專利名稱：用于局部傳送環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于局部傳送的藥物組合物，該組合物含有藥學(xué)有效量的選擇性起到環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的作用的藥物。
背景技術(shù)：
由于可以利用很大的表面積、易于取得、敷用動(dòng)力學(xué)以及治療的非侵入性，很久以來(lái)就一直認(rèn)為，不論所需的生物效果是全身的、皮膚的、區(qū)域性的還是局部的，藥物的局部給藥都是一種有前景的藥物傳送途徑。這種方式的藥物傳送比通常采用的給藥途徑具有更多的優(yōu)點(diǎn)。它避免了門(mén)脈循環(huán)，并由此而避免了肝的首次代謝，避免了變化無(wú)常的全身吸收和代謝，同時(shí)可能減少與口服給藥相關(guān)的胃腸刺激。此外，它避免了與腸胃外治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和患者非順從性。局部途徑提供了給予藥物的連續(xù)性，允許使用生物半衰期短的治療劑，為通常全身治療的疾病的皮膚表現(xiàn)提供治療，將藥物直接傳送到全身循環(huán)中，并促進(jìn)了使用的容易度和總的患者順從性。
關(guān)于藥物的局部組合物的專利已經(jīng)被授權(quán)。例如，美國(guó)專利5093133公開(kāi)了一種pH為3.5-6.0的水醇性凝膠(hydroalcoholic gel)，它主要由約1-15％的基本純的S-布洛芬、0-20％丙二醇、約40-60％的乙醇、約2-5％的選自羥丙基纖維素和聚丙烯酸聚合物的膠凝劑，以及約0.25-2％的三乙醇胺(調(diào)節(jié)pH)。布洛芬從這樣的系統(tǒng)中傳送的速率據(jù)說(shuō)是pH依賴性的。據(jù)認(rèn)為使用高濃度乙醇的這種局部系統(tǒng)的反復(fù)敷用可能會(huì)引起不利的癥狀。
美國(guó)專利5976566描述了1，3-二噁烷和1，3-二氧戊環(huán)(1，3-dioxolane)衍生物或縮醛作為NSAID的皮膚滲透增強(qiáng)劑的用途。該專利公開(kāi)了含有醇性或水性醇組合物的基本上中性的布洛芬，這種組合物含有皮膚滲透增強(qiáng)有效量的約4-15％的C7-C14烴基取代的1，3-二氧戊環(huán)、1，3-二噁烷或縮醛、約0-18％的二元醇、至少約40％的揮發(fā)性醇、將pH調(diào)節(jié)到約6.5-8的堿，以及任選的有效地使該組合物增稠以避免在敷用于皮膚時(shí)出現(xiàn)的流動(dòng)或?qū)⑦@種流動(dòng)減到最小程度的膠凝劑。這里使用的滲透增強(qiáng)劑在較低的pH時(shí)不穩(wěn)定。該發(fā)明僅對(duì)基本上中性的鹽形式的(pH6-8)NSAID特別適用于NSAID，據(jù)說(shuō)該種形式使凝膠制劑變得穩(wěn)定。
美國(guó)專利4602040描述了甲氯芬那酸的非水性清晰凝膠和局部乳膏組合物。該專利主要公開(kāi)了甲氯芬那酸在由聚乙二醇酯、水溶性羊毛脂油、醇和增稠劑組成的共溶劑系統(tǒng)中的透明凝膠制劑，和一種乳膏制劑，該乳膏制劑是聚乙二醇酯、甘油或丙二醇酯、甘油三酯和礦物油的均一乳劑。
美國(guó)專利4393076公開(kāi)的一種抗炎止痛凝膠組合物含有作為活性成分的酮洛芬、二元醇、低級(jí)醇、水和/或低級(jí)醇與水的混合物、凝膠形成劑，以及任選的作為滲透增強(qiáng)劑的增溶劑和/或非離子型表面活性劑。
美國(guó)專利5807568描述了氟比洛芬通過(guò)含有0.5-10％的活性成分、約10-80％的低級(jí)醇、約0-25％的二元醇、約0-5％的膠凝劑、其量足以將組合物的pH調(diào)節(jié)到約2-4.5的pH調(diào)節(jié)劑、以及其量足以配制該組合物的水的局部組合物，其傳送得到增強(qiáng)。
如上所述，在文獻(xiàn)中已描述了幾種藥物組合物用于非甾族抗炎藥(NSAID)的局部敷用，已知這些抗炎藥是世界上用于止痛、退熱和消炎的最常用的處方藥已報(bào)道，反復(fù)進(jìn)行口服NSAID治療，會(huì)產(chǎn)生主要與胃腸道障礙相關(guān)的不良反應(yīng)，如胃酸過(guò)多、潰瘍、肝病和腎病等等。迄今，局部敷用是可以選擇的優(yōu)選的給藥途徑之一。直接給發(fā)炎關(guān)節(jié)敷藥將產(chǎn)生明顯較低的全身血藥水平，減少胃受損(gastrolesivity)，并由此而產(chǎn)生更好的耐受性。
此外，已知NSAID通過(guò)抑制花生四烯酸代謝的環(huán)加氧酶和脂加氧酶途徑而起作用。環(huán)加氧酶(COX)催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素類化合物(前列腺素和血栓烷)的第一步反應(yīng)。引起NSAID的治療效果的主要機(jī)制是由抑制環(huán)加氧酶而導(dǎo)致前列腺素合成被阻斷。這些藥物對(duì)胃腸道產(chǎn)生的不良作用在很大程度上也可歸因于環(huán)加氧酶的抑制。最近的研究揭示，這種酶存在兩種同種型，即COX-1和COX-2。有人提出，抑制COX-1將導(dǎo)致它們共同的不良作用被共享，而COX-2是炎癥部位中可利用的主要的同種型，抑制它將獲得NSAID的治療效果。
受到這種假設(shè)的啟發(fā)，最近的許多研究都集中于開(kāi)發(fā)COX-2酶抑制劑的藥物傳送，以治療與炎癥相關(guān)的疾病的有效方法。
發(fā)明概要受到前述內(nèi)容的啟發(fā)，本發(fā)明的主要目的是提供一種制備用于局部傳送COX-2酶抑制劑的藥物組合物的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備可提供增強(qiáng)的皮膚滲透并在靶內(nèi)部組織中獲得COX-2酶抑制劑的治療水平的組合物的方法。
此外，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備具有較低的皮膚刺激和皮膚過(guò)敏的組合物的方法。
本發(fā)明的又一目的是提供一種制備具有良好的穩(wěn)定性和良好的化妝性能的組合物的方法。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種載體，該載體適用于皮膚上的局部敷用，并使溶解或懸浮于其中的COX-2酶抑制劑快速地滲透。
為了實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，本發(fā)明涉及含有作為藥物的環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的藥物組合物，該組合物用于局部敷用，它使活性成分更容易溶解，并將活性成分輸送通過(guò)角質(zhì)層的屏障。本發(fā)明還涉及這類藥物組合物的用途。如本文所實(shí)施并完全公開(kāi)的，本發(fā)明描述了一種制備用于局部傳送的藥物組合物的方法，該組合物含有藥學(xué)有效量的選擇性起到環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的作用的藥物、約0.3-40％的膠凝劑、約2-60％的增溶劑，以及任選的pH調(diào)節(jié)劑和/或其它藥學(xué)上可接受的佐劑，所述百分比都是組合物的重量百分比。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該組合物含有摻入載體基質(zhì)中的COX-2酶抑制劑和任選的藥物佐劑，如滲透增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑和/或增濕劑、防腐劑、遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑(counter-irritant)等。
本發(fā)明的藥物組合物局部地、非侵入性敷用于皮膚，尤其是要讓COX-2酶抑制劑發(fā)揮其藥學(xué)活性的區(qū)域，通常是肌肉或關(guān)節(jié)的炎癥區(qū)域、受傷區(qū)域或疼痛區(qū)域，或者是特征為皮膚炎癥和/或皮膚表皮中的高增生活性的皮膚病或損傷的其它形式。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物是提供至少一種治療劑或藥物的釋放的組合物。所述藥物可以是本身就具有藥學(xué)活性，或者可通過(guò)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變成其活性形式。通常一同給予的藥物的組合可包含于其中，成為該藥物的成分。但是，在使用這種組合的實(shí)施例中，至少一種這樣的藥物選擇性地起到環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的作用。
通過(guò)本發(fā)明的藥物組合物可有利地給予的COX-2酶抑制劑的闡述性例子包括特異性抑制劑，如塞來(lái)考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、瓦勒考昔(varecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)等等，或者優(yōu)選的抑制劑如美洛昔康(meloxicam)、尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolac)等。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施例中，該組合物含有塞來(lái)考昔或羅非考昔作為其活性成分。
藥物自身或其具藥學(xué)活性的鹽或酯可用于本發(fā)明。適用于本發(fā)明的藥物的量是通常給定時(shí)間給予的量。這包括藥物的藥學(xué)有效量，該量應(yīng)足夠高從而可明顯地確實(shí)改善要治療的病癥、又足夠低以避免嚴(yán)重的副作用(在合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比范圍內(nèi))的量，這在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)。藥物的準(zhǔn)確的量將根據(jù)具體的藥物、組合物使該藥物滲透通過(guò)皮膚的能力、要敷用的組合物的量、所治療的具體的病癥、該病癥的嚴(yán)重程度、治療的時(shí)間、并用的治療的性質(zhì)、所治療的患者的年齡和身體條件等等因素而不同。因此，溶解或分散于其中的藥物的量可以為藥學(xué)有效量到占該組合物總重的至多25％這個(gè)范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，組合物含有能向組合物提供其所需的完整(integral)凝膠結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。所使用的膠凝劑的選擇在本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員所掌握的知識(shí)范圍之內(nèi)，只要它們與藥物、增溶劑和其它佐劑相容。
優(yōu)選用于本發(fā)明的膠凝劑包括能形成凝膠結(jié)構(gòu)的無(wú)機(jī)和有機(jī)大分子。它們?cè)谛再|(zhì)上可以是親水性的或疏水性的，或者是pH依賴性或非pH依賴性的。適用于本發(fā)明的膠凝劑包括其膠凝特性在藥學(xué)領(lǐng)域已為人們所知的物質(zhì)，可以選自纖維素醚，如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基纖維素等等；乙烯醇，如Polyviol或Moviol等；乙烯基吡咯烷酮，如Kollidon或Plasdone等；天然樹(shù)膠，如刺梧桐樹(shù)膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、杰蘭樹(shù)膠(gelan gum)、黃原膠、阿拉伯樹(shù)膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、藻酸、藻酸鈉等等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸酯(如可獲得的Eudragit)和聚丙烯酸酯(如可獲得的商標(biāo)為Carbopol的聚丙烯酸酯)；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)，如可獲得的Lutrol，等等。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施例中，組合物含有聚丙烯酸酯或泊洛沙姆作為其膠凝劑。
用于本發(fā)明的膠凝劑的必需量是獲得具有所需稠度的凝膠制劑所需要的量，該稠度容易使該組合物敷用于皮膚上。低濃度的膠凝劑會(huì)使該制劑在敷用于皮膚上時(shí)松散或流動(dòng)，而較高濃度則會(huì)產(chǎn)生粘稠的制劑，使得其不容易涂布。膠凝劑的量可以約占該組合物總重的0.3-40％，或者較佳約為0.5-30％。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物含有增溶劑，這類物質(zhì)幫助增加溶解度，并使藥物更好地透過(guò)皮膚。增溶劑可以是揮發(fā)性的，或者是非揮發(fā)性的，或者是其組合。
本發(fā)明的組合物可含有揮發(fā)性增溶劑，尤其包括較佳具有2或4個(gè)碳原子的低級(jí)烷醇，如乙醇、變性乙醇(市售的SDA-40)、丙醇、異丙醇、丁醇以及它們的混合物。其它藥學(xué)上可接受的醇也可用于本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，組合物可含有非揮發(fā)性增溶劑。可用于本發(fā)明的非揮發(fā)性增溶劑的例子包括二元醇及其衍生物，如丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇單乙醚(市售的Transcutol)、聚乙二醇-8辛酸甘油酯(市售的Labrasol)、丙二醇單辛酸酯(市售的Capryol 90)，等等；聚山梨酯，如Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80等。脫水山梨糖醇酯，如脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Span 20)、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Span 40)、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Span 60)、脫水山梨糖醇三油酸酯(Span 85)等；聚烴氧基油衍生物，如聚烴氧基60氫化蓖麻油(可獲得的Cremophor RH40)、聚烴氧基蓖麻油、聚烴氧基35蓖麻油、聚烴氧基40氫化蓖麻油等。也可使用其它藥學(xué)上可接受的增溶劑，如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、芐醇等。可單獨(dú)使用這些增溶劑，或者將至少兩種或多種混合使用。
所使用的增溶劑的總量取決于諸如COX-2酶抑制劑的量、COX-2酶抑制劑的類型、膠凝劑的量和性質(zhì)等因素。但是，本發(fā)明的組合物可含有約占其總量的260％、較佳約占5-50％、更佳約占10-40％的增溶劑。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例中，藥物組合物含有乙醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、聚乙二醇和丙二醇的組合作為其增溶劑。
含有醇的這些組合物在使在二元醇中溶解性差而在醇中高度溶解的活性成分增溶方面特別有用。此外，含于組合物中的醇對(duì)敷用該組合物的皮膚區(qū)域能發(fā)揮殺菌和抑菌的作用，并會(huì)對(duì)在敷用于皮膚上時(shí)有時(shí)會(huì)產(chǎn)生溫?zé)岣杏X(jué)的二元醇增溶劑提供冷熱平衡。本文公開(kāi)的增溶劑提供了獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。這樣的系統(tǒng)提供了各種藥物的穩(wěn)定的無(wú)刺激性組合物，并幫助分子量較高的COX-2酶抑制劑滲透過(guò)皮膚。
作為增溶劑的醇和二元醇之間的相互作用改善了極性藥物和在水中基本上不溶解的藥物的溶解度。此外，這種組合使COX-2酶抑制劑的吸收性得到改善。此外，這種組合改善了藥物組合物的涂布性和外觀。當(dāng)將它擦到皮膚上時(shí)，它使組合物的任何凍凝或球結(jié)現(xiàn)象或者干燥都減少到最小程度。此外，作為表面活性劑的聚乙二醇-8辛酸甘油酯起到滲透增強(qiáng)劑的作用，因而改善COX-2酶抑制劑的滲透性。此外，這樣的組合產(chǎn)生較好的稠度，而單獨(dú)的乙醇或聚乙二醇-8辛酸甘油酯或聚乙二醇則使組合物具有高的流動(dòng)性，而單獨(dú)的丙二醇則產(chǎn)生粘的組合物，這樣的組合物不能均勻地涂布。
根據(jù)本發(fā)明，組合物還可含有pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明涉及一種組合物，該組合物在局部傳送COX-2酶抑制劑時(shí)具有最佳的流量(flux)或擴(kuò)散性。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員已周知，處于最佳pH的組合物，其流量(即藥物通過(guò)皮膚傳送的速率)最大。此外，可用于本發(fā)明的大多數(shù)膠凝劑是強(qiáng)酸性的，它們使pH低于所需的范圍。此外，本發(fā)明的某些膠凝劑僅在接近中性的pH形成完整凝膠結(jié)構(gòu)。羧基乙烯基聚合物是一個(gè)這樣的例子。這些膠凝劑是親水性的聚合物，通過(guò)將主要由丙烯酸組成的單體聚合，可制得這些膠凝劑。由于存在游離的羧酸殘基的緣故，這種聚合物的水溶液是酸性的。中和這種溶液將使聚合物交聯(lián)和膠凝化，形成具有所需粘度的稠的完整結(jié)構(gòu)。
因此，可使用任何已知的且藥學(xué)上安全的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿性化合物調(diào)節(jié)pH?？捎糜诒景l(fā)明的無(wú)機(jī)堿性鹽的例子包括氫氧化銨、堿金屬鹽類、堿土金屬鹽類，如氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋁、碳酸鉀、碳酸氫鈉等等?？捎糜诒景l(fā)明的有機(jī)堿性鹽的例子包括鏈烷醇胺類，如甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二丁醇胺、二異丙醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二異丙醇胺、三丁醇胺、氨基甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羥基丙基乙二胺等；烷基胺類，如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、異丙胺等等。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，藥物組合物含有三乙醇胺作為pH調(diào)節(jié)劑。
對(duì)于任何具體的組合物，可選擇藥物以及其它成分，以獲得所需的釋放特性和滲透程度。這時(shí)可測(cè)定優(yōu)選的pH，這種pH將取決于諸如COX-2酶抑制劑的性質(zhì)、膠凝劑、所需的流量的程度等等因素。但是，本發(fā)明的藥物組合物的pH可以為3.0-8.0，較佳為4.0-7.0。
任選地，還可將制劑開(kāi)發(fā)領(lǐng)域中周知的其它常規(guī)的藥學(xué)上可接受的佐劑加到本發(fā)明的藥物組合物中，如滲透增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑和/或增濕劑、防腐劑、遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑等等。所選擇的佐劑應(yīng)不發(fā)生實(shí)質(zhì)上會(huì)減少本發(fā)明組合物的藥效的相互作用。所使用的藥學(xué)佐劑必須是高純度和低毒性的，以使它們適用于給藥。
本發(fā)明的組合物還可含有滲透增強(qiáng)劑，以用于改善藥物的跨表皮或經(jīng)皮傳送。適用于本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑包括萜烯、萜醇、精油、表面活性劑等。這樣的一些例子包括d-芋烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉樹(shù)腦、1-蒎烯、α-萜品醇、香芹醇(carveol)、香芹酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、桉葉油素、薄荷油、脫水山梨酯、聚山梨糖醇酯、十二烷基硫酸鈉等等。
本發(fā)明的藥物組合物還可含有一種或多種潤(rùn)濕劑和/或增濕劑。它們可包括多羥基醇如山梨糖醇、甘油、己三醇、丁二醇、麥芽糖醇、葡萄糖、乙二醇、丙二醇等。
可將防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、芐醇、溴丙醇(bromopol)、氯甲酚、硫柳汞、苯扎銨氯等加到組合物中，以抑制微生物活性。
可將遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑以及其它藥學(xué)佐劑加到本發(fā)明組合物中，所述遮光劑如山崳酸、乙二醇二硬脂酸酯、豬脂甘油酯、聚乙二醇酯等等；所述香料如水楊酸戊酯、對(duì)茴香醛、茴香醇、薄荷油、冬青油等；顏色添加劑如喹啉黃等；抗刺激劑如水楊酸甲酯、薄荷醇等。
較佳的是，當(dāng)在環(huán)境溫度(20℃)，使用具有helipath臺(tái)的Brookfield型RVT系列粘度計(jì)測(cè)量本發(fā)明組合物的粘度時(shí)，其粘度約為50000到3500000厘泊(cps)，較佳約為300000-2500000cps，更佳約為800000-2000000cps，其中使用0.5英寸的helipath，T-錠子(“E”規(guī)格)以2.5RPM旋轉(zhuǎn)，樣品為90-100克。
這樣的組合物具有良好的穩(wěn)定性。它們?cè)诟邷貢r(shí)不顯示任何明顯的粘度變化，也不在低溫時(shí)結(jié)晶。此外，它們很好地粘附到皮膚上，且易于涂布。此外，它們不產(chǎn)生粘乎乎的感覺(jué)，且容易干燥。
使用由兩個(gè)室(一個(gè)供應(yīng)室，一個(gè)是接受室)組成的改良的Franz擴(kuò)散孔測(cè)定體外的釋放特性，其中所述兩個(gè)室被乙酸硝酸纖維素(0.45μ)膜隔開(kāi)，在該膜上均勻地涂布一薄層的供測(cè)試產(chǎn)品，而使用異丙醇和水的混合物作為維持接受室漏槽(sink)條件的介質(zhì)。滲透物擴(kuò)散通過(guò)其通道時(shí)，乙酸硝酸纖維素膜會(huì)阻止它，轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程最多與跨過(guò)多孔的毛細(xì)管內(nèi)皮的分子滲透性相關(guān)。但是，轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是通過(guò)充滿溶劑的肉眼可見(jiàn)的導(dǎo)管進(jìn)行的擴(kuò)散或通過(guò)。所有的研究都在32℃進(jìn)行。
發(fā)明的詳細(xì)描述下述實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，不應(yīng)認(rèn)為這些實(shí)施例限定了本發(fā)明，應(yīng)根據(jù)上述描述進(jìn)行閱讀，這些實(shí)施例還為理解本發(fā)明提供了進(jìn)一步的描述，并概括了制備本發(fā)明組合物的方法。
表1
充分?jǐn)嚢杈垡叶肌⒈?、聚乙二?8辛酸甘油酯、苯氧基乙醇和一部分水(大約200ml)，形成分散體。然后在不停攪拌的情況下慢慢加入塞來(lái)考昔。仍繼續(xù)攪拌，直到形成均勻的分散體。再將羧基乙烯基聚合物分散在所得分散體中，接著加入乙醇和香料。將三乙醇胺溶解在一部分水(約50ml)中，然后加入，它引起粘性結(jié)構(gòu)形成。用純水將其重量補(bǔ)足到500克，徹底混合所得混合物，直到該組合物完全均勻，從而獲得抗炎止痛用的局部組合物。所得組合物的pH為5.83，粘度為162000cps。
使用改良的Franz擴(kuò)散室研究該組合物的體外釋放特性。使用分光光度計(jì)，每隔一定時(shí)間取接受室介質(zhì)的樣品(IPA∶水＝55∶45)分析塞來(lái)考昔含量。結(jié)果如表2所示。
表2
實(shí)施例2本實(shí)施例說(shuō)明使用羧基乙烯基聚合物作為膠凝劑，結(jié)合二元醇類、醇和表面活性劑作為增溶劑制備藥物組合物?；钚猿煞质橇_非考昔。該藥物組合物如表3所示。
表3
充分?jǐn)嚢杈垡叶?、丙二醇、聚乙二?8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇，形成分散體。然后在不停攪拌的情況下慢慢加入羅非考昔。仍繼續(xù)攪拌，直到形成均勻的分散體。再將羧基乙烯基聚合物分散在所得分散體中，接著加入一部分水。然后將乙醇、香料和三乙醇胺溶液分散于其中。用純水將其重量補(bǔ)足到500克，徹底混合所得混合物，直到該組合物完全均勻。所得組合物的pH為5.87，粘度為150000cps。
使用改良的Franz擴(kuò)散孔研究該組合物的體外釋放特性；使用分光光度計(jì)，按預(yù)定的時(shí)間使用接受室介質(zhì)的樣品(IPA∶水＝70∶30)分析羅非考昔含量。結(jié)果如表4所示。
表4
實(shí)施例3本實(shí)施例說(shuō)明使用羧基乙烯基聚合物作為膠凝劑，結(jié)合僅含有二元醇類和醇類的增溶劑制備藥物組合物。該藥物組合物如表5所示。
表5
如實(shí)施例2所述制備藥物組合物。獲得pH為5.82，粘度為140000cps的組合物。
如實(shí)施例2所述研究該組合物的體外釋放特性。結(jié)果如表6所示。
表6
實(shí)施例4本實(shí)施例說(shuō)明使用聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作為膠凝劑。藥物組合物如表7所示。
表7
將聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、乙醇和苯氧基乙醇攪拌，形成透明的分散液。在不停攪拌的條件下緩慢加入塞來(lái)考昔。繼續(xù)攪拌，直到獲得透明的溶液。將聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Lutrol)加熱到60-70℃。然后將其冷卻到50℃，在不停攪拌的同時(shí)將上面制得的藥物溶液加到Lutrol基質(zhì)中。然后使香料分散于其中，加入純水。繼續(xù)充分?jǐn)嚢杷没旌衔?，直到獲得均勻的透明組合物(500g)。
所得組合物的pH為5.97，粘度為1000000cps。
如實(shí)施例1所述研究該組合物的體外釋放特性。結(jié)果顯示在表8中。
表8
雖然本發(fā)明重點(diǎn)描述了優(yōu)選的實(shí)施例，但是，本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員將明白，可采用本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的改變形式，即本發(fā)明可以本文所具體描述之外的其它方式實(shí)施。因此，本發(fā)明包括包含于下述權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)的所有改動(dòng)。
權(quán)利要求
1.用于局部傳送的藥物組合物，其特征在于，該組合物含有藥學(xué)有效量的選擇性作為環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的藥物、約0.3-40％的膠凝劑、約2-60％的增溶劑，以及任選的pH調(diào)節(jié)劑和/或其它藥學(xué)上可接受的佐劑，所述百分比是組合物的重量百分比。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥物選自塞來(lái)考昔、羅非考昔、瓦勒考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、依托度酸、尼美舒利和美洛昔康。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述藥物是塞來(lái)考昔。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述藥物是羅非考昔。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥物最多占該組合物的重量的25％。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述膠凝劑包括纖維素醚、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、天然樹(shù)膠、丙烯酸聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和它們的混合物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述纖維素醚選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基纖維素和它們的混合物。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述乙烯醇是聚乙烯醇。
9.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述乙烯基吡咯烷酮是聚乙烯基吡咯烷酮。
10.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述天然樹(shù)膠選自刺梧桐樹(shù)膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、杰藍(lán)樹(shù)膠、黃原膠、阿拉伯樹(shù)膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、藻酸、藻酸鈉以及它們的混合物。
11.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述丙烯酸聚合物選自甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物和它們的混合物。
12.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是泊洛沙姆。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述膠凝劑約占所述組合物重量的0.5-30％。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述增溶劑含有揮發(fā)性增溶劑、非揮發(fā)性增溶劑以及它們的混合物。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述揮發(fā)性增溶劑選自乙醇、變性乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇以及它們的混合物。
16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述非揮發(fā)性增溶劑選自二元醇類及其衍生物、聚山梨糖醇酯、脫水山梨酯、聚烴氧基油衍生物以及它們的混合物。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述二元醇類選自丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇單乙醚、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、丙二醇單辛酸酯和它們的混合物。
18.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述聚山梨糖醇酯選自聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇三油酸酯以及它們的混合物。
19.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述脫水山梨酯選自脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯以及它們的混合物。
20.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述聚烴氧基油衍生物選自聚烴氧基蓖麻油、聚烴氧基35蓖麻油、聚烴氧基40氫化蓖麻油、聚烴氧基60氫化蓖麻油以及它們的混合物。
21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述增溶劑約占所述組合物重量的10-40％。
22.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑是無(wú)機(jī)堿式鹽或有機(jī)堿式鹽。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于，所述無(wú)機(jī)堿式鹽選自氫氧化銨、氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。氫氧化鋁、碳酸鉀、碳酸氫鈉以及它們的混合物。
24.如權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于，所述有機(jī)堿式鹽是烷醇胺或烷基胺。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于，所述烷醇胺選自甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二丁醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二異丙醇胺、三丁醇胺、氨基甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羥基丙基乙二胺以及它們的混合物。
26.如權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于，所述烷基胺選自甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、異丙胺和它們的混合物。
27.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物的pH為3.0-8.0。
28.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的佐劑包括滲透增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑和/或增濕劑以及防腐劑。
29.如權(quán)利要求28所述的組合物，其特征在于，所述滲透增強(qiáng)劑是萜、萜醇、精油和表面活性劑。
30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，所述滲透增強(qiáng)劑選自d-芋烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉樹(shù)腦、1-蒎烯、α-萜品醇、香芹醇、香芹酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、桉葉油素、薄荷油、脫水山梨糖醇酯、聚山梨酯、十二烷基硫酸鈉以及它們的混合物。
31.如權(quán)利要求28所述的組合物，其特征在于，所述潤(rùn)濕劑和/或增濕劑選自山梨糖醇、甘油、己三醇、丁二醇、麥芽糖醇、葡萄糖、乙二醇、丙二醇以及它們的混合物。
32.如權(quán)利要求28所述的組合物，其特征在于，所述防腐劑選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、芐醇、溴丙醇、氯甲酚、硫柳汞、苯扎銨氯以及它們的混合物。
33.如權(quán)利要求28所述的組合物，其特征在于，所述組合物還含有遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑或它們的混合物。
34.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物的粘度可為50000-3500000厘泊。
35.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是凝膠、噴霧劑、氣溶膠、洗劑、乳膏或者軟膏。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于局部傳送的藥物組合物，它含有藥學(xué)有效量的選擇性作為環(huán)加氧酶－2酶抑制劑的藥物。
文檔編號(hào)A61K47/22GK1469748SQ01817287
公開(kāi)日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2001年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月29日
發(fā)明者V·K·阿羅拉, A·K·辛格拉, M·庫(kù)馬, V K 阿羅拉, 辛格拉 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司