專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本專(zhuān)利申請(qǐng)要求2000年7月21日提出的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)60/219,657的權(quán)利，據(jù)此將其通過(guò)引用并入本文。本發(fā)明涉及一種使用氨基甲酸酯對(duì)映體預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種使用基本上不含其他對(duì)映體的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯對(duì)映體來(lái)預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法。神經(jīng)性疼痛被定義為在外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)由異常體覺(jué)處理引起的疼痛，包括疼痛的糖尿病外周神經(jīng)病、皰疹后的神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后的疼痛、多發(fā)性硬化相關(guān)的疼痛、神經(jīng)病相關(guān)的疼痛如自發(fā)或創(chuàng)傷后的神經(jīng)病和單神經(jīng)炎中的疼痛、HIV相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、癌癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、腕管相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、脊髓損傷相關(guān)的疼痛、復(fù)雜的局部疼痛綜合癥、纖維肌痛(fibromyalgia)相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、腰部和頸部疼痛、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良、幻肢綜合癥和其他與慢性和退行性癥狀相關(guān)的疼痛綜合癥。偏頭神經(jīng)痛(也稱(chēng)作Raeder氏綜合癥、組胺疼痛和蝶腭神經(jīng)痛)的特征是在相對(duì)短的時(shí)段里(例如，4到8周)，一系列幾乎是每天的短暫的眶周疼痛的發(fā)作，中間以無(wú)痛期間隔。偏頭痛也是一種周期性反復(fù)的功能障礙，伴有突發(fā)性的疼痛、嘔吐和畏光。偏頭痛包括但不限定于典型偏頭痛(有先兆的偏頭痛伴有先兆性感覺(jué)的、運(yùn)動(dòng)的或視覺(jué)的綜合癥)和普通偏頭痛(無(wú)先兆癥狀的偏頭痛)。偏頭神經(jīng)痛和偏頭痛相關(guān)的疼痛也是沒(méi)有相應(yīng)藥物供給的臨床適應(yīng)癥。神經(jīng)性疼痛、偏頭痛和偏頭神經(jīng)痛都與神經(jīng)元興奮性的改變有關(guān)(MullenersW.M.等，有先兆和無(wú)先兆偏頭痛中的視覺(jué)皮層興奮性(VisualCortexExcitabilityinMigraineWithandWithoutAura)，Headache，2001年6月，41(6)，565-572；AuroraS.K.等，偏頭痛中枕骨皮層是興奮過(guò)度的實(shí)驗(yàn)證據(jù)(Theoccipitalcortexishyperexcitableinmigraineexperimentalevidnece)，Headache，1999年7月-8月，39(7)，469-76；BrauM.E.等，用于神經(jīng)性頭痛治療的藥物對(duì)大鼠感覺(jué)神經(jīng)元中抗河豚毒素Na(+)電流的影響，Anesthesiology，2001年1月，94(1)，137-44；SiddallP.J.和LoeserJ.D.，脊髓損傷后的疼痛(Painfollowingspinalcordinjury)，SpinalCord，2001年2月，39(2)，63-73；KontinenV.K.等，Electrophysiologicevidenceforincreasedendogenousgabaergicbutnotglycinergicinhibitorytoneintheratspinalnerveligationmodelofneuropathy，Anesthesiology，2001年2月，94(2)，333-9)。各種穩(wěn)定神經(jīng)元興奮的抗癲癇藥物(AED)對(duì)神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛有效(DelvauxV.和SchoenenJ，治療面部疼痛和頭痛的新一代抗癲癇藥(Newgenerationanti-epilepticsforfacialpainandheadache)，ActaNeurol.Belg.，2001年3月，101(1)，42-46；JohannessenC.U.，丙戊酸鹽的作用機(jī)理一個(gè)評(píng)論(Mechanismsofactionofvalproateacommentatory)，Neurochem.Int.，2000年8月-9月，37(2-3)，103-110和MagnusL.，加巴噴丁的非癲癇用途(Nonepilepticusesofgabapentin)，Epilepsia，1999，40Suppl6，S66-72)。神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛是引起痛苦的廣泛癥狀。Bossinger等的美國(guó)專(zhuān)利No.3,265,728(將其通過(guò)引用并入本文)已描述了下式的取代苯基烷基氨基甲酸酯化合物，它們對(duì)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)有用，具有安靜、鎮(zhèn)靜和放松肌肉的特性其中R1是氨基甲酰氧基或在烷基里含有1至3個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰氧基(alkylcarbamate)；R2是氫、羥基、含有1至2個(gè)碳的烷基或羥基烷基；R3是氫或含1至2個(gè)碳的烷基；X可以是鹵素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。Bossinger等已在美國(guó)專(zhuān)利3,313,692(將其通過(guò)引用并入本文)中描述了一種通過(guò)給予下式的化合物用氨基甲酸酯引起鎮(zhèn)靜和肌肉放松的方法其中W代表一個(gè)少于4個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)，R1代表一個(gè)芳香族基團(tuán)，R2代表氫或者一個(gè)少于4個(gè)碳原子的烷基，X代表氫或羥基或少于4個(gè)碳原子的烷氧基和烷基或基團(tuán)其中B代表一個(gè)選自雜環(huán)、脲基、肼基的有機(jī)胺基團(tuán)和基團(tuán)-N(R3)2，其中R3代表氫或一個(gè)少于4個(gè)碳原子的烷基。旋光純形式的具有下式的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯也已在Choi等的美國(guó)專(zhuān)利6,103,759中被描述(因此將其通過(guò)引用并入本文)，它對(duì)治療和預(yù)防包括驚厥、癲癇、中風(fēng)和肌肉痙攣在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效；可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有幫助，特別是用作抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經(jīng)保護(hù)劑和中樞作用肌肉放松劑其中一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)，而且其中苯環(huán)在X被1至5個(gè)選自氟、氯、溴或碘原子的鹵素原子取代，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自選自氫和含1至4個(gè)碳的被具有取代基的苯基任選取代的直鏈或支鏈烷基，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、烷氧基，氨基、硝基和氰基。描述了上式所示化合物的純的對(duì)映體形式和對(duì)映體混合物，其中混合物中以一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)；優(yōu)選一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90％或更高的程度，更優(yōu)選大約98％或更高。先前還沒(méi)有報(bào)道基本上不含其他對(duì)映體的式(I)的鹵素取代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯對(duì)映體或其中一種式(I)的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物能預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛或偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛。式(I)最近的臨床前研究已揭示一些以前未被認(rèn)識(shí)的藥理學(xué)特性，即基本上不含其他對(duì)映體的式(I)的單氨基甲酸酯對(duì)映體或其中一種式(I)的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物能預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛。因此，本發(fā)明的目的是公開(kāi)一種用基本上不含其他對(duì)映體的式(I)的單氨基甲酸酯對(duì)映體或其中一種式(I)的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示在基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體的Chung模型中，作為劑量函數(shù)的最高可能效果的百分比(％MPE)。發(fā)明的實(shí)施方案包括一種預(yù)防或治療慢性的或退行性的癥狀引起的神經(jīng)性疼痛的方法，該方法包括給予需要所述預(yù)防或治療的患者治療有效量的一種藥用組合物，該組合物包含一種藥學(xué)上可接受的載體和一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物。發(fā)明的實(shí)施方案包括一種預(yù)防或治療偏頭神經(jīng)痛和偏頭痛相關(guān)疼痛的方法，該方法包括給予需要所述預(yù)防或治療的患者治療有效量的一種藥用組合物，該組合物包含一種藥學(xué)上可接受的載體和一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物。所述方法的實(shí)施方案包括一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物在制備用于預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的藥物中的用途。所述方法的實(shí)施方案包括一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物的用途。對(duì)于其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物而言，優(yōu)選一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90％或更高的程度。更優(yōu)選一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98％或更高的程度。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法，該方法包括給予需要所述預(yù)防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體式(I)其中苯基在X位置被1至5個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本方法包括一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體的用途，其中X是氯；優(yōu)選X在苯環(huán)鄰位取代。本方法還包括一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體的用途，其中R1和R2優(yōu)選選自氫。本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物的用途，其中X是氯，優(yōu)選X在苯環(huán)鄰位取代。本發(fā)明也包括一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物的用途，其中R1和R2優(yōu)選選自氫。對(duì)于其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物而言，優(yōu)選一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90％或更高的程度。更優(yōu)選一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98％或更高的程度。本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括一種預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法，該方法包括給予需要所述預(yù)防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(Ia)對(duì)映體或其中一種式(Ia)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物式(Ia)其中R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本方法也包括一種基本上不含其他對(duì)映體的式(Ia)對(duì)映體或其中一種式(Ia)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物的用途，其中R1和R2優(yōu)選選自氫。對(duì)于其中一種式(Ia)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物而言，優(yōu)選一種式(Ia)的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90％或更高的程度。更優(yōu)選一種式(Ia)的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98％或更高的程度。本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括一種預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法，該方法包括給予需要所述預(yù)防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體或其中一種式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物式(Ib)對(duì)于其中一種式(Ib)個(gè)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物而言，優(yōu)選一種式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90％或更高的程度。更優(yōu)選一種式(Ib)的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98％或更高的程度。一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體可能存在其他晶體形式，并且同樣地被包括在本發(fā)明中。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明化合物以對(duì)映體及其對(duì)映體混合物形式存在是顯而易見(jiàn)的。一種基本上不含其他對(duì)映體的選自式(I)、式(Ia)和式(Ib)的氨基甲酸酯對(duì)映體在芐基位置含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)手性碳原子，它是與苯環(huán)相鄰的脂肪族碳(在結(jié)構(gòu)式中用星號(hào)表示)可以按前面提及的Bossinger的’728號(hào)專(zhuān)利(通過(guò)引用并入本文)、Bossinger的’692號(hào)專(zhuān)利(通過(guò)引用并入本文)和Choi的’759號(hào)專(zhuān)利(通過(guò)引用并入本文)中的描述制備本發(fā)明的化合物。對(duì)一個(gè)分子中特定位置上的任何取代基或變化的定義與分子中別處的定義無(wú)關(guān)。理所當(dāng)然的，本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員能夠選擇本發(fā)明化合物的取代基和取代模式以得到那些化學(xué)穩(wěn)定的且能容易地用本領(lǐng)域已知技術(shù)和那些前面提到的方法合成的化合物。本發(fā)明預(yù)期一種預(yù)防或治療需要該預(yù)防或治療的患者的神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括一種預(yù)防或治療需要該預(yù)防或治療的患者由慢性或退行性癥狀引起的神經(jīng)性疼痛的方法。引起神經(jīng)性疼痛的慢性或退行性癥狀包括但不僅限于疼痛的糖尿病外周神經(jīng)病、皰疹后的神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后的疼痛、多發(fā)性硬化相關(guān)的疼痛、神經(jīng)病相關(guān)的疼痛如自發(fā)或創(chuàng)傷后的神經(jīng)病和單神經(jīng)炎中的疼痛、HIV相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、癌癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、腕管相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、脊髓損傷相關(guān)的疼痛、復(fù)雜的局部疼痛綜合癥、纖維肌痛相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、腰部和頸部疼痛、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良、幻肢綜合癥和其他與慢性和退行性癥狀相關(guān)的疼痛綜合癥。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案也包括一種預(yù)防或治療需要該預(yù)防或治療的患者的偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法。偏頭神經(jīng)痛相關(guān)疼痛的特征是在一個(gè)相對(duì)短的時(shí)段里，一系列幾乎每天的短暫發(fā)作，中間以無(wú)痛期間隔。偏頭痛相關(guān)疼痛的特征是令人失去判斷力的疼痛(blindingpain)、嘔吐、畏光和定期復(fù)發(fā)；包括但不僅限于典型的偏頭痛相關(guān)疼痛(有先兆的偏頭痛)和普通的偏頭痛相關(guān)疼痛(無(wú)先兆的偏頭痛)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案也包括一種減慢或延緩需要該治療的患者神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛發(fā)展的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物。術(shù)語(yǔ)“減慢或延緩神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的發(fā)展”意欲包括使患者與神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛有關(guān)的臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率最小化。本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施例包擴(kuò)給予患者治療有效量的在藥用組合物中的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物，所述藥用組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物。本發(fā)明的方法也包括一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物在制備用于預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的藥物中的用途。本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施例包括給予患者治療有效量的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物或它們與一種或多種對(duì)預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛有用的試劑相結(jié)合的藥用組合物。一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物或其藥用組合物可以通過(guò)任何常規(guī)的給藥途徑給予，包括但不限于口服給藥、肺部給藥、腹膜內(nèi)給藥(ip)、靜脈內(nèi)給藥(iv)、肌內(nèi)給藥(im)、皮下給藥(sc)、經(jīng)皮給藥、口腔含化給藥、經(jīng)鼻給藥、舌下給藥、眼部給藥、直腸給藥和陰道給藥。另外，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)直接給藥的方式可以包括但不限于腦內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、腦室內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、腦池內(nèi)給藥、脊柱內(nèi)給藥或者使用或不使用泵裝置通過(guò)顱內(nèi)或脊柱內(nèi)的針或?qū)Ч苓f送的近脊髓給藥途徑。對(duì)本領(lǐng)域人員而言，顯而易見(jiàn)，任何能產(chǎn)生本文所述的療效的劑量或給藥頻率都適用于本發(fā)明。一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物或其藥用組合物的治療有效量可以從大約0.01mg/Kg/劑到大約100mg/Kg/劑。優(yōu)選治療有效量可以從大約0.01mg/Kg/劑到大約25mg/Kg/劑。更優(yōu)選治療有效量可以從大約0.01mg/Kg/劑到大約10mg/Kg/劑。最優(yōu)選治療有效量可以從大約0.01m/Kg/劑到大約5mg/Kg/劑。因而，對(duì)于比如一個(gè)70公斤平均體重的患者而言，這里說(shuō)明的每劑量單位(如片劑、膠囊、粉劑、注射液、栓劑、一茶匙的量等)所含活性成分的治療有效量可以從大約1毫克/天到大約7000毫克/天。然而，劑量可以根據(jù)患者的需要(包括與施治的特定患者相關(guān)的因素，包括患者的年齡、體重和飲食、制劑的濃度、疾病癥狀的發(fā)展和給藥方式與時(shí)間)而變化。本領(lǐng)域人員可以很容易地確定最佳的給藥劑量，將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量達(dá)到適當(dāng)?shù)闹委熕??？梢悦刻旖o藥也可以周期后給藥。優(yōu)選口服或非腸道給予一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物或其藥用組合物。更優(yōu)選口服一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物或其藥用組合物。依照本發(fā)明的方法，這里說(shuō)明的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物或其藥用組合物可以在療程的不同時(shí)間單獨(dú)給藥，也可以以分包組分或單個(gè)組分的形式協(xié)同給藥。為了方便，一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物或其藥用組合物可以每日一劑也可以將總的每日劑量通過(guò)連續(xù)的遞送系統(tǒng)給予或每日兩次、三次或四次的分包劑量給予。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為包含所有這些同時(shí)或交互的治療方法和制度，術(shù)語(yǔ)“給予(給藥)”據(jù)此進(jìn)行解釋。本文所用術(shù)語(yǔ)“患者”指成為治療、觀(guān)察或試驗(yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選是人類(lèi)。本文所用術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指活性化合物或藥物在研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生和其他臨床醫(yī)生所探索的組織系統(tǒng)(優(yōu)選動(dòng)物；更優(yōu)選哺乳動(dòng)物；最優(yōu)選人類(lèi))中引起生物學(xué)或藥物反應(yīng)的量，反應(yīng)包括所治療的疾病或功能障礙癥狀的緩和。本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”意欲包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由幾個(gè)特定量的特定成分結(jié)合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。為制備本發(fā)明的一種藥用組合物，根據(jù)常規(guī)的藥學(xué)混合技術(shù)，將一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物作為活性成分與一種制藥的載體混合，載體可以多種多樣，這取決于想要的給藥途徑(比如，口服或胃腸外給藥)的劑型。合適的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域?yàn)槿怂熘?。一些這樣藥學(xué)上可接受的載體可以在由美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)和大不列顛藥學(xué)會(huì)出版的藥學(xué)賦形劑手冊(cè)(TheHandbookofPharmaceuticalExcipients)上找到。配制藥用組合物的方法在許多出版物上已有說(shuō)明，如MarcelDekker公司出版的Lieberman等編的藥物劑型片劑，第二版，增補(bǔ)本(PharmaceuticalDosageFormsTahletsSecondFditionRevisedandExpanded)，1-3卷；Avis等編的藥物劑型胃腸外藥物(PharmaceuticalDosageFormsParenteralMedications)，1-2卷；和Lieberman等編的藥物劑型分散系(PharmaceuticalDosageFormsDisperseSystems)，1-2卷。優(yōu)選藥用組合物以單位劑型如片劑、丸劑、膠囊、囊片、gelcap、錠劑、顆粒劑、粉劑、無(wú)菌的胃腸外溶液或混懸液、以?xún)x表計(jì)量的氣霧劑或液體噴霧劑、點(diǎn)滴、安瓿、自動(dòng)注射器或栓劑通過(guò)口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、經(jīng)皮、胃腸外、直腸、陰道、吸入或注入的方式給藥。另一個(gè)選擇是將組合物做成一種適合于一星期一次或一個(gè)月一次給藥的劑型或者制成適應(yīng)肌肉注射的制劑。在制備口服的固體劑型如片劑、丸劑、膠囊、囊劑、gelcap、錠劑、顆粒劑或粉劑(每種都包括立即釋放、定時(shí)釋放和緩釋制劑)的藥用組合物時(shí)，合適的載體和添加物包括但不限于稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。如果需要，片劑可以用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)進(jìn)行食包衣、凝膠包衣、薄膜包衣或腸溶包衣。為制備固體劑型，可將主要的活性成分與藥學(xué)載體(如常規(guī)的制錠成分如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合?？删捉赖墓腆w劑型里可以加入甜味劑和調(diào)味劑來(lái)改善口服劑型的適口性。另外，為了藥物易于識(shí)別或好看，固體劑型可以添加或應(yīng)用著色劑和包衣。將這些載體與藥學(xué)活性物一起配制，伴隨治療的釋放曲線(xiàn)，提供藥學(xué)活性物正確的合適的劑量。在制備口服、局部和胃腸外給藥的液體劑型藥用組合物時(shí)，可使用任何常見(jiàn)的藥學(xué)介質(zhì)和賦形劑。這樣，對(duì)于液體單位劑型，如懸浮液(也就是膠體、乳液和分散體)和溶液，可以使用合適的載體和添加物，包括但不限于藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑、分散劑、絮結(jié)劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑(即緩沖液)、滲透劑、著色劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑(即為了抑制微生物等生長(zhǎng))和液體賦形劑。不是每種液體劑型都需要上面列出的所有的成分。可以結(jié)合本發(fā)明的新組合物口服或注射給藥的液體劑型包括但不限于水溶液、經(jīng)適當(dāng)矯味的糖漿、水性或油性懸浮液和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油以及酏劑和類(lèi)似藥學(xué)媒介物矯味的乳劑。生物學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例在以下的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中評(píng)價(jià)了用于治療神經(jīng)性疼痛的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體的活性，意在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明而非限制本發(fā)明。檢測(cè)一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體的抗異常性疼痛活性的步驟就是測(cè)量Chung模型中的異常性疼痛的步驟(KimS.H.和ChungJ.M.，一個(gè)通過(guò)部分大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎造成外周神經(jīng)病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?AnExperimentalModelforPeripheralNeuropathyProducedbySegmentalSpinalNerveLigationintheRat)，Pain，1992，50，355-363)。實(shí)施例1抗異常性疼痛活性測(cè)定(手動(dòng)VonFrey探子)動(dòng)物無(wú)病原體、雄性Sprague-Dawley白鼠，200g，購(gòu)自HarlanIndustries(Indianapolis，IN)，飼養(yǎng)在空調(diào)房里，12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)(0600開(kāi)燈)，實(shí)驗(yàn)前隨意進(jìn)食和飲水，檢測(cè)前18小時(shí)禁食。實(shí)驗(yàn)手術(shù)步驟和異常性疼痛的測(cè)量方法用異氟烷吸入麻醉法麻醉大鼠。按Kim和Chung所說(shuō)的，在脊神經(jīng)節(jié)遠(yuǎn)側(cè)和進(jìn)入坐骨神經(jīng)之前，緊緊結(jié)扎左側(cè)腰部L5級(jí)脊神經(jīng)(4-0絲縫線(xiàn))。閉合切口，使大鼠在上述條件下恢復(fù)。這個(gè)步驟導(dǎo)致左后爪機(jī)械性的異常性疼痛。做一個(gè)假手術(shù)，手術(shù)步驟相似僅缺乏最后的脊神經(jīng)結(jié)扎。透過(guò)鐵絲網(wǎng)觀(guān)察籠，記錄受影響爪(在損傷神經(jīng)的同側(cè))受到用手產(chǎn)生的垂直于爪的腳底表面(在腳墊之間)的分級(jí)刺激(VonFrey細(xì)絲，4.0至148.1mN)而縮回時(shí)的壓力，從而評(píng)定機(jī)械性的(觸覺(jué)的)異常性疼痛。按Chaplan等所說(shuō)的(ChaplanS.R.，BachF.W.，PogrelJ.W.，ChungJ.M.和YakshT.L.，QuantitativeAssessmentofTactileAllodyniaintheRatPaw，JNeurosciMeth，1994，53，55-63)，由連續(xù)地增強(qiáng)和減小刺激強(qiáng)度并用Dixon非參數(shù)檢驗(yàn)法分析回縮數(shù)據(jù)來(lái)測(cè)定爪回縮的極限(PWT)。正常的大鼠、假手術(shù)的大鼠和L5結(jié)扎大鼠的對(duì)側(cè)爪能經(jīng)受住至少148.1mN(相當(dāng)于15克)的壓力而無(wú)反應(yīng)。脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠的受影響的爪對(duì)小至4.0mN(相當(dāng)于0.41克)的壓力就有反應(yīng)。只有那些確實(shí)沒(méi)有運(yùn)動(dòng)官能障礙(如爪慢移動(dòng)或下垂)和PWT低于39.2mN(相當(dāng)于4.0克)的大鼠才用于研究。根據(jù)下面的公式，用PWT來(lái)計(jì)算最高可能效果的百分比(％MPE)％MPE＝100×(PWT-CT)/(CO-CT)。數(shù)據(jù)分析如下表1歸納的，在口服30mg/kg劑量的Chung的神經(jīng)性疼痛模型中，測(cè)量服藥0.5、1、2和4小時(shí)后的反應(yīng)來(lái)篩選基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體的抗異常性疼痛活性。在服藥30分鐘后，基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體表現(xiàn)出抗異常性疼痛活性，而1小時(shí)后反應(yīng)又回歸基線(xiàn)。表1手動(dòng)VonFrey探子評(píng)定抗異常性疼痛效果劑量(mg/Kg)最高可能效果％n30515按照?qǐng)D1，在口服大約5mg/kg到大約45mg/kg基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體時(shí)，在劑量范圍內(nèi)抗異常性疼痛反應(yīng)是劑量依賴(lài)的，最高劑量測(cè)試時(shí)觀(guān)察到最大的％MPE是60。已有的數(shù)據(jù)來(lái)自于每個(gè)劑量5只動(dòng)物，在口服藥物后30分鐘，出現(xiàn)抗異常性疼痛峰值時(shí)的檢測(cè)。算得的基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體的ED50值是30.8mg/kg。實(shí)施例2抗異常性疼痛活性評(píng)價(jià)(電子VonFrey探子)動(dòng)物無(wú)病原體，雄性RJWistar(Han)大鼠(300-380克)，購(gòu)自ElevageJanvier，53940LeGenest-Saint-Isle，法國(guó)。將動(dòng)物飼養(yǎng)于12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)(700-1900開(kāi)燈)，環(huán)境溫度控制在21±1℃，相對(duì)濕度保持在40-70％。實(shí)驗(yàn)前自由進(jìn)食(UAR113)和飲水。實(shí)驗(yàn)手術(shù)步驟麻醉大鼠(腹膜內(nèi)給予40mg/kg戊巴比妥鈉)。圍繞左側(cè)L5和L6脊神經(jīng)扎緊。給大鼠肌內(nèi)注射50,000單位青霉素(Diamant)并讓其蘇醒。這一步驟產(chǎn)生左后爪的機(jī)械性的異常性疼痛。手術(shù)后兩個(gè)星期，當(dāng)異常性疼痛狀態(tài)完全發(fā)生了，使大鼠連續(xù)地經(jīng)受對(duì)未損傷的和損傷的后爪的觸覺(jué)刺激。異常性疼痛的測(cè)量將動(dòng)物放在有機(jī)玻璃盒(19×11.5×13厘米)抬高的柵格底板上。將電子的VonFrey探針(Bioseb，Model1610)的末端加在損傷和未損傷的后爪上并不斷增加壓力，自動(dòng)記錄引起爪回縮所需的力。接受藥物治療之前，所有的動(dòng)物接受觸覺(jué)刺激并根據(jù)它們疼痛反應(yīng)的基線(xiàn)分到不同的治療組。這個(gè)步驟每一只爪進(jìn)行3次，計(jì)算平均爪力以得到每只動(dòng)物的基線(xiàn)分。結(jié)果表示成相比對(duì)照組的效果改變的百分比(平均值±SEM)。用非配對(duì)和配對(duì)的斯氏t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。給藥和檢測(cè)時(shí)間表如下表2總結(jié)的，在10、30和100mg/kg劑量下(n＝8)，評(píng)價(jià)一種基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體，以5mL/kg口服給藥。將嗎啡(128mg/kg)用作參照物質(zhì)。對(duì)照組動(dòng)物口服賦形劑。在給藥后30、60和90分鐘，進(jìn)行盲試。數(shù)據(jù)分析一種基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體在60分鐘測(cè)量中，逐漸地但非劑量依賴(lài)地增加了結(jié)扎爪對(duì)觸覺(jué)刺激發(fā)生爪回縮的反應(yīng)時(shí)間，對(duì)未結(jié)扎爪無(wú)影響。這些效果在2個(gè)最高劑量(30和100mg/kg)檢測(cè)中是顯著的，而且似乎比嗎啡陽(yáng)性對(duì)照所觀(guān)察到的效果(128mg/kg嗎啡有38％改變)更顯著。一種基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體的這種顯著的抗異常性疼痛效果在服藥后90分鐘消失(nsp值不顯著)表2抗異常性疼痛活性電子VonFrey探針劑量(mg/Kg)變化％np00810658ns30808＜0.05100728＜0.0權(quán)利要求1.一種預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法，該方法包括給予需要所述預(yù)防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物式(I)其中苯基在X位置被1至5個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。2.一種預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛的方法，該方法包括給予需要所述預(yù)防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物式(I)其中苯基在X位置被1至5個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。3.一種預(yù)防或治療偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法，該方法包括給予需要所述預(yù)防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物式(I)其中苯基在X位置被1至5個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。4.權(quán)利要求1的方法，其中X是氯。5.權(quán)利要求1的方法，其中X在苯環(huán)鄰位取代。6.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2選自氫。7.權(quán)利要求1的方法，其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90％或更多的程度。8.權(quán)利要求1的方法，其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98％或更多的程度。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體是一種基本上不含其他對(duì)映體的式(Ia)對(duì)映體或其中一種式(Ia)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物式(Ia)其中R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。10.權(quán)利要求9的方法，其中R1和R2選自氫。11.權(quán)利要求9的方法，其中一種式(Ia)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90％或更多的程度。12.權(quán)利要求9的方法，其中一種式(Ia)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98％或更多的程度。13.權(quán)利要求1的方法，其中所述基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體是一種基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體或其中式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物式(Ib)。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90％或更多的程度。15.權(quán)利要求13的方法，其中所述式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98％或更多的程度。16.權(quán)利要求2的方法，其中所述基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體是一種基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體或其中式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物式(Ib)。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90％或更多的程度。18.權(quán)利要求16的方法，其中所述式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98％或更多的程度。19.權(quán)利要求2的方法，其中神經(jīng)性疼痛由慢性的或退行性的癥狀引起。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述慢性的或退行性的癥狀選自疼痛的糖尿病外周神經(jīng)病、皰疹后的神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后的疼痛、多發(fā)性硬化相關(guān)的疼痛、神經(jīng)病相關(guān)的疼痛如自發(fā)或創(chuàng)傷后的神經(jīng)病和單神經(jīng)炎中的疼痛、HIV相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、癌癥相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、腕管相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、脊髓損傷相關(guān)的疼痛、復(fù)雜的局部疼痛綜合癥、纖維肌痛相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、腰部和頸部疼痛、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良、幻肢綜合癥和其他與慢性和退行性癥狀相關(guān)的疼痛綜合癥。21.權(quán)利要求16的方法，其中所述治療有效劑量是從大約0.01mg/Kg/劑到大約100mg/Kg/劑。22.權(quán)利要求3的方法，其中所述基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體是一種基本上不含其他對(duì)映體的式(Ib)對(duì)映體或其中式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物式(Ib)。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90％或更多的程度。24.權(quán)利要求22的方法，其中所述式(Ib)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98％或更多的程度。25.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法是一種減慢或延緩神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛發(fā)展的方法，該方法包括給予需要該治療的患者治療有效量的一種基本上不含其他對(duì)映體的式(I)對(duì)映體或其中一種式(I)對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述治療有效量是從大約0.01mg/Kg/劑到大約100mg/Kg/劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療神經(jīng)性疼痛和偏頭神經(jīng)痛及偏頭痛相關(guān)疼痛的方法，該方法包括給予需要該預(yù)防或治療的患者有效劑量的一種基本上不含其他對(duì)映異構(gòu)體的式(I)對(duì)映體或其中一種式I對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物式(I)中苯基在X位置被1到5個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、溴、碘的鹵原子所取代；R文檔編號(hào)A61P25/06GK1458853SQ01815798公開(kāi)日2003年11月26日申請(qǐng)日期2001年7月16日優(yōu)先權(quán)日2000年7月21日發(fā)明者E·E·庫(kù)德,R·P·尚克,K·E·羅杰斯,C·R·普拉塔-薩拉曼,B·趙申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司