專利名稱：預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防與疾病相關(guān)或由藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙的方法。
背景技術(shù)：
帕金森疾病(PD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，年齡超過(guò)65歲的人中有幾乎1％的人患此疾病(Tanner C.M.，Aston D.A.所著的，“Epidemiology ofParkinson’s disease and akinetic syndromes”，Curr.Opin.Neurol.，2000；13427-430)。最近，三項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在早期使用多巴胺激動(dòng)劑能夠確切地延遲運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)性并發(fā)癥的發(fā)生，這在帕金森疾病的治療上邁出了重要的一步(帕金森研究小組，Pramipexole vs levodopa as initialtreatment for Parkinson’s diseaseA randomized controlled trial，JAMA，2000；2841931-1938；Rascol O.，Brooks D.J.，Korczyn A.D.，De Deyn P.P.，Clarke C.E.，Lang A.E.，A five-year study of the incidence of dyskinesia inpatients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole orlevodopa，N.Engl.J.Med.，2000；3421484-1491；Rinne U.K.，Bracco F.，ChouzaC.，Dupont E.，Gershanik O.，Marti Masso J.F.等人，Early treatment ofParkinson’s disease with cabergoline delays the onset of motor complications.Results of a double-blind levodopa controlled trial.Drugs，1988；55(增刊1)23-30)。而且，這些研究表明對(duì)患者不補(bǔ)充左旋多巴(L-Dopa)而是使用多巴胺激動(dòng)劑單獨(dú)治療直至后續(xù)療程(3到5年)末，能進(jìn)一步減少其運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。然而，在Frucht S.，Rogers J.D.，Greene P.E.，Gordon M.F.，F(xiàn)ahn S.所著的“Falling asleep at the wheelmotor vehicle mishaps in persons takingpramipexole and ropinirole，Neurology，1999；521908-1910公開(kāi)了對(duì)服用普拉克索(pramipexole)和羅吡尼洛(ropinirole)的帕金森疾病患者中突然睡眠的發(fā)作(睡眠襲擊)的觀察，使得使用多巴胺激動(dòng)劑延遲運(yùn)動(dòng)障礙的早期希望至少暫時(shí)擱置。此外，事實(shí)上，隨著疾病的進(jìn)展，增加多巴胺激動(dòng)劑劑量的可能性因其副作用將大打折扣，因此通常引入左旋多巴來(lái)使臨床有益效果達(dá)到最大并可能最終導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。事實(shí)上，對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，左旋多巴療法被相當(dāng)普遍的運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)展所煩擾，在長(zhǎng)期給藥左旋多巴后，發(fā)生率在30％到80％之間(Blanchet P.J.，Allard P.，Gregoire L.，Tardif F.，Bedard P.J.著，“Risk factors for peak dose dyskinesia in 100levodopa-treated parkinsonian patients”，Can.J.Neurol.Sci，1996；23189-193；Fahn S.著，“The spectrum of levodopa-induced dyskinesias”，Ann.Neural.2000；47(增于1)S2-92000；Grandas F.，Galiano M.L.，Tabemero C.著，“Riskfactors for levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease”，J.Neurol.，1999；2461127-1133)。患上運(yùn)動(dòng)障礙將比帕金森神經(jīng)功能障礙本身更喪失行為能力，且其依然是藥物治療帕金森病的主要缺陷。這多少令人困惱不得不同意Ferreira J.J.和Rascol O.最近在Prevention and therapeutic strategiesfor levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease(Curr.Opin.Neurol.)，2000；13431-436中的綜述盡管全世界不同的研究小組作出了巨大的努力，我們依然沒(méi)有令人滿意的臨床上治療帕金森病的方法。因此，迫切需要找到一種避免運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(motor fluctuations)和運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生的預(yù)防措施。
人們尚未完全理解構(gòu)成左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙基礎(chǔ)的機(jī)制。幾條線索最近顯示，作為慢性的、間歇性的左旋多巴療法的結(jié)果而引起的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能的改變可能起著重要的作用。的確，多巴胺消耗及后繼的左旋多巴治療誘導(dǎo)了紋狀體的適應(yīng)性變化，包括紋狀體的谷氨酸能(glutamatergic)功能的變化。在用左旋多巴治療帕金森病患者中，對(duì)死后組織進(jìn)行分析顯示與紋狀體NMDA的結(jié)合增加了，而不是與kainate或者AMPA受體的結(jié)合增加(Ulsa.J.，Weihmuller F.B.，Brunner L.C.，JoyceJ.N.，Mashall J.F.，Cotman C.W.著，“Selective increase of NMDA-sensitiveglutamate binding in the striatum of Parkinson’s disease，Alzheimer’s disease，and mixed Parkinson’s disease/Alzheimer’s disease patientsanautoradiographic study”，J.Neurosci.，1994；146317-624)。而且，在運(yùn)動(dòng)障礙的MPTP靈長(zhǎng)目動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了紋狀體NR2B亞單元的上調(diào)(Di Paolo T.，Calon F.，Morissette M.，Ghribi O.，Grondin R.，Goulet G.等著，“Striatalglutamate receptors in dyskinetic MPTP monkeys”，Soc.Neurosci，2000；NewOrleans)，正如使用[3H]-Ro256981的定量放射自顯影法(quantitativeautoradiography)所揭示的，一種有效的和選擇性的含有BR2B亞單元的NMDA受體拮抗劑(Mutel V.，Buchy D.，Klingelschmidt A.，Messer J.，Bleuel Z.，Kemp J.A.，Richards J.G.著，“In vitro binding properties in rat brain of[3H]Ro25-6981，a potent and selective antagonist of NMDA receptors containingNR2B subunits”，J.Neurochem.，1998；702147-255)。在嚙齒類動(dòng)物的帕金森病模型中，(6-羥基多巴胺(6-OHDA)-受損的大鼠)，用左旋多巴重復(fù)給藥療法誘導(dǎo)加強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)應(yīng)答，以與擬多巴胺類藥物(dopamine-like agents)競(jìng)爭(zhēng)，這被暗示代表左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的相應(yīng)嚙齒類動(dòng)物部分(Henry B.，Crossman A.R.，Brotchie J.M.著，“Characterization of enhanced behavioralresponse to L-DOPA following repeated administration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson’s disease”，Exp.Neurol.，1998；151(2)(Jun)334-342)。在該大鼠模型中，受體結(jié)合的研究也證明了在長(zhǎng)期的左旋多巴給藥后NR2B亞單元表達(dá)有顯著的增加(Ravenscroft P.和Brotchie J.著，“Alterations in striatal NR1 and NR2B NMDA receptor subunitexpression in the 6-OHDA-lesioned rat model of L-DOPA-induced dyskinesia”，Parkinsonism & Related Disorders，1999；5(增刊)S42)。而且，有報(bào)道在中間刺狀輸出神經(jīng)元(medium spiny output neurons)中給予左旋多巴引起含NR2B的NMDA受體的酪氨酸磷酸化作用增強(qiáng)(Menegoz M.，Lau L.F.，HerveD.，Huganir R.L.，Girault J.A.著“Tyrosine phosphorylation of NMDA receptorin rat striatumeffects of 6-OH-dopamine lesions”，Neuroreport，1995；7125-128；Oh J.D.，Russell D.S.，Vaughan C.L.，Chase T.N.，Russell D.著，“Enhanced tyrosine phosphorylation of striatal NMDA receptor subunitseffectof dopaminergic denervation and L-DOPA administration”，Brain Res.，1998；813150-159；Dunah A.W.，Wang Y.，Yasuda R.P.，Kameyama K.，Huganir R.L.，Wolfe B.B.，Standaert D.G.著，“Alterations in subunit expression，composition，and phosphorylation of striatal N-methyl-D-aspartate glutamate receptors in a rat6-hydroxydopamine model of Parkinson’s disease”，Mol.Pharmacol.，2000；57342-352)。由于蛋白質(zhì)磷酸化作用用作NMDA受體的重要的調(diào)控機(jī)構(gòu)(Suen P.C.，Wu K.，Xu J.L.，Lin S.Y.，Levine E.S.，Black I.B.著，“NMDAreceptor subunits in the postsynaptic density of rat brainexpression andphosphorylation by endogenous protein kinases”，Brain Res.Mol.Brain Res，1998；59215-228)，其突觸功效增加(Chase T.N.，“The significance ofcontinuous dopaminergic stimulation in the treatment of Parkinson’s disease”，Drugs，1998；55(增刊1)1-9；Chase T.N.，Oh J.D.著，“Striatal dopamine-andglutamate-mediated dysregulation in experimental parkinsonism”，TrendsNeurosci.，2000；10(增刊)S86-91)。其他NMDA受體亞單元如NR1或NR2A同樣也由于去神經(jīng)支配及隨后的左旋多巴治療而改變，但是NR2B mRNA和蛋白質(zhì)水平和/或其酪氨酸磷酸化作用只在患有運(yùn)動(dòng)障礙的動(dòng)物中增加，暗示出一種原因性的關(guān)聯(lián)。因此，在持續(xù)性運(yùn)動(dòng)障礙的誘發(fā)及含有NR2B亞單元的NMDA受體的上調(diào)之間存在可能的關(guān)聯(lián)性。其他因素，包括NMDA受體的分布和/或偶聯(lián)功能的改變，可能有助于引起這些功能性的改變，這些改變可能最終導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的加劇(Dunah，同上，2000；Chase和Oh，同上.，2000)。
與上述觀察相符，使用NMDA受體拮抗劑在實(shí)驗(yàn)型帕金森神經(jīng)功能障礙及帕金森疾病患者的行為研究表明阻斷NMDA受體可能減少左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。在帕金森疾病患者中，NMDA受體拮抗劑，諸如右甲嗎喃(dextromethorphan)或金剛烷胺減少了左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生(Verhagen M.L.，Blanchet P.J.，van den Munckhof P.，Del Dotto P.，Natte R.，Chase T.N.著，“A trial of dextromethorphan in parkinsonian patients with motorresponse complications”，Mov.Disord.，1998a；13414-417；Verhagen M.L.，Del Dotto P.，Natte R.，van den Munckhof P.，Chase T.N.著，“Dextromethorphanimproves levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease”，Neurology，1998b；51203-206；Verhagen Metman L.，Del Dotto P.，van den Munckhof P.，F(xiàn)ang J.，Mouradian M.M.，Chase T.N.著，“Amantadine as treatment fordyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disease”，Neurology，1998c；501323-1326；Blanchet P.J.，Konitsiotis S.，Chase T.N.，著，“Amantadinereduces levodapa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys”，Mov.Disord.，1998；13798-802)，且在一項(xiàng)研究中，在用金剛烷胺對(duì)運(yùn)動(dòng)應(yīng)答并發(fā)癥治療開(kāi)始后，其有益效果能持續(xù)至少1年(Metman L.V.，Del Dotto P.，Lepoole K.，Konitsiotis S.，F(xiàn)ang J.，Chase T.N.著，“Amantadine for levodopa-induced dyskinesiasa 1-year follow-up study”，Arch.Neurol.，1999；561383-1386)。在PD的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，選擇性阻斷含NR2B亞單元的NMDA受體減少了運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生(Papa S.M.，Chase T.N.著，“Levodopa-induced dyskinesias improved by a glutamate antagonist in Parkinsonianmonkeys”，Ann.Neurol.，1996；39574-578)且產(chǎn)生了一種抗帕金森癥的效果(Steece-Collier K.，Chambers L.K.，Jaw-Tsai S.S.，Menniti F.S.，GreenamyreJ.T.，著，“Antiparkinsonian actions of CP-101，606，an antagonist of NR2Bsubunit-containing N-methyl-d-aspartate receptors”，Exp.Neurol.，2000；163239-43；Nash J.E.，F(xiàn)ox S.H.，Henry B.，Hill M.P.，Peggs D.，McGuire S.，ManeufY.等著，“Antiparkinsonian actions of ifenprodil in the MPTP-lesioned marmosetmodel of Parkinson’s disease”，Exp.Neurol.，2000；165136-142)。而且，當(dāng)被給予長(zhǎng)期間歇性的左旋多巴治療時(shí)，6-羥基多巴胺-損害的大鼠逐步開(kāi)始呈現(xiàn)對(duì)擬多巴胺藥的應(yīng)答變化(對(duì)多巴胺能的競(jìng)爭(zhēng)及其他變化的應(yīng)答時(shí)間縮短)，PD患者表現(xiàn)出對(duì)wearing-off和on-off現(xiàn)象的回憶(Papa S.M.，EngberT.M.，Kask A.M.，Chase T.N.著，“Motor fluctuations in levodopa treatedparkinsonian ratsrelation to lesion extent and treatment duration”，Brain Res.，1994，66269-74)。Chase和他在Bethesta的小組在該嚙齒類動(dòng)物模型中作出了努力以闡明NMDA受體在上述運(yùn)動(dòng)性并發(fā)癥中起作用的分子學(xué)機(jī)制。作者們發(fā)現(xiàn)通過(guò)全身給予MK-801，一種非選擇性的NMDA受體拮抗劑，不僅能完全逆轉(zhuǎn)左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(motor fluctuations)，更有意義的是還能被預(yù)防該運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(Boldry R.C.，Papa S.M.，Kask A.M.，Chase T.N.，著，“MK-801 reverses effects of chronic levodopa on D1 and D2 dopamineagonist-induced rotational behavior”，Brain Res.，1995；692(1-2)(Sep18)259-264；Marin C.，Papa S.，Engber T.M.，Bonastre M.，Tolosa E.，Chase T.N.著，“MK-801 prevents levodopa-induced motor response alterations inparkinsonian rats”，Brain Res.，1996；736202-205；Papa S.M.，Boldry R.C.，Engber T.M.，Kask A.M.，Chase T.N.著，“Reversal of levodopa-induced motorfluctuations in experimental parkinsonism by NMDA receptor blockade”，BrainRes.，1995；70113-18)。運(yùn)動(dòng)性波動(dòng)及運(yùn)動(dòng)障礙似乎有相同的病理生理學(xué)機(jī)理，即對(duì)由多巴胺引起紋狀體攝取谷氨酸能物質(zhì)的改變或不足選通(deficient gating)(Calon F.，Hadj T.A.，Blanchet P.J.，Morissette M.，Grondin R.，Goulet M.，Doucet J.P.等所著，“Dopamine-receptor stimulationbiobehavioraland biochemical consequences”，Trends Neurosci.，2000；23S92-100；Chase和Oh，同上，2000)。因此，將這些發(fā)現(xiàn)結(jié)合在一起可以提供有力的臨床/行為學(xué)上的證據(jù)，以證明NMDA受體的興奮和長(zhǎng)期服用左旋多巴產(chǎn)生的副作用之間的聯(lián)系。類似于在嚙齒類動(dòng)物上進(jìn)行的研究還擴(kuò)展到了靈長(zhǎng)目上。
由神經(jīng)毒素1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-苯基吡啶(MPTP)引起的帕金森神經(jīng)功能障礙的猴子提供了研究運(yùn)動(dòng)障礙的特殊工具，因?yàn)楫?dāng)長(zhǎng)期給予左旋多巴時(shí)，其呈現(xiàn)出不自覺(jué)的運(yùn)動(dòng)，在表型上與PD患者身上觀察到的運(yùn)動(dòng)障礙一致。在使用該模型的目前的研究工作中，人們調(diào)查研究了選擇性NMDA受體拮抗劑是否能防止運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。比較分成兩組的8例de novo (藥物純)帕金森癥猴。一組單獨(dú)接受左旋多巴治療，另一組給予左旋多巴和CI-1041(每一組中，n＝4)。CI-1041，是一種與艾芬地爾(ifenprodil)相關(guān)的取代哌啶，對(duì)由NR1A/2B克隆的NMDA受體具有＞1000-倍的選擇性(Whittemore E.R.，Ilyin V.I.，Woodward R.M.，著，“Electrophysiologicalcharacterization of CI-1041 on cloned and native NMDA receptors”，Soc.Neurosci.，2000；New Orleans)。它作為一種新的NMDA拮抗劑在變構(gòu)調(diào)節(jié)點(diǎn)起作用，它阻斷具有納摩爾親和力(24nM)的含NR2B的NMDA受體(Whittemore，同上，2000)。在MPTP治療的猴子上評(píng)估單獨(dú)使用CI-1041或聯(lián)用左旋多巴的抗帕金森疾病的效果。3-30mg/kg的CI-1041在單獨(dú)給藥的時(shí)候沒(méi)有表現(xiàn)出任何的抗帕金森疾病作用，且也不產(chǎn)生與左旋多巴的抗帕金森疾病作用相一致的變化(Christoffersen C.L.，Wright J.L.，Kesten S.R.，Meltzer L.T.著，“Effects of CI-1041，a selective NMDA 1A/2B receptorantagonist，in MPTP treated monkeys”，Soc.Neurosci.，2000；New Orleans)。然而，CI-1041在3只猴子中2只身上產(chǎn)生了左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的30％到50％的可重現(xiàn)性減輕。在6-羥基多巴胺損傷的偏側(cè)震顫麻痹大鼠模型中，CI-1041使得由左旋多巴引起的逆向旋轉(zhuǎn)(contraversive rotation)加強(qiáng)，且增加了旋轉(zhuǎn)的峰速度，延長(zhǎng)了持續(xù)時(shí)間(Serpa K.A.，Wright J.L.，Kesten S.R.，Meltzer L.T.著，“Antiparkinsonian(AP)effects of CI-1041(PD196860)，asubtype selective NMDA antagonist，in the 6-OHDA rat model”，Sci.Neurosci.，2000；New Orleans)。在重復(fù)的聯(lián)合給藥9天后保持了該效果。同樣地，由直接作用的多巴胺激動(dòng)劑SKF38393和喹吡羅(quinpirole)引起的CI-1041強(qiáng)化的旋轉(zhuǎn)表明抗帕金森疾病的效果并非歸結(jié)于對(duì)左旋多巴代謝的作用(Serpa，同上，2000)。當(dāng)單獨(dú)給予CI-1041時(shí)，它加強(qiáng)了contraversive和ipisiversive旋轉(zhuǎn)(Serpa，同上，2000)。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)聯(lián)用CI-1041的治療預(yù)防了運(yùn)動(dòng)障礙，這一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)結(jié)論性地指出了NMDA受體介導(dǎo)機(jī)制對(duì)左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的產(chǎn)生所起的作用，同時(shí)給出了進(jìn)一步的證據(jù)證明該不利(disabling)副作用的預(yù)防是可能的。
PCT國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO96/37226公開(kāi)了聯(lián)合使用位點(diǎn)選擇性NMDA受體拮抗劑和左旋多巴治療帕金森疾病的治療方法。給藥拮抗化合物允許使用較低劑量的左旋多巴。然而，這并非暗示可以給藥NR1A/2B位點(diǎn)選擇性NMDA受體拮抗化合物來(lái)預(yù)防伴隨著左旋多巴正常劑量而發(fā)生的副作用。
PCT國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO/US98/19357(在此引入作為參考)公開(kāi)了使用NR1A/2B位點(diǎn)選擇性NMDA受體拮抗化合物治療與疾病有關(guān)或藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙的治療方法。然而，這并非暗示可以給藥NR1A/2B位點(diǎn)選擇性NMDA受體拮抗劑來(lái)預(yù)防伴隨著左旋多巴正常劑量而發(fā)生的副作用，包括左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙。
需要應(yīng)用NR1A/2B位點(diǎn)選擇性NMDA受體拮抗劑化合物來(lái)預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙的方法，所述方法包含對(duì)受治療者，優(yōu)選患有該疾病的人給藥治療有效量的NR1A/2B位點(diǎn)選擇性NMDA拮抗劑化合物。
本發(fā)明還涉及NR1A/2B位點(diǎn)選擇性NMDA拮抗劑化合物在制備用于預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙的藥物組合物中的應(yīng)用。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物具有下列結(jié)構(gòu) 或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中R和R′獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、硝基、氰基、甲醛、醛胺、低級(jí)烷氧羰基甲基、羥基低級(jí)烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、鹵代烷基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷氨基或者低級(jí)烷氧基；R″和R獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、氨基、鹵代烷基、低級(jí)烷氨基或者低級(jí)烷氧基；X是氫或羥基；
Z是-CH2-或者-C(O)-；n的值為2到4；及Y是O，NH或S。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物選自6-{2-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲氧芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2-氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基)-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟代芐基)-4-羥基哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苯甲?；哙?1-基)-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，3-二氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，4-二氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-三氟甲基芐基)-哌啶-1-基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，6-二氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，4-二氯芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；N-(4-{1-[2-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-亞磺?；?乙基]哌啶-4-基甲基}苯基)乙酰胺；6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙烷亞磺酰基]-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮；5-氯-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；(+)-6-{2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；(-)-6-{2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮及其可藥用鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物是6-[2-[4-(4-氟代-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮或其可藥用鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物是 或者其可藥用鹽，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為芳基或者雜芳基，每個(gè)基團(tuán)可各自獨(dú)立地被1-3個(gè)羥基、烷基、鹵素、硝基、氰基、甲醛、醛肟、低級(jí)烷氧基羰甲基、羥基低級(jí)烷基、氨基羰甲基、肼基羰甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、鹵代烷基、低級(jí)烷基氨基、或者低級(jí)烷氧基取代；X是-(CHR3)m-，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、羥基、或者具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；且m的值為0或者1；每個(gè)R2獨(dú)立地為氫、羥基、或者具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；n的值為1，2，3，或者4；Y是C≡C，O，及SOp，其中p是0，1或2，NR4，其中R4是氫或者具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，或者一個(gè)單鍵；以及R5是氫或者羥基。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物具有選自如下所列的結(jié)構(gòu)、它們的立體異構(gòu)體和它們的可藥用鹽 α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙醇； α-(4-羥基苯基)-β-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶乙醇； 4-羥基-α-(4-羥基苯基)-β-甲基-4-苯基-1-哌啶乙醇；
3-[4-(4-苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-苯并二氫吡喃-4，7-二醇；和 和α-(4-羥基苯基)-β-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶丙醇。
附圖描述

圖1顯示單獨(dú)或同時(shí)使用CI-1041時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙的應(yīng)答狀況，其中在對(duì)猴子給予治療后，計(jì)算出所有猴子在觀察效果期間得到的運(yùn)動(dòng)障礙的最大得分的平均值。然后使用非參數(shù)的(nonparametric)Mann-Whitney非配對(duì)試驗(yàn)(nonpaired test)將這些平均得分進(jìn)行比較。相對(duì)于左旋多巴(L-Dopa)組，得分±SEM，*P＜0.018。
圖2顯示抗帕金森的應(yīng)答狀況，其中在對(duì)猴子給予治療后，計(jì)算出所有猴子在觀察效果期間得到的運(yùn)動(dòng)障礙的最低得分的平均值。然后使用非參數(shù)的Friedman和Mann-Whitney試驗(yàn)進(jìn)行比較。與對(duì)照組相比較，帕金森癥的得分均值±SEM；*P＜0.05且**P＜0.01。在對(duì)猴子給予治療后，計(jì)算出所有猴子在最大效應(yīng)時(shí)段1小時(shí)期間各自記錄的總運(yùn)動(dòng)數(shù)(totalmobility counts)(B)的平均值。采用ANOVA方法比較這些平均值和運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)數(shù)的重復(fù)測(cè)量值，接著進(jìn)行PLSD(最低位差)測(cè)試。與對(duì)照組比較，運(yùn)動(dòng)數(shù)±SEM，*P＜0.05且**P＜0.01。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的方法中，通過(guò)給予治療有效量的NR1A/2B位點(diǎn)選擇性NMDA受體拮抗化合物來(lái)預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙。
術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”、“防止”、“阻止”和“避免”包括，預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)展和/或初現(xiàn)的有預(yù)防作用的(如預(yù)防性的)和減緩性的治療，或者是提供預(yù)防性的或者減緩性的治療的行為。
術(shù)語(yǔ)“受治療者”指動(dòng)物，尤其為哺乳動(dòng)物。優(yōu)選的受治療者是人。
在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物是 或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中R和R′獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、硝基、氰基、甲醛(carboxaldehyde)、醛胺(aldehyde amine)、低級(jí)烷氧羰基甲基、羥基低級(jí)烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、鹵代烷基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷氨基或者低級(jí)烷氧基；R″和R獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、氨基、鹵代烷基、低級(jí)烷氨基或者低級(jí)烷氧基；X是氫或羥基；Z是-CH2-或者-C(O)-；n的值為2到4；及Y是O，NH或S，其在WO00/00197中公開(kāi)，公開(kāi)內(nèi)容在此引入作為參考。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述化合物選自6-{2-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲氧芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2-氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基)-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟代芐基)-4-羥基哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苯甲?；哙?1-基)-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，3-二氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，4-二氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-三氟甲基芐基)-哌啶-1-基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，6-二氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，4-二氯芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；N-(4-{1-[2-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-亞磺?；?乙基]哌啶-4-基甲基}苯基)乙酰胺；6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙烷亞磺?；鵠-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮；5-氯-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；(+)-6-{2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；(-)-6-{2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮及其可藥用鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，所述化合物是6-[2-[-(4-氟代-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮或其可藥用鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物是 或者其可藥用鹽，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為芳基或者雜芳基，每個(gè)基團(tuán)可各自獨(dú)立地被1-3個(gè)羥基、烷基、鹵素、硝基、氰基、甲醛、醛肟、低級(jí)烷氧基羰甲基、羥基低級(jí)烷基、氨基羰甲基、肼基羰甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、鹵代烷基、低級(jí)烷基氨基、或者低級(jí)烷氧基取代；X是-(CHR3)m-，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、羥基、或者具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；且m的值為0或者1；每個(gè)R2獨(dú)立地為氫、羥基、或者具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；n的值為1，2，3，或者4；Y是C≡C，O，及SOp，其中p是0，1或2，NR4，其中R4是氫或者具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，或者一個(gè)單鍵；以及R5是氫或者羥基，其在PCT國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO97/23216和WO97-23214中公開(kāi)，公開(kāi)內(nèi)容在此引入作為參考。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物選自如下所列的結(jié)構(gòu)和名稱、它們的立體異構(gòu)體和它們的可藥用鹽
α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙醇(Eliprodil，可從Synthelabo，Inc.購(gòu)得，且公開(kāi)在美國(guó)專利No.5547963中) α-(4-羥基苯基)-β-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶乙醇(芐哌酚醇(Ifenprodil)，可從Synthelabo，Inc.購(gòu)得，且公開(kāi)在美國(guó)專利No.3509164中) 4-羥基-α-(4-羥基苯基)-β-甲基-4-苯基-1-哌啶乙醇(旋光形式CP-101,606，可從Pfizer，Inc.購(gòu)得，且公開(kāi)在美國(guó)專利No.5272160中) 3-[4-(4-苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-苯并二氫吡喃-4，7-二羥基(旋光形式CP-283,097，可從Pfizer，Inc.購(gòu)得) α-(4-羥基苯基)-β-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶丙醇(旋光形式Ro 25-6981，可從Hoffmann-La Roche購(gòu)得，且公開(kāi)在歐洲專利申請(qǐng)EP648744中)本發(fā)明所述方法中用于給藥的最優(yōu)選的化合物是1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下 和1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-(4-氟芐基)-4-羥基-哌啶鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下 和CP-101606，[S-(R*，R*)]-4-羥基-α-(4-羥基苯基)-β-甲基-4-苯基-1-哌啶乙醇，其結(jié)構(gòu)式如下 且公開(kāi)在PCT申請(qǐng)WO 96/37226中，所公開(kāi)的內(nèi)容在此作為參考。
本發(fā)明的方法還包括在給藥左旋多巴、阿樸嗎啡(apomorphine)、普拉克索(pramipexole)、羅吡洛爾(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、溴隱停(bromocryptine)、培高利特(pergolide)、U-91356A、SKF38393、SKF82958、A-77636、A-86929、CY-208-243、任何其他選擇性的或非選擇性的多巴胺或其他組合的多巴胺D1、D2、D3、D4、或D5受體激動(dòng)劑的化合物，或其組合之前或者同時(shí)給藥上述化合物或組合物，用以預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)展和/或初發(fā)癥狀。
本發(fā)明的范圍還包括上文所述化合物的無(wú)毒的可藥用的鹽類的用途。酸加成鹽類可通過(guò)將本發(fā)明所用的特定化合物溶液與可藥用的無(wú)毒性酸，如鹽酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等的溶液混合而制得。
本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)任何能達(dá)到預(yù)期目的的任何方式給藥。比如，可以非腸道的、皮下的、靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、經(jīng)皮或者頰內(nèi)給藥的途徑給藥?；蛘呋蛲瑫r(shí)，也可通過(guò)口服途徑給藥。給藥劑量依賴于接受者的年齡、健康狀況和體重，與之同時(shí)治療的種類，如果有的話，治療的頻率、及期望效果的性質(zhì)。
本發(fā)明方法中用于口服給藥的合適的劑量水平范圍在大約100mg/劑到約1000mg/劑。用于皮下給藥時(shí)，合適的水平在大約1mg/劑到大約200mg/劑。
以下實(shí)施例用以闡明本發(fā)明的某些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
，并非意味著對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1材料和方法動(dòng)物及預(yù)處理按照加拿大動(dòng)物保護(hù)委員會(huì)(Canadian Council on Animal care)的標(biāo)準(zhǔn)，使用八只體重在3.0到3.5kg的雌性cynomolgus(Macaca fascicularis)猴子進(jìn)行試驗(yàn)。它們被隔離的圈養(yǎng)在溫控的房間內(nèi)裝有電動(dòng)的監(jiān)控系統(tǒng)(Datascience，St.Paul，明尼蘇達(dá)州)的單獨(dú)的觀察籠內(nèi)，給予12小時(shí)的光照/黑暗循環(huán)(光照從6AM到6PM)。它們每天只在下午進(jìn)食(驗(yàn)證合格的靈長(zhǎng)類雜食(chow)和水果)一次，而水可以隨意提供。最初所有的動(dòng)物都用溶于無(wú)菌水中的神經(jīng)毒素MPTP(Sigma-Aldrich Canada Ltd，Oakville，Ontario)，并以0.5mg/24小時(shí)的劑量使用Alzet微型泵連續(xù)注射。一般來(lái)說(shuō)，需要2到4星期的時(shí)間來(lái)誘發(fā)持續(xù)性的帕金森癥特征。此MPTP傳輸方法能被很好地接受，且能減少誘發(fā)帕金森綜合征的時(shí)間和操作MPTP的危險(xiǎn)。在有些動(dòng)物上觀察到病情恢復(fù)的現(xiàn)象，此種情況下每周給予2mg MPTP一次，持續(xù)1到3周。達(dá)到該目的所需的累積劑量和時(shí)間平均分別為15.6±2.4mg和4.2±1月。使用下文描述的運(yùn)動(dòng)障礙等級(jí)表(disability scale)對(duì)動(dòng)物每周進(jìn)行幾次記分，其中正常狀態(tài)為0到2，最嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙是16。在雙向(bilateral)帕金森綜合征穩(wěn)定(即分值為8或更大的不變的運(yùn)動(dòng)障礙得分超過(guò)一個(gè)月)后開(kāi)始治療。在穩(wěn)定的帕金森綜合征加劇后，此項(xiàng)研究持續(xù)進(jìn)行數(shù)月(關(guān)于動(dòng)物表征的詳細(xì)描述見(jiàn)表1)。
表1 動(dòng)物的特性分析及行為測(cè)評(píng)概述

*P＜0.05，相對(duì)于左旋多巴組使用無(wú)參數(shù)的Mann-Whintey試驗(yàn)法在兩組內(nèi)比較每一參數(shù)的均值±SEM。
NS不顯著試驗(yàn)藥物治療在此項(xiàng)研究中，動(dòng)物按照每四個(gè)一組被分成兩個(gè)治療組。在每個(gè)治療組中的動(dòng)物具有從中度到嚴(yán)重的帕金森綜合征，這樣的分組使得有可能干擾運(yùn)動(dòng)障礙誘發(fā)的不同參數(shù)(基線帕金森癥得分、在MPTP給藥后發(fā)現(xiàn)病情恢復(fù)的時(shí)間、總MPTP劑量等)對(duì)于兩組來(lái)說(shuō)是相似的(見(jiàn)表1)。單獨(dú)給藥左旋多巴/芐絲肼長(zhǎng)期每天口服治療開(kāi)始左旋多巴組(100/25mg；Prolopa)(Hoffmann-La Roche Limited，Mississauga，Ontario)。左旋多巴/CI-1041組被給藥左旋多巴(相同劑量)與CI-1041(劑量為10mg/kg)。CI-1041被溶解且經(jīng)口服給藥。在試驗(yàn)期間，在930AM給予藥物，觀察動(dòng)物的自發(fā)行為直至所給藥物的效力終止。在兩組中，連續(xù)28天治療動(dòng)物。
應(yīng)答的評(píng)估使用MPTP猴子的異常運(yùn)動(dòng)障礙等級(jí)表(Hadj T.A.，Gregoire L.，Bangassoro E.，Bedard P.J.，“Sustained cabergoline treatment reverseslevodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys”，Clin.Neuropharmacol.，2000；23195-202)，評(píng)估MPTP暴露后產(chǎn)生的帕金森綜合征，和在單獨(dú)或與CI-1041聯(lián)合給予左旋多巴/芐絲肼后帕金森綜合征的減輕情況，由兩位有經(jīng)驗(yàn)的雙盲(blinded)觀察員按以下方法評(píng)估(a)姿勢(shì)正常＝0，間斷性的彎曲＝1，持續(xù)性的彎曲＝2，屈膝(crouched)＝3；(b)運(yùn)動(dòng)性正常＝0，輕微降低＝1，中度降低＝2，重度降低＝3；(c)步態(tài)(gait)正常＝0，緩慢＝2，非常緩慢＝2，非常慢，伴有滯硬＝3；(d)震顫無(wú)＝0，輕微動(dòng)作震顫＝1，中度動(dòng)作震顫＝2，靜止震顫＝3；(e)攀登動(dòng)作有＝0，無(wú)＝1；(f)梳理動(dòng)作(grooming)有＝0，無(wú)＝1；(g)發(fā)音(vocalization)有＝0，無(wú)＝1；(h)社會(huì)交往有＝0，無(wú)＝1。每30分鐘給一次記分，反映前半小時(shí)的觀察。最高的運(yùn)動(dòng)障礙得分是16。
以下列方式每30分鐘還測(cè)量每一體節(jié)(body segment)的運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度，這些體節(jié)是臉部、頸部、軀干、手臂、腿部無(wú)＝0；輕度＝1；中度＝2；重度＝3。所給體節(jié)的輕度、中度和重度運(yùn)動(dòng)障礙程度的區(qū)別是以對(duì)異常運(yùn)動(dòng)的幅度和頻率(無(wú)論偶然的、間歇性的或持續(xù)的)的評(píng)估為基礎(chǔ)的；基于對(duì)前半小時(shí)的觀察的評(píng)估，分別給每一體節(jié)記分。所得的運(yùn)動(dòng)障礙的分值是最高為21分的所有體節(jié)得分的總和。運(yùn)動(dòng)障礙實(shí)質(zhì)上主要是指舞蹈病，但同時(shí)也能看到張力障礙的發(fā)生，刻板癥和舔不被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)障礙。
用裝在每個(gè)籠子里的電動(dòng)監(jiān)控系統(tǒng)監(jiān)控所有猴子的運(yùn)動(dòng)活力(DataquestIV，Data Sciences Inc，St.Paul，MN)。使用無(wú)線電波(radio-waves)頻率，將皮下植入到每只動(dòng)物背部的探頭將信號(hào)傳輸至連接到計(jì)算機(jī)上的固定在籠子上的接收器。累加每只動(dòng)物每5分鐘運(yùn)動(dòng)活力的計(jì)數(shù)。
統(tǒng)計(jì)分析在每一組中，在給予治療后，計(jì)算出所有猴子在最大效應(yīng)期間1小時(shí)內(nèi)單獨(dú)記錄1的總運(yùn)動(dòng)數(shù)的平均值，使用方差分析法(ANOVA)進(jìn)行比較得出重復(fù)的測(cè)量值，隨后進(jìn)行Fisher PLSD(最低位差)測(cè)試。舍棄水平為0.05時(shí)的0的假設(shè)值。計(jì)算出左旋多巴組或左旋多巴+CI組的所有猴子的最低帕金森癥得分和在觀察效應(yīng)期間得到的最大運(yùn)動(dòng)障礙得分的平均值。使用無(wú)參數(shù)的Mann-Whitney測(cè)試比較這些平均值，當(dāng)0的假設(shè)值被舍棄時(shí)，接著還要進(jìn)行多次比較(multiple comparisons)測(cè)試(post-hoc分析法)。
結(jié)論運(yùn)動(dòng)障礙的誘發(fā)圖1清楚地示出了兩組運(yùn)動(dòng)障礙有顯著性的不同(P＜0.018)。事實(shí)上，在左旋多巴治療組中，動(dòng)物迅速產(chǎn)生了運(yùn)動(dòng)障礙，且從第二周起，所有的動(dòng)物都具有異常的運(yùn)動(dòng)，在研究結(jié)束時(shí)運(yùn)動(dòng)漸漸地變成中度到重度的癥狀(圖1)。運(yùn)動(dòng)障礙實(shí)質(zhì)上主要是指舞蹈病，但是同時(shí)也能觀察到下肢的張力障礙運(yùn)動(dòng)。相反，聯(lián)用CI-1041的給藥方法完全防止了三只動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)障礙的誘發(fā)，其中直到研究結(jié)束也沒(méi)有觀察到運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。在左旋多巴+CI組中，只有一只猴子在治療的第四周末期產(chǎn)生了下肢輕度的舞蹈病動(dòng)作(見(jiàn)圖1)。
抗帕金森癥應(yīng)答圖2A示出了每一治療組的帕金森得分的減少，表明了一種顯著的抗帕金森癥的作用。與對(duì)照組相比，單獨(dú)使用左旋多巴或者其聯(lián)用CI-1041顯著性地(P＜0.01)降低了帕金森綜合征的得分(見(jiàn)圖2A)。與單獨(dú)給藥左旋多巴相比，聯(lián)用CI-1041和左旋多巴產(chǎn)生了相同的效果(見(jiàn)圖2A)。然而，在左旋多巴+CI治療組中，帕金森癥得分的減少要稍不重要些。在兩組中運(yùn)動(dòng)活性的顯著改進(jìn)也反映了抗帕金森癥應(yīng)答，這表明帕金森癥運(yùn)動(dòng)失能的有效逆轉(zhuǎn)。事實(shí)上，與對(duì)照組相比，單獨(dú)使用左旋多巴或者聯(lián)合使用CI-1041產(chǎn)生了顯著性的(P＜0.01)運(yùn)動(dòng)增加(見(jiàn)圖2B)。組合治療方案的效果沒(méi)有不同(P＜0.2)，且整個(gè)研究過(guò)程中得到的總的累積運(yùn)動(dòng)計(jì)數(shù)也沒(méi)有不同(數(shù)據(jù)沒(méi)有顯示)，該運(yùn)動(dòng)計(jì)數(shù)在兩個(gè)治療組是中可比較的。在4周期間保持了該對(duì)運(yùn)動(dòng)的顯著刺激效應(yīng)(見(jiàn)圖2B)。聯(lián)用CI-1041給藥沒(méi)有顯著影響左旋多巴應(yīng)答的延遲和持續(xù)時(shí)間(見(jiàn)表2)。然而，在與CI-1041聯(lián)用時(shí)，觀察到了延遲應(yīng)答的趨勢(shì)，主要發(fā)生在治療階段的前2星期。
表2 左旋多巴應(yīng)答的延遲和持續(xù)時(shí)間

對(duì)于各組中所有猴子計(jì)算出每只猴子單獨(dú)使用左旋多巴或聯(lián)用CI-1041的延遲和持續(xù)時(shí)間的平均得分。使用Student t-試驗(yàn)法在兩組中進(jìn)行比較。均值±SEM，NS相對(duì)于單獨(dú)使用左旋多巴無(wú)顯著性。
副作用CI-1041有很好的耐受性(well-tolerated)，且在一個(gè)月的治療期間沒(méi)有觀察到嘔吐、運(yùn)動(dòng)失調(diào)或者幻覺(jué)的發(fā)生。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，對(duì)本發(fā)明所作的其他變更和修飾是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明的保護(hù)范圍見(jiàn)權(quán)利要求書(shū)闡述的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙的方法，所述方法包括向受治療者給予治療有效量的NR1A/2B位點(diǎn)選擇性NMDA受體拮抗化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物具有下列結(jié)構(gòu) 或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中R和R′獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、硝基、氰基、甲醛、醛胺、低級(jí)烷氧羰基甲基、羥基低級(jí)烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、鹵代烷基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷氨基或者低級(jí)烷氧基；R″和R獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、氨基、鹵代烷基、低級(jí)烷氨基或者低級(jí)烷氧基；X是氫或羥基；Z是-CH2-或者-C(O)-；n的值為2到4；及Y是O，NH或S。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物選自6-{2-[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲基-芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲氧芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2-氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基)-乙烷亞磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟代芐基-4-羥基哌啶-1-基)-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苯甲?；哙?1-基)-乙烷亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，3-二氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，4-二氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-三氟甲基芐基)-哌啶-1-基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，6-二氟芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2，4-二氯芐基)-哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；N-(4-{1-[2-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-亞磺?；?乙基]哌啶-4-基甲基}苯基)乙酰胺；6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙烷亞磺?；鵠-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮；5-氯-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]-乙烷亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；(+)-6-{2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]乙烷亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；(-)-6-{2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]乙烷亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮及其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是是6-[2-[4-(4-氟代-芐基)-哌啶-1-基]-乙基磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物具有下列結(jié)構(gòu) 或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為芳基或者雜芳基，每個(gè)基團(tuán)可各自獨(dú)立地被1-3個(gè)羥基、烷基、鹵素、硝基、氰基、甲醛、醛肟、低級(jí)烷氧基羰甲基、羥基低級(jí)烷基、氨基羰甲基、肼基羰甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、鹵代烷基、低級(jí)烷基氨基、或者低級(jí)烷氧基取代；X是-(CHR3)m-，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為氫、羥基、或者具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；且m的值為0或者1；每個(gè)R2獨(dú)立地為氫、羥基、或者具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；n的值為1，2，3，或者4；Y是C≡C，O，及SOp，其中p是0，1或2，NR4，其中R4是氫或者具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，或者一個(gè)單鍵；以及R5是氫或者羥基。
6.權(quán)利要求4的方法，其中的化合物選自 及它們的立體異構(gòu)體和其可藥用鹽類。
7.權(quán)利要求4的方法，其中的化合物是1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶鹽酸鹽。
8.權(quán)利要求4的方法，其中的化合物是1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-(4-氟芐基)-4-羥基-哌啶鹽酸鹽。
9.權(quán)利要求5的方法，其中的化合物是[S-(R*，R*)]-4-羥基-α-(4-羥基苯基)-β-甲基-4-苯基-1-哌啶乙醇。
10.一種預(yù)防在治療帕金森疾病中運(yùn)動(dòng)障礙的方法，所述方法包括給予人類受治療者治療有效量的NR1A/2B位點(diǎn)選擇性NMDA受體拮抗化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中的NR1A/2B位點(diǎn)選擇性受體拮抗劑在選自左旋多巴、阿樸嗎啡、普拉克索、羅吡洛爾、卡麥角林、溴隱停、培高利特、U-91356A、SKF38393、SKF82958、A-77636、A-86929、CY-208243、任何其他選擇性的或非選擇性的多巴胺或其他組合多巴胺D1、D2、D3、D4、或D5受體激動(dòng)劑的化合物，或其組合之前或者同時(shí)給藥。
全文摘要
通過(guò)向患者給予治療有效量的NR1A/2B位點(diǎn)選擇性受體拮抗化合物來(lái)預(yù)防人類運(yùn)動(dòng)障礙。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1382442SQ0211619
公開(kāi)日2002年12月4日 申請(qǐng)日期2002年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月23日
發(fā)明者倫納德·T·梅爾策, 保爾·J·貝達(dá)德 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司