專利名稱：治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的中成藥及該藥物的制作方法。
背景技術(shù)：
乙型肝炎是我國(guó)的常見病、多發(fā)病。我國(guó)乙型肝炎病毒攜帶者已超過1.2億人。由于慢性乙型肝炎遷延難愈，易導(dǎo)致肝硬化、肝癌的發(fā)生，給人類健康造成極大的危害。
慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的主要癥狀為右腹部疼痛、厭食、腹脹、易疲乏，甚則出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝臟纖維化、肝癌。目前臨床用于治療此病的藥物中，干擾素雖有一定療效，但停藥易反彈，且價(jià)格昂貴。80年代風(fēng)靡一時(shí)的嘌呤核苷類抗病毒藥物，其具有一定的神經(jīng)肌肉毒性，且大多數(shù)臨床試驗(yàn)報(bào)道療效有限。其它抗病毒劑如利巴韋林、蘇拉明、丙氯鳥苷等毒性很大，而新一代核甘類制劑如拉米夫定雖有良好的耐受性和抗病毒活性，但療程長(zhǎng)，療效短暫。雖然也有一些治療此病的中成藥，但療效不十分明顯，或多以增強(qiáng)食欲、降低轉(zhuǎn)氨酶、緩解表面癥狀為主，雖能治標(biāo)，但不能從根本上抑制、清除乙肝病毒。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有消除乙肝病毒、保護(hù)肝臟、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、防止肝臟纖維化的功能的治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的治療藥物及其制備方法。
上述的目的通過以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，它是由下述重量配比的原料制成的藥劑熊膽粉 2～10白花蛇舌草 15～40蒲公英 10～30 重樓5～20柴胡5～20郁金5～20姜黃5～20白芍10～25黃芪10～30 云芝多糖2～10五味子 5～20甘草5～20所述的治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，其中各原料的重量配比是
熊膽粉 2 白花蛇舌草 25蒲公英 20 重樓10柴胡5 郁金5姜黃5 白芍12.5黃芪15 云芝多糖2五味子 7.5甘草5。
治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，所說的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
所述的治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，所說的藥劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射劑。
上述治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物的制備方法先將郁金、姜黃粉成細(xì)粉；五味子加75％乙醇回流提取，棄去藥渣，濾液加收醇至清膏狀，黃芪、白芍、白花蛇舌草、蒲公英、重樓、柴胡、甘草加水煎煮2次，棄去殘?jiān)瑸V液濃縮至相對(duì)密度1.20～1.24(80℃)的清膏，加乙醇至含醇量達(dá)60％，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.32～1.34(80℃)的清膏。將熊膽粉、云芝多糖、郁金粉、姜黃粉加入上述兩種清膏的混合物中，混勻，低溫干燥，加入輔料，制成片劑、顆粒劑、膠囊劑或進(jìn)一步加工制成口服液、注射劑。
這個(gè)技術(shù)方案有以下有益效果一、本發(fā)明的解決方案是基于祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)肝病的認(rèn)識(shí)及治療原則，參考現(xiàn)代藥理研究成果，從祖國(guó)醫(yī)藥寶庫(kù)中篩選出具有保護(hù)肝臟、清除病毒、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的天然植物藥，按中醫(yī)藥理論組方，科學(xué)提取精華，制成療效顯著，服用方便的治療藥物。經(jīng)臨床檢驗(yàn)，本產(chǎn)品具有消除乙肝病毒、保護(hù)肝臟、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、防止肝臟纖維化的功能，起到治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的作用。
使用本產(chǎn)品，停藥不反彈，且價(jià)格低。與80年代風(fēng)靡一時(shí)的嘌呤核苷類抗病毒藥物，其它抗病毒劑如利巴韋林、蘇拉明、丙氯鳥苷等相比，毒性低，與新一代核甘類制劑如拉米夫定等相比，療程短，療效穩(wěn)定。本產(chǎn)品可以從根本上抑制、清除乙肝病毒。具有消除乙肝病毒、保護(hù)肝臟、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、防止肝臟纖維化的功能。
二、本發(fā)明藥物的配方獨(dú)特，在于采用清熱解毒藥熊膽粉、白花蛇舌草、蒲公英等進(jìn)行復(fù)合，可以明顯減輕肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，防止肝細(xì)胞壞死，并促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生，從而使血清ALT降至正常范圍。同時(shí)加入疏肝利膽藥柴胡、郁金、姜黃后，進(jìn)一步控制利膽退黃，消除肝臟炎癥的發(fā)病因素，加速病灶的修復(fù)，抑制肝纖維結(jié)締組織增生，防止肝臟纖維化，從而使肝臟功能得以改善和恢復(fù)。同時(shí)，由于五味子、云芝多糖和白花蛇舌草相配合，比較好的清除肝炎病毒，從根本上消除肝臟炎癥的發(fā)病因素。黃芪、甘草、白芍等中藥進(jìn)行復(fù)合后，可以明顯調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，提高機(jī)體的抗病能力，促進(jìn)疾病康復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明藥物具有明顯的抗肝炎病毒、抗肝損傷和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。
二、本發(fā)明藥物毒理學(xué)和藥效學(xué)試驗(yàn)表明安全無(wú)毒，對(duì)慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎具有一定的療效。試驗(yàn)資料如下1、以本發(fā)明藥物最大灌胃濃度，小鼠灌胃最大體積給小鼠灌胃，每次0.8ml/20g，每天三次，給藥一天，連續(xù)觀察7天，未見死亡和明顯異常表現(xiàn)。測(cè)得最大耐受量為60g/kg，相當(dāng)于臨床用量714.29倍，表明本發(fā)明藥物的日用量是安全的。
2、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)分別以10g/kg、5g/kg、1g/kg劑量給Wistar大鼠灌胃，給藥體積為2ml/100g體重，對(duì)照組給與同體積的生理鹽水，每日灌胃一次，連續(xù)給藥3個(gè)月。結(jié)果表明，本發(fā)明藥物長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)大、中、小三個(gè)劑量對(duì)大鼠的體重、血常規(guī)、肝腎功能、臟器指數(shù)均無(wú)明顯影響。
3、常規(guī)方法取2215細(xì)胞進(jìn)行病毒動(dòng)態(tài)測(cè)定，取24孔培養(yǎng)板進(jìn)行2215細(xì)胞培養(yǎng)，加入無(wú)毒濃度以下2倍稀釋7個(gè)濃度藥液，同時(shí)設(shè)對(duì)照組、培養(yǎng)后分別取上清液測(cè)定HBeAg、HBsAg，計(jì)算50％抑制濃度，結(jié)果見表1。
表1 對(duì)乙肝病毒抗原的影響級(jí)別對(duì)HBeAg的IC50(mg/ml) 對(duì)HBsAg的IC50(mg/ml)5天 7天 14天 5天 7天 14天試驗(yàn)藥物 292.74268.92205.71210.17182.06132.15對(duì)照組 328.18301.52264.28253.12198.27141.50結(jié)果表明本試驗(yàn)藥物對(duì)乙型肝炎病毒抗原有較強(qiáng)抑制作用。
4、對(duì)鴨乙型肝炎病毒模型的影響取感染乙型肝炎病毒的雛鴨，試驗(yàn)藥物分三個(gè)劑量組，同時(shí)設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組、空白對(duì)照組、每天灌胃給藥一次，連續(xù)21天，停藥次日分離血清測(cè)GPT、GOT，結(jié)果見表2。
表2 對(duì)鴨乙肝病毒模型GPT、GOT的影響級(jí)別 劑量動(dòng)物數(shù)GPT(nmol/L) GOT(nmol/L)(g/kg)(只) (X±SD) (X±SD)試 大劑量組 2.188 8 105.27±18.25 181.25±30.26驗(yàn) 中劑量組 1.094 8 138.72±25.14 247.28±28.15藥 小劑量組 0.547 8 251.47±30.24 298.25±39.24護(hù)肝片 0.840 8 143.15±27.28 262.17±40.16生理鹽水 同體積8 492.74±128.18 320.51±48.00未感染病毒組 8 137.25±45.24 183.15±24.12結(jié)果表明本發(fā)明藥物可顯著抑制鴨乙肝模型所致的血清轉(zhuǎn)氨酶的升高。
5、對(duì)CCl4所致肝損傷小鼠模型的影響。
試驗(yàn)藥物分三個(gè)劑量組，同時(shí)設(shè)陰性對(duì)照組、空白對(duì)照組，連續(xù)給藥三天，第四天每只小鼠給與含0.12％CCl4的豆油，10ml/kg灌胃一次，每8小時(shí)給藥一次，24小時(shí)后測(cè)血清中GPT、GOT，結(jié)果見表3。
表3 對(duì)CCl4所致小鼠肝損傷模型血清GPT、GOT的影響

結(jié)果表明本發(fā)明藥物對(duì)CCI4所致小鼠肝損傷模型的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶均有明顯的降低作用。
6、對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響試驗(yàn)藥物分三個(gè)劑量組，同時(shí)設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組、空白對(duì)照組，每天灌胃給藥一次，連續(xù)2周，末次給藥后每只小鼠腹腔注射2％雞紅細(xì)胞，1小時(shí)后處死，剪開腹腔皮膚，注射生理鹽水，吸取腹腔沖洗液，染色，油鏡觀察，計(jì)算吞噬百分率和吞噬指數(shù)，結(jié)果見表4。
表4 對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響級(jí)別 劑量 動(dòng)物數(shù)吞噬百分率 吞噬指數(shù)(g/kg) (只)(％)試 大劑量組 2.188 10 63.45±15.271.42±0.30驗(yàn) 中劑量組 1.094 10 46.89±13.141.25±0.24藥 小劑量組 0.547 10 46.25±9.87 0.82±0.08護(hù)肝片 0.840 10 42.17±11.080.63±0.15生理鹽水 同體積 10 33.25±10.580.52±0.07結(jié)果表明本發(fā)明藥物對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能有明顯的促進(jìn)作用。
7、對(duì)PHA刺激淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響。
取小鼠每天灌胃給藥一次，同時(shí)每鼠肌內(nèi)注射PHA6mg/kg，共計(jì)8天，第8天剪尾，取血，瑞氏染色，油鏡觀察，計(jì)算淋巴母細(xì)胞百分率，及過濾態(tài)細(xì)胞百分率，結(jié)果見表5。
表5 對(duì)PHA刺激淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響級(jí)別 劑量動(dòng)物數(shù)淋巴母細(xì)胞 過濾態(tài)細(xì)胞(g/kg)(只)(％) (％)試 大劑量組2.188 10 25.68±5.7963.17±12.03驗(yàn) 中劑量組1.094 10 24.48±6.7156.43±11.44藥 小劑量組0.547 10 18.70±5.6251.15±9.08護(hù)肝片 0.840 10 29.52±8.3543.58±11.43生理鹽水同體積10 15.79±5.2138.21±9.24結(jié)果表明本發(fā)明藥物具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化反應(yīng)的作用。
主要藥效學(xué)試驗(yàn)表明本發(fā)明藥物具有明顯的抗乙肝病毒作用，可對(duì)抗乙肝病毒抗原、降低乙肝鴨模型血清轉(zhuǎn)氨酶，對(duì)抗肝損傷、保護(hù)肝臟作用，而且對(duì)免疫功能具有較強(qiáng)的促進(jìn)作用，不但可以提高非特異性免疫功能，而且對(duì)于特異性免疫的體液免疫及細(xì)胞免疫也具有一定的促進(jìn)作用。
實(shí)施例11.一種治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，它是由下述重量配比的原料制成的藥劑熊膽粉 2～10白花蛇舌草 15～40蒲公英 10～30 重樓5～20柴胡5～20郁金5～20姜黃5～20白芍10～25黃芪10～30 云芝多糖2～10
五味子 5～20 甘草 5～20實(shí)施例2.
一種治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，它是由下述重量配比的原料制成的藥劑熊膽粉 2或4或7或10 花蛇舌草 15或25或33或40蒲公英 10或20或30 重樓 5或14或20柴胡5或10或15或20郁金 5或10或15或20姜黃5或10或15或20白芍 10或15或20或25黃芪10或16或23或30 云芝多糖 2或5或8或10五味子 5或10或15或20甘草 5或10或15或20實(shí)施例3所述的治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，其中各原料的重量配比為熊膽粉 2 白花蛇舌草 25蒲公英 20 重樓10柴胡5 郁金5姜黃5 白芍12.5黃芪15 云芝多糖2五味子 7.5 甘草5。
效果最佳。
所述的治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射劑。
實(shí)施例4按下述配比稱取原料(克)熊膽粉 33.4白花蛇舌草 417蒲公英 250重樓 167柴胡83 郁金83 姜黃83 白芍 208黃芪250 云芝多糖33.4 五味子 125甘草 83具體的將上述各組分制成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是1.郁金、姜黃粉碎成細(xì)粉；2.五味子加75％乙醇回流提取，藥渣棄去，提取液回收乙醇至清膏狀。
3.黃芪、白芍、白花蛇舌草、蒲公英、重樓、柴胡、甘草加水煎煮2次，棄去藥渣，濾液濃縮至相對(duì)密度1.20～1.24(80℃)的清膏，加乙醇至含醇量達(dá)65％，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.32～1.34(80℃)的清膏。
4.將熊膽粉、云芝多糖、郁金粉、姜黃粉加至上述兩種清膏的混合浸膏中混勻，低溫干燥，加入輔料，制成1000片的片劑或者顆粒劑、膠囊劑，或進(jìn)一步加工制成口服液、注射劑等。
用法與用量口服，一次4片，一日3次。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑熊膽粉 2～10白花蛇舌草 15～40蒲公英 10～30 重樓5～20柴胡5～20郁金5～20姜黃5～20白芍10～25黃芪10～30 云芝多糖2～10五味子 5～20甘草5～20
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，其特征是其中各原料的重量配比是熊膽粉 2 白花蛇舌草 25蒲公英 20 重樓10柴胡5 郁金5姜黃5 白芍12.5黃芪15 云芝多糖2五味子 7.5甘草5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，其特征在于所說的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物，其特征在于所說的藥劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射劑。
5.一種權(quán)利要求1、2、3或4所述治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物的制備方法，其特征是先將郁金、姜黃粉成細(xì)粉；五味子加75％乙醇回流提取，棄去藥渣，濾液加收醇至清膏狀，黃芪、白芍、白花蛇舌草、蒲公英、重樓、柴胡、甘草加水煎煮2次，棄去殘?jiān)瑸V液濃縮至相對(duì)密度1.20～1.24(80℃)的清膏，加乙醇至含醇量達(dá)60％，過濾，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.32～1.34(80℃)的清膏。將熊膽粉、云芝多糖、郁金粉、姜黃粉加入上述兩種清膏的混合物中，混勻，低溫干燥，加入輔料，制成片劑、顆粒劑、膠囊劑或進(jìn)一步加工制成口服液、注射劑。
全文摘要
治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的藥物及其制備方法。目前臨床用于治療此病的藥物停藥易反彈，且價(jià)格昂貴，具有一定的神經(jīng)肌肉毒性，療程長(zhǎng)，療效短暫，多以增強(qiáng)食欲、降低轉(zhuǎn)氨酶、緩解表面癥狀為主。本產(chǎn)品是由下述重量配比的原料制成的藥劑熊膽粉、白花蛇舌草、蒲公英、重樓、柴胡、郁金、姜黃、白芍、黃芪、云芝多糖、五味子、甘草。本產(chǎn)品是治療慢性活動(dòng)性、遷延性乙型肝炎的中成藥，并公開了該藥物的制作方法。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1446553SQ0210934
公開日2003年10月8日 申請(qǐng)日期2002年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月24日
發(fā)明者邱學(xué)良 申請(qǐng)人:邱學(xué)良