(tài)，同時(shí)通過制備罐外的磁力驅(qū)動器驅(qū)動罐中的物料架轉(zhuǎn)動。恒壓并攪動40min后，緩慢釋放CO2使罐中壓力達(dá)0.3MPa，向罐中加入分散液10升繼續(xù)攪拌分散2小時(shí)。制備罐底部側(cè)向帶有排出管路4及閥門，打開閥門后排出脂質(zhì)體化妝品液體，并以CO2氣加壓過濾后，分散于安瓶中，通人CO2后封口，用氣相層析法(內(nèi)標(biāo)法)測定，沒有測出游離的吡喀烷酮羧酸鈉，包封率為100％。
實(shí)施例四、取大豆磷脂200g、膽固醇60g、亞油酸100g。
預(yù)處理將大豆磷脂與亞油酸研磨混合使大豆磷脂軟化，形成混合物(1)，將膽固醇加8％的乙醚研至溶解形成混合物(2)，將(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。
將原料混合物(3)均勻涂抹于磁力旋轉(zhuǎn)的物料架的版面上，厚度保持在3±1mm。將物料架置于制備罐中，密封后緩慢通人CO2，使之達(dá)到超臨界狀態(tài)，同時(shí)通過制備罐外的磁力驅(qū)動器驅(qū)動罐中的物料架轉(zhuǎn)動。恒壓并攪動40min后，緩慢釋放CO2使罐中壓力達(dá)0.2MPa，向罐中加入分散液10升繼續(xù)攪拌分散2小時(shí)。制備罐底部側(cè)向帶有排出管路4及閥門，打開閥門后利用罐內(nèi)高于常壓的壓力順利地排出脂質(zhì)體化妝品液體，并以CO2氣加壓過濾后，分散于安瓶中，通人CO2后封口，用氣相層析法(內(nèi)標(biāo)法)測定，沒有測出游離的亞油酸，包封率為100％。
權(quán)利要求
1.一種脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝，是將制作脂質(zhì)體的原料混合配置，其特征在于將混合的原料涂抹于磁力旋轉(zhuǎn)物料架，將涂抹原料的磁力旋轉(zhuǎn)物料架放入制備罐里，然后向制備罐中注入CO2，使置備罐內(nèi)達(dá)到CO2臨界或超臨界或亞臨界狀態(tài)，轉(zhuǎn)動磁力旋轉(zhuǎn)物料架及原料，釋放CO2降壓，向罐中注入分散液，旋轉(zhuǎn)磁力旋轉(zhuǎn)物料架，形成藥物脂質(zhì)體。
2.如權(quán)利要求1所說的脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝，其特征在于以均勻的速度旋轉(zhuǎn)磁力旋轉(zhuǎn)物料架。
3.如權(quán)利要求1所說的脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝，其特征在于將調(diào)配好的原料均勻涂抹于磁力旋轉(zhuǎn)物料架和制備罐內(nèi)壁，涂層厚度2-6mm。
4.如權(quán)利要求1所說的脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝，其特征在于制備罐中CO2的壓力為6～35Mpa，CO2的溫度為15～60℃，CO2臨界或亞臨界狀態(tài)保持時(shí)間為30～60分鐘。
5.如權(quán)利要求1所說的脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝，其特征在于緩慢勻速釋放制備罐中的壓力，當(dāng)制備罐中的壓力降至略高于常壓，罐內(nèi)壓力達(dá)到0.2～0.4Mpa，然后向制備罐中加入分散液，浸泡攪拌形成包裹有脂溶性活性物質(zhì)的脂質(zhì)體。
6.如權(quán)利要求3或4或5所說的脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝，其特征在于制備和浸泡的操作過程，磁力旋轉(zhuǎn)物料架一直以勻速旋轉(zhuǎn)。
7.如權(quán)利要求1所說的脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝，其特征在于磁力旋轉(zhuǎn)物料架的物料涂抹處為多層物料板。
8.一種生產(chǎn)脂質(zhì)體的設(shè)備，有帶密封蓋的制備罐，制備罐帶有注入口及閥門，其特征在于制備罐內(nèi)帶有旋轉(zhuǎn)物料架，旋轉(zhuǎn)物料架的轉(zhuǎn)動部分帶有驅(qū)動磁鐵，制備罐外帶有相應(yīng)磁力驅(qū)動器，構(gòu)成磁力旋轉(zhuǎn)物料架。
9.如權(quán)利要求1所說的生產(chǎn)脂質(zhì)體的設(shè)備，其特征在于旋轉(zhuǎn)物料架的轉(zhuǎn)動部分帶有多層物料板。
10.如權(quán)利要求1所說的生產(chǎn)脂質(zhì)體的設(shè)備，其特征在于制備罐底部帶有排出管道及閥門。
全文摘要
脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝及設(shè)備，有帶密封蓋的制備罐，制備罐帶有注入口及閥門，制備罐內(nèi)帶有旋轉(zhuǎn)物料架，旋轉(zhuǎn)物料架的轉(zhuǎn)動部分帶有驅(qū)動磁鐵，制備罐外帶有相應(yīng)磁力驅(qū)動器，構(gòu)成磁力旋轉(zhuǎn)物料架。將調(diào)配好的原料涂抹于磁力旋轉(zhuǎn)物料架，將涂抹原料的磁力旋轉(zhuǎn)物料架放入制備罐里，然后向制備罐中注入CO
文檔編號A61K9/127GK1468596SQ02132650
公開日2004年1月21日 申請日期2002年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月21日
發(fā)明者趙國斌 申請人:趙國斌