專利名稱：向真皮輸送物質(zhì)的顯微針的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及向皮膚的真皮內(nèi)層給予物質(zhì)的方法和設(shè)備。相關(guān)申請(qǐng)的交叉對(duì)照本申請(qǐng)是2000年6月29日申請(qǐng)的美國(guó)專利No.09/606,909的部分繼續(xù)。
皮膚表層下輸送物質(zhì)的方法幾乎無一例外地包括穿皮給予(transdermaladministration)，即，通過皮膚輸送物質(zhì)到皮下的某處。穿皮給予包括皮下，肌內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑給予，其中，肌內(nèi)(IM)和靜脈內(nèi)(SC)注射最常用。
在解剖學(xué)上，身體的外表面主要由兩種組織層，外面的表皮和下面的真皮一起構(gòu)成了皮膚(參見，Physiology，Biochemistry，and Molecular Biology ofthe Skin，Second Edition，L.A.Goldsmith，Ed.，Oxford University Press，NewYork，1991)。表皮分成五層，總厚度是75～150μm。表皮下是真皮，它包括兩層，較外面的部分是乳突狀真皮，深一層的是網(wǎng)狀真皮。乳突狀真皮包括大量的微循環(huán)血液血管和淋巴管叢。相反，網(wǎng)狀真皮無細(xì)胞無血管，且由密集的膠質(zhì)組織和彈性連接組織組成。在表皮和真皮下是皮下組織，皮下組織由連接組織和脂肪組織組成。肌肉組織在皮下組織下。
如上所述，皮下組織和肌肉組織兩者通常作為給予藥用物質(zhì)的場(chǎng)所。但是，真皮很少會(huì)作為物質(zhì)輸送的對(duì)象，這也許是或至少部分原因是因?yàn)樽⑸溽樅茈y精確地定位于皮內(nèi)空間。而且，雖然真皮特別是乳突狀的真皮眾所周知有大量血管網(wǎng)分布，但是迄今為止，與皮下施行相比，人們還沒有看到可以利用在此存在大量的血管網(wǎng)優(yōu)勢(shì)，改進(jìn)施行藥物的吸收效果的端倪。這是因?yàn)樵诮o予后，小的藥物分子通常會(huì)被快速的吸收到皮下組織，這比向真皮注射要容易定位且定位的可預(yù)測(cè)性要強(qiáng)得多。另一方面，盡管有大量血管網(wǎng)的存在，大分子如蛋白質(zhì)通常通過毛細(xì)管上皮組織的吸收并不太好，因此不能期望可達(dá)到比通過皮下給予更顯著的吸收優(yōu)勢(shì)；對(duì)更大分子來說，施行真皮內(nèi)給予就更困難了。
在皮膚表皮下和進(jìn)入真皮內(nèi)空間區(qū)域給藥的方法已經(jīng)在曼托結(jié)核實(shí)驗(yàn)(Mantoux tuberculin test)中常規(guī)使用。在這一過程中，使用27或30號(hào)(gauge)注射針頭(Flynn et al，Chest 1061463-5，1994)將純化的蛋白質(zhì)衍生物以小角度注射到皮膚表面。但是，注射器放置角度的不確定性可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的陰性試驗(yàn)結(jié)果。此外，該試驗(yàn)包括了局部注射，可誘發(fā)注射部位的反應(yīng)，并且，曼托法(Mantoux approach)也沒有涉及全身給予物質(zhì)的真皮內(nèi)注射的使用。
一些小組已經(jīng)報(bào)道過以“真皮內(nèi)”注射為特征的全身給藥，在其中一個(gè)此類報(bào)告中，對(duì)于皮下給藥和“真皮內(nèi)”注射進(jìn)行了比較研究(Autret et al，Therapie 465-8，1991)。受試藥用物質(zhì)是降鈣素(calcitonin)，其是一種分子量約為3600的蛋白質(zhì)分子。雖然藥物被記錄為真皮內(nèi)注射，但注射是用4毫米針頭以60度角一直推到基部。這可能導(dǎo)致注射位置大約3.5毫米深，進(jìn)入網(wǎng)狀真皮的較低部分，或者進(jìn)入皮下組織而不是進(jìn)入血管密布的乳突狀真皮結(jié)構(gòu)中。實(shí)際上，如果該組藥物注射進(jìn)網(wǎng)狀真皮的較低部分而不是皮下組織，預(yù)計(jì)所述藥物或者可被緩慢吸收進(jìn)血管相對(duì)較少的網(wǎng)狀真皮或者擴(kuò)散進(jìn)入皮下區(qū)域，結(jié)果在功能上與皮下給藥和吸收效果是相同的。該種實(shí)際的或功能上的皮下給藥可以解釋當(dāng)達(dá)到最大血藥濃度時(shí)，皮下給藥和所述真皮內(nèi)給藥之間的每一測(cè)試點(diǎn)和曲線下面積之間缺乏區(qū)別的報(bào)道。
類似地，Bressolle等采用所述的“真皮內(nèi)”注射途徑利用4毫米注射針進(jìn)行了頭孢他啶鈉(sodium ceftazidime)的注射過程(Bressolle et al.J.Pharm.Sci.821175-1178，1993)。該試驗(yàn)將向皮膚表層下4毫米深的地方注射以產(chǎn)生實(shí)際的或功能意義上的皮下注射，由于頭孢他啶鈉是親水的且分子量相對(duì)較低，因此該例中會(huì)有良好的皮下吸收。
另一組報(bào)告是所述的真皮內(nèi)藥物輸送設(shè)備(美國(guó)專利No.5,007,501)。在該例中，注射以很慢的速度進(jìn)行，而且注射部位是在表皮下的某區(qū)域，即，在表皮和真皮交界處或真皮內(nèi)或皮下組織。然而，該文獻(xiàn)沒有對(duì)可選擇的真皮內(nèi)給藥途徑提供可得到教導(dǎo)的任何建議，也沒有指出任何由此導(dǎo)致的可能的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)的建議。
因此，對(duì)于給予藥學(xué)物質(zhì)的有效、安全的方法和設(shè)備仍存在持續(xù)的需要。
此處，生物利用度是指到達(dá)血液代謝區(qū)域(blood compartment)的給定劑型的總量。該指標(biāo)通常用濃度-時(shí)間曲線中的曲線下面積來衡量?！斑t滯時(shí)間”是指化合物注射入體內(nèi)與在體內(nèi)具有可測(cè)量的或可探測(cè)的血液或血漿藥物濃度水平的時(shí)間差。Tmax表示化合物在達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間值，而Cmax是指對(duì)于給定劑量和特定給藥方法來說所達(dá)到的最大血藥濃度。起效時(shí)間(time for onset)是Tlag、Tmax和Cmax的函數(shù)，因?yàn)樗羞@些參數(shù)都影響達(dá)到實(shí)現(xiàn)生物效應(yīng)的血液(目的組織)藥物濃度的必須時(shí)間。Tmax和Cmax可以通過對(duì)圖形結(jié)果的可視檢查來確定，它們經(jīng)常能為比較化合物的兩種不同給藥方法提供足夠的信息。但是，通過使用動(dòng)力學(xué)模型(如下所述)和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)方法進(jìn)行分析可更精確地確定數(shù)值參數(shù)。
如本發(fā)明所論述的，直接以真皮空間為目標(biāo)可為藥物和診斷試劑的效應(yīng)提供更快的啟效時(shí)間。發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，通過可選擇性地到達(dá)真皮內(nèi)的血管和淋巴微毛細(xì)管的可控制的真皮內(nèi)(ID)給藥方式，物質(zhì)可被迅速地吸收并分布至全身，并，這樣，物質(zhì)將比采用皮下給藥(SC)方式更快地發(fā)揮它們的有益作用。對(duì)于那些需要快速起效的藥物，諸如用于減少血糖的胰島素、以及減輕癌癥造成的疼痛、減輕偏頭痛的藥物、腎上腺素或抗劇毒藥等急救藥物的應(yīng)用有特殊的意義。天然存在的激素也會(huì)以脈動(dòng)的形式釋放，具有快速起效和隨之快速清除的特性。這類例子包括胰島素對(duì)生物應(yīng)激反應(yīng)，例如高血糖的適應(yīng)性釋放。另一個(gè)例子是雌性生殖激素以脈動(dòng)的形式間歇地釋放。人類生長(zhǎng)激素在常規(guī)病人中也是在睡眠時(shí)以脈動(dòng)的方式釋放。采用合成的藥物化合物，通過模仿自然的軀體節(jié)率，可使治療效果更好。同樣地，它可能更好地促進(jìn)現(xiàn)今的某些治療，如通過胰島素輸送控制血糖。今天，制作“封閉循環(huán)(closed loop)”的胰島素泵的許多嘗試在給予胰島素和等待生物效應(yīng)起效之間的耽擱期遇到了阻礙。這使得在不過量、同時(shí)不會(huì)造成低血糖的同時(shí)難于判斷是否已經(jīng)給予足夠的胰島素的實(shí)際時(shí)間。通過真皮內(nèi)(ID)輸送時(shí)的更快速的PK/PD消除了這類問題的大部分。
如上所述，哺乳動(dòng)物的皮膚包括兩層，就是表皮和真皮。表皮由五層組成角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘皮層和表皮生發(fā)層，而真皮由兩層組成，上面的是乳突狀真皮，更深的是網(wǎng)狀真皮。真皮和表皮的厚度因個(gè)體而異，而在一個(gè)個(gè)體內(nèi)，身體各處的皮膚厚度也不相同。例如根據(jù)特別研究報(bào)告(Hwang et al.，Ann Plastic Surg 46327-331，2001；Southwood，Plast.Reconstr.Surg 15423-429，1955；Rushmer et al.，Science 154343-348，1966)，表皮厚度是40～90μm，真皮厚度在身體某些區(qū)域位于表皮下少于1mm，而在身體的另一些區(qū)域可能是少于約2～4mm。
此處所述真皮內(nèi)給藥是指物質(zhì)輸送進(jìn)真皮是以這樣的方式進(jìn)行物質(zhì)很容易地到達(dá)血管密布的乳突狀真皮，并且被快速吸收進(jìn)毛細(xì)血管和/或淋巴管成為系統(tǒng)可利用物質(zhì)。這可通過將物質(zhì)置于真皮的上部區(qū)域達(dá)到，即，置于乳突狀真皮或血管相對(duì)較少的網(wǎng)狀真皮的上部。據(jù)認(rèn)為，可將物質(zhì)主要放置在至少0.3mm的深度，優(yōu)選至少0.4mm，更優(yōu)選至少0.5mm，最深不超過2.5毫米，進(jìn)一步優(yōu)選不超過2.0mm，最優(yōu)選不超過1.7mm，這將使大分子和/或疏水性物質(zhì)能被快速的吸收。物質(zhì)置于更深處和/或進(jìn)入網(wǎng)狀真皮的底層被認(rèn)為可導(dǎo)致物質(zhì)在缺少血管的網(wǎng)狀真皮區(qū)域或皮下區(qū)域的吸收緩慢，并將導(dǎo)致對(duì)大分子和疏水性物質(zhì)的吸收降低。在乳突狀真皮下的網(wǎng)狀真皮空間，但是和皮下組織層的界面有足夠距離的位置，物質(zhì)的可控制輸送應(yīng)該能使物質(zhì)有效的(向外)擴(kuò)散到(不受干擾的)血管和淋巴層(在乳突狀真皮)，其中物質(zhì)可通過這些微毛細(xì)血管被吸收進(jìn)全身循環(huán)，而且在輸送過程中不會(huì)被其它的皮膚組織部分所吸收。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是藥物或診斷制劑能更快的分布到全身并發(fā)揮作用(offset)。這也與機(jī)體內(nèi)許多激素以脈動(dòng)形式的分泌相吻合。許多副作用與所注射物質(zhì)的持續(xù)循環(huán)水平相關(guān)。一個(gè)非常切合的例子是當(dāng)雌性生殖激素持續(xù)存在于血液中時(shí)，則其實(shí)際上將具有相反的效應(yīng)(引起不孕)。同樣地，持續(xù)的胰島素水平的提高被認(rèn)為會(huì)下調(diào)胰島素受體數(shù)量和敏感性。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可使藥物或診斷制劑具有更高的生物利用度。對(duì)于大分子量物質(zhì)，特別是蛋白質(zhì)、多肽和多糖的真皮內(nèi)(ID)給藥，這一作用效果更為顯著。具有更大的生物利用度的真皮內(nèi)(ID)給藥方法的直接的優(yōu)點(diǎn)是，當(dāng)使用較少的活性制劑的時(shí)候，其能產(chǎn)生等效的生物效應(yīng)。對(duì)于藥品生產(chǎn)商和潛在的消費(fèi)者、尤其是對(duì)于昂貴的蛋白質(zhì)療法和診斷可產(chǎn)生直接的經(jīng)濟(jì)效益。同樣，較高的生物利用度可減少整體劑量，并能減輕由于大劑量用藥對(duì)患者造成的副作用。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可使藥物或診斷試劑達(dá)到的更高的最大濃度。發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)通過真皮內(nèi)(ID)途徑給予的物質(zhì)可被更快地吸收，大量的給予(bolus administration)導(dǎo)致更高的初濃度。對(duì)于那些功效與最大濃度相關(guān)的物質(zhì)來說，這將更加有益。更快的起效時(shí)間將使得采用更少的物質(zhì)量就可以達(dá)到更高的CMax值。因此，可以減少用藥劑量以產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效應(yīng)，并且由于機(jī)體可將較少劑量的藥物和診斷制劑清除干凈從而可帶來生理學(xué)上的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不改變藥物或診斷制劑的全身消除速率或內(nèi)在清除機(jī)制。到今天為止，申請(qǐng)人對(duì)受試物質(zhì)通過靜脈給藥(IV)或皮下給藥(SC)途徑都得到相同的全身清除速率。這意味著該劑量途徑在全身清除率的生物機(jī)制方面沒有變化。從調(diào)整的立場(chǎng)看是這個(gè)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樯暾?qǐng)F(tuán)DA批準(zhǔn)前無需對(duì)降解和清除路徑進(jìn)行重新研究。從藥代動(dòng)力學(xué)的角度看這也是有益的，因?yàn)樗试S對(duì)用藥劑量進(jìn)行預(yù)測(cè)。對(duì)于一些物質(zhì)來說，如果它們的清除機(jī)制是濃度依賴性的，則其可能從機(jī)體內(nèi)被更快清除。由于真皮內(nèi)(ID)給藥途徑可使Cmax升高，因此雖然內(nèi)在機(jī)制保持不變，仍可增加清除速率。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不改變藥效動(dòng)力學(xué)機(jī)制或生物反應(yīng)機(jī)制。如上敘述，通過本申請(qǐng)人所教導(dǎo)的方法給予的藥物可采取如使用其它輸送方法相同的內(nèi)在生物途徑而發(fā)揮作用。任何藥效動(dòng)力學(xué)的改變都僅與藥物分布(appearance)、消除(disappearance)和藥物或診斷制劑在生物系統(tǒng)內(nèi)呈現(xiàn)的的濃度相關(guān)。
用本發(fā)明的方法，藥物化合物可以散射體(bolus)或輸注(infusion)的形式施行。本處所用術(shù)語“散射體(bolus)”是指小于10分鐘時(shí)間內(nèi)的輸送量。術(shù)語“輸注(infusion)”是指大于10分鐘時(shí)間間隔的物質(zhì)輸送量?？梢岳斫?，通過散射體(bolus)給藥或輸送的途徑可通過有速度控制手段的方法實(shí)現(xiàn)，如采用泵；或無特殊速度控制的手段，如用戶自注入的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在被全身吸收前，當(dāng)藥物通過和沉積進(jìn)入(trapped)皮膚組織間隔(compartment)時(shí)，消除了所調(diào)動(dòng)的機(jī)體的或動(dòng)力學(xué)的屏障。該屏障的消除極大地拓寬了該方法對(duì)多類藥物的適用性。許多經(jīng)皮下給予的藥物都具有蓄存效應(yīng)，即，藥物在其沉積的皮下(SC)空間區(qū)域緩慢釋放，由于在全身吸收前的速度決定步驟決定于其與脂肪組織(fattyadipose tissue)的親和性或其緩慢擴(kuò)散進(jìn)入脂肪組織。與真皮內(nèi)(ID)給藥相比較，這種蓄存效應(yīng)將導(dǎo)致Cmax的降低以及Tmax的增加，并能導(dǎo)致個(gè)體之間較高的吸收差異。與跨皮輸送方法(transdermal delivery method)，諸如被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)(passive patch technology)、具有或不具有滲透增強(qiáng)作用(withor without permeation enhances)、離子電滲療法技術(shù)(inotophoretictechnology)、超聲促滲(sonopheresis)、或角質(zhì)層切除或破裂法等相比較，該效應(yīng)也是可行的?？缙まD(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)(transdermal patch technology)依賴于藥物通過高度不可滲透的角質(zhì)層和表皮屏障的分隔。除了高親脂性的化合物外，幾乎沒有藥物能突破這個(gè)屏障，而由于藥物的組織飽和(tissue saturation)及藥物誘陷那些能突破的，經(jīng)常顯示出擴(kuò)大的抵消動(dòng)力學(xué)效應(yīng)(extendedoffset kinetics)。主動(dòng)的跨皮方法(active transdermal method)通常比被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方法更快，但還僅限于能通過電荷排斥或其它電子的或靜電手段移動(dòng)的、或者可通過聲波應(yīng)用時(shí)，組織空洞現(xiàn)象引起的瞬時(shí)通道(transient pores)而被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物種類中使用。角質(zhì)層和表皮能為抑制該種轉(zhuǎn)運(yùn)方式提供有效的手段。通過熱或激光切除、研磨或其它手段可去除角質(zhì)層，但仍然缺乏推動(dòng)藥物滲透(penetration)或吸收(uptake)的驅(qū)動(dòng)力。通過機(jī)械手段直接進(jìn)行的真皮內(nèi)(ID)給藥方法能克服皮膚的動(dòng)力學(xué)屏障特性，也不會(huì)被藥物或其賦形劑的藥學(xué)或理化特性所限制。
本發(fā)明的又一優(yōu)點(diǎn)是其攝入劑量的高度可控制性。申請(qǐng)人已確定真皮內(nèi)(ID)輸注研究已經(jīng)證明，由于通過該途徑輸送的藥物或診斷制劑具有快速的起效(onset)及抵消(offset)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，因此其具有高度可控以及可預(yù)測(cè)的劑量特性。當(dāng)采用真皮內(nèi)(ID)輸送與流體控制手段或其它控制系統(tǒng)相偶連來調(diào)節(jié)藥物或診斷制劑進(jìn)入機(jī)體的計(jì)量時(shí)，幾乎可絕對(duì)控制攝入的劑量。單純?cè)搩?yōu)點(diǎn)本身就是大多數(shù)藥物或診斷制劑給藥方法的主要目的之一。如前定義的物質(zhì)的真皮內(nèi)散射體(bolus)給藥方式使其動(dòng)力學(xué)特性和靜脈內(nèi)(IV)注射非常相似，也是許多用于減輕疼痛的化合物、進(jìn)餐時(shí)應(yīng)用的胰島素、急救藥物、治療勃起障礙的化合物或其它需要快速起效的藥物所需要的。還包括能單獨(dú)起效或協(xié)同起效的物質(zhì)的組合。通過輸注延長(zhǎng)真皮內(nèi)(ID)給藥作用的持續(xù)時(shí)間能有效地模擬皮下給藥(SC)途徑的吸收(uptake)參數(shù)，但其具有更好的可預(yù)測(cè)性。這一特性對(duì)于諸如生長(zhǎng)激素或止痛劑等物質(zhì)尤其具有優(yōu)勢(shì)。具有典型的以較低的輸注速率進(jìn)行的更長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的輸注，能使藥物持續(xù)的保持在較低的基礎(chǔ)水平，這是抗凝血?jiǎng)⒒A(chǔ)胰島素以及慢性疼痛劑等藥物所需要的。這些動(dòng)力學(xué)特性可以以多種方式結(jié)合起來作用，顯示出幾乎任何所期望的動(dòng)力學(xué)特性。一個(gè)例子就是可誘發(fā)妊娠的孕激素(LHRH)的脈動(dòng)輸送，它需要每90分鐘有個(gè)間歇高峰，并在脈動(dòng)之間要徹底清除。另一個(gè)例子是治療偏頭痛的藥物的快速起效高峰，接下來則需要維持較低的藥物水平用以預(yù)防疼痛。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是減少藥物或診斷制劑的降解和/或不希望的免疫原的活性。利用化學(xué)增強(qiáng)劑、離子電滲、超聲促滲、電穿孔法或熱穿孔法的跨皮方法(transdermal methods)要求藥物可通過能再生的表皮層，該表皮層具有較高的新陳代謝作用和免疫原活性。表皮中物質(zhì)的代謝轉(zhuǎn)換或通過免疫球蛋白的隔離(sequestration)減少了可供吸收藥物的量。而真皮內(nèi)(ID)給藥則將藥物直接放置于真皮層，因而完全繞過表皮層從而巧妙地解決了該問題。
本發(fā)明的這些以及其它優(yōu)點(diǎn)是通過直接目標(biāo)作用于乳突狀真皮組織，以及通過將藥物、診斷制劑、以及其它物質(zhì)可控制地輸送到皮膚的真皮空間來達(dá)到的。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過特異地靶向作用于真皮內(nèi)空間并控制輸送的速率和形式，特定藥物顯示出的藥代動(dòng)力學(xué)特性可得到預(yù)料不到的改進(jìn)，并在多種不同情況下具有改變，結(jié)果帶來臨床上的優(yōu)勢(shì)。除靜脈給藥(IV)方法外，其它腸胃外的給藥方式不可能容易地達(dá)到和控制這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
本發(fā)明改進(jìn)了向人或動(dòng)物通過真皮內(nèi)(ID)途徑輸送的藥物、診斷制劑及其它物質(zhì)的臨床效用。該方法使用真皮通路(dermal-access)手段(例如一個(gè)小號(hào)規(guī)格的針頭，最好是顯微針)，直接以真皮內(nèi)空間為目標(biāo)，通過散射體或輸注的方式向真皮內(nèi)空間輸送物質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)在真皮內(nèi)通過真皮通路方法的放置為活性物質(zhì)的有效輸送以及藥代動(dòng)力學(xué)的控制提供了手段。真皮通路手段被設(shè)計(jì)成既能防止物質(zhì)從皮膚泄漏并能改進(jìn)真皮內(nèi)空間的吸收。已發(fā)現(xiàn)，激素類藥物按照本發(fā)明的方法輸送藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性與傳統(tǒng)的皮下(SC)方式輸送藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性相比存在著極大的不同，這說明，按照本發(fā)明的真皮內(nèi)(ID)輸送將提高藥物臨床使用效果。在真皮內(nèi)空間的適當(dāng)深度所放置的用于控制輸送液體的體積和速率的真皮通路方法所用的輸送裝置為將物質(zhì)向所需地點(diǎn)精確地、無泄露地輸送提供了保證。
此處公開的是一種可增加腸胃外給予的藥物的吸收速率而無需采用靜脈內(nèi)(IV)給藥的方法。該效應(yīng)可提供更短的Tmax。潛在的必然優(yōu)點(diǎn)包括對(duì)給定單位劑量的更高的最大濃度(Cmax)、更高的生物利用度、更快的藥效動(dòng)力學(xué)或生物效應(yīng)的起效時(shí)間、并能減小藥物蓄存效應(yīng)。
還發(fā)現(xiàn)，如果需要，通過控制真皮通路方法中在真皮內(nèi)空間的適當(dāng)深度，按本發(fā)明方法輸送的激素類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性能產(chǎn)生和傳統(tǒng)的皮下(SC)輸送藥物近似的臨床結(jié)果。
單個(gè)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特性隨著化合物化學(xué)性質(zhì)的不同而發(fā)生變化。例如，與傳統(tǒng)的腸胃外給藥方法，諸如肌內(nèi)或皮下(subcutaneous or subdermal)給藥方法向比較，那些分子量相對(duì)較大的、至少為1000道爾頓的化合物，以及至少為2000道爾頓、至少4000道爾頓、至少10,000道爾頓的更大的化合物，以及分子量更大和/或疏水性化合物預(yù)計(jì)能顯示出顯著的改變。預(yù)計(jì)小的親水性物質(zhì)通過真皮內(nèi)(ID)的輸送大體上能夠顯示出與其它方法輸送相似的動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。
圖5顯示了通過皮下或真皮內(nèi)方式給予散射體劑型的長(zhǎng)效胰島素的時(shí)間曲線的比較；圖6和圖7顯示了利用單針(single needle)或三點(diǎn)針排列(three pointneedle array)的真皮內(nèi)給藥、以及皮下或靜脈給藥形式輸送粒細(xì)胞集落刺激因子的藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度以及藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)果的比較；圖8、9和10顯示通過散射體、短期持續(xù)時(shí)間和長(zhǎng)期持續(xù)時(shí)間輸注與通過皮下輸注低分子量肝素的比較。本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明提供了一種向人類或動(dòng)物輸送藥物或其它物質(zhì)的治療處理方法，其直接以真皮內(nèi)空間為對(duì)象，其中藥物或物質(zhì)通過組合在裝置(device)內(nèi)的一種或多種真皮通路手段向真皮空間內(nèi)輸送。與通過SC注射給予的相同物質(zhì)相比較，已發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明輸注的物質(zhì)顯示出更優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特性，這也是臨床所更為期望的。
用于本發(fā)明的真皮內(nèi)(ID)給藥途徑的真皮通路手段并非唯一的，只要它能穿透受體的皮膚到達(dá)期望的真皮內(nèi)空間的目標(biāo)深度而不穿透它即可。在多數(shù)情況下，裝置將穿透皮膚到大約0.5-2毫米的深度。真皮通路手段可能包括傳統(tǒng)的注射針、導(dǎo)管或所有已知種類的顯微針，采用單針(singularly)或復(fù)雜的多針排列(needle arrays)的方式。真皮通路手段可能由包括彈道注射裝置(ballistic iniection devices)的無針型裝置(needless device)所構(gòu)成。本文所用術(shù)語“針(needle)”和“針(needles)”是指包括所有的類似針的結(jié)構(gòu)。所用術(shù)語顯微針是指包括小于30號(hào)規(guī)格(gauge)的結(jié)構(gòu)，當(dāng)自然狀態(tài)下所述的結(jié)構(gòu)是圓柱型時(shí)，其具有約31-50號(hào)規(guī)格(gauge)的結(jié)構(gòu)。顯微針?biāo)ǖ姆菆A柱型結(jié)構(gòu)將具有同等的直徑，其包括錐體、矩形、八角形、楔形以及其它幾何形狀。真皮通路手段還包括彈道流體注射裝置(ballisticfluid injection devices)、粉末噴射輸送裝置(powder-jet delivery devices)、壓電(piezoelectric)、電動(dòng)(electromotive)、電磁輔助輸送裝置(electromagneticassisted delivery devices)以及氣態(tài)輔助輸送裝置(gas-assisted deliverydevices)，它們都直接穿透皮膚，為輸送提供通路或直接將物質(zhì)輸送到真皮空間內(nèi)的目標(biāo)位置。通過改變真皮通路手段輸送物質(zhì)的目標(biāo)深度，可使藥物或物質(zhì)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)行為適應(yīng)于所期望的最適合特定患者狀況的臨床應(yīng)用。通過用真皮通路手段輸送物質(zhì)的目標(biāo)深度可以由施行者、或在有或沒有指示手段指示是否已經(jīng)到達(dá)期望的深度的情況下采用手動(dòng)(manually)方式控制。然而優(yōu)選的是，該裝置具有控制將皮膚穿透到真皮內(nèi)空間內(nèi)期望深度的結(jié)構(gòu)手段。其可最典型地通過廣泛的區(qū)域內(nèi)的手段或采用真皮通路手段裝置的軸的中心實(shí)現(xiàn)，該結(jié)構(gòu)可能表現(xiàn)為與針相連的支持結(jié)構(gòu)或平臺(tái)形式。真皮通路手段裝置中顯微針的長(zhǎng)度在制造過程中容易不同，通常制造成小于2毫米的長(zhǎng)度。為了進(jìn)一步減輕注射或輸注中產(chǎn)生的疼痛及其它感覺，顯微針經(jīng)常是非常尖并且是非常小號(hào)規(guī)格的。在本發(fā)明中它們可作為個(gè)體的單-流明顯微針(individual single-lumen microneedles)形式使用，或者以線形排列(linear arrays)或二維矩陣形式(two-dimensional arrays)組合或制造成多個(gè)顯微針組以加快輸送速率或增加在給定時(shí)間內(nèi)的輸送量。顯微針可被合并到許多裝置中，例如固定器(holders)和固定室(housings)，它們也可以起到限制穿透深度的作用。本發(fā)明的真皮通路手段裝置也可能并有儲(chǔ)藏庫，在使用泵或其它手段通過加壓來輸送藥物或其它物質(zhì)之前，該儲(chǔ)藏庫可用于盛裝物質(zhì)?？商鎿Q地，容納(housing)真皮通路手段的裝置可以和這樣的附加設(shè)施在外部相連。
將藥物類輸送到與毛細(xì)血管的微脈管系統(tǒng)(capillary microvasculature)和淋巴微脈管系統(tǒng)(lymphatic microvasculature)緊密相連的真皮區(qū)域?qū)@得類似于靜脈注射(IV)的藥代動(dòng)力學(xué)特性。應(yīng)該了解，術(shù)語微毛細(xì)管(microcapillaries)或毛細(xì)管床(capillary beds)是指真皮區(qū)域內(nèi)的脈管或者淋巴管的循環(huán)路徑。
在不被任何行為的理論機(jī)制束縛的同時(shí)相信，由于真皮內(nèi)存在豐富的血管叢和淋巴導(dǎo)管，因此輸送到真皮可達(dá)到快速吸收。但是，真皮內(nèi)存在的血管和淋巴網(wǎng)本身并不會(huì)增強(qiáng)大分子的吸收，這是由于毛細(xì)管內(nèi)皮通常對(duì)大分子，例如蛋白質(zhì)、多糖、核酸聚合體那些諸如pegylated蛋白質(zhì)及其類似物的物質(zhì)一樣具有粘連的聚合體結(jié)構(gòu)的物質(zhì)通常是低通透性或不可滲透的。這些大分子至少具有1000道爾頓的分子量或者至少為2000道爾頓、至少4000道爾頓、至少10000道爾頓或更高些的分子量。此外，從間隙(interstitium)到血管區(qū)域的相對(duì)較慢的淋巴循環(huán)預(yù)計(jì)也不會(huì)產(chǎn)生依賴于藥用物質(zhì)輸送入真皮位置的血漿藥物濃度的快速增加。
本文所報(bào)道的未曾預(yù)料的吸收增加的一個(gè)可能解釋是其依賴于索注射的物質(zhì)，這樣它們可以很容易地達(dá)到乳突狀真皮，結(jié)果導(dǎo)致血流和毛細(xì)管通透性的增加。例如已知針刺插入到3毫米深會(huì)使血流增加，并且，已經(jīng)假定這與疼痛刺激無關(guān)以及由于組織釋放組胺的結(jié)果(Arildsson et al.，MicrovascularRes.59122-130，2000)。這與在皮膚受傷所致的急性炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生血流和毛細(xì)管通透性的瞬時(shí)增加的觀察相一致(參見Physiology，Biochemistry，and molecular Biology of the Skin，Second Editon，L.A.Goldsmith，Ed.，Oxford Univ.Press，New York，1991，p.1060；Wilhem，Rev.Can.Biol.30153-172，1971)。同時(shí)，預(yù)計(jì)注射到真皮內(nèi)層將導(dǎo)致間隙壓(interstitialpressure)的增加。已知增加的間隙壓可以在約-7到+2mmHg數(shù)值(在“標(biāo)準(zhǔn)范圍(normal range)”外)范圍內(nèi)擴(kuò)張淋巴管和增加淋巴液流速(Skobe etal.，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.514-19，2000)。因此，通過注射到真皮內(nèi)層而導(dǎo)致的間隙壓的增加被認(rèn)為引起了淋巴液流速的增加以及注射到真皮層的物質(zhì)的吸收的增加。
通過“改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)”意味著達(dá)到了藥代動(dòng)力學(xué)特性的加強(qiáng)，例如，通過標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)量，諸如達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間(Tmax)、最大血漿濃度值(Cmax)或達(dá)到最小可探測(cè)血液或血漿濃度的時(shí)間(Tlag)的測(cè)量。增強(qiáng)的吸收特性意味著吸收的改進(jìn)或加大，可通過此類藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行測(cè)量。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)量和最小效應(yīng)濃度(minimally effectiveconcentrations)的確定采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法進(jìn)行。與標(biāo)準(zhǔn)的給藥途徑諸如皮下或肌內(nèi)途徑相比，所獲得的數(shù)值被認(rèn)為是提高了的。盡管并非必須，在這種比較中，優(yōu)選注射到真皮內(nèi)層和注射到諸如皮下等相比較區(qū)域同樣的劑量水平，即，相同的量和同樣的藥物濃度，同時(shí)具有相同的載體媒介(carriervehicle)和以每單位時(shí)間相同數(shù)量和體積來衡量的相同的給藥速率。因此，例如，將給定的藥學(xué)物質(zhì)以濃度100μg/ml和100μL/minute的速度向真皮輸送5分鐘，將與以相同的濃度100μg/ml和每分鐘100μL的速度條件向皮下空間輸送相同的藥物5分鐘相比更為優(yōu)選。
增強(qiáng)的吸收特性被認(rèn)為當(dāng)皮下注射時(shí)不能被很好地吸收的物質(zhì)，諸如大分子和/或疏水性物質(zhì)的特殊證據(jù)。通常，大分子不能被皮下很好地吸收，這可能不只是由于它們的分子大小與毛細(xì)管孔的大小相當(dāng)，還可能由于它們的分子較大因而在間隙(interstitium)中擴(kuò)散緩慢的結(jié)果。可以理解，大分子可能具有離散的疏水性和/或親水性的區(qū)域。相反，通常親水性的小分子在皮下給藥時(shí)一般都會(huì)被很好地吸收，而且與皮下注射相比，采取真皮內(nèi)注射所得到的吸收特性可能不會(huì)增強(qiáng)。本發(fā)明所指的疏水性物質(zhì)被規(guī)定為低分子量的物質(zhì)，例如分子量小于1000道爾頓的、水溶性很低甚至大體上不能溶解。
上面提到的PK和PD優(yōu)點(diǎn)可以通過精確地以真皮毛細(xì)管床為直接目標(biāo)而達(dá)到。這一點(diǎn)可用下面的方法，例如用外徑小于250微米，暴露長(zhǎng)度小于2毫米的顯微針系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)。這樣的系統(tǒng)可以利用多種材料采用已知的方法制造，可使用的材料包括鋼鐵、硅、陶瓷以及其它金屬、塑料、多聚體、糖、生物的和/或可生物降解的材料、和/或上述材料的組合。
已發(fā)現(xiàn)真皮內(nèi)給藥方法的某些特性提供了臨床上有意義的PK/PD和劑量精確性。例如，已發(fā)現(xiàn)皮膚內(nèi)的針頭出口(outlet)位置顯著地影響PK/PD參數(shù)。有斜面的傳統(tǒng)或標(biāo)準(zhǔn)號(hào)規(guī)格的針的出口具有相對(duì)較大的暴露高度(exposed height)(出口的垂直高度)。雖然針尖可能被放置于真皮空間內(nèi)期望的深度，針頭出口的較大的暴露高度會(huì)使輸送的物質(zhì)被存放于更接近于皮膚表面的較淺的深度。結(jié)果，由于皮膚本身所施加的反壓力(backpressure)和來自于注射或輸注的流體累積所引起的壓力往往使物質(zhì)涌出皮膚。也就是說，在更深的地方，具有更高的暴露高度的針出口將仍可被有效地密封，但是如果置于真皮內(nèi)空間的深度較淺的話，相同暴露高度的針出口將不能被有效地密封。典型地，針出口的暴露高度從0～1毫米不等。暴露高度為0毫米的針出口沒有斜面，而且出口是在針尖部分。在這種情況下，出口的深度和針頭的穿透深度相同。以斜面的形式或者以針周圍開口的形式形成的針出口具有可測(cè)量的暴露高度。據(jù)了解一個(gè)單個(gè)的針可能有多于一個(gè)開口或出口的形式使之適于向真皮空間輸送物質(zhì)。
還發(fā)現(xiàn)通過控制注射或輸注壓可以避免ID過程中所產(chǎn)生的高的反壓力。通過直接在液體界面施加一個(gè)恒定值的壓力，可達(dá)到一個(gè)更為恒定的輸送速率，這樣可能使吸收最佳化并獲得改善的藥代動(dòng)力學(xué)特性。也可以控制輸送速率和體積以避免在輸送地點(diǎn)的水皰的形成和避免由于反壓力的形成而造成的將真皮通路手段裝置推出皮膚外的行為。為了獲得這些效果，對(duì)于選定物質(zhì)的適當(dāng)?shù)妮斔退俾屎腕w積可以采用本領(lǐng)域的公知技術(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)確定。多個(gè)針之間增加的空間使流體分布更廣闊，并且能提高輸送速率或加大流體體積。另外還發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)SC法相比，ID輸注或注射法常常能產(chǎn)生更高的初始血漿藥物水平，特別是對(duì)于那些懷疑可能在機(jī)體內(nèi)被降級(jí)或清除，或?qū)τ谀切┖蚐C脂肪組織有親和力的化合物，或那些在SC基質(zhì)擴(kuò)散緩慢的大分子。在許多情況下，這可以允許更小劑量的物質(zhì)通過ID途徑給予。
可用于執(zhí)行本發(fā)明的給藥方法包括采用散射體和輸注兩種輸送形式向人或動(dòng)物個(gè)體輸送藥物或的其它物質(zhì)。散射體劑量是一個(gè)在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，優(yōu)選小于10分鐘，以單位體積(a single volume unit)輸送一個(gè)單劑量藥物。輸注給藥包括以選定的速率，它可能是常量或變量的速率，在一個(gè)相對(duì)較長(zhǎng)的、優(yōu)選大于10分鐘的時(shí)間過程內(nèi)輸送流體的行為。為了輸送一種物質(zhì)，將真皮通路手段的裝置放置在與受試個(gè)體的皮膚相毗連的位置，在真皮內(nèi)空間提供直接的目標(biāo)位置，一種或多種物質(zhì)被輸送或給予進(jìn)入真皮內(nèi)空間，在那里它們能產(chǎn)生局部作用或被血流吸收并分布至全身。真皮通路手段的裝置可和包含被輸送的一種或多種物質(zhì)的蓄液庫相連。被輸送或給予的一種或多種物質(zhì)的形式包括以其藥學(xué)上可接受的稀釋劑或溶劑制成的溶液、乳狀液、懸浮液、凝膠體、微粒，如懸浮或分散的微米(micro-)或納米粒子、以及原位形成的同樣的媒介(vehicles)。從蓄液庫中輸送到皮內(nèi)空間可能是被動(dòng)的，即不通過施加外力或其它驅(qū)動(dòng)手段就能使一種或多種物質(zhì)得到輸送，和/或是主動(dòng)的，即施加了壓力或其它驅(qū)動(dòng)手段。優(yōu)選的壓力生成裝置的例子是泵、注射器、彈性膜、氣壓、壓電、電動(dòng)、電磁泵、Belleville彈簧、墊圈(washers)、或它們的組合。如果需要，物質(zhì)的輸送速率可以通過壓力生成手段可變地控制。作為結(jié)果，物質(zhì)進(jìn)入真皮內(nèi)空間并被足夠產(chǎn)生臨床有效結(jié)果(clinically efficacious result)的數(shù)量和速率被吸收。
本文所用的術(shù)語“臨床有效結(jié)果”是指可產(chǎn)生臨床上的有用的生物反應(yīng)，包括由于一種或多種物質(zhì)的給予而產(chǎn)生的診斷上和治療上有用的反應(yīng)。例如，診斷檢查或?qū)σ环N疾病或狀況阻止或治療是臨床有效結(jié)果。這類臨床有效結(jié)果包括諸如腎小球?yàn)V過壓的測(cè)量的診斷結(jié)果以及隨后的胰島素注射、對(duì)兒童腎上腺皮質(zhì)功能的診斷和隨后的ACTH注射、對(duì)引起膽囊感染和排泄膽汁原因的診斷和縮膽囊素的注射，以及類似的診斷，同時(shí)還包括治療結(jié)果，如臨床上通過注射胰島素而適當(dāng)控制血糖水平、臨床上通過注射激素諸如甲狀旁腺激素或生長(zhǎng)激素而適當(dāng)控制激素的不足、以及臨床上通過注射抗毒劑而適當(dāng)治療中毒等等。
與本發(fā)明一致的可真皮內(nèi)輸送的物質(zhì)包括藥學(xué)或生物學(xué)上的活性物質(zhì)，其包括診斷制劑、藥物和其它可為治療或健康提供益處的物質(zhì)，例如neutraceuticals。本發(fā)明中有用的診斷物質(zhì)包括大分子物質(zhì)，諸如胰島素、ACTH(如促腎上腺皮質(zhì)激素注射劑)、黃體激素-釋放激素(如促性腺激素釋放激素氫氯化物)、生長(zhǎng)激素-釋放激素(如生長(zhǎng)素釋放素醋酸鹽)、縮膽囊素(辛卡利特)、甲狀旁腺激素及其碎片(如特立帕肽醋酸鹽)、甲狀腺釋放激素及其類似物(如普羅瑞林)、以及促胰泌素等等。
可用于本發(fā)明的治療物質(zhì)包括α-1抗-胰島素，抗血管生成制劑，Antisense，布托啡諾，降血鈣素及其類似物，Ceredase，COX-II抑制劑，皮膚病制劑，雙氫麥角胺，多巴胺激動(dòng)劑和拮抗劑，腦啡酞和其它的阿片類多肽，表皮生長(zhǎng)因子，促紅細(xì)胞生成素及其類似物，促卵泡激素，G-CSF，胰增血糖素，GM-CSF，granisetron，生長(zhǎng)激素及其類似物(包括生長(zhǎng)激素釋放激素)，生長(zhǎng)激素拮抗劑，水蛭素及水蛭素類似物如Hirulog，IgE抑制劑，胰島素，insulinotropin及其類似物，胰島素樣生長(zhǎng)因子，干擾素，白細(xì)胞介素，黃體激素，黃體激素釋放激素及其類似物，肝素(Heparins)，低分子量肝素及其它自然衍生物(natural)，修飾的或合成的glycoaminoglycan，M-CSF，滅吐靈，Midazolam，單克隆抗體，Peglyated抗體，Pegylated蛋白質(zhì)或用親水性或疏水性聚合體或附加功能基團(tuán)修飾的任何蛋白質(zhì)，融合蛋白，單鏈抗體片段或與附屬蛋白相同的任何組合，大分子，或其附加功能基團(tuán)，麻醉止痛藥，尼古丁，非甾體抗炎藥，低聚糖，ondansetron，甲狀旁腺激素及其類似物，甲狀旁腺激素拮抗劑，前列腺素拮抗劑，前列腺素，重組可溶性受體，東莨菪堿，含于血液中的復(fù)合胺(Serotonin)激動(dòng)劑和拮抗劑，sildenafil，特丁津，溶解血栓劑，組織血漿酶原活化劑，TNF-和TNF-拮抗劑，疫苗，有或無載體/佐劑，包括避孕藥和治療用抗原(包括，但不限于蛋白亞單位，多肽和多糖，多糖共軛物，類毒素，基于遺傳的疫苗(genetic basedvaccine)，減毒活株(live attenuated)疫苗，reassortant，滅活疫苗，全細(xì)胞，病毒和細(xì)菌載體)與毒癮，關(guān)節(jié)炎，霍亂，可卡因上癮，白喉，破傷風(fēng)，HIB，萊姆病，腦膜炎球菌，麻疹，腮腺炎，風(fēng)疹，水痘，黃熱病，呼吸道合胞體病毒，扁蚤日本腦炎(tick borne japanese encephalitis)，肺炎球菌，鏈球菌，傷寒癥，流感，肝炎，包括A，B，C和E型，中耳炎，狂犬病，腦灰質(zhì)炎，HIV，副流感病毒，輪狀病毒，愛普斯坦巴爾體病毒(Epstein Barr Virus)，CMV，衣原體，非類型性血友病(non-typeable haemophilus)，粘膜炎莫拉菌，人類乳頭狀瘤病毒，肺結(jié)核包括BCG，淋病，哮喘，atheroschlerosis瘧疾，E-coli，alzheimer’s病，H.Pylori，沙門氏菌，糖尿病，癌癥，單純性皰疹，人類乳頭狀瘤等相關(guān)，其它物質(zhì)包括所有主要的治療用物質(zhì)如普通感冒的制劑，抗毒癮，抗過敏，抗催吐劑，抗肥胖，antiosteoporeteic，抗感染，止痛劑，麻醉劑，食欲減退劑，抗關(guān)節(jié)炎藥，平喘藥，抗驚厥藥，抗抑郁藥，抗糖尿病制劑，抗組胺藥，抗炎藥，抗偏頭痛預(yù)備藥，抗運(yùn)動(dòng)疾病預(yù)備藥，抗嘔吐藥，antineoplastics，抗帕金森病藥，止癢劑，抗精神病藥，抗發(fā)熱劑，抗類膽堿功能劑，苯并二氮卓拮抗劑，血管擴(kuò)張劑，包括一般、冠狀、外周、和腦血管，骨刺激制劑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑，激素，hypnotics，免疫抑制劑，肌肉松馳劑，副交感神經(jīng)阻斷藥，擬副交感神經(jīng)藥，前列腺素，蛋白質(zhì)，肽，多肽，以及其它大分子，精神刺激藥，鎮(zhèn)靜劑，以及性功能減退和鎮(zhèn)定劑。
胰島素輸注數(shù)據(jù)的藥代動(dòng)力學(xué)分析采用下面的方式進(jìn)行采用漸進(jìn)式非線性最小二乘方回歸(stepwise nonlinear least-squares regression)來分析每一動(dòng)物個(gè)體的胰島素濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。最初，采用經(jīng)驗(yàn)雙指數(shù)方程(empiricalbiexponential equation)分析胰島素在陰性控制條件的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。該分析假設(shè)殘留胰島素(residual insulin)采取一級(jí)釋放(first-order release)，釋放的一級(jí)速率常數(shù)(first-order rate constant for release)的恢復(fù)參數(shù)(recoveredparameters)，在釋放位點(diǎn)的殘留胰島素濃度，釋放的滯后時(shí)間(lag time)，以及胰島素從全身循環(huán)中消除的一級(jí)速率常數(shù)。在分析相中參數(shù)的恢復(fù)沒有本質(zhì)的重要性，而僅僅是用于解釋內(nèi)源性的胰島素循環(huán)部分(the fraction ofcirculating insulin derived from endogenous source)而已。
分析的第二步包括在皮下或真皮內(nèi)輸注過程中和輸注后對(duì)胰島素的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采取外在的房室模型(explicit compartmental model)。數(shù)學(xué)模型所依賴的設(shè)計(jì)顯示于

圖1的上面部分[PK/PD模型圖]。胰島素輸注過程從t＝0進(jìn)行到t＝240分鐘；在滯后時(shí)間(tlag，2)后，從輸注位點(diǎn)的吸收以由以吸收速率常數(shù)Ka控制的一級(jí)過程介導(dǎo)。被吸收進(jìn)全身循環(huán)的胰島素分布到表觀分布容積V的空間內(nèi)，該空間受不確定的部分生物利用度F的影響，按照一級(jí)速率常數(shù)K消除。適宜的路徑(the fitting routine)復(fù)原(recovered)tlag，2，Ka，V/F和K值；在分析的第一步驟中恢復(fù)的與內(nèi)源性胰島素的分布相關(guān)的參數(shù)(CR，tlag，1，kR)被看成常數(shù)。
參數(shù)評(píng)價(jià)通過均值±SD的方法記錄。給予胰島素的兩個(gè)不同模型(皮下與真皮內(nèi)輸注)之間特定參數(shù)差別的顯著性通過成對(duì)的Student’s t-檢驗(yàn)(paired Student’s t-test)進(jìn)行評(píng)估。
胰島素輸注數(shù)據(jù)的藥效動(dòng)力學(xué)分析采用如下方法。血漿中葡萄糖的濃度用來作為胰島素藥理效果的一個(gè)指標(biāo)(surrogate)。不同的R(血漿葡萄糖濃度)與時(shí)間t之間的關(guān)系模型是dRdt=kin-E·kout]]>其中kin是葡萄糖的零級(jí)輸注(zero-order infusion)，Out是介導(dǎo)葡萄糖消除的一級(jí)速率常數(shù)，E是按照Sigmoid Hill關(guān)系確定的胰島素的效果E=Emax·CrEC50r+Cr]]>其中Max是胰島素的Out最大刺激值，EC50是當(dāng)Out為最大刺激值的一半時(shí)的胰島素濃度，C是胰島素濃度，以及r是Hill關(guān)系系數(shù)。原始模型利用胰島素的血漿濃度作為藥理效應(yīng)的媒介。但是，該方法沒有考慮隨著血漿胰島素濃度的增加，血糖反應(yīng)的遲滯現(xiàn)象。因此，最終采用效應(yīng)-房室模型法(effect-compartment modeling)，其中，胰島素的效應(yīng)受全身藥代動(dòng)力學(xué)房室外周的假定房室作用的介導(dǎo)。
藥效分析分兩步進(jìn)行。在分析的第一步，與葡萄糖的處置相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Out和葡萄糖分布容積，Vglucose)的最初數(shù)值由陰性對(duì)照條件下(negative control condition)葡萄糖的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)確定。然后，完全整合的(full integrated)藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)模型在陰性對(duì)照條件下被同時(shí)應(yīng)用到葡萄糖的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，分析每一動(dòng)物的每種胰島素輸送情況(即，從每一動(dòng)物獲得兩套藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)一個(gè)來源于皮下胰島素輸注/陰性對(duì)照數(shù)據(jù)的同時(shí)分析，一個(gè)來源于真皮內(nèi)胰島素輸注/陰性對(duì)照數(shù)據(jù)的同時(shí)分析)。在所有的藥效動(dòng)力學(xué)分析中，對(duì)每一動(dòng)物的胰島素濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析所得到的控制胰島素分布的參數(shù)被認(rèn)為是常數(shù)。
所有其它的藥代動(dòng)力學(xué)分析采用非房室方法利用本領(lǐng)域中公知的軟件程序和技術(shù)進(jìn)行計(jì)算。
已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了大體的描述，下面特殊的但并非局限的實(shí)施例和參考附圖闡明了多種可用于實(shí)行真皮輸送以及可直接將藥物靶向給予的方法的實(shí)例，還有真皮給予的藥物物質(zhì)可提供改進(jìn)的PK和PD效果的實(shí)例。
真皮通路微型裝置的一個(gè)代表性實(shí)例中，該裝置包含一根針，該針是用34號(hào)規(guī)格的鋼材料(MicroGroup，Inc.，Medway，MA)制成的，并且用800號(hào)粗金剛砂輪打磨出28度斜面。接著用在丙酮和蒸餾水中進(jìn)行超聲波清洗，并隨著蒸餾水進(jìn)行流體檢查(flow-checked)。顯微針被密封到一個(gè)小尺寸的用UV-處理過的環(huán)氧樹脂導(dǎo)管中(Maersk Medical)。針長(zhǎng)度用一個(gè)機(jī)械指示盤測(cè)量，導(dǎo)管中心起深度限制控制作用，并用光學(xué)顯微鏡確定。對(duì)于采用不同長(zhǎng)度針的實(shí)驗(yàn)，針的暴露長(zhǎng)度用指示盤估計(jì)為0.5，0.8，1，2或3毫米。與流體計(jì)量裝置相連的是泵或注射器，通過一個(gè)在導(dǎo)管進(jìn)口的整體Luer采編器(integral Luer adapter)。在注射過程中，針被垂直插入皮膚表面，在散射體輸送過程中，采用輕柔的手勁將針固定在位置上，而對(duì)于更長(zhǎng)時(shí)間的輸注藥物來說，則采用醫(yī)用膠帶垂直固定。在注射前及注射后，立刻檢查裝置的功能和液體流動(dòng)性。該Luer Lok單針導(dǎo)管設(shè)計(jì)此后被指定為SS1_34。
但是另一真皮-通路矩陣微型裝置(dermal-access array microdevices)包括用丙烯酸樹脂聚合物機(jī)器加工成的直徑1”的圓盤，每一單個(gè)的針在中間進(jìn)口都有一個(gè)體積很小的流體通路分支。流體輸入是通過一個(gè)與Hamilton微量調(diào)節(jié)注射器相連的小體積導(dǎo)管線進(jìn)行的，而且，輸送速率通過一個(gè)注射器泵(syringe pump)來控制。針在圓盤上直徑為15毫米圓周上分布。構(gòu)建的三針和六針陣兩種方法中，針與針之間分別有12和7毫米的間隔。所有的陣都采用單面的，長(zhǎng)度為1毫米的34G不銹鋼顯微針。3針12毫米間隔的導(dǎo)管設(shè)計(jì)此后被指定為SS3_34B，6針7毫米間隔的導(dǎo)管指定為為SS6_34A。
但是另一真皮-通路矩陣微型裝置包括用丙烯酸樹脂聚合物機(jī)器加工成的直徑11mm的圓盤，每一單個(gè)的針在中間進(jìn)口都有一個(gè)體積很小的流體通路分支。流體輸入是通過一個(gè)與Hamilton微量調(diào)節(jié)注射器相連的小體積導(dǎo)管線進(jìn)行的，而且，輸送速率通過一個(gè)注射器泵(syringe pump)來控制。針在圓盤上直徑為5毫米的圓周上分布。三針陣針間隔約4毫米，與上述導(dǎo)管相連，對(duì)長(zhǎng)度分別為1，2和3毫米的這些設(shè)計(jì)分別被指定為SS3S_34_1，SS3C_34_2和SS3S_34_3。
但是另一種真皮通路ID輸注裝置是將30號(hào)規(guī)格的不銹鋼針在尖部彎曲90度，以使刺透皮膚的長(zhǎng)度可在1-2毫米之間。針的出口(針的尖部)能進(jìn)入皮膚1.7-2.0毫米，當(dāng)針被插入時(shí)，針出口總的暴露長(zhǎng)度是1.0-1.2毫米。該設(shè)計(jì)被指定為SSB1_30。
實(shí)施例2Liliy Lispro小劑量輸送快速作用胰島素用ID和SC兩種方法。ID注射微型裝置采用真皮通路的排列設(shè)計(jì)SS3-34。相當(dāng)于體積100uL的10個(gè)胰島素國(guó)際單位(U)被輸送到尤卡坦半島糖尿病小型豬身上。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物事先被用化學(xué)法切除了胰腺小島細(xì)胞，永遠(yuǎn)不能分泌胰島素，因此得了糖尿病。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物通過顯微針陣列或一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的30GX1/2英寸針插進(jìn)SC組織空間。循環(huán)血清胰島素水平用一個(gè)商業(yè)化的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑盒測(cè)定(Immulite，LosAngeles，CA)，血糖值用血糖條確定。ID注射是通過手的壓力用一個(gè)分析的微型注射器完成的，而且，給予了近60秒。通過比較，SC給藥僅需要2-3秒。參照?qǐng)D1，可發(fā)現(xiàn)，小劑量給予后，血清胰島素水平呈現(xiàn)非?？斓脭z入數(shù)度并且通過ID注射的胰島素分布也很快。達(dá)到最大濃度的時(shí)間(Tmax)更短，最大濃度(Cmax)ID比SC更高。另外，圖2還證明了與給予胰島素有關(guān)的藥效生物學(xué)反應(yīng)，用血液中葡萄糖(BG)減少來衡量，由于ID給予后的早期存在較多的胰島素，BG的改變更快更大。
實(shí)施例3Liliy Lispro被看作是快速作用胰島素，并且，和自然人的胰島素蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)稍稍有些變化。Hoechst正規(guī)胰島素保持了和人胰島素蛋白質(zhì)化學(xué)上的相似性，但采用SC途徑給藥時(shí)，比Lispro攝入得慢。兩種胰島素類型都以小劑量的形式通過ID途徑給藥，確定是否在攝入方面有什么不同。用真皮通路微型儀器設(shè)計(jì)SS3-34將任一種胰島素5U加到ID空間。胰島素濃度和時(shí)間數(shù)據(jù)關(guān)系見圖3。當(dāng)采用ID途徑給藥時(shí)，常規(guī)的和快速作用的胰島素的PK形式基本上相同，并且兩種胰島素類型都比傳統(tǒng)的SC途徑的Lispro法攝取的速度更快。這是ID給藥的攝取機(jī)制很少會(huì)被給藥物質(zhì)次要的生物化學(xué)變化所影響的證據(jù)，而且，對(duì)于常規(guī)的胰島素，ID給藥方式產(chǎn)生的PK攝入形式明顯優(yōu)于SC給予快速作用胰島素的方式。
實(shí)施例4為了得到PK比SC優(yōu)越和差別，通過各種針尖長(zhǎng)度的顯微針陣列進(jìn)行的Liliy Lispro快速作用胰島素小劑量輸送用來證明藥物在真皮空間精確位置是必須的。所以，5U的Liliy Lispro快速作用胰島素用真皮通路微型儀器設(shè)計(jì)SS3_34給予。附加的相同針陣形式的微型儀器在此被制造，針的暴露長(zhǎng)度被加長(zhǎng)，有2毫米和3毫米。尤卡坦半島小型豬平均真皮厚度是1.5-2.5毫米。因此分別采用1mm，2mm和3mm長(zhǎng)的針尖將胰島素沉積到真皮接近真皮SC界面處，在真皮下以及SC內(nèi)。小劑量胰島素給藥已經(jīng)在實(shí)施例2中敘述。平均胰島素濃度和時(shí)間關(guān)系見圖4。數(shù)據(jù)清楚地顯示顯微針的長(zhǎng)度增加了，結(jié)果PK形式開始更接近SC給藥。該數(shù)據(jù)證明直接以真皮空間為對(duì)象的優(yōu)點(diǎn)，這樣的優(yōu)點(diǎn)包括快速的攝取和分布，高的初始濃度。因?yàn)閿?shù)據(jù)是多個(gè)樣品的平均值，它們不能顯示長(zhǎng)度2和3毫米顯微針與個(gè)體相關(guān)的PK形式的變化造成的增加。該數(shù)據(jù)說明既然皮膚厚度在兩個(gè)個(gè)體間，甚至同一個(gè)體的不同部分是不同的，能精確定位真皮空間目標(biāo)的更短的針長(zhǎng)度在PK形式中更容易重復(fù)，因?yàn)樗鼈兏芤恢碌貙⑺幬锼偷较嗤慕M織間隔。該數(shù)據(jù)證明更長(zhǎng)的可以將藥物沉積到或給藥到更深的真皮空間，或部分或全部地送到SC空間的顯微針，與淺的直接的給藥到高的血管網(wǎng)真皮區(qū)法相比，減輕或減少PK的優(yōu)越性。
實(shí)施例5
通過ID途徑，小劑量輸送Lantus長(zhǎng)期作用胰島素。Lantus是一種胰島素溶液，通過注射，它在給藥區(qū)形成微型沉淀物。這些微粒通過在體內(nèi)緩慢的分散提供了(按照制造者的文獻(xiàn)說明)更穩(wěn)定的低水平的胰島素循環(huán)，而不是目前長(zhǎng)期作用胰島素如晶體結(jié)構(gòu)的鋅沉淀(如Lente NPH)。Lantus胰島素(10U劑量，100uL)用真皮通路設(shè)計(jì)SS3-34和前面所述的標(biāo)準(zhǔn)SC法給藥到尤卡坦半島糖尿病小型豬。根據(jù)圖5，當(dāng)通過ID途徑給藥時(shí)，得到了相對(duì)于SC法的相似的PK形式。微小的差異包括ID胰島素給藥后立刻出現(xiàn)的一個(gè)輕微的高的爆發(fā)。這證明通過ID途徑給藥，甚至很大分子量的化合物或小粒子的攝入都可以達(dá)到。更重要的是，這支持了體內(nèi)生物清理機(jī)制的事實(shí)，不會(huì)因?yàn)榻o藥途徑而改變，也不隨所用藥物而改變。這對(duì)那些有長(zhǎng)期循環(huán)半周期的藥物混合物極其重要(例如巨大可溶受體混合物或其它癌癥治療抗體或化學(xué)改良品種如PEGylated藥)。
實(shí)施例6人體粒細(xì)胞集團(tuán)促進(jìn)因子(GCSF)優(yōu)保津(Neupogen)通過真皮通路微型儀設(shè)計(jì)SS3-34B(陣)或SS1-34(單針)給藥到尤卡坦半島小型豬。輸送速度通過一個(gè)Harvard注射泵控制，并給予了1-2.5分鐘。圖6顯示了用ELISA免疫檢測(cè)GCSF測(cè)得的血漿中GCSF的PK利用性。通過IV和SC的給藥在控制下進(jìn)行。按照?qǐng)D6，GCSF的小劑量ID給藥顯示出與ID給藥相關(guān)的更快的攝取。(Cmax)在30-90分鐘內(nèi)達(dá)到，而SC法需要120分鐘。還有，生物利用度通過一個(gè)近似因子2得到顯著的提高，因?yàn)榍€下的面積更大(AUC)。GCSF循環(huán)水平在一定長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)可探測(cè)，表明ID給藥并沒有改變藥物在機(jī)體內(nèi)的生物清理機(jī)制或速度。這些數(shù)據(jù)還說明儀器設(shè)計(jì)對(duì)藥物在ID空間的快速攝取影響最小。圖7中數(shù)據(jù)也給出了相對(duì)于陰性對(duì)照(沒有GCSF給藥)的GCSF給藥結(jié)果的白細(xì)胞擴(kuò)張時(shí)間和程度。白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)是用標(biāo)準(zhǔn)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)臨床獸醫(yī)法測(cè)出的。ID途徑顯示出相同的臨床重要的生物學(xué)結(jié)果。雖然所有的給藥手段只給出近似的相等的PD結(jié)果，該數(shù)據(jù)表示ID輸送與SC輸送相比，由于增加了近2倍的生物利用度，只用一半的劑量就能達(dá)到基本上相同的生理學(xué)上的結(jié)果。
實(shí)施例7采用一種肽藥物實(shí)體人類甲狀旁腺激素1-34(PTH)進(jìn)行ID給予實(shí)驗(yàn)。PTH在4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)輸注，接著進(jìn)行了2小時(shí)清除。SC輸注的控制是通過標(biāo)準(zhǔn)的31號(hào)規(guī)格的針在皮膚側(cè)面用“pinch-up”技術(shù)刺進(jìn)SC空間。ID輸注是通過真皮通路微型裝置SSB1_30(不銹鋼30號(hào)規(guī)格針，針尖部彎曲90度，保證可刺透皮膚1-2毫米)。當(dāng)針插入皮膚時(shí)，針的出口(針尖)在皮膚內(nèi)1.7-2.0毫米深。0.64mg/mL的PTH溶液通過75μL/hr的速率輸注。流動(dòng)速度通過一個(gè)Harvard注射器泵控制。常規(guī)重量的PTH血漿水平見圖XX。{常規(guī)重量輸送特性顯示更大的藥時(shí)曲線下面積(AUC)，暗示生物利用度的提高，在早期試樣時(shí)間點(diǎn)(即15和30分鐘)具有更高的峰值，暗示ID輸送起效更快，并且輸注結(jié)束后快速降低(也暗示著沒有蓄存效應(yīng)的快速攝取)。}。
上面的實(shí)例和結(jié)果證明用發(fā)明的多點(diǎn)矩陣和單針的ID輸送方法得到比SC注射更快的吸收，更高的Cmax。當(dāng)所用針的長(zhǎng)度大約為0.5到1.7毫米時(shí)，ID途徑的吸收和分布表面上不受儀器幾何參數(shù)的影響，即針的數(shù)量和針的間距的影響。沒有發(fā)現(xiàn)生物學(xué)吸收的濃度限制，而且，PK特性基本上可由濃度依賴性的輸送速率(volumetric infusion-rate)來顯示。ID輸送方法的主要限制是無泄露的滴注和外源性物質(zhì)進(jìn)入致密的組織區(qū)域時(shí)所能灌輸?shù)目傮w積和容量性的輸注速率的限制。由于藥物從ID空間的吸收似乎對(duì)儀器的設(shè)計(jì)和濃度依賴性的輸送速率不敏感，許多形式/裝置的組合可用來克服該限制并提供所需的或期望的治療特性。例如，可以通過采用更濃的劑型或增加輸注位點(diǎn)的總數(shù)量等方式來繞開體積限制性的劑量范圍。另外，對(duì)PK的有效控制可通過熟練掌握物質(zhì)的輸注或給予的速度來實(shí)現(xiàn)。
總之，本處描述的ID輸送方法通過真皮通路顯微針裝置提供了一種容易實(shí)行的以及可重復(fù)的不經(jīng)胃腸道的輸送途徑，它具有高的生物利用度，同時(shí)由于吸收并非生物吸收參數(shù)biological uptake parameters速率限制(rate-limited by)性的，因此可通過調(diào)節(jié)裝置的輸注參數(shù)來調(diào)節(jié)血漿的特性。
在前面描述的實(shí)例中，本發(fā)明實(shí)踐的方法證明在機(jī)體內(nèi)輸送藥物的能力可采用具有極大改進(jìn)的藥理學(xué)相關(guān)速率。該數(shù)據(jù)顯示按照本發(fā)明方法，對(duì)ID途徑給藥的改進(jìn)的藥理學(xué)結(jié)果可期望用于人體的其它藥物。
本說明書中所有引用的參考文獻(xiàn)在此作為一個(gè)整體參考。此處文獻(xiàn)的討論僅限于總結(jié)作者的主張，并且在相關(guān)的專利得到授權(quán)之前，不承認(rèn)任何許可。申請(qǐng)人保留向引用參考文獻(xiàn)的精確性和相關(guān)性提出質(zhì)疑的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.一種將物質(zhì)直接輸送到哺乳動(dòng)物皮膚內(nèi)真皮空間的方法，包括采用至少一個(gè)小號(hào)規(guī)格的空心針輸送物質(zhì)，所述針的出口的暴露高度在0～1mm之間，其中針的出口插入到皮膚中0.3～2mm深度，因而輸送物質(zhì)發(fā)生在0.3～2mm的深度。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所輸送的物質(zhì)具有與皮下注射后的藥代動(dòng)力學(xué)相比改進(jìn)了的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中采用至少一個(gè)小號(hào)規(guī)格的空心針輸送。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中針出口的暴露高度在0～1mm之間。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中的注射包括將針插進(jìn)一定的深度，該深度使輸送的物質(zhì)到達(dá)皮膚表面下至少約0.3mm，不超過表面下2mm。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中的輸送包括將針插進(jìn)皮膚至少約0.3mm，不超過約2mm的深度。
7.如權(quán)利要求2的方法，其中改進(jìn)了的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為物質(zhì)生物利用度的增加。
8.如權(quán)利要求2的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為Tmax縮短。
9.如權(quán)利要求2的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為Cmax增加。
10.如權(quán)利要求2的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為Tlag縮短。
11.如權(quán)利要求2的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為吸收速率的增加。
12.如權(quán)利要求1的方法，其中物質(zhì)在不超過10分鐘的一段時(shí)間內(nèi)給予。
13.如權(quán)利要求1的方法，其中物質(zhì)在大于10分鐘的一段時(shí)間內(nèi)給予。
14.如權(quán)利要求1的方法，其中的物質(zhì)是肽或蛋白質(zhì)。
15.如權(quán)利要求1的方法，其中物質(zhì)在1nL/min～200mL/min的速率范圍內(nèi)給予。
16.如權(quán)利要求1的方法，其中的物質(zhì)是激素。
17.如權(quán)利要求14的方法，其中的蛋白質(zhì)或肽選自包含胰島素、粒細(xì)胞刺激因子和PTH的組合。
18.如權(quán)利要求1的方法，其中的物質(zhì)是核酸。
19.如權(quán)利要求1的方法，其中的物質(zhì)具有小于1000道爾頓的分子量。
20.如權(quán)利要求1的方法，其中的物質(zhì)具有大于1000道爾頓的分子量。
21.如權(quán)利要求1的方法，其中的物質(zhì)是疏水性的。
22.如權(quán)利要求1的方法，其中的物質(zhì)是親水性的。
23.如權(quán)利要求1的方法，其中的一根(或多根)針大體上被垂直地插進(jìn)皮膚。
24.一種給予藥用物質(zhì)的方法，包括通過一個(gè)或多個(gè)顯微針將物質(zhì)注射或輸注到真皮內(nèi)，該顯微針的長(zhǎng)度和出口適于選擇性的將物質(zhì)輸送進(jìn)入真皮，從而使物質(zhì)在真皮內(nèi)被吸收。
25.如權(quán)利要求24的方法，其中物質(zhì)在真皮內(nèi)的吸收具有與皮下給予相比改進(jìn)了的全身藥代動(dòng)力學(xué)特性。
26.如權(quán)利要求25的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為生物利用度的提高。
27.如權(quán)利要求25的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為Tmax縮短。
28.如權(quán)利要求25的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為Cmax增加。
29.如權(quán)利要求25的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為Tlag縮短。
30.如權(quán)利要求25的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為吸收速率的增加。
31.如權(quán)利要求24的方法，其中顯微針的長(zhǎng)度范圍約為0.5～1.7mm。
32.如權(quán)利要求24的方法，其中顯微針是30～34號(hào)規(guī)格的針。
33.如權(quán)利要求24的方法，其中顯微針具有0～1mm的出口。
34.如權(quán)利要求24的方法，其中顯微針被裝配在輸送裝置中，該裝置將顯微針放置在垂直于皮膚表面的位置。
35.如權(quán)利要求24的方法，其中的顯微針被容納在顯微針陣中。
36.如權(quán)利要求35的方法，其中的針陣包括3支顯微針。
37.如權(quán)利要求35的方法，其中的針陣包括6支顯微針。
38.一種向真皮內(nèi)注射藥用物質(zhì)的顯微針，所述顯微針具有特別適合于向真皮輸送物質(zhì)的長(zhǎng)度和出口。
39.如權(quán)利要求38中的顯微針，其中顯微針的長(zhǎng)度約為0.5～1.7mm。
40.如權(quán)利要求38中的顯微針，其中的顯微針是30～34號(hào)規(guī)格。
41.如權(quán)利要求38中的顯微針，其中的出口為0～1mm。
42.如權(quán)利要求38中的顯微針，該顯微針被裝配在輸送裝置中，該裝置將顯微針放置在垂直于皮膚表面的位置。
43.如權(quán)利要求42中的顯微針，其是在一個(gè)顯微針陣中的針。
44.如權(quán)利要求43中的顯微針，其中的針陣包括3支顯微針。
45.如權(quán)利要求43中的顯微針，其中的針陣包括6支顯微針。
46.一種向個(gè)體輸送生物活性物質(zhì)的方法，包括采用具有可精確地靶向作用于個(gè)體真皮空間的真皮通路手段的裝置與個(gè)體的皮膚緊密接觸，該裝置內(nèi)含有足夠數(shù)量的生物活性物質(zhì)用以向個(gè)體輸送。
47.如權(quán)利要求46的方法，其中生物活性物質(zhì)的藥代動(dòng)力學(xué)特性具有相對(duì)于皮下給予相比得到改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
48.如權(quán)利要求47的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為生物利用度的增加。
49.如權(quán)利要求47的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為Tmax縮短。
50.如權(quán)利要求47的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性包括與皮下注射相比包括物質(zhì)的Cmax提高。
51.如權(quán)利要求47的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為Tlag縮短。
52.如權(quán)利要求47的方法，其中改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為吸收速率的增加。
53.如權(quán)利要求46的方法，其中所述的裝置具有流體驅(qū)動(dòng)手段，該手段包括一個(gè)注射器，輸注泵，壓電泵，電動(dòng)泵，電磁泵或Belleville彈簧。
53.如權(quán)利要求46的方法，其中的真皮通路手段包括一個(gè)或多個(gè)空心的微型套管，該套管的長(zhǎng)度約為0.5～1.7mm-mm。
54.如權(quán)利要求46的方法，其中的真皮通路手段包括一個(gè)或多個(gè)空心的微型套管，該套管出口的暴露高度為0～1nm。
55.一種向個(gè)體輸送生物活性物質(zhì)的方法，包括采用具有可精確地靶向作用于個(gè)體真皮空間的真皮通路手段的裝置與個(gè)體的皮膚緊密接觸，該裝置內(nèi)含有足夠數(shù)量的生物活性物質(zhì)，以速度1nL/min～200mL/min向個(gè)體的皮膚輸送。
56.如權(quán)利要求55的方法，其中生物活性物質(zhì)的快速起效的藥代動(dòng)力學(xué)特性與皮下注射相比得到了實(shí)質(zhì)上的改進(jìn)。
57.如權(quán)利要求56的方法，其中的生物利用度得到提高。
58.如權(quán)利要求56的方法，其中的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為Tmax的降低。
59.如權(quán)利要求56的方法，其中的藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為Cmax的增加。
60.如權(quán)利要求56的方法，其中的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為Tlag的縮短。
61.如權(quán)利要求56的方法，其中的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為吸收速率的提高。
62.如權(quán)利要求55的方法，其中的真皮通路手段具有一個(gè)或多個(gè)空心的微型套管，該套管插進(jìn)所述個(gè)體皮膚的深度約為0.5～2.0mm。
63.如權(quán)利要求55的方法，其中的真皮通路手段具有一個(gè)或多個(gè)空心的微型套管，該套管出口的暴露高度在0～1mm。
全文摘要
一種向哺乳動(dòng)物皮膚的真皮內(nèi)空間直接輸送物質(zhì)的方法，該方法包括通過至少一個(gè)小號(hào)規(guī)格的空心的針輸送物質(zhì)，該針具有暴露高度為0～1毫米的出口。出口被插進(jìn)皮膚深度0.3～2毫米的地方，以使物質(zhì)輸送行為發(fā)生在0.3～2毫米的深度。
文檔編號(hào)A61M5/46GK1438905SQ01811892
公開日2003年8月27日 申請(qǐng)日期2001年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月29日
發(fā)明者羅納德·J·佩蒂斯, 詹姆斯·A·唐, 諾埃爾·G·哈維 申請(qǐng)人:貝克頓·迪金森公司