專利名稱：多顆粒改進釋放組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多顆粒改進釋放組合物。特別地，本發(fā)明涉及一種在起作用過程中以搏動方式釋放活性組分的多顆粒改進釋放組合物。本發(fā)明進一步涉及含有這類多顆?？蒯尳M合物的固體口服劑型。
可以將與給予藥物化合物相關(guān)的血漿分布描述為“搏動分布”，其中觀察到了以低濃度谷值分散的高濃度活性組分地脈沖。將包括兩個峰的搏動分布描述為“雙峰”。類似地，可以將在給藥時產(chǎn)生這類分布的組合物或劑型稱作具有“脈沖釋放”的活性組分。
按照定期間隔給予即時釋放(IR)劑型的常規(guī)頻率劑量方案一般產(chǎn)生搏動血漿分布。在這種情況中，在連續(xù)給藥時間點之間發(fā)展有峰谷濃度(低藥物濃度區(qū))且給予各IR劑量后觀察到了血藥濃度中的峰值。這類劑量方案(及其產(chǎn)生的搏動血漿分布)具有與它們相關(guān)的特定藥理作用和治療作用。例如，認為各峰之間活性組分血漿濃度下降所產(chǎn)生的消除期是構(gòu)成降低或防止患者對各種類型藥物耐藥性的因素。
許多控釋藥物制劑的目的在于產(chǎn)生藥物化合物的零級釋放。實際上，這些制劑通常的特殊目的在于將與常規(guī)頻率的劑量方案相關(guān)的血藥濃度的峰-谷變化降低到最低限度。然而，實質(zhì)上搏動系統(tǒng)中的某些治療和藥理作用可能作為由零級釋放藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)產(chǎn)生的恒定或近似恒定的血漿濃度的結(jié)果而失去或降低。因此，理想的是改進釋放組合物或制劑基本上可模擬釋放頻率IR劑量方案的劑量、同時減少對頻繁給藥的需求。
可在患者中產(chǎn)生耐藥性的一個藥物的典型實例是哌醋甲酯。哌醋甲酯(或α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯)是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的刺激劑并且主要用于治療注意力不集中的疾病。在從胃腸道(GTT)吸收后，藥物作用在口服給予常用IR片后持續(xù)3-6小時或在口服給予延長釋放制劑后持續(xù)達約8小時。總劑量一般在5-30mg/天的范圍，在有些情況中劑量可以升高至60mg/天。在常規(guī)劑量方案中，每日給予兩次哌醋甲酯，一般在早餐前給予一次劑量并在中餐前給予第二次劑量。最終的每日劑量優(yōu)選在就寢前幾小時給予。與哌醋甲酯療法相關(guān)的不良反應(yīng)包括失眠癥和患者產(chǎn)生耐藥性。
WO98/14168(Alza Corp.)教導(dǎo)了以持續(xù)和不斷上升的比例給予哌醋甲酯的劑型和方法。所公開的劑型包括多個用可變量控制釋放速率的物質(zhì)包衣的珠，這些珠中包括含有增加量的活性組分的水凝膠基質(zhì)?？梢詫钚越M分的劑量與包衣層的數(shù)量和厚度的適當組成進行選擇以便得到升高的釋放分布，其中活性組分的血漿濃度在給定的時間期限內(nèi)持續(xù)增加。與本發(fā)明相反，WO98/14168的目的在于提供一種特別可以避免與使用即時釋放劑型的常規(guī)療法相關(guān)的不穩(wěn)定的血藥濃度(以峰和谷為特征)的劑型。
WO97/03672(Chiroscience Ltd.)公開了當給予外消旋混合物形式或單一異構(gòu)體形式(諸如RR d-蘇式對映體)的哌醋甲酯時，它表現(xiàn)出了治療作用。此外，WO97/03672(Chiroscience Ltd.)公開了含有dtmp的緩釋制劑。該文獻教導(dǎo)了含有包衣層的組合物的用途，dtmp通過所述的包衣層達到延緩釋放和在至少8小時期限內(nèi)達到至少50％Cmax(活性組分)血清濃度的目的。因此，該制劑不會以搏動方式釋放活性組分。
Shah等在《控釋雜志》(J.Cont.Rel.)(1989)9169-175中公開了將某些類型的羥丙基甲基纖維素醚類與治療劑一起壓制成的固體劑型可以產(chǎn)生雙峰釋放分布。然而，應(yīng)注意盡管從一個供應(yīng)商處購得的聚合物可產(chǎn)生雙峰分布，但是與從不同來源獲得的產(chǎn)品規(guī)格幾乎相同的聚合物卻產(chǎn)生非雙峰型釋放分布。
Giunchedi等在《國際藥理學(xué)雜志》(Int.J.Pharm)77177-181中公開了親水性基質(zhì)多劑量制劑在搏動釋放酮基布洛芬中的用途。Giunchedi等教導(dǎo)了在給藥后(血漿半衰期1-3小時)酮基布洛芬快速從血液中消除且對于某些治療來說連續(xù)搏動給藥比恒定釋放給藥更為有利。所公開的多劑量制劑包括4種置于膠囊中的相同親水骨架片。盡管體內(nèi)研究證實了血漿分布中的兩個峰，但是沒有充分確定消除期且峰值與谷值血漿濃度之間的變化形式很小。
Conte等在《藥物轉(zhuǎn)運與制藥工業(yè)》(Drug Dev.Ind.Pharm.)(1989)152583-2596和EP0274734(Pharmi dea Srl)中教導(dǎo)了三層片在以連續(xù)脈沖方式轉(zhuǎn)運布洛芬中的用途。這種三層片由含有活性組分的第一層、插入第一層與含有另外量活性組分的第三層之間的半透性物質(zhì)的屏障層(第二層)組成。屏障層和第三層隱藏在不透性套層中。第一層在與溶解用液體接觸時溶解，而第三層僅在溶解后屏障層破裂后生成。在這類片劑中，第一部分活性組分必須即刻釋放。該手段還需要第一層與第三層之間必備的半透性層以便控制兩部分活性組分轉(zhuǎn)運的相對速率。另外，半透性層的破裂導(dǎo)致第二部分活性組分不受控制的排出，這是不理想的。
US5,158,777(E.R.Squibb &Sons Inc.)中公開了在混有另外在給藥后即時釋放的卡托普利的包腸溶衣或包緩釋衣的pH穩(wěn)定的藥芯內(nèi)包括卡托普利的制劑。為了形成pH穩(wěn)定的藥芯，可以單獨使用或與緩沖劑一起使用諸如乙二胺四乙酸二鈉這樣的螯合劑或諸如聚山梨醇酯80這樣的表面活性劑。該組合物含有可在口服給藥后獲得即時釋放量的卡托普利和在結(jié)腸內(nèi)獲得釋放的另外量的pH穩(wěn)定的卡托普利。
US4,728,512、US4,794,001和US4,904,476(American HomeProducts Corp.)涉及可產(chǎn)生三種不同釋放效果的制劑。該制劑包括三組含有活性藥物物質(zhì)的球狀體第一組球狀體未包衣且在攝取時快速崩解而釋放初始劑量的藥物物質(zhì)；第二組球狀體包有pH敏感性包衣層以便提供第二種劑量；而第三組球形體包有pH依賴性包衣層以便提供第三種劑量。將該制劑設(shè)計成可預(yù)先經(jīng)全身廣泛代謝或具有相對較短的消除半衰期的產(chǎn)生反復(fù)釋放的藥物物質(zhì)。
美國專利號5,837,284(Mehta等)公開了含有即時釋放和延緩釋放顆粒的哌醋甲酯劑型。延緩釋放通過應(yīng)用混有某些填料的甲基丙烯酸銨pH依賴性聚合物而產(chǎn)生。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種含有活性組分的多顆粒改進釋放組合物，在起作用過程中它可產(chǎn)生與通過依次給予兩種或多種IR劑型所產(chǎn)生的血漿分布相類似的血漿分布。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種在起作用過程中以一種搏動方式釋放活性組分的多顆粒改進釋放組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種主要模擬通過依次給予兩種或多種IR劑型所產(chǎn)生的藥理作用和治療作用的多顆粒改進釋放組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種基本上降低或消除患者對組合物中活性組分產(chǎn)生耐藥性的多顆粒改進釋放組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種多顆粒改進釋放組合物，其中第一部分活性組分在給藥時即刻釋放而第二部分活性組分在初步延期后以一種雙峰形式快速釋放。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種能夠以雙峰或多峰形式釋放活性組分的多顆粒改進釋放組合物，其中第一部分活性組分即刻釋放或在延緩期限后釋放以便形成脈沖藥物釋放而活性組分的另一部分或多部分各自在相應(yīng)的延滯時間后釋放以便形成另外脈沖形式的藥物釋放。
本發(fā)明的另一個目的是提供包括本發(fā)明多顆粒改進釋放組合物的固體口服劑型。
本發(fā)明的其它目的包括提供每日一次的哌醋甲酯劑型和以給予這類劑型為基礎(chǔ)治療注意力不集中疾病的方法，其中在起作用過程中所述的組合物可產(chǎn)生與通過依次給予兩種即時釋放劑型所產(chǎn)生的血漿分布相類似的血漿分布。
通過多顆粒改進釋放組合物可以實現(xiàn)上述目的，所述的組合物具有包括第一部分含活性組分的顆粒群的第一種成分和包括第二部分含活性組分的顆粒群的第二種成分。在第一種成分和第二種成分中包含的活性組分可以相同或不同并將第二種成分中含活性組分的顆粒用改進釋放的包衣層包衣。另一方面或另外，第二部分含活性組分的顆粒群進一步“包括”改進釋放的基質(zhì)物質(zhì)。在口服轉(zhuǎn)運后，在起作用過程中該組合物以一種搏動方式釋放活性組分或多種活性組分。
在本發(fā)明多顆粒改進釋放組合物的一個優(yōu)選的實施方案中，第一種成分是即時釋放成分。
施用在第二部分含活性組分的顆粒群上的改進釋放包衣層在從第一部分含活性組分的顆粒群中釋放活性組分與從第二部分含活性組分的顆粒群中釋放活性組分之間產(chǎn)生延滯時間。類似地，第二部分含活性組分的顆粒群中改進釋放基質(zhì)物質(zhì)的存在使得從第一部分含活性組分的顆粒群中釋放活性組分與從第二部分含活性組分的顆粒群中釋放活性組分之間產(chǎn)生延滯時間?？梢酝ㄟ^改變所用的改進釋放包衣層的組成和/或量和/或改變改進釋放基質(zhì)物質(zhì)的組成和/或量來改變所述延滯時間的期限。因此，可以將延滯時間的期限用來模擬所需的血漿分布。
因為在給藥時由多顆粒改進釋放組合物產(chǎn)生的血漿分布基本上類似于通過依次給予兩種或多種IR劑型所產(chǎn)生的血漿分布，所以特別將本發(fā)明的多顆粒控釋組合物用于給予可能對患者產(chǎn)生耐藥性疑難問題的活性組分。這種多顆粒改進釋放組合物由此有利于減少患者對該組合物中活性組分產(chǎn)生的耐藥性或?qū)⑵浣档偷阶畹拖薅取?br> 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，所述的活性組分是哌醋甲酯且所述的組合物在起作用過程中以一種雙峰或脈沖方式釋放活性組分。例如，在典型的哌醋甲酯治療方案中，這類組合物在起作用過程中產(chǎn)生基本上與通過依次給予兩種IR劑量所獲得的血漿分布相類似的血漿分布。
本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明組合物的固體口服劑型。
本發(fā)明進一步提供了一種根據(jù)應(yīng)用所述活性組分的治療方法的需要治療動物、特別是人的方法，該方法包括給予治療有效量的本發(fā)明組合物或固體口服劑型的步驟以便提供脈沖或雙峰給藥形式的活性組分。
本發(fā)明的優(yōu)點包括減少常規(guī)多IR劑量方案所需的給藥頻率，同時仍然維持來源于搏動血漿分布的有益效果。這種給藥頻率的減少特別有利于兒童病例，即它可消除對患者不利和為難的在校期間給藥的需求。鑒于患者的配合性，另外有利的是擁有一種可以按照減少頻率給藥的制劑。通過應(yīng)用本發(fā)明而可能減少劑量頻率這一事實會通過減少保健工作者在給藥時所花費的時間來降低保健成本。就哌醋甲酯和其它受控物質(zhì)而言，每日一次制劑的應(yīng)用(取代多IR劑量)減少或消除了對去學(xué)校或其它機構(gòu)前儲存受控物質(zhì)的需要。
附

圖1表明了將下列三種制劑對人體志愿者口服給藥后的哌醋甲酯的血漿分布A-20mg哌醋甲酯制劑，它具有包括含總計10mg哌醋甲酯的顆粒的即時釋放成分(根據(jù)表1(ii))和包括含總計10mg哌醋甲酯的顆粒的改進釋放成分(根據(jù)表2(viii)；IR顆粒包有增加至30％重量的包衣層)；B-20mg哌醋甲酯制劑，它具有包括含總計10mg哌醋甲酯的顆粒的即時釋放成分(根據(jù)表1(ii))和包括含總計10mg哌醋甲酯的顆粒的改進釋放成分(根據(jù)表2(vii)；IR顆粒包有增加至30％重量的包衣層)；和對照組-在0時和4小時時給予的兩個劑量的10mg RitalinHydrochloride(IR)片(總計給予20mg哌醋甲酯)。
本文所用的術(shù)語“顆?！敝傅氖翘卣髟谟谝耘c大小、形狀或形態(tài)無關(guān)的分散粒子、丸粒、珠或顆粒形式存在的物質(zhì)狀態(tài)。本文所用的術(shù)語“多顆粒”指的是與大小、形狀或形態(tài)無關(guān)的多個分散或聚集的粒子、丸粒、珠、顆粒或其混合物。
與本發(fā)明組合物或包衣層或包衣材料或上下文中任意其它部分中所用的物質(zhì)相關(guān)的本文所用的術(shù)語“改進釋放”指的是并非即時釋放的釋放形式且包括控制釋放、持續(xù)釋放和延緩釋放。
本文所用的術(shù)語“延緩時間”指的是給予組合物與活性組分從特定成分中釋放之間的期限。
本文所用的術(shù)語“延滯時間”指的是活性組分從一種成分中釋放與活性組分從另一種成分中隨后釋放之間的時間。
根據(jù)將哌醋甲酯作為特別適合于本發(fā)明多顆粒改進釋放組合物制劑的特殊實例來具體描述本發(fā)明。
本發(fā)明的多顆粒改進釋放組合物可以具有含兩種以上活性組分的成分。在這種情況中，活性組分從第二種和后續(xù)成分中的釋放得到改進，使得活性組分從第一種成分中釋放與從各后續(xù)成分中釋放之間存在延滯時間。由這類組合物在起作用過程中產(chǎn)生的分布中的脈沖數(shù)量取決于組合物中含活性組分的成分的數(shù)量。包括含三種活性組分的成分的組合物產(chǎn)生三種脈沖分布。
可以將用于將搏動血漿分布的優(yōu)點與減少劑量頻率的方案結(jié)合起來的任意活性組分用于實施本發(fā)明。在實施本發(fā)明中特別有用的包括得益于在血漿濃度峰之間具有消除期的藥理作用和/或治療作用的活性組分，諸如那些對患者產(chǎn)生耐藥性敏感的活性組分。活性組分的實例包括但不限于肽類或蛋白質(zhì)；激素類；止痛藥；抗偏頭痛藥；抗凝血藥；麻醉藥拮抗劑；螯合劑；抗心絞痛藥；化療劑；鎮(zhèn)靜藥；抗腫瘤藥；前列腺素和抗利尿藥；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的藥物化合物諸如大腦刺激劑、例如哌醋甲酯；控制疼痛的活性組分；生物堿諸如阿片劑、例如嗎啡；心血管藥諸如硝酸酯；和用于治療風(fēng)濕性疾病的藥物。進一步可以理解可以將本發(fā)明用于轉(zhuǎn)運許多藥物包括但不限于肽類、蛋白質(zhì)或激素諸如胰島素；降鈣素；降鈣素基因調(diào)節(jié)蛋白；心房蛋白；集落刺激因子；重組干擾素β-1b；紅細胞生成素(EPO)；諸如α、β或γ干擾素這樣的干擾素；索馬托品；促生長素；生長抑素(somastostatin)；胰島素樣生長因子(生長調(diào)節(jié)素)；黃體素釋放激素(LHRH)；組織纖溶酶原激活物(TPA)；生長激素釋放激素(GHRH)；催產(chǎn)素；雌二醇；生長激素；醋酸亮丙瑞林；因子VIII；諸如白細胞介素-2及其類似物這樣的白細胞介素；諸如芬太尼、舒芬太尼、環(huán)丁羥嗎喃、丁丙諾非、左啡諾、嗎啡、二氫嗎啡酮、二氫可待因酮、羥氫嗎啡酮、美沙酮、利多卡因、布比卡因、雙氯酚酸鈉、萘普生、罌粟堿(paverin)及其類似物這樣的止痛藥；諸如舒馬曲坦、麥角類生物堿及其類似物這樣的抗偏頭痛藥；諸如肝素、水蛭素及其類似物這樣的抗凝血藥；諸如東莨菪堿、奧丹西隆、多潘立酮、甲氧氯普胺及其類似物這樣的止吐藥；諸如地爾硫、可樂定、硝苯地平、維拉帕米、莫諾確特、有機硝酸酯類、用于治療心臟病的藥物及其類似物這樣的心血管藥物、抗高血壓藥和血管舒張劑；諸如苯并二氮類、吩噻嗪及其類似物這樣的鎮(zhèn)靜藥；諸如去鐵敏及其類似物這樣的螯合劑；諸如去氨加壓素、加壓素及其類似物這樣的抗利尿藥；諸如緩釋硝酸甘油及其類似物這樣的抗心絞痛藥；諸如氟尿嘧啶、博來霉素及其類似物這樣的抗腫瘤藥；前列腺素及其類似物；以及諸如長春新堿及其類似物這樣的化療劑。
各成分中的活性組分可以相同或不同。例如，理想的是將含有第一部分活性組分的第一種成分和含有第二部分活性組分的第二種成分的組合物用于聯(lián)合療法。實際上，當活性組分彼此相容時，可以將兩種或多種活性組分混入相同成分。例如，為了改進藥物化合物的生物利用度或治療作用，在組合物一種成分中存在的藥物化合物中可以混有該組合物中另一種成分內(nèi)的促進劑化合物或敏感劑化合物。
本文所用的術(shù)語“促進劑”指的是能夠通過促進經(jīng)動物、諸如人體內(nèi)GIT的凈轉(zhuǎn)運而促進活性組分吸收和/或生物利用度的化合物。促進劑包括但不限于中鏈脂肪酸類、鹽、酯類、醚類及其衍生物(包括甘油酯類和甘油三酯類)；諸如那些可以通過使環(huán)氧乙烷與脂肪酸、脂肪醇、烷基酚或脫水山梨醇或脂肪酸甘油酯反應(yīng)而制備的非離子型表面活性劑；細胞色素P450抑制劑；P-糖蛋白抑制劑等；以及這些試劑的兩種或多種的混合物。
在各成分中所包含的活性組分的比例可以根據(jù)所需的給藥方案而相同或不同?；钚越M分可以以足以引起治療反應(yīng)的任意量獨立地存在于第一種成分中或存在于與第二種成分中的活性組分(或多種活性組分)混合。當施用時，活性組分(或多種活性組分)可以以一種基本上是光學(xué)純的對映體的形式或作為對映體的混合物、外消旋物或其它形式存在。所述活性組分在組合物中的含有量優(yōu)選為0.1-500mg、優(yōu)選量為1-100mg。當活性組分是哌醋甲酯時，優(yōu)選它在第一種成分中的含有量為0.5-60mg、更優(yōu)選活性組分在第一種成分中的含有量為2.5-30mg。該活性組分在后續(xù)成分中的含有量與第一種成分中的含有量的范圍類似。
從各成分中釋放活性組分的釋放時間特征可以通過改變各成分的組成、包括改變可以含有的任意賦形劑或包衣材料來改變。特別地，活性組分的釋放可以通過改變顆粒上改進釋放包衣層的組成和/或用量(如果這類包衣層存在)而得到控制。如果存在一種以上的改進釋放成分，那么用于這些成分中每一種的改進釋放包衣層可以相同或不同。類似地，當改進釋放通過包含改進釋放基質(zhì)物質(zhì)得到促進時，活性組分的釋放可以通過所用改進釋放基質(zhì)物質(zhì)的選擇和用量得到控制。在各成分中，改進釋放包衣層可以以足以產(chǎn)生各特定成分所需的延緩時間的任意量存在。在各成分中，改進釋放包衣層可以以足以在成分之間產(chǎn)生所需的延滯時間的任意量存在。
從各成分中釋放活性組分的延滯時間或延緩時間還可以通過改變各成分中的組成、包括改變可以含有的任意賦形劑和包衣材料來改變。例如，第一種成分可以是即時釋放成分，其中活性組分基本上在給藥時即刻釋放。另一方面，例如，第一種成分可以是定時直接釋放成分，其中活性組分基本上在延遲時間后立即釋放。例如，第二種成分可以是如上所述的定時直接釋放成分，或另一方面，它是定時持續(xù)釋放或延長釋放成分，其中活性組分在延長時間期限內(nèi)以受控形式釋放。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，血漿濃度曲線的確切性質(zhì)會受到上述所有這些因素的綜合影響。特別地，釋放各成分中活性組分(且由此也開始起作用)之間的延滯時間可以通過改變各成分的組成和包衣層(如果存在)而得到控制。因此，通過改變各成分的組成(包括活性組分的用量和性質(zhì))并通過改變延滯時間可以獲得大量釋放和血漿分布。根據(jù)活性組分從各成分中釋放之間延滯時間的期限和從各成分中釋放的性質(zhì)的不同(即即刻釋放、持續(xù)釋放等)，血漿分布中的脈沖峰可以得到充分分離且明確定義的峰(例如當延滯時間較長時)或脈沖峰可以疊加至一定程度(例如當延滯時間較短時)
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的多顆粒改進釋放組合物具有即時釋放成分和至少一種改進釋放成分，所述的即時釋放成分包括第一種含活性組分的第一部分顆粒群，而改進釋放成分包括第二種含活性組分的后續(xù)顆粒群。第二種和后續(xù)改進釋放成分可以包括一種控釋包衣層。另外或另一方面，第二種和后續(xù)改進釋放成分可以包括一種改進釋放基質(zhì)物質(zhì)。在起作用過程中，例如，給予這類帶有單一改進釋放成分的多顆粒改進釋放組合物產(chǎn)生特征性活性組分的搏動血漿濃度水平，其中該組合物中的即時釋放成分產(chǎn)生血漿分布中的第一種峰，而改進釋放成分產(chǎn)生血漿分布中的第二種峰。包括一種以上改進釋放成分的本發(fā)明實施方案產(chǎn)生血漿分布中的另外的峰。
如果需要釋放兩種(或多種)脈沖的活性組分而不需給予兩種(或多種)劑量單位，那么從給予單一劑量單位產(chǎn)生的這類血漿分布是有利的。另外，就某些疾病而言，特別有用的是具有這類雙峰血漿分布。例如，典型的哌醋甲酯治療方案由分別給予兩種劑量的即時釋放劑型4小時的步驟組成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種類型的方案具有治療有效性并廣泛應(yīng)用。由這類給藥方案產(chǎn)生的血漿分布通過附圖1中的“對照”曲線來解釋。如上所述，患者耐藥性的產(chǎn)生有時是與哌醋甲酯治療方案相關(guān)的不良反應(yīng)。認為兩個峰值血漿濃度之間的血漿分布的最低值通過形成活性組分的消除期而有利于減少患者耐藥性的產(chǎn)生。產(chǎn)生活性組分的零級或假零級轉(zhuǎn)運的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)不會促進這種消除過程。
可以使用以所需形式改進活性組分釋放的任意包衣材料。特別地，適用于實施本發(fā)明的包衣材料包括但不限于聚合物包衣材料諸如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸三馬來酸(trimaletate)纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、諸如那些在EudragitRS和RL商標下銷售的甲基丙烯酸銨共聚物、諸如那些在EudragitS和L商標下銷售的聚丙烯酸和聚丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯縮乙醛二乙氨酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、紫膠片；水凝膠和膠凝物質(zhì)諸如羧乙烯基聚合物、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉(sodium carmellose)、羧甲基纖維素鈣(calciumcarmellose)、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、甲基纖維素、明膠、淀粉和以纖維素為基礎(chǔ)的交聯(lián)聚合物-其中交聯(lián)度較短以便促進水的吸收和聚合物基質(zhì)的膨脹、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)淀粉、微晶纖維素、殼多糖、甲基丙烯酸氨基丙烯酰胺酯共聚物(EudragitRS-PM，Rohm & Haas)、普魯蘭、膠原蛋白、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、(可膨脹親水性聚合物)聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)(m.wt.～5k-5,000k)、聚乙烯吡咯烷酮(m.wt.～10k-360k)、陰離子和陽離子型水凝膠、帶有低級乙酸酯殘基的聚乙烯醇、瓊脂與羧甲基纖維素的可膨脹混合物、馬來酐與苯乙烯、乙烯、丙烯或異丁烯的共聚物；果膠(m.wt.～30k-300k)；諸如瓊脂、阿拉伯膠、梧桐膠、西黃蓍膠、藻酸銨和瓜耳膠這樣的多糖類；聚丙烯酰胺類；Polyox聚環(huán)氧乙烷類(m.wt.～100k-5,000k)；AquaKeep丙烯酸酯聚合物；聚葡聚糖的二酯類；AquaKeep丙烯酸酯聚合物、聚葡聚糖二酯類、交聯(lián)聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉(sodium starch glucolate)(例如Explotab；Edward Mandell C.Ltd.)；親水性聚合物諸如多糖類、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或鈣、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、硝基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醚類、聚環(huán)氧乙烷類(例如Polyox，Union Carbide)、甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、明膠、膠原蛋白、淀粉、麥芽糖糊精、普魯蘭、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、脂肪酸甘油酯類、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸(例如Eudragit，Rohm & Haas)、其它丙烯酸衍生物、脫山梨醇酯類、天然樹膠、卵磷脂、果膠、藻酸鹽、藻酸銨、藻酸鈉、藻酸鈣、藻酸鉀、藻酸丙二醇酯、瓊脂和諸如阿拉伯膠、梧桐膠、刺槐豆膠、西黃蓍膠、瓜耳膠、黃原膠、小菌核聚糖(scleroglucan)及其混合物和摻合物。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，可以向包衣層中添加諸如增塑劑、潤滑劑、溶劑等這樣的賦形劑。合適的增塑劑包括例如乙?；瘑嗡岣视王ヮ?；甘醇酸丁基鄰苯二甲?；□?；酒石酸二丁酯；鄰苯二甲酸二乙酯；鄰苯二甲酸二甲酯；甘醇酸丁基鄰苯二甲?；阴?；甘油；丙二醇；三醋精；檸檬酸酯；三丙酸甘油酯(tripropioin)；二醋精；鄰苯二甲酸二丁酯；乙?；鶈嗡岣视王ヮ悾痪垡叶碱?；蓖麻油；檸檬酸三乙酯；多元醇類；甘油；乙酸酯類；三乙酸甘油酯類；檸檬酸乙酰基三乙酯；鄰苯二甲酸二芐酯；鄰苯二甲酸二己酯；鄰苯二甲酸丁基辛酯；鄰苯二甲酸二異壬酯；鄰苯二甲酸丁基辛酯；壬二酸二辛酯；環(huán)氧化樹脂酸酯；偏苯三酸三異辛酯；鄰苯二甲酸二乙基己酯；鄰苯二甲酸二正辛酯；鄰苯二甲酸二異辛酯；鄰苯二甲酸二異癸酯；鄰苯二甲酸二正十一酯；鄰苯二甲酸二正十三酯；偏苯三酸三-2-乙基己酯；己二酸二-2-乙基己酯；癸二酸二-2-乙基己酯；壬二酸二-2-乙基己酯；癸二酸二丁酯。
當改進釋放成分包括改進釋放的基質(zhì)物質(zhì)時，可以使用任意合適的改進釋放基質(zhì)物質(zhì)或合適的改進釋放基質(zhì)物質(zhì)的混合物。這類物質(zhì)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的。本文所用的術(shù)語“改進釋放的基質(zhì)物質(zhì)”包括能夠在體外或體內(nèi)改進分散在其中的活性組分的釋放的親水性聚合物、疏水性聚合物及其混合物。適合于實施本發(fā)明的改進釋放的基質(zhì)物質(zhì)包括但不限于微晶纖維素；羧甲基纖維素鈉；諸如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素這樣的羥烷基纖維素；聚環(huán)氧乙烷；聚乙烯吡咯烷酮；乙酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；乙酸鄰苯二甲酸纖維素；乙酸偏苯三酸纖維素；聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯；聚烷基甲基丙烯酸酯；聚乙酸乙烯酯及其混合物。
可以將本發(fā)明的多顆粒改進釋放組合物制成有利于以搏動方式釋放活性組分的任意合適的劑型。一般來說，該劑型可以是構(gòu)成即時釋放和改進釋放成分的含活性組分的不同顆粒群的摻合物，將該摻合物填入諸如硬膠囊或軟膠囊這樣的合適的膠囊中。另一方面，可以將含活性組分的各不同顆粒群壓制(可以與另外的賦形劑一起或不與賦形劑一起)成隨后可以適當比例填入膠囊的微片。另一種合適的劑型是多層片劑型。在這種情況中，可以將多顆粒改進釋放組合物的第一種成分壓制成一層，隨后將第二種成分作為該多層片的第二層加入。構(gòu)成本發(fā)明組合物的含活性組分的顆粒群可以進一步涉及快速溶解諸如泡騰劑型或速熔劑型這樣的劑型。
本發(fā)明的組合物包括至少在體外具有不同溶解分布的兩種含活性組分的顆粒群。
在起作用過程中，優(yōu)選本發(fā)明的組合物和含有該組合物的固體口服劑型釋放活性組分，使得在從第二種成分中釋放活性組分前釋放第一種成分中包含的基本上全部的活性組分。例如，當?shù)谝环N成分包括IR成分時，優(yōu)選使從第二種成分中釋放活性組分的過程延緩至基本上IR成分中所有活性組分已經(jīng)釋放完成為止?？梢匀缟纤鐾ㄟ^使用改進釋放包衣層和/或改進釋放基質(zhì)物質(zhì)來延緩活性組分從第二種成分中的釋放。
當需要通過提供有利于從患者系統(tǒng)中消除第一種劑量的活性組分的劑量方案而將患者的耐藥性降低到最低限度時，更優(yōu)選使從第二種成分中釋放活性組分的過程延緩至基本上第一種成分中包含的所有活性組分已經(jīng)釋放完成為止且進一步延緩至從第一種成分中釋放的最后一部分活性組分已經(jīng)從患者系統(tǒng)中清除為止。在一個優(yōu)選的實施方案中，在起作用過程中活性組分從所述組合物第二種成分中的釋放基本上完全；如果不完全，那么可以在給予該組合物后將這一過程至少延緩約2小時。
當活性組分是哌醋甲酯時，在起作用過程中活性組分從所述組合物第二種成分中的釋放基本上完全；如果不完全，那么可以在給予該組合物后將這一過程至少延緩約4小時、優(yōu)選約4小時。
在下列實施例中，除非另有說明，所有百分比均為重量百分比。實施例中所用的術(shù)語“純水”指的是通過水過濾系統(tǒng)而純化的水。實施例1.含有哌醋甲酯的多顆粒改進釋放組合物
如下制備本發(fā)明的多顆粒改進釋放組合物，它包括即時釋放成分和改進釋放成分并含有作為活性組分的哌醋甲酯。(a)即時釋放成分
按照表1中給出的任意配方制備鹽酸哌醋甲酯(50∶50外消旋混合物)溶液。然后，例如使用Glatt GPCG3(Glatt，Protech Ltd.，Leicester，UK)流化床包衣設(shè)備將哌醋甲酯溶液包衣至六點間隔晶種且所得固體重量濃度約16.9％以便形成即時釋放成分的IR顆粒。
表1即時釋放成分溶液(b)改進釋放成分
通過用表2中所述改進釋放包衣溶液給上述實施例1(a)中制備的即時釋放顆粒包衣來制備含有哌醋甲酯的緩釋顆粒。例如，使用一種流化床設(shè)備將即時釋放顆粒包衣至重量增加約達30％的可變水平。
表2改進釋放成分包衣溶液組分量％(w/w)
(i)(ii)(iii)(iv)(v) (vi) (vii) (viii)Eudragit 49.7 42.047.1 53.240.6 - - 25.0RS12.5Eudragit - - -- 54.35 46.5 -S12.5Eudragit - - -- - - - 25.0L12.5聚乙烯吡- - -0.350.3- - -咯烷酮鄰苯二甲0.50.5 0.6 1.350.61.31.1-酸二乙酯檸檬酸三- - -- - - - 1.25乙酯異丙醇 39.8 33.137.2 45.133.8 44.35 49.6 46.5丙酮10.0 8.3 9.3 - 8.4- - -滑石1 - 16.05.9 - 16.3 - 2.82.25在(i)、(iv)和(vi)欄中制劑的包衣過程中同時施用滑石。(c)溶解測試
使用USP1型設(shè)備(100rpm)按照下列方案在體外測試pH依賴性包衣成分(表2(i)-(v))在所有的取樣時間點，在37℃下將樣品置于pH為2.0的0.01N HCl(900ml)中。
使用USP1型設(shè)備(100rpm)按照美國藥典修改版的腸溶保護法(USP23，1995，1795頁)在體外測試pH依賴性包衣成分(表2(vi)-(viii))在所有剩余的取樣時間點時，將樣品置于0.01N HCl中2小時且然后轉(zhuǎn)入pH6.8的磷酸鹽緩沖液中。
使用分別具有0.5-0.6、0.6-0.71和0.71-0.85mm直徑大小的三種不同大小的獨特顆粒配制IR成分。發(fā)現(xiàn)通過給0.5-0.6、0.6-0.71和0.71-0.85mm獨特顆粒包衣而形成的IR顆?？稍谒橘|(zhì)中在20分鐘內(nèi)釋放100％的活性組分。
按照上述實施例1(b)制備的改進釋放成分的溶解數(shù)據(jù)如表3(a)-3(c)中所示。該數(shù)據(jù)表明通過改變所用包衣層的組成和厚度可以改變改進釋放成分的釋放特性。
表3(a)用表2中給出的包衣溶液配制的改進釋放成分的溶解數(shù)據(jù)(符號“-”表示未給出測定值)
表3(b)用表2中給出的包衣溶液配制的改進釋放成分的溶解數(shù)據(jù)(符號“-”表示未給出測定值)
表3(c)用表2中給出的包衣溶液配制的改進釋放成分的溶解數(shù)據(jù)(符號“-”表示未給出測定值；“*”表示磷酸鹽緩沖液的pH為7.4而不是6.8)(d)即時和延緩釋放顆粒的包囊
例如，使用Bosch GKF 4000S包囊設(shè)備將按照上述實施例1(a)和(b)制備的即時和延緩釋放顆粒包入2號硬膠囊至總計20mg劑量濃度。20mg哌醋甲酯的總劑量濃度由10mg即時釋放成分和10mg改進釋放成分組成。
表4表明了使用表1(ii)給出的即時釋放包衣溶液和表2(vii)和(viii)給出的改進釋放包衣溶液制備的兩種多顆粒改進釋放組合物的溶解分布。這些結(jié)果表明約50％的活性組分鹽酸哌醋甲酯在前半小時內(nèi)釋放，而改進釋放成分延緩約4小時釋放。
表4.含有IR成分和改進釋放成分的組合物的溶解數(shù)據(jù)
表4中所示的溶解分布表明含有pH依賴性包衣成分的組合物以一種脈沖方式釋放活性組分哌醋甲酯。第一次脈沖發(fā)生在1小時前，隨后是其它量活性組分釋放受到抑制的坪值區(qū)(plateauregion)。坪值區(qū)后依次是4小時以上藥物濃度增加所表示的活性組分釋放的第二次脈沖。實施例2.含有哌醋甲酯的多顆粒改進釋放組合物
按照表5(a)和(b)中所示配方制備具有即時釋放成分和改進釋放成分并具有改進釋放基質(zhì)物質(zhì)的本發(fā)明多顆粒哌醋甲酯改進釋放組合物。
表5(a)用100mg改進釋放(MR)成分給100mg
IR成分包囊而得到20mg劑量濃度的產(chǎn)品
表5(b)用50mg改進釋放(MR)成分給50mg
IR成分包囊而得到20mg劑量濃度的產(chǎn)品(e)體內(nèi)釋放
在人體交叉生物研究中，對禁食的健康志愿者給予20mg的本發(fā)明鹽酸哌醋甲酯組合物以比較這些組合物中鹽酸哌醋甲酯與Ritalin(Novartis；以4小時間隔給予2次10mg劑量)中鹽酸哌醋甲酯的生物利用度。藥代動力學(xué)評價以給藥后以定期間隔達48小時取血樣測定的哌醋甲酯血漿濃度為基礎(chǔ)。另外取血樣進行研究前和研究后的篩選。
現(xiàn)在參照附圖1，標稱“A”(改進成分包括用表2(viii)包衣材料以30％包衣的IR顆粒)和“B”(改進成分包括用表2(vii)包衣材料以30％包衣的IR顆粒)的血漿分布符合給予按照實施例1制備的多顆粒改進釋放組合物后在人體志愿者中觀察到的哌醋甲酯的血漿濃度。在兩種情況中，血漿分布定性地與以現(xiàn)有技術(shù)治療方法為特征的對照組(附圖1中標稱的“對照”)相類似，所述現(xiàn)有技術(shù)的治療方法由分別依次給予兩次劑量的RitalinIR4小時的步驟組成。
對于按照上述實施例1制備的分本發(fā)明多顆粒改進釋放組合物來說，在血漿分布中與即時釋放成分相關(guān)的用Cmax表示的第一個峰和峰寬與涉及對照分布中第一次劑量Ritalin的峰相類似。分布A表示按照本發(fā)明制備的組合物可模擬(mimicked)通常每日兩次給藥的最低特征(以對照分布為特征)。B還顯示出在初始血漿濃度峰后的顯著下降。對于兩種多顆粒改進釋放組合物來說，改進釋放成分的作用在于增加給藥后的血漿濃度4小時，從而產(chǎn)生第二個峰值濃度。這種觀察到的作用再次與對照組類似。
從附圖1中清楚地觀察到按照本發(fā)明制備的多顆粒改進釋放組合物可模擬以給藥時達到的血漿分布為代表的典型的每日兩次給藥療法(由對照組代表)。與每日兩次給予Ritalin相比，可以在體內(nèi)實現(xiàn)從本發(fā)明組合物中釋放哌醋甲酯而沒有任何生物利用度的損失。
在一種單獨的研究中，對34名兒童給予本發(fā)明20mg的鹽酸哌醋甲酯組合物。將模擬教室設(shè)計用于將制劑“A”和“B”(相當于上述“A”和“B”配方)與安慰劑比較。在測定按照SKAMP等級確定的注意力和行為以及通過所嘗試的數(shù)學(xué)難題的數(shù)量和正確答案的數(shù)量測定測定能力結(jié)果的9小時時間期限內(nèi)進行藥效學(xué)評價。各制劑與安慰劑相比在所有功效測定結(jié)果方面均有統(tǒng)計學(xué)差異。各功效評價結(jié)果表明“A”和“B”制劑在有關(guān)注意力方面均顯示出類似性。根據(jù)注意力和能力結(jié)果顯示，看起來使用“A”制劑的兒童比服用“B”制劑的兒童在動手方面注意力更為集中且試圖在4-6小時內(nèi)盡可能更快地解決更多的數(shù)學(xué)難題。
本發(fā)明并不限于本文所述的特定實施方案的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可以根據(jù)上述描述和下面的權(quán)利要求對包括本文所述的那些技術(shù)方案在內(nèi)的本發(fā)明作各種修改。
權(quán)利要求
1.一種多顆粒改進釋放組合物，它含有至少一種活性組分并具有包括含第一部分活性組分顆粒群的第一種成分和至少一種后續(xù)成分，各后續(xù)成分包括含活性組分的后續(xù)顆粒群，第一種成分和后續(xù)成分中包含的活性組分相同或不同；其中至少一種活性組分的后續(xù)顆粒群進一步包括改進釋放包衣層或另一方面或另外的改進釋放基質(zhì)物質(zhì)，使得在對受試者口服轉(zhuǎn)運后該組合物以一種搏動方式釋放活性組分或多種活性組分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述組合物包括第一種成分和一種后續(xù)成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述的第一種成分包括一種即時釋放組分且后續(xù)成分是一種改進釋放成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述的改進釋放成分包括具有改進釋放包衣層的顆粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述的改進釋放成分包括改進釋放基質(zhì)物質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述的第一部分含活性組分的顆粒群和至少一種含活性組分的后續(xù)顆粒群包括相同的活性組分。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述的第一部分含活性組分的顆粒群含有兩種或多種活性組分。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述的至少一種含活性組分的后續(xù)顆粒群含有兩種或多種活性組分。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述的活性組分基本上包括一種光學(xué)純的對映體或?qū)τ丑w的混合物、外消旋物或其它形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述第一種成分和后續(xù)成分中的至少一種進一步包括一種促進劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述第一種成分和后續(xù)成分中包含的活性組分的量相同或不同。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述各成分中包含的活性組分的量約為0.1mg-約1g。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述的活性組分是哌醋甲酯或其藥物上可接受的鹽、其對映體或?qū)τ丑w的混合物或這些物質(zhì)的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述的第一部分和后續(xù)的含活性組分的顆粒群在體外具有不同的溶解分布。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多顆粒改進釋放組合物，其中所述的第一種成分是一種即時釋放成分且至少一種后續(xù)成分是一種改進釋放成分。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的多顆粒改進釋放組合物，在起作用過程中，它可在從含活性組分的后續(xù)顆粒群中釋放活性組分前基本上從第一部分含活性組分的顆粒群中釋放所有的活性組分。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多顆粒改進釋放組合物，其中活性組分在受試者中的體內(nèi)釋放類似于以兩種或多種劑量即時釋放形式活性組分的形式給予相同活性組分的體內(nèi)釋放。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的多顆粒改進釋放組合物，其中活性組分在受試者中的體內(nèi)釋放類似于以兩種或多種劑量即時釋放形式活性組分的形式給予相同活性組分的體內(nèi)釋放。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的多顆粒改進釋放組合物，其中在體外水介質(zhì)中的溶解分布方式使得在第一部分含活性組分的顆粒群中包含的約50％-100％的活性組分在給予該組合物的4小時內(nèi)被釋放出來；且在含活性組分的后續(xù)顆粒群中包含的約30％-100％的活性組分在給予該組合物的4-8小時內(nèi)被釋放出來。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的多顆粒改進釋放組合物，其中在體外水介質(zhì)中的溶解分布方式使得在第一部分含活性組分的顆粒群中包含的約80％-100％的活性組分在給予該組合物的4小時內(nèi)被釋放出來且在含活性組分的后續(xù)顆粒群中包含的約60％-100％的活性組分在給予該組合物的4-8小時內(nèi)被釋放出來。
21.一種包括權(quán)利要求1的多顆粒改進釋放組合物的固體口服劑型。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的固體口服劑型，它包括填入硬膠囊或軟膠囊中的第一部分和后續(xù)的含活性組分的顆粒的摻合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的固體口服劑型，其中將第一種成分和后續(xù)成分分別和獨立地壓制成微片并填入硬膠囊或軟膠囊。
24.根據(jù)權(quán)利要求2 1所述的固體口服劑型，其中將所述的第一種成分壓制成多層片的第一層并將至少一種后續(xù)成分壓制成多層片的后續(xù)層。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的固體口服劑型，其中將第一種成分和后續(xù)成分制成快速溶解的劑型。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的固體口服劑型，其中所述的快速溶解劑型是速溶片劑型。
27.權(quán)利要求1的多顆粒改進釋放組合物在制備用于治療以患者對該組合物中包含的至少一種活性組分產(chǎn)生耐藥性為特征的疾病的藥劑中的用途。
28.權(quán)利要求1的多顆粒改進釋放組合物在制備用于治療注意力不集中疾病的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求13的多顆粒改進釋放組合物在制備用于治療注意力不集中疾病的藥物中的用途。
30.一種治療以患者對治療疾病過程中給予的活性組分產(chǎn)生耐藥性為特征的疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的多顆粒改進釋放組合物的步驟。
31.一種治療注意力不集中疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的多顆粒改進釋放組合物的步驟。
32.一種治療注意力不集中疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求13的多顆粒改進釋放組合物的步驟。
33.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，物質(zhì)所述的改進釋放成分包括一種pH依賴性聚合物，它在延緩時間后從改進釋放成分中以脈沖方式釋放活性組分。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述的pH依賴性聚合物包衣層包括甲基丙烯酸酯共聚物。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述的pH依賴性聚合物包衣層包括甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸銨共聚物的混合物，其含有量足以在延緩時間后實現(xiàn)從改進釋放成分中以脈沖方式釋放活性組分。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中甲基丙烯酸酯與甲基丙烯酸銨共聚物的比例為1∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在起作用過程中以脈沖或雙峰方式釋放活性組分的多顆粒改進釋放組合物。該多顆粒改進釋放組合物包括即時釋放的成分和改進釋放的成分；所述的即時釋放成分包括第一種含有活性組分的顆粒群且所述的改進釋放成分包括第二種含有活性組分的用控釋包衣層包衣的顆粒群；其中即時釋放和改進釋放成分聯(lián)用可在起作用的過程中以脈沖或雙峰方式釋放活性組分。本發(fā)明還涉及一種含有這類多顆粒改進釋放組合物的固體口服劑型。由該多顆粒改進釋放組合物達到的血漿分布有利于降低患者對所述活性組分的耐藥性并通過減少給藥頻率而增加患者的配合性。
文檔編號A61K9/26GK1403076SQ0213221
公開日2003年3月19日 申請日期2002年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月2日
發(fā)明者J·G·德瓦尼, N·M·M·梵寧, P·斯塔克, G·S·雷克希 申請人:伊蘭公司，Plc