專利名稱：藥用氣霧劑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥用氣霧劑制劑，特別涉及含有藥物微粒和一種毫微粒輔助粉末的混懸型氣霧劑制劑，其適用于呼吸道給藥。
背景技術：
裝于耐壓容器中的藥用氣霧劑制劑已被應用了40多年。其中大多數(shù)時間里，使用含氯氟烴作為拋射劑。藥物根據(jù)其溶解性質(zhì)和其他因素以溶液或者混懸液制成制劑。在認識到上述拋射劑的使用對環(huán)境產(chǎn)生不利影響之后，其他拋射劑被采用，這對重新制劑或采用新藥物提出了挑戰(zhàn)，同時也呈現(xiàn)了一個提供改進制劑工藝的機會。
令人滿意的2種拋射劑已經(jīng)出現(xiàn)，它們是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)。這2種拋射劑具有與上述含氯氟烴明顯不同的溶解性質(zhì)，而這也關系到制劑的性質(zhì)。
在制備混懸液時，微粉化的藥物與加入的適于保持該制劑穩(wěn)定性的其他成份一起被分散在拋射劑系統(tǒng)中。穩(wěn)定性的一個方面是被分散藥物的均一性，藥物由于與拋射劑密度不同可能發(fā)生沉積(沉淀)或乳液分層(漂浮)，或者可能絮凝，這種絮凝需要一定程度的攪拌來反絮凝。上述難題存在于任何一種藥物的混懸液制劑中，但在制備強效藥物時尤其重要，例如福莫特羅、丙酸氟替卡松、沙美特羅、丙卡特羅、異丙托品(Ipratropium)和它們的鹽。
當效力較強的藥物被制成氣霧劑時，所要求的藥物濃度低于效力較弱的藥物。沉淀、乳液分層或絮凝的藥物會導致其含量具有較大的不均一性，接著可能導致在上述制劑經(jīng)定量閥用藥時的給藥劑量不準確。
效力較強的藥物制劑在制備中以混懸液被分散于氟代烷烴(hydrofluoroalkane)中，例如在WO 97/47286(引入本文作為參考)中公開的那些制劑，但還可以進一步提高該類制劑的均一性。
已經(jīng)提出了多種針對提高藥用氣霧劑制劑質(zhì)量的建議。
WO 00/27363和US-A-5747001公開了含有毫微粒的水分散體液滴的氣霧劑制劑，所述毫微粒包含表面帶有表面改性劑的不可溶藥物。該毫微粒通常具有小于大約1000nm的有效平均粒度。
EP-A-0768114公開了一種在密閉裝置中經(jīng)高壓獲得均質(zhì)化和微粉化的氣霧劑制劑的方法。該裝置包括含有反應容器和均化器的閉合回路。所述均化器包括交互作用室和加壓泵；此交互作用室包括用于把氣霧劑制劑的一股液流分成兩股液流的液流分流器和用于使液流結(jié)合的沖擊室。其公開了包含異丙托溴銨、硫酸沙丁胺醇和任選的表面活性劑于CFC拋射劑和HFA227中的氣霧劑制劑，其粒子大小為5～10微米。
US-A-5711934公開了一種制備氣霧劑制劑的方法，該方法是在-80℃～10℃之間的溫度下研磨所述制劑于氣霧劑拋射劑中。得到的粒子大小小于10微米。
EP-A-0726088公開了一種制備氣霧劑組合物的方法，所述組合物在高壓條件下維持恒定循環(huán)并強制通過微孔濾板直到獲得均勻的分散體。其粒子大小沒有公開。
WO 00/25746公開了一種制備用于吸入給藥的藥物微?；鞈乙旱姆椒?，該方法包括用渦輪式乳化器使所述制劑均質(zhì)化的過程，該渦輪式乳化器裝備有高能渦輪機。之后任選地經(jīng)高壓均化器處理。有關實施例舉例說明了制備二丙酸倍氯米松的水混懸液的方法。
US-A-6086376公開了含有穩(wěn)定藥物微粒的氣霧劑制劑，所述藥物微粒的平均大小在0.1～10微米范圍內(nèi)，經(jīng)成膜性雙親性類脂包衣并分散于HFA 134a或HFA 227拋射劑中。
US-A-5858410公開了一種藥物載體，其包含的微粒含有至少一種純活性化合物，所述化合物是不溶于，僅微溶或中等溶解于水、水性介質(zhì)和/或有機溶劑。其中的活性成份在室溫下是固體，并且通過光子關聯(lián)能譜法測定，其具有10nm～1000nm的平均直徑，大于5微米的粒子占總體的比例少于0.1％(數(shù)量分布)。對于定量氣霧劑噴涂粉末，建議把納米級的藥物載體噴涂到微米級的載體微粒上，例如乳糖。所述乳糖在肺內(nèi)溶解并釋放出藥物載體。
發(fā)明概述一方面本發(fā)明涉及微粒疏松劑(particulate bulking agent)在氣霧劑制劑中的應用，該氣霧劑含有在拋射劑里的藥物微粒混懸液，所述微粒疏松劑具有小于1微米的質(zhì)量中值直徑。
依據(jù)第二個方面本發(fā)明提供了一種氣霧劑制劑，該制劑包含分散于拋射劑中的藥物微粒和疏松劑，所述疏松劑具有小于1微米的質(zhì)量中值直徑。
發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)改良的藥物混懸型氣霧劑可以通過引入疏松劑制備獲得，所述疏松劑具有小于1微米的質(zhì)量中值直徑。該疏松劑可提高藥物微?；鞈乙旱姆€(wěn)定性，所述藥物微?？梢允俏⒎刍乃幬镂⒘；蛘咂渌幬镂⒘?，包括質(zhì)量中值直徑等于或大于1微米(尤指1～10微米，更確切指1～5微米)的藥物微粒，或者質(zhì)量中值直徑小于1微米的更小藥物微粒。對疏松劑或藥物的表面包上表面改性劑以獲得改良的穩(wěn)定性是非必要的。
質(zhì)量中值直徑(等同于體積中值直徑)可以通過本領域技術人員已知的任何常規(guī)粒度測量方法測定。適當?shù)姆椒òɡ缂す庋苌浞?、光子關聯(lián)能譜法(例如使用Brookhaven公司出品的商品名稱為Brookhaven PCS的分光計)、旋轉(zhuǎn)式圓盤離心法(使用Chemical ProcessSpecialists公司出品的商品名稱為CPS Disc Centrifuge的設備)和掃描電子顯微鏡法(SEM)。質(zhì)量中值直徑優(yōu)選用激光衍射法測定，尤其優(yōu)選使用Malvern儀器公司出品的商品名稱為Malvern Mastersizer2000激光衍射粒度分析器測定。
雖然強效藥物(即藥物具有很強的藥效以致該制劑中的藥物濃度小于大約重量0.1％即可產(chǎn)生有效治療作用)例如福莫特羅、丙酸氟替卡松、沙美特羅、丙卡特羅、異丙托品和它們的鹽可顯著地從本發(fā)明中獲益，本方法也適用于任何將被制備成混懸液制劑的藥物。其他可應用于氣霧劑制劑的藥物已被熟知并在上述參考文獻中涉及。其他適宜的藥物不局限于例如包括抗變態(tài)反應藥物、止痛劑、支氣管擴張劑、抗組胺藥物、治療性蛋白質(zhì)和肽、鎮(zhèn)咳藥、治療心絞痛制劑、抗生素、抗炎制劑、激素或磺胺藥物，諸如例如引起血管收縮的胺、酶、生物堿或甾體化合物和這些詳細例子或藥物的組合，所述藥物可利用的有異丙腎上腺素[α-(異丙基氨甲基)原兒茶醇]、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、高血糖素、腎上腺素紅、胰蛋白酶、腎上腺素、麻黃素、那可丁、可待因、阿托品、肝素、嗎啡、二氫嗎啡酮、麥角胺、東莨菪堿、吡噻胺、維生素B12、特布他林、利米特羅、沙丁胺醇、異丙腎上腺素、非諾特羅、氧托溴銨、瑞普特羅、布地奈德、氟尼縮松、ciclesonide、曲安奈德、糠酸莫米松、秋水仙堿、吡布特羅、二丙酸倍氯米松、奧西那林、芬太尼和二醋嗎啡。其他藥物有抗生素，例如新霉素、鏈霉素、青霉素、普魯卡因青霉素、四環(huán)素、氯霉素、金霉素和羥基四環(huán)素；促腎上腺皮質(zhì)激素和腎上腺皮質(zhì)激素，例如可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松和潑尼松龍；抗變態(tài)反應化合物例如色甘酸鈉、奈多羅米；蛋白質(zhì)和肽分子例如胰島素、噴他脒、降鈣素、阿米洛利、干擾素、促黃體生成素釋放素的類似物、脫氧核糖核酸酶、肝素等。舉例說明的上述藥物或者以游離形式，或者以本領域已知的一種或多種鹽的形式使用。疫苗也可從本方法中獲益。優(yōu)選的疏松劑包括乳糖、外消旋丙氨酸、維生素C、葡萄糖、蔗糖、右旋(+)海藻糖以及它們的各種水合物、端基差向異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。由于考慮到例如處理過程，乳糖(包括它的各種形式，例如α-乳糖一水合物和β-乳糖)是更優(yōu)選的疏松劑。其他適合的疏松劑包括其他糖類例如右旋葡萄糖、麥芽糖、右旋(+)棉子糖五水合物、糖精鈉，多糖例如淀粉、改性纖維素、糊精或葡聚糖，其他氨基酸例如甘氨酸，鹽例如氯化鈉、碳酸鈣、酒石酸鈉和乳酸鈣，或者其他有機化合物例如尿素或丙碘東。
藥物與疏松劑的重量比一般在1∶0.1～1∶100之間。優(yōu)選的重量比是在1∶5～1∶40之間，但對于效力較弱的藥物要求更低的藥物與疏松劑重量比。
藥物的濃度很大程度上取決于它的效力。本發(fā)明尤其適用于制備藥物濃度小于重量0.1％的制劑。
對于藥物以小于重量0.1％的濃度制劑，已發(fā)現(xiàn)藥物與疏松劑的重量比尤其適合在1∶10～1∶30之間，而且大約1∶20的重量比是最適合的。對于藥物以等于或大于重量0.1％的濃度制劑，已發(fā)現(xiàn)藥物與疏松劑的重量比尤其適合在1∶0.1～1∶10之間，更適合在1∶0.5～1∶5之間，而且在1∶1～1∶2之間的重量比是最適合的。
在依據(jù)本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案中，疏松劑包括一種活性成份。特別對于制備含有2種(或更多)藥物的氣霧劑制劑，依據(jù)本發(fā)明其中的一種藥物除作為有效成份外，還被希望于作為微粒疏松劑應用于制劑中。雖然所述制劑中的每種藥物的濃度在很大程度上取決于它的效力，但如上所述的藥物與疏松劑的重量比是可以適用的，其中所述作為疏松劑應用的藥物理解為“疏松劑”，被疏松的其他藥物理解為“藥物”。本方法特別被希望用于提高混懸液制劑的穩(wěn)定性，其中所述被疏松的一種或多種藥物具有的質(zhì)量中值直徑等于或大于1微米(更優(yōu)選1～10微米，最優(yōu)選1～5微米)。本方法還特別有益于制備藥用氣霧劑制劑，所述氣霧劑包含一種強效藥物和第二種優(yōu)選的效力較弱的藥物，其中所述第二種藥物被作為微粒疏松劑應用于制劑中。優(yōu)選的藥物組合物包括一種強效支氣管擴張劑例如福莫特羅、沙美特羅、丙卡特羅、異丙托溴銨以及它們的鹽，結(jié)合一種抗炎藥物例如布地奈德、氟尼縮松、ciclesonide、曲安奈德、糠酸莫米松和二丙酸倍氯米松，所述抗炎藥物作為疏松劑；一種強效抗炎藥物例如丙酸氟替卡松，結(jié)合一種支氣管擴張劑例如異丙腎上腺素、特布他林、利米特羅、沙丁胺醇、瑞普特羅、吡布特羅、奧西那林以及它們的鹽，所述支氣管擴張劑作為疏松劑。
所述疏松劑可以通過例如研磨、空氣噴射粉碎等便利的方法制成所要求的粒子大小。所述疏松劑優(yōu)選地應用高壓均化器制成毫微粒大小，例如市售的Avestin Emulsiflex均化器和Microfluidics Microfluidizer均化器。驚人地發(fā)現(xiàn)，在用高壓均化器處理過程中，有些疏松劑可以使用比其他所用疏松劑低的壓力制成預期的粒子大小。例如發(fā)現(xiàn)乳酸，尤其是α-乳酸一水合物可以應用大約10,000～大約21,000psi的壓力有效地制成預期的粒子大小，但丙氨酸或蔗糖則需要應用大約25,000psi的更高壓力進行有效的粒度轉(zhuǎn)化。所述疏松劑的質(zhì)量中值直徑希望低至300納米，更希望低至250納米，最希望的質(zhì)量中值直徑在100～250納米之間。
所述疏松劑可以在成漿助劑中制備，所述助劑是低揮發(fā)性的溶劑，例如乙醇。疏松劑可以在一種成漿助劑中制備，所述助劑是最終氣霧劑制劑中的成份?；蛘呖梢栽谝环N溶劑中制備，該溶劑隨后通過例如離心、沉淀、滲析、蒸發(fā)等處理被除去或與制劑中的一種成份互換。制劑中易揮發(fā)的成份例如拋射劑可作為成漿助劑應用，提供的均化器和任何相連的管道或產(chǎn)品貯存器要求制成能耐受所述拋射劑的壓力。
在高壓均化器中應用成漿助劑是特別便利的，所述助劑是氣霧劑制劑中的一種低揮發(fā)性成份，在得到所需微粒大小后，必要時可對淤漿作適當調(diào)整，例如通過離心、沉淀等方式濃縮。同時發(fā)現(xiàn)淤漿在裝載非常大量的粉末時可能因其流變學性質(zhì)而難于處理，為了實現(xiàn)在最短的處理時間內(nèi)得到預期的粒子大小分布，以接近該處理極限的粉末裝載濃度處理淤漿通常是有利的。因此，所述的液/固重量比一般在5∶1～100∶1之間，優(yōu)選5∶1～20∶1之間，最優(yōu)選約為10∶1。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備包含于拋射劑中微?；鞈乙旱臍忪F劑制劑的方法，所述方法包括以該氣霧劑制劑中的一種成份形成疏松劑的淤漿，將此淤漿置于高壓均化器中以降低疏松劑的粒子大小，其后混合所得淤漿和其他氣霧劑制劑成份。
本發(fā)明所述氣霧劑制劑可含有乙醇，其一般含量為0.1～5重量％，優(yōu)選大約0.5～3重量％，更優(yōu)選大約1～2重量％。
本發(fā)明所述氣霧劑制劑可任選地含有表面活性劑。適合的表面活性劑是本領域已熟知的，包括脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸和卵磷脂。表面活性劑例如公布于WO94/21228和WO94/21229中的寡聚乳酸衍生物和其他文獻中公布的表面活性劑也可被應用。
本發(fā)明用以下實施例加以說明。
實施例1由DMV國際醫(yī)藥公司出售的商標為Pharmatose 325M的α-乳糖一水合物經(jīng)流能磨單一途徑微粉化處理(此處涉及的內(nèi)容之后以“微粉化的乳糖一水合物”表示)。然后將微粉化的乳糖一水合物(15g)分散于無水乙醇(500g)中。將此分散體加入到Avestin Emulsiflex C50均化器的產(chǎn)品貯存器中。所用壓力依據(jù)下面的方案逐漸增加
40分鐘后該產(chǎn)物經(jīng)顯微鏡分析顯示其顯著地小于1微米。該產(chǎn)物又經(jīng)掃描電子顯微鏡法(SEM)測定，其粒子大小估計為100nm。于上述方案中的5分鐘和40分鐘后分別抽取一定量的分散體(1.5g)，加入到20ml潔凈的耐壓塑料瓶中，然后在適當?shù)奈恢冒惭b非定量閥門。之后經(jīng)每個閥門注入HFA 134a(20g)。由上述40分鐘時的樣品制成的混懸液制劑與5分鐘時的樣品的制劑相比較，具有明顯低的沉降速度和較大的沉積體積，這兩個特征作為疏松劑對于定量吸入的混懸液制劑是有利的。因此，已發(fā)現(xiàn)一種技術用以提供穩(wěn)定的賦形劑(乳糖)的混懸液，所述賦形劑具有典型的用于吸入的粒度范圍(2～5微米)，該范圍的粒子具有很快的沉降速度以致不具有適當?shù)姆€(wěn)定性，但當進一步降低粒子大小至300納米時可獲得穩(wěn)定的分散體系。該技術很可能適用于大范圍的其他化合物，所述化合物與HFA拋射劑有一定程度的密度差異，而以典型的用于吸入氣霧劑制劑的粒度范圍形成穩(wěn)定性差的分散體。
實施例2依據(jù)實施例1中的方法處理微粉化的乳糖一水合物(15g)和無水乙醇形成的淤漿。
所述乳糖淤漿經(jīng)過5分鐘5000rpm離心濃縮，每個離心管中加入10g。傾倒出多余的乙醇后，得到的乳糖乙醇比例為1∶4。將其作為稠糊加入到聚對苯二甲酸乙二醇酯小瓶的內(nèi)壁上，該聚對苯二甲酸乙二醇酯小瓶中已加入了微粉化的富馬酸福莫特羅，然后加入拋射劑制備成如下制劑mg/ml g/單位 mg/ml g/單位 mg/mlg/單位富馬酸福莫特0.132 0.0020 0.132 0.0017 0.1320.0018乳糖一水合物2.640 0.0390 2.640 0.0340 2.6400.0357乙醇12.1800.1800 13.9600.1800 13.317 0.1800HFA 134a1203.048 17.7790 0.000 0.0000 493.337 6.6684HFA 227 0.000 0.0000 1379.268 17.7843 822.288 11.1141每一制劑在水浴中經(jīng)超聲攪拌1分鐘以確保分散完全。其物理外觀經(jīng)目測并借助一種光學測量技術測定，例如在由Aerosol Society出版的肺部藥物釋放會議錄(Proceedings of Drug Delivery to the Lung)VI 10～13頁(1995.11)中描述的方法。
上述制劑與三種組成相同的制劑進行比較，這三種制劑中的乳糖一水合物是經(jīng)過空氣噴射粉碎微粉化至與藥物微粒相近的粒度范圍。
所有依據(jù)實施例1處理乳糖獲得的制劑的沉降速度比所有那些用空氣噴射粉碎法處理乳糖所的制劑的沉降速度慢得多，因此它們在這方面更穩(wěn)定。
實施例3進一步的制劑通過相似于實施例2的方式制備，該制備應用毫微粒乳糖和微粉化乳糖，但不含藥物，組成如下mg/ml g/單位 mg/ml g/單位 mg/mlg/單位乳糖一水合物2.772 0.0410 2.772 0.0357 2.7720.0375乙醇12.1800.1800 13.9600.1800 13.317 0.1800HFA 134a1203.048 17.7790 0.000 0.0000 493.337 6.6684HFA 227 0.000 0.0000 1379.268 17.7843 822.228 11.1141
用光學測量技術測得的結(jié)果近似于實施例2中的制劑結(jié)果，含有毫微粒乳糖的樣品沉降速度慢于所有那些含有經(jīng)空氣噴射粉碎微粉化乳糖的樣品。
實施例4按20個吸入器的規(guī)模制造進一步的制劑，組成如下mg/ml g/單位mg/mlg/單位福莫特羅0.13200.00100.1320 0.0010乳糖一水合物0.52800.00402.6400 0.0198乙醇1.99750.015013.3165 0.1000HFA 134a493.3370 3.7047493.337 3.7047HFA 227 822.2284 6.1745822.228 6.1745上述制劑表現(xiàn)出良好的外觀穩(wěn)定性。
實施例5按小型制造規(guī)模(300個吸入器)制備更多的富馬酸福莫特羅制劑，其中毫微尺寸乳糖的稠糊用實施例2中方式制備，但乳糖/乙醇的重量比為1∶2。
將所述淤漿加入到不銹鋼容器中。加入油酸和必要的附加乙醇。該混合物均化5分鐘。
將拋射劑加入到分批容器中。所述淤漿加入到拋射劑中。一些額外的拋射劑用于沖洗不銹鋼容器。然后加入藥物到上述分批容器，并用高剪切混合器在8000rpm下分散一分鐘。所述制劑通過冷式灌裝分裝于罐中，然后安裝閥門。
mg/ml g/單位mg/ml g/單位mg/ml g/單位富馬酸福莫特羅 0.1320 0.00100.1320 0.00100.13200.0010乳糖一水合物2.6400 0.02182.6400 0.01902.64000.0200油酸0.0606 0.00050.0695 0.00050.06610.0005乙醇24.22850.200027.798 0.200026.4595 0.2000HFA 134a1184.3653 9.77660.0000 0.0000485.1290 3.6744HFA 227 0.0000 0.00001359.2644 9.7796808.5483 6.1241按小型制造規(guī)模制備進一步的不含乳糖的制劑用以比較，如下mg/ml g/單位mg/ml g/單位mg/ml g/單位富馬酸福莫特羅 0.1320 0.00110.132 0.00100.132 0.0010油酸0.0606 0.00050.0695 0.00050.06610.0005乙醇24.22850.200027.798 10.20026.4595 0.2000HFA 134a1187.0049 9.79840.0000 0.0000486.119 3.6744HFA 227 0.0000 0.00001361.9044 9.7986810.1983 6.1241以小規(guī)模制造的吸入器的藥物初期釋放數(shù)據(jù)顯示那些應用毫微尺寸乳糖的制劑提供的藥物劑量更精確。
實施例6應用Silverson高剪切混合器將微粉化的乳糖一水合物(100g)分散于無水乙醇(600g)中1分鐘。將此分散體加入到Avestin EmulsiflexC50均化器的產(chǎn)品貯存器中，并先在10,000psi再在21,000psi條件下通過均化器。部分所得分散體(411g)用無水乙醇稀釋至重量為645g，以得到10∶1的液/固比并可供進一步處理。將此組合物在20,000psi條件下通過均化器。一批用于粒子分析(見下文)，其他批用于制劑試驗(見下文)。
實施例7應用Silverson高剪切混合器將微粉化的乳糖一水合物(59.7g)分散于無水乙醇(435.8g)中1分鐘。將此分散體加入到AvestinEmulsiflex C50均化器的產(chǎn)品貯存器中，并先在10,000psi再在20,000psi條件下通過均化器。在每次通過的開始，簡要地再循環(huán)該分散體以確保所有收集的產(chǎn)物在目標壓力下通過了均化器。然后所述分散體在大約20,000psi條件下連續(xù)不斷地再循環(huán)通過均化器5分鐘，然后取樣。進行粒子分析(見下文)。
實施例8應用Silverson高剪切混合器將微粉化的乳糖一水合物(60.1g)分散于無水乙醇(438.7g)中1分鐘。將此分散體加入到AvestinEmulsiflex C50均化器的產(chǎn)品貯存器中，并先在10,000psi，再兩次在20,000psi條件下通過均化器。在每次通過的開始，簡要地再循環(huán)該分散體以確保所有收集的產(chǎn)物在目標壓力下通過了均化器。然后取樣該分散體。進行粒子分析(見下文)。
粒度分析作為乳糖/乙醇淤漿的分析，取該淤漿的樣品(0.5ml)，所述淤漿經(jīng)過至少1分鐘的振搖以確保其均勻，然后將其加入到0.05％卵磷脂的異辛烷溶液(20ml)中，并用溫和的超聲波再分散處理1分鐘。
作為粉末化乳糖(此處為兩次微粉化的α-乳糖一水合物)的分析，取該粉末的樣品(500mg)，所述粉末經(jīng)過預先振搖以確保其均勻，然后將其加入到0.05％卵磷脂的異辛烷溶液(20ml)中，并用溫和的超聲波分散處理1分鐘。
將上述所得混懸液逐滴加入到Malvern Mastersizer 2000TM激光衍射粒度分析器的掃描室(Hydro 2000 SM小樣本掃描室)中，直至昏暗度在工作范圍內(nèi)(在紅色激光下介于10～12之間)，并循環(huán)處理1分鐘以建立完全混合和熱平衡。每隔20秒讀數(shù)共讀數(shù)十次以確定所述粒子大小是穩(wěn)定的。General Purpose分析模式，如同Malvern儀器操作指南中描述的一樣，應用折射率1.533(乳糖)、1.392(異辛烷)和吸收度0.001(乳糖)。上述結(jié)果基于連續(xù)讀取的10次讀數(shù)的平均計算結(jié)果。上述過程操作兩次。
通過Malvern Mastersizer 2000粒度分析的結(jié)果
制劑試驗用實施例6中的乳糖分散體制備吸入器，制劑配方如下
將這些制劑與等價制劑進行比較，所述等價制劑中的乳糖是經(jīng)過流能磨兩次微粉化制備得到，并被分別標示成制劑9a～12a。(質(zhì)量中值直徑，即總結(jié)粒度分析結(jié)果的上述表格中顯示的兩個數(shù)值的平均值，乳糖(實施例6)和兩次微粉化的乳糖的該值分別是193nm和3.486微米。)發(fā)現(xiàn)使用實施例6中制備的乳糖制成吸入劑的給藥劑量的均勻度明顯好于那些使用兩次微粉化乳糖制成的制劑，所述均勻度通過相對標準偏差測定。
其中乳糖/藥物的比例為10∶1(實施例11)和30∶1(實施例12)的制劑與實施例10(比為20∶1)中的制劑比較。驚人地發(fā)現(xiàn)20∶1的比例表現(xiàn)出的含量均勻度優(yōu)于那些具有10∶1或30∶1的比例。
此外，在由閥門系統(tǒng)定量室損失的劑量方面，將制劑9和制劑10分別與使用兩次微粉化乳糖的制劑9a和制劑10a進行比較，所述損失發(fā)生在當產(chǎn)品允許一段延長時期在閥門向上定向時。發(fā)現(xiàn)使用實施例6中制備的乳糖制成的吸入劑的損失劑量低于那些使用兩次微粉化乳糖制成的制劑。
實施例13應用Silverson高剪切混合器將微粉化的乳糖一水合物(100g)分散于無水乙醇(840g)中。將此分散體加入到Avestin Emulsiflex C50均化器的產(chǎn)品貯存器中，并在10,000psi條件下再循環(huán)20分鐘。然后將該分散體在20,000psi條件下移出均化器。
實施例14應用Silverson高剪切混合器將微粉化的乳糖一水合物(1063g)分散于無水乙醇(8929g)中10分鐘。將該混合物加入到20升的不銹鋼容器中，并在Avestin Emulsiflex C160高壓均化器中于10,000psi的壓力設置下再循環(huán)50分鐘。所得乳糖/乙醇淤漿用于制備如下的用乳糖疏松的硫酸沙丁胺醇混懸液制劑重量(g)硫酸沙丁胺醇(微粉化的) 0.061乳糖/乙醇淤漿0.571(0.060乳糖/0.511乙醇)乙醇 1.94HFA 134a 14.0制備上述制劑，方法為稱出硫酸沙丁胺醇加到潔凈的塑料(聚對苯二甲酸乙二醇酯，PET)小瓶中，然后加入乳糖/乙醇淤漿和乙醇。之后在適當?shù)奈恢冒惭b非定量閥門，并將該小瓶在超聲波水浴中進行超聲處理1分鐘以分散固體。然后將HFA 134a注入到所述小瓶中以完成制劑。制備第二個小瓶(不經(jīng)疏松的制劑)，其中省略所述乳糖/乙醇淤漿并用另一批乙醇(0.51g)替代。
然后將上述乳糖疏松的硫酸沙丁胺醇制劑和不經(jīng)疏松的制劑進行外觀比較，并注意到疏松制劑的沉降速度慢得多。在振搖兩個小瓶后2分鐘測量其絮凝物的高度。2分鐘后，不經(jīng)疏松的制劑的絮凝物高度充滿制劑體積的33％，然而疏松制劑的絮凝物高度則充滿制劑體積的95％。上述觀察表明引入亞微米級乳糖于制劑中可以獲得更分散和更均一的混懸液。
實施例15應用Silverson高剪切混合器在10,000RPM設置下將外消旋丙氨酸(10g，由Fisher Chemicals，Loughborough UK提供)分散于無水乙醇(200g)中1分鐘。將所得分散體注入到M110EH微流化床裝置的產(chǎn)品容器中。該微流化床裝置安裝有100微米通道直徑的輔助操作艙和87微米通道直徑的G10Z金剛石交互作用室。所述G10Z作用室安裝在輔助操作艙的下游。上述分散體在25,000psi條件下處理120分鐘。
應用Malvern Mastersizer 2000TM激光衍射粒度儀進行粒度分析測量，該測量相似于上述乳糖的測量方式，除了對于外消旋丙氨酸采用1.55的折射率。
通過Malvern Mastersizer 2000粒度分析的結(jié)果
實施例16應用Silverson高剪切混合器在10,000RPM設置下將蔗糖(20g，由British Sugar提供商標為“Silk Sugar”(即細粒糖粉))分散于無水乙醇(400g)中1分鐘。將所得分散體注入到M110EH微流化床裝置的產(chǎn)品貯存器中。該微流化床裝置安裝有100微米通道直徑的輔助操作艙和87微米通道直徑的G10Z金剛石交互作用室。所述G10Z作用室安裝在輔助操作艙的下游。上述分散體在25,000psi條件下處理60分鐘。上述處理后的微粒樣品用SEM測定，得知所觀察的粒子大小在200～800納米范圍內(nèi)。
實施例17應用實施例15中的外消旋丙氨酸/乙醇淤漿制備硫酸沙丁胺醇制劑，配方如下重量(g)硫酸沙丁胺醇(微粉化的)0.061外消旋丙氨酸/乙醇淤漿 2.57(0.12外消旋丙氨酸/2.45乙醇)P134a 14.0制備上述制劑，方法為稱出硫酸沙丁胺醇加到潔凈的塑料(聚對苯二甲酸乙二醇酯)小瓶中，然后加入外消旋丙氨酸/乙醇淤漿。之后在適當?shù)奈恢冒惭b非定量閥門，并將該小瓶在超聲波水浴中進行超聲處理1分鐘以分散固體。然后將P134a注入到所述小瓶中以完成制劑。制備第二個小瓶(不經(jīng)疏松的制劑)，其中用乙醇(2.45g)替代所述外消旋丙氨酸/乙醇淤漿。
然后將上述外消旋丙氨酸疏松的硫酸沙丁胺醇制劑和不經(jīng)疏松的制劑進行外觀比較，注意到疏松制劑的沉降速度慢得多。在振搖兩個小瓶后2分鐘測量其絮凝物的高度。2分鐘后，不經(jīng)疏松的制劑的絮凝物高度充滿制劑體積的34％，然而疏松制劑的絮凝物高度則充滿制劑體積的99％。上述觀察表明引入亞微米級外消旋丙氨酸于制劑中可以獲得更均一和更分散的混懸液。
實施例18應用實施例16中的蔗糖/乙醇淤漿制備硫酸沙丁胺醇制劑，配方如下
重量(g)硫酸沙丁胺醇(微粉化的) 0.061蔗糖/乙醇淤漿 2.57(0.12蔗糖/2.45乙醇)P134a 14.0制備上述制劑，方法為稱出硫酸沙丁胺醇加到潔凈的塑料(聚對苯二甲酸乙二醇酯)小瓶中，然后加入蔗糖/乙醇淤漿。之后在適當?shù)奈恢冒惭b非定量閥門，并將該小瓶在超聲波水域中進行超聲處理1分鐘以分散固體。然后將P134a注入到所述小瓶中以完成制劑。
然后將上述蔗糖疏松的硫酸沙丁胺醇制劑和不經(jīng)疏松的制劑進行外觀比較，注意到疏松制劑的沉降速度慢得多。在振搖兩個小瓶后2分鐘測量其絮凝物的高度。2分鐘后，不經(jīng)疏松的制劑的絮凝物高度充滿制劑體積的34％，然而蔗糖疏松的制劑的絮凝物高度則充滿制劑體積的80％。上述觀察表明引入亞微米級蔗糖于制劑中可以獲得更均一和更分散的混懸液。
權(quán)利要求
1.一種質(zhì)量中值直徑小于1微米的微粒疏松劑于藥用氣霧劑制劑中的應用，所述氣霧劑制劑包含拋射劑中的藥物微?；鞈乙骸?br> 2.如權(quán)利要求1的應用，其中疏松劑選自維生素C、糖類、多糖、氨基酸、有機和無機鹽、尿素和丙碘東中。
3.如權(quán)利要求2的應用，其中疏松劑選自乳糖、外消旋丙氨酸、葡萄糖、右旋半乳糖、右旋(+)海藻糖二水合物、蔗糖、麥芽糖、右旋(+)棉子糖五水合物、糖精鈉、淀粉、改性纖維素、糊精、葡聚糖、甘氨酸、氯化鈉、碳酸鈣、酒石酸鈉和乳酸鈣中。
4.如前述權(quán)利要求任一項的應用，其中疏松劑是乳糖。
5.如前述權(quán)利要求任一項的應用，其中疏松劑具有不大于300nm的質(zhì)量中值直徑。
6.如前述權(quán)利要求任一項的應用，其中疏松劑具有不大于250nm的質(zhì)量中值直徑。
7.如前述權(quán)利要求任一項的應用，其中藥物∶疏松劑的重量比介于1∶0.1～1∶100之間。
8.如權(quán)利要求7的應用，其中藥物∶疏松劑的重量比介于1∶5～1∶40之間。
9.如前述權(quán)利要求任一項的應用，其中藥物具有等于或大于1微米的質(zhì)量中值直徑。
10.如權(quán)利要求1～8中任何一項的應用，其中藥物具有小于1微米的質(zhì)量中值直徑。
11.如前述權(quán)利要求任一項的應用，其中疏松劑以淤漿或稠糊的形式被加入到制劑中。
12.如權(quán)利要求11的應用，其中疏松劑以在乙醇中的淤漿或稠糊形式被加入到制劑中。
13.如前述權(quán)利要求任一項的應用，其中藥物選自福莫特羅、沙美特羅、丙酸氟替卡松、丙卡特羅、異丙托品和它們的鹽中。
14.如權(quán)利要求13的應用，其中藥物是福莫特羅。
15.如前述權(quán)利要求任一項的應用，其中拋射劑是一種氟代烷烴。
16.如權(quán)利要求15的應用，其中拋射劑選自HFA 134a、HFA 227和它們的混合物中。
17.一種藥用氣霧劑制劑，其包括分散于拋射劑中的藥物微粒和具有小于1微米質(zhì)量中值直徑的疏松劑。
18.如權(quán)利要求17的藥用氣霧劑制劑，其中疏松劑選自維生素C、糖類、多糖、氨基酸、有機和無機鹽、尿素和丙碘東中。
19.如權(quán)利要求18的藥用氣霧劑制劑，其中疏松劑選自乳糖、外消旋丙氨酸、葡萄糖、右旋半乳糖、右旋(+)海藻糖二水合物、蔗糖、麥芽糖、右旋(+)棉子糖五水合物、糖精鈉、淀粉、改性纖維素、糊精、葡聚糖、甘氨酸、氯化鈉、碳酸鈣、酒石酸鈉和乳酸鈣中。
20.如權(quán)利要求17～19中任何一項的藥用氣霧劑制劑，其中疏松劑是乳糖。
21.如權(quán)利要求17～20中任何一項的藥用氣霧劑制劑，其中疏松劑具有不大于300nm的質(zhì)量中值直徑。
22.如權(quán)利要求17～21中任何一項的藥用氣霧劑制劑，其中疏松劑具有不大于250nm的質(zhì)量中值直徑。
23.如權(quán)利要求17～22中任何一項的藥用氣霧劑制劑，其中藥物∶疏松劑的重量比介于1∶0.1～1∶100之間。
24.如權(quán)利要求23的藥用氣霧劑制劑，其中藥物∶疏松劑的重量比介于1∶5～1∶40之間。
25.如權(quán)利要求17～24中任何一項的藥用氣霧劑制劑，其中藥物具有等于或大于1微米的質(zhì)量中值直徑。
26.如權(quán)利要求17～25中任何一項的藥用氣霧劑制劑，其中藥物具有小于1微米的質(zhì)量中值直徑。
27.如權(quán)利要求17～26中任何一項的藥用氣霧劑制劑，其中藥物選自福莫特羅、沙美特羅、丙酸氟替卡松、丙卡特羅、異丙托品和它們的鹽中。
28.如權(quán)利要求27的藥用氣霧劑制劑，其中藥物是福莫特羅。
29.如權(quán)利要求28的藥用氣霧劑制劑，其中藥物∶疏松劑的重量比是大約1∶20。
30.如權(quán)利要求17～29中任何一項的藥用氣霧劑制劑，其中拋射劑是一種氟代烷烴。
31.如權(quán)利要求30的藥用氣霧劑制劑，其中拋射劑選自HFA134a、HFA 227和它們的混合物中。
32.如權(quán)利要求17～31中任何一項的藥用氣霧劑制劑，其還含有表面活性劑。
33.如權(quán)利要求32的藥用氣霧劑制劑，其中表面活性劑選自脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸和寡聚乳酸衍生物中。
34.如權(quán)利要求17～33中任何一項的藥用氣霧劑制劑，其還含有乙醇。
35.如權(quán)利要求34的藥用氣霧劑制劑，其中乙醇含量為制劑的0.1～5重量％。
36.如權(quán)利要求35的藥用氣霧劑制劑，其中乙醇含量為制劑的約0.5～約3重量％。
37.如權(quán)利要求36的藥用氣霧劑制劑，其中乙醇含量為制劑的約1～約2重量％。
38.一種制備氣霧劑制劑的方法，所述制劑包含拋射劑中的微?；鞈乙?，所述方法包括用氣霧劑制劑中的成份制成疏松劑的淤漿，將該淤漿經(jīng)過高壓均化以降低疏松劑的粒子大小，然后混合所得淤漿和氣霧劑制劑的其他成份。
39.如權(quán)利要求38的方法，其中疏松劑的淤漿具有的液∶固重量比介于5∶1～100∶1之間。
40.如權(quán)利要求39的方法，其中疏松劑的淤漿具有的液∶固重量比介于5∶1～20∶1之間。
41.如權(quán)利要求40的方法，其中疏松劑的淤漿具有的液∶固重量比是大約10∶1。
42.如權(quán)利要求38～41中任何一項的方法，其包括在與其他的氣霧劑制劑成份混合前，調(diào)整均化后的淤漿液∶固比例的步驟。
43.如權(quán)利要求38～42中任何一項的方法，其中疏松劑被降低粒子大小至質(zhì)量中值直徑不大于1微米。
全文摘要
微粒疏松劑于藥用氣霧劑制劑中的應用，該氣霧劑制劑包含拋射劑中的藥物微?；鞈乙?，所述微粒疏松劑具有極小的質(zhì)量中值直徑，其小于1微米，優(yōu)選小于300nm。微粒疏松劑例如包括維生素C、糖類、多糖、氨基酸、有機和無機鹽、尿素和丙碘東。
文檔編號A61K47/12GK1635870SQ01816917
公開日2005年7月6日 申請日期2001年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月9日
發(fā)明者菲利浦·A·因克斯, 萊斯莉·麥肯齊, 詹姆斯·T·利斯特 申請人:3M創(chuàng)新有限公司