專利名稱：藥物輸送系統(tǒng)——固體納米藥物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物輸送系統(tǒng)，將難溶性有機(jī)藥物制備為固體納米藥物的基質(zhì)(載體)配方、制備(生產(chǎn))方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
水中難溶性藥物常規(guī)方法的配方制劑，生物利用度差且高度可變，影響藥效，對(duì)于新的活性化合物則會(huì)影響臨床前篩選和臨床試驗(yàn)的結(jié)果，甚至造成篩選的失誤。據(jù)報(bào)道，估計(jì)約有40％通過(guò)組合化學(xué)篩選的活性物質(zhì)難溶于水，這與臨床應(yīng)用的難溶藥物所占比例基本相同。由此可見(jiàn)，“增溶”無(wú)疑是藥物研究的重大課題。近年來(lái)研究的熱點(diǎn)除制備為水溶性配合物等方法外，一項(xiàng)新發(fā)展是納米技術(shù)。這種技術(shù)是利用物理或物理化學(xué)的方法，將藥物高度分散為穩(wěn)定的亞微米顆粒(納米晶)，使藥物具有諸多新特性，如增加溶解度，顯著提高生物利用度，穩(wěn)定和提高藥效，賦予靶向性，緩釋和延效等。經(jīng)這樣處理的藥物可用于加工胃腸道和胃腸道外用藥，特別是靜脈輸注用藥等劑型，發(fā)展前景廣闊。
納米技術(shù)的成功與否目前主要決定于制備技術(shù)的效率、是否適合大規(guī)模生產(chǎn)及生產(chǎn)成本、特別是所采用載體的安全性(是否被認(rèn)可)以及所能加工的制劑劑型。就生產(chǎn)技術(shù)而言，已用于生產(chǎn)的主要有研磨法。如Elan公司的NanoCrystal技術(shù)(在穩(wěn)定劑存在下制備納米晶)，另一類是超臨界流體技術(shù)，以及一些派生的類似技術(shù)。Elan公司用NanoCrystal技術(shù)生產(chǎn)的片劑西羅莫司(Sirolimus免疫抑制劑)于2001年上市，為納米技術(shù)藥物首例上市，尚有其他品種在開(kāi)發(fā)中。以上方法都需要專有設(shè)備和專門(mén)的技術(shù)，一般制藥企業(yè)難以掌握。
常規(guī)的制藥方法以種種賦形劑作載體的納米藥物制劑，由于載體(賦形劑)和制備方法尚不能適合臨床需要和適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，多數(shù)處于研究階段。
我們按超分子化學(xué)的原理，將羥丙基倍他環(huán)糊精在溶液中形成膠束(膠束內(nèi)呈疏水性，外圍親水，其大小在5～10nm之間)，磷脂在水中形成囊泡(微泡體——脂質(zhì)體，囊泡內(nèi)核為水，外圍親脂，內(nèi)核直徑視不同情況可有20～30nm，數(shù)十、直至數(shù)百納米)，這兩種特性用適宜的表面活性劑將其融合，在水溶液中構(gòu)成一種多元的穩(wěn)定的雙親(親水、親脂)體系，由于膠束、囊泡都可以包容藥物分子形成配合物，依分子識(shí)別和組裝的原理，將藥物結(jié)合進(jìn)該系統(tǒng)，藥物以分子態(tài)存在其中。再將其制成疏松多孔的固體無(wú)菌顆?；蚍勰?。這種顆?；蚍勰┰谒辛⒓慈芙猓纬晌⑷?，亞微乳狀液。由于羥丙基倍他環(huán)糊精和磷脂都具有阻止藥物分子聚集的性能及在穩(wěn)定劑的存在下，藥物在溶液中以20～30～50直至約300nm，平均100～200nm的粒徑，相對(duì)穩(wěn)定地混懸在溶液中。這種納米藥物具速釋性，制成的片劑為口融片，速釋高效，作靜脈輸注具有長(zhǎng)循環(huán)性及靶向性等。這種工藝方法，采用常規(guī)的制藥設(shè)備，可大規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品的性狀穩(wěn)定，可直接或二次加工制備供注射或口服的多種制劑，是制備納米藥物的獨(dú)特和普遍適用的，低成本的方法。
按本法制備的注射用紫杉醇(紫杉醇納米粒)抗腫瘤作用試驗(yàn)(藥效實(shí)驗(yàn))，選用三種瘤株，肝癌(H22)，肉瘤(S-180)，肺癌(Lewis LungCancer，LLC)，在ICR種及C57BL/6種小鼠接種，于次日給藥作藥效試驗(yàn)——抑瘤試驗(yàn)，與臨床應(yīng)用的紫杉醇注射液(北京協(xié)和藥廠，批號(hào)020202)比較，按臨床劑量和濃度以靜脈注射，腹腔注射，灌胃三種途徑給藥，試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明抑瘤率優(yōu)于市售制劑。
兩種制劑的小鼠急性毒性試驗(yàn)LD50分別為84.73mg/kg和84.55mg/kg兩者無(wú)差別。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種按上述超分子化學(xué)原理，將難溶于水的有機(jī)藥物制備成新型固體納米藥物的方法，使難溶藥物顯著增加水中溶解度，溶解速度，并具靶向性及一定程度的緩釋和延效作用，以穩(wěn)定和提高藥效?？芍苯臃盅b制備注射用針劑，也可用于二次加工制備供口服的片劑、膠囊、顆粒劑以及其他多種劑型。本發(fā)明采用常用的安全的輔料及常規(guī)設(shè)備，是一種廣泛適用和高效、低成本的制備方法。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案為(一)配方配方1主要包含基質(zhì)、表面活性劑；配方2主要包含基質(zhì)、表面活性劑、穩(wěn)定劑。
基質(zhì)為羥丙基倍他環(huán)糊精或羥丙基倍他環(huán)糊精與磷脂類(如豆磷脂，主含卵磷脂等)，兩者的質(zhì)量比為1∶0.05～0.3，可在保持制品為可壓性固體的情況下加以調(diào)整；表面活性劑可以為吐溫80，O/W型，其用量視不同藥物經(jīng)試驗(yàn)確定；穩(wěn)定劑可以為聚維酮(PVP K30；K15)或右旋糖酐40、70等，其用量經(jīng)試驗(yàn)確定。
羥丙基倍他環(huán)糊精與磷脂配合的基質(zhì)可以是水溶性的，溶于水為透明溶液或透明的微乳，結(jié)合進(jìn)藥物后，液態(tài)時(shí)(親水有機(jī)溶劑)為透明的溶液，加熱下減壓濃縮時(shí)經(jīng)透明或半透明玻璃狀過(guò)程，固化，膨化干燥后呈疏松，多孔的固體，易于粉碎成顆粒或粉末，加水迅速溶解為微乳或亞微乳，藥物以納米粒狀態(tài)混懸于溶液中，透視電鏡測(cè)定其粒徑分布在20～300nm之間，并在數(shù)小時(shí)，數(shù)日或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定。篩選和評(píng)定基質(zhì)配方的指標(biāo)是載藥量；粒徑及粒徑分布；混懸穩(wěn)定性等。
采用的基質(zhì)及相關(guān)試劑均為生理相容性的，并經(jīng)臨床多年應(yīng)用證實(shí)其安全可靠。調(diào)整基質(zhì)配方可在一定范圍控制藥物粒子的粒徑，以便適應(yīng)不同藥物靶組織的要求。由于該基質(zhì)含多羥基，按文獻(xiàn)和試驗(yàn)證明，作靜脈輸注具有長(zhǎng)循環(huán)的特性(即隱形性)。
(二)制備方法在30～100℃加熱條件和潔凈環(huán)境(萬(wàn)級(jí))下，按配方依序?qū)⒒|(zhì)溶于水或親水性有機(jī)溶劑(如適當(dāng)濃度的乙醇中)，加入藥物和表面活性劑、穩(wěn)定劑，必要時(shí)調(diào)節(jié)酸度，攪拌使完全溶解，脫色，脫熱原，過(guò)濾除菌，澄清液在加熱下減壓濃縮，固化，膨化，干燥。出料，粉碎為顆粒和粉末，供制劑。
流程如下在潔凈環(huán)境(萬(wàn)級(jí))下 制品可直接或二次加工為制劑1.直接分裝制備注射用粉針劑；2.加入輔料制備各種口服制劑；3.制成各種液體藥劑等等。
應(yīng)用實(shí)例(基質(zhì)配方為質(zhì)量比)1.注射用紫杉醇 規(guī)格30mg/2.5g基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精60磷脂8吐溫80 9主要參數(shù)載藥量％1.22.注射用蒿甲醚規(guī)格60mg/2.2g基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精31.5磷脂3吐溫80 1.5主要參數(shù)載藥量％2.7
3.注射用雙氫青蒿素 規(guī)格40mg/1.5g基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精 31.5磷脂 3吐溫80 3主要參數(shù)載藥量％ 2.74.白消安規(guī)格2mg基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精 17磷脂 1.7吐溫80 0.75主要參數(shù)載藥量％ 5.15.注射用尼莫地平規(guī)格12mg/0.9g基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精 64磷脂 3.5吐溫80 5主要參數(shù)載藥量％ 1.36.尼莫地平供口服制劑 規(guī)格20mg/片基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精 7.5磷脂 1.0檸檬酸 0.5吐溫80 1.0主要參數(shù)載藥量％ 107.尼群地平供口服制劑 規(guī)格10mg/片基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精 13.5磷脂 1.0檸檬酸0.5吐溫801.0主要參數(shù)載藥量％ 6.38.注射用地西泮 規(guī)格10mg/0.1g基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精 8磷脂 1主要參數(shù)載藥量％ 119.注射用桂利嗪 規(guī)格20mg/0.22g基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精 8磷脂 1吐溫800.5主要參數(shù)載藥量％ 10.510.硝苯地平規(guī)格5，10，20mg/片基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精 8磷脂 1.0聚維酮2吐溫802主要參數(shù)載藥量％ 7.711.洛伐他汀基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精 36.5
磷脂 1.0吐溫801.5主要參數(shù)載藥量％ 2.512、辛伐他汀基質(zhì)配方羥丙基倍他環(huán)糊精 36.5磷脂 1.0吐溫801.5主要參數(shù)載藥量％ 2.權(quán)利要求
1.固體納米藥物的制備方法，其特征在于，配方為配方1主要包含基質(zhì)、表面活性劑；配方2主要包含基質(zhì)、表面活性劑、穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體納米藥物的制備方法，其特征在于，制備過(guò)程為在加熱條件和潔凈環(huán)境下，按上述配方依序?qū)⒒|(zhì)溶于水或親水性有機(jī)溶劑，加入藥物和表面活性劑、穩(wěn)定劑，必要時(shí)調(diào)節(jié)酸度，攪拌使完全溶解，脫色，脫熱原，過(guò)濾除菌，澄清液在加熱下減壓濃縮，固化，膨化，干燥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的固體納米藥物的制備方法，其特征在于，所述基質(zhì)為羥丙基倍他環(huán)糊精或羥丙基倍他環(huán)糊精與磷脂類的結(jié)合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體納米藥物的制備方法，其特征在于，羥丙基倍他環(huán)糊精與磷脂類的質(zhì)量比為1∶0.05～0.3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的固體納米藥物的制備方法，其特征在于，表面活性劑可以為吐溫80，其用量視不同藥物經(jīng)試驗(yàn)確定。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的固體納米藥物的制備方法，其特征在于，穩(wěn)定劑可以為聚維酮(PVP)或右旋糖酐40、70等，其用量經(jīng)試驗(yàn)確定。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體納米藥物的制備方法，其特征在于，制備是于潔凈環(huán)境中，30～100℃的條件下進(jìn)行的無(wú)菌制備。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的固體納米藥物的制備方法，其特征在于，制備的固體納米藥物，直接用于注射用粉針劑或加輔料后制備片劑、膠囊劑等口服固體制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的固體納米藥物的制備方法，其特征在于，制備的固體納米藥物，用于溶解后制備各種液體制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的固體納米藥物的制備方法，其特征在于，制備的固體納米藥物溶解后用于制備各種凍干制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的固體納米藥物的制備方法，其特征在于，制備的納米藥物制劑，可以是以下各納米藥物A、紫杉醇(Pactitexel，Taxol)制劑；B、蒿甲醚(Artemether)制劑；C、雙氫青蒿素(Dihydroartemusinine)制劑；D、白消安(Busulfan)制劑；E、尼莫地平(Nimodipine)制劑；F、尼群地平(Nitrendipine)制劑；G、硝苯地平(Nifedipine)制劑；H、地西泮(Diazipam)制劑；I、桂利嗪(Cinnarizine)制劑；J、洛伐他汀(Lovastatine)制劑；K、辛伐他汀(Simvastatine)制劑。
全文摘要
一種藥物輸送系統(tǒng)，將難溶性藥物制備為固體納米藥物的基質(zhì)配方及制備方法。以羥丙基倍他環(huán)糊精與磷脂為基質(zhì)，方法依超分子化學(xué)膠束、囊泡等分子聚集體的特性，以親水性有機(jī)溶劑和水為條件，在加溫和減壓下制備。該納米藥物為疏松、多孔的無(wú)菌顆?；蚍勰苯庸╈o脈輸注制劑，具靶向性、一定的緩釋性和長(zhǎng)循環(huán)性。作口服固體制劑，可口融，具速釋性，速效和提高生物利用度。該納米藥物可采用安全的輔料和常規(guī)的設(shè)備和方法，普遍適用和易于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1475205SQ0212884
公開(kāi)日2004年2月18日 申請(qǐng)日期2002年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月15日
發(fā)明者劉云清, 劉西瑛, 劉煒, 劉彤 申請(qǐng)人:劉云清, 劉西瑛, 劉煒, 劉彤