專(zhuān)利名稱(chēng)：口服顆粒制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服顆粒制劑，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及服用性?xún)?yōu)良的口服顆粒制劑。
以陰離子交換樹(shù)脂作為主成分的片劑必須在口腔內(nèi)不崩解，但在體內(nèi)迅速崩解顯示其藥效。關(guān)于使之在口腔內(nèi)不發(fā)生何種程度的崩解才可以并沒(méi)有成文的記載，但是在以掩蔽藥物的令人不愉快的味道為目的設(shè)計(jì)顆粒劑時(shí)(PHARM TEC JAPAN，VOL.6，No7，p77(1990))，以20～30秒感覺(jué)不到其味道作為目標(biāo)，在實(shí)際的感官試驗(yàn)中，將藥物在口腔內(nèi)含約20秒后吐出，進(jìn)行評(píng)價(jià)。關(guān)于以陰離子交換樹(shù)脂作為活性成分的片劑的包衣，已知使用消膽胺樹(shù)脂，在無(wú)溶劑的條件下將硬脂酸加熱溶解于聚乙二醇中進(jìn)行包衣的方法(特開(kāi)平3-236326號(hào)公報(bào))，但是存在下述難點(diǎn)，即在開(kāi)放狀態(tài)下保存穩(wěn)定性差，室溫下片劑經(jīng)數(shù)小時(shí)崩解，包裝開(kāi)封后的穩(wěn)定性非常差。而且由于包衣膜強(qiáng)度弱，磨損度大，因此還存在著在片劑的包裝工序和運(yùn)輸中會(huì)發(fā)生破損的難點(diǎn)。
另外，也有用羥丙基甲基纖維素溶液包衣的方法(特開(kāi)平7-97330號(hào)公報(bào))，但是僅用纖維素類(lèi)包衣的片劑在口腔內(nèi)片劑表面的纖維素類(lèi)溶解，變得發(fā)粘。在服用的片劑大，且服用數(shù)片的場(chǎng)合，這種發(fā)粘會(huì)在服用性方面產(chǎn)生直接的問(wèn)題。對(duì)于服用量多的陰離子交換樹(shù)脂，為了使之易于服用，將1次的給藥量增加到50粒至100粒的程度，顆粒制劑表面的纖維素類(lèi)溶解，在口腔內(nèi)顆粒制劑相互附著和凝集，顯著損壞服用感。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明人鑒于上述問(wèn)題，進(jìn)行了悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于以陰離子交換樹(shù)脂作為活性成分，且直徑為3～4mm的素粒，通過(guò)用水溶性高分子纖維素溶液包衣，接著用乙基纖維素水分散液包衣，能夠得到服用性?xún)?yōu)良的口服顆粒制劑。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式也就是說(shuō)，本發(fā)明的主旨在于對(duì)于以陰離子交換樹(shù)脂作為活性成分，直徑為3～4mm的素粒，總包衣量為6～8.5重量％(以下包衣量用相對(duì)于素粒的重量％表示)，用水溶性高分子纖維素溶液包衣2～8重量％并用乙基纖維素水分散液(例如商品名アクアコ-ト，旭化成工業(yè)(株)制)包衣0.5～4重量％得到的口服顆粒制劑。由于陰離子交換樹(shù)脂服用量多，如果直徑減小到3～4mm，則1次服用粒數(shù)達(dá)到50～100個(gè)，但是由于如果僅用水溶性高分子纖維素溶液進(jìn)行包衣，會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的發(fā)粘感，在口腔內(nèi)顆粒之間相互附著。一般為了消除發(fā)粘感，大多是在作為包衣材料的水溶性高分子纖維素溶液中添加粉末乙基纖維素或低取代度羥丙基纖維素3～5成，然后進(jìn)行包衣。但是，已知由于加入這種不溶于水的固體成分，包衣膜的強(qiáng)度降低，在加濕條件下片劑穩(wěn)定性顯著變差(特開(kāi)平7-97330號(hào)公報(bào))。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)通過(guò)用水溶性高分子纖維素進(jìn)行內(nèi)包衣，接著用乙基纖維素水分散液適量進(jìn)行外包衣，可以得到?jīng)]有發(fā)粘感的穩(wěn)定的顆粒制劑。但是，總包衣量超過(guò)8.5％的大量包衣由于花費(fèi)過(guò)多的包衣時(shí)間，生產(chǎn)率低，不實(shí)用。而且，實(shí)施水溶性高分子纖維素溶液3重量％和乙基纖維素水分散液4或5％的包衣得到的顆粒制劑，含有大量不溶于水的成分的膜會(huì)產(chǎn)生小裂紋，膜強(qiáng)度降低。
另外，陰離子交換樹(shù)脂具有砂樣的味道，如果在口腔內(nèi)崩解，服用感會(huì)顯著降低。也就是說(shuō)，由于非常易于吸濕膨潤(rùn)，會(huì)附著在口腔粘膜上，而且會(huì)在口腔內(nèi)膨脹，變得難以咽下。因此，在服用過(guò)程中必須使之在口腔內(nèi)不發(fā)生崩解。經(jīng)過(guò)悉心研究，發(fā)現(xiàn)將水溶性高分子纖維素溶液和乙基纖維素水分散液組合進(jìn)行包衣，則能夠延長(zhǎng)、控制顆粒制劑的崩解時(shí)間。基于上述內(nèi)容，我們可以得到在水中20～30秒內(nèi)不崩解的制劑。這樣得到的口服降膽固醇劑在服用時(shí)沒(méi)有大片劑那樣的不適感，另外與顆粒劑相比，由于密度大，因而服用量少，顯示出良好的服用感。
而且，本發(fā)明的主旨在于包括下述步驟的口服顆粒制劑的制備方法。步驟1相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂加入14～20重量％的水，進(jìn)行混合，再相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂加入2重量％以下的二氧化硅，進(jìn)行混合。取出后，加入潤(rùn)滑劑，打片，得到直徑3～4mm的素粒。步驟2對(duì)于素粒，用水溶性高分子纖維素溶液2～8重量％包衣，接著用乙基纖維素水分散液(固體成分為30重量％)0.5～4重量％包衣。
在本發(fā)明中，作為活性成分使用的在口腔內(nèi)膨潤(rùn)的藥物可以例舉陰離子交換樹(shù)脂。陰離子交換樹(shù)脂沒(méi)有特別的限定，作為特別優(yōu)選的物質(zhì)可以例舉按照特開(kāi)昭60-209523號(hào)公報(bào)中記載的方法得到的2-甲基咪唑表氯醇共聚物(以下稱(chēng)為MCI-196)。
根據(jù)活性成分制備直徑為3～4mm的素粒，但是素粒除丸劑等以外，也可以是壓縮制劑，例如片劑。
相對(duì)于這些陰離子交換樹(shù)脂，加入14～20重量％的水，優(yōu)選15～19重量％的水，進(jìn)行混合。接著，相對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂，加入2重量％以下，優(yōu)選0.2～1.0重量％的二氧化硅，進(jìn)行混合后，用快速碾磨機(jī)整粒。向其中加入硬化油等潤(rùn)滑劑，混合后用3～4mm的杵、臼打片。
對(duì)于這樣制備的含有陰離子交換樹(shù)脂的素粒，用高速包衣機(jī)HCT-30(フロイント產(chǎn)業(yè)(株)制)等包衣機(jī)，在進(jìn)氣溫度80～90℃，噴霧速度5～10g/min的條件下，用含有水溶性高分子纖維素，例如羥丙基甲基纖維素的包衣液進(jìn)行包衣。特別是直徑小的素粒用帶有顆粒用穿孔的包衣機(jī)進(jìn)行包衣。
水溶性高分子纖維素只要是水溶性的高分子纖維素即可，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，特別優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。
乙基纖維素水分散液只要是乙基纖維素的水分散液即可，優(yōu)選以乙基纖維素作為基質(zhì)的膠乳型水系包衣劑的水分散液。例如アクアコ-ト(商品名，旭化成工業(yè)(株)制)。
水溶性高分子纖維素的包衣(以下稱(chēng)為內(nèi)包衣)量?jī)?yōu)選2～8重量％，特別優(yōu)選4～6重量％。而且，作為乙基纖維素水分散液的包衣(以下稱(chēng)為外包衣)量，例如包覆アクアコ-ト(商品名，信越化學(xué)(株)制)0.5～4重量％，更優(yōu)選包覆1～2重量％。
本發(fā)明的口服顆粒制劑具有3～4mm的直徑，沒(méi)有纖維素特有的發(fā)粘感，服用時(shí)顆粒之間在口腔內(nèi)不會(huì)附著，而且沒(méi)有大片劑那樣的不適感，服用感優(yōu)良。
關(guān)于本發(fā)明的口服顆粒制劑的服用量，成人1天1～10g，優(yōu)選1.5～4g，1日分1次～3次，于飯前、飯后或飯中服用。
對(duì)于得到的素粒，使用高速包衣機(jī)HCT-30，在進(jìn)氣溫度80℃、噴霧速度5g/min的條件下進(jìn)行包衣。包衣分2次進(jìn)行。最初的包衣液的組成如配方1所示，將羥丙基甲基纖維素溶解于水后，加入氧化鈦、滑石、聚乙二醇，充分混合，通過(guò)80目篩后，用于包衣。包衣量相對(duì)于素粒為4.25重量％。接著，以配方2所示的包衣液的組成進(jìn)行包衣。包衣量相對(duì)于素粒為2.17重量％。包衣后，加入硬化油0.12g，進(jìn)行上光。配方1 內(nèi)包衣液配方羥丙基甲基纖維素 4.0重量％氧化鈦 0.5滑石 0.5聚乙二醇 0.8蒸餾水 94.2合計(jì) 100.0重量％配方2 外包衣液配方乙基纖維素水分散液 50.0重量％(商品名アクアコ-ト，固體成分30％)甘油三乙酸酯 4.5蒸餾水 45.5合計(jì) 100.0重量％(實(shí)施例2)與實(shí)施例1同樣制備素粒，包衣液的組成同樣，改變內(nèi)包衣量和外包衣量(各重量％)。
內(nèi)包衣量 外包衣量4％ 2、3％5％ 1、2、3％(對(duì)照例1)與實(shí)施例1同樣制備素粒，包衣液的組成同樣，改變內(nèi)包衣量和外包衣量(各重量％)。
內(nèi)包衣量外包衣量3％ 0、1、2、3％4％ 0、1％5％ 0％(對(duì)照例2)在實(shí)施例1中，素粒的直徑為4.5mm。各包衣液的組成和各包衣量與實(shí)施例1同樣。(對(duì)照例3)與實(shí)施例1同樣制備素粒，將水溶性高分子纖維素和乙基纖維素水分散液混合，用配方3所示組成對(duì)素粒進(jìn)行7重量％的包衣。配方3羥丙基甲基纖維素 4.0重量％氧化鈦 0.5滑石 0.5乙基纖維素水分散液 0.0重量％(商品名アクアコ-ト，固體成分30％)甘油三乙酸酯 4.5蒸餾水 40.5合計(jì) 100.0重量％(試驗(yàn)例1)對(duì)于實(shí)施例2和對(duì)照例1，比較各制劑在水中的崩解開(kāi)始時(shí)間?？梢缘弥ㄟ^(guò)本發(fā)明的內(nèi)包衣之后的少量外包衣，制劑在水中的崩解開(kāi)始時(shí)間顯著延長(zhǎng)。

圖1中制劑的崩解開(kāi)始時(shí)間是在100ml的燒杯中加入37℃的蒸餾水50ml，加入制劑6個(gè)后，測(cè)定包衣膜破裂的時(shí)間，用其平均時(shí)間表示。(試驗(yàn)例2)對(duì)于實(shí)施例1、2、對(duì)照例1～3中制得的制劑進(jìn)行感官試驗(yàn)。另外，用于感官試驗(yàn)的制劑為以下5種以及已經(jīng)上市的500mg片劑。相當(dāng)于表-1

感官試驗(yàn)采用8名受驗(yàn)者，服用量為2g(僅500mg的片劑為3片)，對(duì)以下項(xiàng)目進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于500mg片劑用內(nèi)包衣配方(配方1)，相對(duì)于素粒進(jìn)行約2.7重量％的包衣。感官評(píng)價(jià)分為3個(gè)等級(jí)，如下所述，對(duì)于好的結(jié)果，設(shè)定高的梯度分值。各試驗(yàn)項(xiàng)目的合計(jì)分值歸納在表-2中。
(括弧內(nèi)的數(shù)字為分值)外觀(看起來(lái)如何)易于服用(3)、稍難服用(2)、難以服用(1)在口腔內(nèi)的發(fā)粘不附著(3)、有的附著(2)、稍稍附著(1)在口腔內(nèi)的崩解不快(3)、稍快(2)、快(1)吞咽的難易程度易于吞咽(3)、稍易吞咽(2)、難以吞咽(1)結(jié)果得到下述評(píng)價(jià)顆粒制劑和片劑的直徑與發(fā)粘對(duì)于服用感影響較大，直徑3mm易于服用，直徑4.5mm難于服用。另外，還表明將水溶性高分子纖維素和乙基纖維素水分散液混合對(duì)片劑進(jìn)行包衣，發(fā)粘感不會(huì)消失，為了除去發(fā)粘感，必須進(jìn)行2層包衣。發(fā)粘感可以通過(guò)進(jìn)行1重量％以上的外包衣消除。
如上所述，作為實(shí)施例的顆粒制劑B、C與其他制劑相比顯示較高的分?jǐn)?shù)，得到了良好的結(jié)果。
表-2

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明通過(guò)對(duì)于以陰離子交換樹(shù)脂作為活性成分且直徑為3～4mm的素粒進(jìn)行包衣，包衣內(nèi)層為水溶性高分子纖維素，包衣外層為乙基纖維素，能夠提供沒(méi)有纖維素特有的發(fā)粘感，服用時(shí)顆粒之間在口腔內(nèi)不會(huì)附著，而且沒(méi)有大片劑那樣的不適感，服用感優(yōu)良的口服顆粒制劑。
另外，本申請(qǐng)是主張日本專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)卦?000-269526號(hào)的優(yōu)先權(quán)提出的申請(qǐng)。
權(quán)利要求
1.一種口服顆粒制劑，對(duì)于以在口腔內(nèi)膨潤(rùn)的藥物作為活性成分且直徑為3～4mm的素粒進(jìn)行包衣，包衣內(nèi)層為水溶性高分子纖維素，包衣外層為乙基纖維素。
2.一種口服顆粒制劑，對(duì)于以在口腔內(nèi)膨潤(rùn)的藥物作為活性成分且直徑為3～4mm的素粒，用水溶性高分子纖維素溶液進(jìn)行包衣，接著用乙基纖維素水分散液進(jìn)行包衣得到。
3.如權(quán)利要求1～2的口服顆粒制劑，在口腔內(nèi)膨潤(rùn)的藥物是陰離子交換樹(shù)脂。
4.如權(quán)利要求1～3的口服顆粒制劑，在口腔內(nèi)膨潤(rùn)的藥物是陰離子交換樹(shù)脂。
5.如權(quán)利要求1～4所述的口服顆粒制劑，其特征在于，陰離子交換樹(shù)脂是2-甲基咪唑表氯醇共聚物。
6.如權(quán)利要求1～5所述的口服顆粒制劑，相對(duì)于素粒的重量，總包衣量為5.5～8.5重量％，包覆水溶性高分子纖維素溶液3.5～8重量％，且包覆乙基纖維素水分散液0.5～4重量％得到。
7.如權(quán)利要求1～6所述的口服顆粒制劑，相對(duì)于素粒的重量，總包衣量為6～8重量％，包覆水溶性高分子纖維素溶液4～6重量％，且包覆乙基纖維素水分散液1～2重量％得到。
8.如權(quán)利要求1～7所述的口服顆粒制劑，其特征在于，水溶性高分子為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素。
9.如權(quán)利要求1～8所述的口服顆粒制劑，其特征在于，乙基纖維素水分散液是以乙基纖維素作為基質(zhì)的膠乳型水系包衣劑。
全文摘要
本發(fā)明通過(guò)對(duì)于以陰離子交換樹(shù)脂作為活性成分且直徑為3～4mm的素粒進(jìn)行包衣，包衣內(nèi)層為水溶性高分子纖維素，包衣外層為乙基纖維素水分散液，能夠提供沒(méi)有纖維素特有的發(fā)粘感，服用時(shí)片劑之間在口腔內(nèi)不會(huì)附著，而且沒(méi)有大片劑那樣的不適感，服用感優(yōu)良的口服顆粒制劑。
文檔編號(hào)A61K31/74GK1452480SQ01815253
公開(kāi)日2003年10月29日 申請(qǐng)日期2001年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月6日
發(fā)明者野村達(dá)雄 申請(qǐng)人:三菱制藥株式會(huì)社