專利名稱:6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩及其鹽的 ...的制作方法
背景技術(shù):
6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽(arzoxifene鹽酸鹽)首次一般性公開(kāi)在美國(guó)專利5,510,357中,詳細(xì)公開(kāi)在美國(guó)專利5,723,474中。5,510,357和5,723,474號(hào)專利都結(jié)合到本文中作為參考。無(wú)論是游離堿還是鹽的形式,Arzoxifene均是非類固醇的混合雌激素拮抗劑/激動(dòng)劑,尤其對(duì)于降低血清膽固醇和對(duì)于抑制高脂血癥、骨質(zhì)疏松、雌激素依賴性癌包括乳癌和子宮癌、子宮內(nèi)膜異位、CNS疾病包括早老性癡呆、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生和再狹窄是有用的。所述化合物目前正經(jīng)受治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松及治療女性子宮內(nèi)膜癌和乳癌的臨床評(píng)估。具體地說(shuō),Arzoxifene對(duì)于受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移乳癌的治療、在適當(dāng)?shù)木植炕蛉碇委熤髮?duì)受體陽(yáng)性患者的輔助治療、降低侵襲性和非侵襲性乳癌的復(fù)發(fā)、降低侵襲性乳癌和原位導(dǎo)管癌(“DCIS”)的發(fā)病率是有用的,并且正在接受臨床評(píng)估。Arzoxifene與放射療法、芳香酶抑制劑如Aminoglutemide(CYTANDREN)、Anastrazole(ARIMIDEX)、Letrozole(FEMARA)、Formestane(LENATRON)、Exemestane(AROMASIN)等、LHRH類似物如Goserlin(ZOLADEX)、Leuprolide(LUPRON)等以及乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)合使用也是有用的。
已知Arzoxifene隨時(shí)間而分解,這已由形成降解產(chǎn)物,特別是N-氧化物降解產(chǎn)物和分裂降解產(chǎn)物得到證明。通常不希望活性藥物成分形成降解產(chǎn)物。這些降解產(chǎn)物具有潛在的不適當(dāng)?shù)母弊饔煤筒槐匾膶?duì)患者的輻照。根據(jù)由國(guó)家管理機(jī)構(gòu)如美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)執(zhí)行的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)準(zhǔn)則對(duì)降解產(chǎn)物或雜質(zhì)的控制進(jìn)行調(diào)整。ICH準(zhǔn)則描述了這些降解產(chǎn)物或雜質(zhì)的水平,必須由適當(dāng)?shù)亩纠韺W(xué)或臨床研究對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和證明。
最初試圖減少在藥物組合物中形成Arzoxifene降解產(chǎn)物的努力沒(méi)有成功。常規(guī)抗氧化劑分子(抗壞血酸)的引入實(shí)際上增加了Arzoxifene N-氧化物降解產(chǎn)物的形成,以及其他降解產(chǎn)物的形成,藥物組合物在生產(chǎn)之后立即具有很高的降解產(chǎn)物水平,在存儲(chǔ)過(guò)程中降解產(chǎn)物增加的速率更大。正如制藥文獻(xiàn)(參看Akers M.J.,Journal ofParenteral Science and Technology,36(5)222-227(1982))中所述,沒(méi)有理想的方法來(lái)預(yù)測(cè)藥品中抗氧化劑活性的效用。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)加入選自蛋氨酸、乙酰半胱胺酸、半胱氨酸或其鹽的穩(wěn)定劑作為Arzoxifene片劑藥用組合物的一部分將極大地降低在藥品生產(chǎn)和/或存儲(chǔ)過(guò)程中降解產(chǎn)物的形成。
附圖簡(jiǎn)述
圖1是S-II的代表性差示掃描量熱法(DSC)/熱解重量分析(TGA)跡線。
圖2是F-I的代表性DSC/TGA跡線。
圖3是F-III的代表性DSC/TGA跡線。
圖4描述在25±2℃下、相對(duì)濕度為35±10%時(shí)F-III的X射線粉末衍射(XRD)花樣,以及S-II和F-I的XRD花樣。
圖5描述F-I和F-III的吸濕等溫線。
圖6描述作為相對(duì)濕度函數(shù)的F-III的XRD花樣變化。
圖7描述作為相對(duì)濕度函數(shù)的F-I的XRD花樣變化。
圖8描述作為干燥時(shí)間和溫度函數(shù)的S-II的去溶劑化。
圖9描述在S-II的去溶劑化中選定時(shí)間點(diǎn)的XRD花樣。
圖10是F-V的代表性TGA跡線。
圖11是F-V的代表性DSC跡線。
圖12是F-V的代表性XRD花樣。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種藥物制劑,該制劑含有6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽;足以穩(wěn)定降解的量的選自蛋氨酸、乙酰半胱胺酸、半胱氨酸或其鹽的穩(wěn)定劑;以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
還公開(kāi)了一種在6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽的藥物制劑的制備過(guò)程或存儲(chǔ)期間,穩(wěn)定該藥品降解的方法。所述方法包括除引入治療有效量的所述6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽以及一種或多種藥用載體、稀釋劑或賦形劑外,還向所述藥物制劑中引入足以穩(wěn)定降解的量的選自蛋氨酸、乙酰半胱胺酸、半胱氨酸或其鹽的穩(wěn)定劑。
進(jìn)而公開(kāi)了一種抑制選自以下的病理癥狀的方法子宮纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄、乳癌、子宮癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨損失、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、高脂血癥、CNS疾病和早老性癡呆,所述方法包括給予需要所述方法的哺乳動(dòng)物有效量的本文公開(kāi)的藥物制劑。
另外,公開(kāi)了含Arzoxifene鹽酸鹽的F-I、F-III或F-V晶形的穩(wěn)定的藥物制劑。
發(fā)明詳述Arzoxifene(即6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩)及其鹽可以如美國(guó)專利5510357和美國(guó)專利5723474中所述進(jìn)行制備。將它們完整地結(jié)合到本文中作為參考。
通過(guò)XRD描述由專利5723474號(hào)中公開(kāi)的步驟(實(shí)施例41,由乙醇和乙酸乙酯的混合物結(jié)晶,并在室溫下過(guò)濾、真空干燥濾餅至恒重)制備的大量Arzoxifene鹽酸鹽的性質(zhì),發(fā)現(xiàn)其為極差的結(jié)晶。1HNMR證明大塊物料含6%乙酸乙酯。
后來(lái)對(duì)5723474中公開(kāi)的結(jié)晶步驟進(jìn)行了修改,向粗arzoxifene鹽酸鹽在回流乙酸乙酯中的懸浮液中加入乙醇。通過(guò)冷卻和真空過(guò)濾,由該改進(jìn)步驟產(chǎn)生的固體是arzoxifene鹽酸鹽的高度結(jié)晶混合的乙酸乙酯/水溶劑合物(下文稱為S-II),后來(lái)發(fā)現(xiàn)其是F-I(arzoxifene鹽酸鹽的另一種晶形)的原料。
F-I是通過(guò)在高溫下對(duì)S-II進(jìn)行真空干燥/退火,從S-II的晶格中除去乙酸乙酯而得到的。為制備F-I而對(duì)S-II退火所需的時(shí)間和溫度在批與批之間是不同的,但通常在100℃左右進(jìn)行大約5天。需要高溫來(lái)將S-II轉(zhuǎn)化為F-I,因?yàn)樵诃h(huán)境溫度下將S-II在水中打漿或在98%的相對(duì)濕度(R.H.)下將樣品儲(chǔ)存3周不會(huì)使其轉(zhuǎn)化成F-I。而且,在高溫對(duì)流傳熱爐中干燥S-II也不會(huì)使材料去溶劑化,這表明需要真空將乙酸乙酯從S-II的晶格中吸出。
arzoxifene鹽酸鹽的優(yōu)選形式是F-III。F-III在環(huán)境溫度下易于制備和分離。F-III的優(yōu)勢(shì)在于僅需要中等干燥條件來(lái)除去低含量的殘余結(jié)晶溶劑。這些中等干燥條件一向會(huì)產(chǎn)生高純度和結(jié)晶度的固體,因此F-III的使用消除了與殘余和晶格有機(jī)溶劑相關(guān)的毒物學(xué)問(wèn)題。而且,F(xiàn)-III的制備簡(jiǎn)單而有效,即有利于批量生產(chǎn)。
通過(guò)從異丙醇(IPA)和水的混合物中結(jié)晶arzoxifene鹽酸鹽(或其任何多晶型物/溶劑化物)在環(huán)境溫度下可以容易地制備和分離F-III。通常,可將arzoxifene鹽酸鹽懸浮在IPA和水的混合物中并進(jìn)行加熱,以溶解arzoxifene鹽酸鹽原料。一旦實(shí)現(xiàn)溶解,即將溶液緩慢冷卻至室溫,并進(jìn)一步(借助于冰浴或冷凍)冷卻至0-5℃之間。在經(jīng)過(guò)一段足以發(fā)生結(jié)晶的時(shí)間后,真空過(guò)濾收集晶體并真空干燥至恒重,得到F-III。
用于上述結(jié)晶的適當(dāng)arzoxifene鹽酸鹽原料包括但不限于S-II、F-I、通過(guò)5723474中公開(kāi)的步驟制備的arzoxifene鹽酸鹽或它們的任意混合物。由哪種形式的arzoxifene鹽酸鹽開(kāi)始并不重要,這是由于根據(jù)本文所述的步驟由IPA和水結(jié)晶會(huì)產(chǎn)生F-III結(jié)晶。水與IPA的比例(V∶V)通常約1∶1-5∶1。更優(yōu)選所述比例介于2.5和3.5∶1之間。最優(yōu)選,所述比例介于2.9和3.1∶1之間。對(duì)于F-III的結(jié)晶來(lái)說(shuō),IPA與水的比例并不重要,但它能影響收率。優(yōu)選在通過(guò)真空過(guò)濾收集結(jié)晶后,在真空干燥之前用冷的去離子水洗滌F-III濕濾餅。此外,優(yōu)選稍微升高干燥溫度(約50℃,12-24小時(shí))。對(duì)于F-III的商業(yè)規(guī)模合成來(lái)說(shuō),用F-III作晶種可能較為有利。
在優(yōu)選的方法中,與從6-異丙基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽(前體A)中化學(xué)除去6-異丙基羥基保護(hù)基團(tuán)相連地制備、分離和純化F-III。監(jiān)控脫保護(hù)反應(yīng)以完全除去異丙基保護(hù)基,一旦確定基本上完成異丙基保護(hù)基的除去,則反應(yīng)的后處理將優(yōu)選包括在產(chǎn)生以上和下述F-III的條件下進(jìn)行的結(jié)晶。用于制備前體A和用于除去異丙基的方法可以在美國(guó)專利5723474中找到,將該專利的公開(kāi)內(nèi)容結(jié)合到本文作為參考。
在另一種優(yōu)選的方法中,與化學(xué)還原硫-氧化物及從6-芐氧基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(硫氧化物)(前體B)的6-羥基上化學(xué)除去芐基保護(hù)基相連地制備、分離和純化F-III。監(jiān)控所述還原和脫保護(hù)反應(yīng)以將亞砜完全還原為硫化物,并完全除去芐基羥基保護(hù)基。一旦確定所述還原/除去基本完成,則優(yōu)選反應(yīng)的后處理包括在產(chǎn)生本文所述的F-III的條件下進(jìn)行的結(jié)晶。用于制備前體B、用于除去芐基和用于將1-亞砜還原為相應(yīng)硫化物的方法也可以在之間結(jié)合到本文作為參考的美國(guó)專利5723474中找到。
不考慮在脫保護(hù)和還原步驟中利用的化學(xué)作用,arzoxifene鹽酸鹽從異丙醇/水溶液中的結(jié)晶一向以高純度產(chǎn)生F-III結(jié)晶。
arzoxifene鹽酸鹽的另一種優(yōu)選形式是F-V。F-V可以通過(guò)如下操作進(jìn)行制備從甲醇、乙醇或異丙醇或甲醇的含水混合物中結(jié)晶arzoxifene鹽酸鹽(或其任何多晶型物/溶劑化物),在環(huán)境溫度下從該結(jié)晶步驟中分離結(jié)晶固體,在環(huán)境溫度或稍升高的溫度下將所得結(jié)晶固體干燥。當(dāng)使用乙醇或異丙醇時(shí),優(yōu)選所述溶劑中的水含量少于0.2%(A.C.S.分光光度級(jí))。優(yōu)選甲醇中的含水組合物含少于30%體積的水。更優(yōu)選如下制備F-V從其中水體積為20%-5%的甲醇中結(jié)晶,將從該結(jié)晶步驟中分離所得的固體在環(huán)境溫度或稍升高的溫度下干燥來(lái)制備F-V。最優(yōu)選如下制備F-V從其中水體積含量為15%的含水甲醇中結(jié)晶arzoxifene鹽酸鹽(或其任何多晶型物/溶劑化物),再于環(huán)境溫度下由其結(jié)晶分離固體,在真空下、50-70℃干燥所得固體來(lái)制備F-V。
通常,arzoxifene鹽酸鹽可以溶于甲醇(約1g溶質(zhì)/20ml溶劑),任選進(jìn)行加熱以溶解arzoxifene鹽酸鹽原料。一旦實(shí)現(xiàn)溶解,在使溶液緩慢冷卻至室溫前任選通過(guò)如蒸餾將溶液濃縮至約1g溶質(zhì)/5ml溶劑。一旦達(dá)到室溫,可任選將溶液進(jìn)一步(借助于冰浴或冷凍)冷卻到0-5℃之間。在經(jīng)過(guò)一段足以發(fā)生結(jié)晶的時(shí)間后,真空過(guò)濾收集F-V晶體,并在真空干燥至恒重前用冷(約0℃)甲醇洗滌。優(yōu)選在氮吹掃氣體的存在下稍升高干燥溫度(約50℃,12-48小時(shí))。對(duì)于F-V的工業(yè)規(guī)模合成來(lái)說(shuō),用F-V作晶種可能較為有利。
用于上述結(jié)晶的適當(dāng)arzoxifene鹽酸鹽原料包括但不限于S-II、F-I、F-III(PCT專利申請(qǐng)PCT/US00/16332和PCT/US00/16333中所述的arzoxifene鹽酸鹽的溶劑化和非化學(xué)計(jì)量水合晶形,將這兩篇申請(qǐng)結(jié)合到本文作為參考)、通過(guò)5723474中公開(kāi)的步驟制備的arzoxifene鹽酸鹽或其任意混合物。由哪種形式的arzoxifene鹽酸鹽開(kāi)始并不重要,這是由于根據(jù)本文所述的步驟由無(wú)水甲醇結(jié)晶會(huì)產(chǎn)生F-V結(jié)晶。
S-II、F-I、F-III和F-V的特征和區(qū)別用DSC/TGA、水分吸附/解吸和XRD法來(lái)描述S-II、F-I、F-III和F-V的特征。TGA通常對(duì)于區(qū)分物質(zhì)的不同固體形態(tài)極為有用,因?yàn)槲镔|(zhì)發(fā)生物理變化的溫度通常是多晶型物或溶劑合物特有的。DSC是一種常用于篩選用于形成多晶型物和溶劑合物的化合物的技術(shù)。吸濕等溫線用于評(píng)估與所給物質(zhì)相關(guān)的吸濕性程度,描述非水合物和水合物的特征。最后,XRD是檢測(cè)結(jié)晶物質(zhì)中長(zhǎng)程序的技術(shù)。
由5723474公開(kāi)的步驟制備的arzoxifene鹽酸鹽的XRD圖案具有不良的信號(hào)-噪聲比和升高的基線,表明是不良的結(jié)晶物質(zhì)。因此,對(duì)F-I、F-III和由上述修改的arzoxifene鹽酸鹽結(jié)晶程序(向arzoxifene鹽酸鹽在回流乙酸乙酯中的懸浮液中加入乙醇)產(chǎn)生的物質(zhì)(S-II)進(jìn)行了比較。
S-II、F-I和F-III的代表性DSC/TGA跡線分別如圖1、2和3所示。S-II的DSC跡線在62℃時(shí)顯示出一個(gè)寬的吸熱峰,相應(yīng)于從晶格中損失了乙酸乙酯和水。在152℃的吸熱峰表明熔化。在第一次躍遷的同時(shí)發(fā)生了約2.5%的TGA重量損失,直到熔化開(kāi)始時(shí)才發(fā)生剩余的0.5%重量損失,表明一些溶劑分子被更緊密地保持在晶格中。
F-I的DSC跡線在75℃顯示出一個(gè)寬的吸熱峰,之后在155℃有對(duì)應(yīng)于熔化的第二個(gè)吸熱峰。F-I的TGA跡線顯示出0.3%的漸進(jìn)的重量損失,之后重量損失驟增為1.5%,它們一起表示晶格的脫水。由于加熱速率的不同,第一次DSC躍遷和相應(yīng)的TGA重量損失的開(kāi)始稍有偏移。最初的重量損失表明水合的結(jié)合較弱的水,而第二次重量損失與在極低相對(duì)濕度下(低于5%,參見(jiàn)吸濕數(shù)據(jù))晶格中存在的約0.5摩爾水一致。
F-III的DSC跡線在30℃有一個(gè)寬的低溫吸熱峰,之后在70℃有第二個(gè)寬的相對(duì)較弱的吸熱峰,在146℃相應(yīng)于熔化發(fā)生最后躍遷。與第一個(gè)吸熱峰一致的TGA中急劇的1.5%(約0.5摩爾)重量損失對(duì)應(yīng)于較弱結(jié)合的水分子的損失,而在60℃的另外約1.6%重量損失表示更強(qiáng)結(jié)合的水分子的損失,即在極低相對(duì)濕度下存在的水分子。在170℃后觀察到的重量損失相應(yīng)于F-III的分解。
在25±2℃和35±10%相對(duì)濕度下取的F-III的XRD圖案和S-II、F-I的XRD圖案如圖4所示。F-I和F-III的XRD圖案有一個(gè)尖銳的峰和平坦的基線,表明是高度結(jié)晶物質(zhì)。相應(yīng)的d線間距和I/IO數(shù)據(jù)列在表1中。雖然許多強(qiáng)反射通常在類似的衍射角,但各種晶形的衍射粉末圖案不同,可以清楚地區(qū)分S-II、F-I和F-III。
在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域眾所周知,對(duì)于任何給定的多晶型物,衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度可以根據(jù)由各種因素如結(jié)晶形態(tài)決定的優(yōu)選取向而不同。當(dāng)存在優(yōu)選取向的影響時(shí),峰強(qiáng)度發(fā)生變化,但多晶型物的特征峰位置不變。參看,例如美國(guó)藥典#23,國(guó)家處方集#18,1843-1844頁(yè),1995。而且,在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域還眾所周知,對(duì)于任何給定的晶形,角峰(angular peak)位置可以輕微變化。例如,由于分析樣品的溫度發(fā)生變化、樣品移動(dòng)或者存在或不存在內(nèi)標(biāo),峰位置均可以移動(dòng)。在本發(fā)明的情況下,峰位置在2θ發(fā)生±0.2的變化時(shí)將考慮這些潛在變化,而不妨礙明確鑒定F-I、F-III或F-V。
因此,基于峰強(qiáng)度和峰位置,當(dāng)所述圖案是在25±2℃和35±10%相對(duì)濕度下由銅輻射源得到時(shí),通過(guò)在2θ為4.63±0.2、7.82±0.2、9.29±0.2、13.97±0.2、17.62±0.2、20.80±0.2和24.31±0.2°的峰的存在可鑒定F-III。
用于在文獻(xiàn)中檢索晶形的眾所周知并且被接受的方法是“Fink”法。Fink法使用四條最強(qiáng)的線用于最初檢索,之后由接下來(lái)的四條最強(qiáng)的線檢索。根據(jù)Fink法,基于峰強(qiáng)度和峰位置,當(dāng)所述圖案是由銅輻射源得到時(shí),通過(guò)在2θ為7.3±0.2、15.5±0.2、15.9±0.2和17.6±0.2°的峰的存在可鑒定F-V。當(dāng)所述圖案是由銅輻射源得到時(shí),F(xiàn)-V的存在可進(jìn)一步通過(guò)在2θ為17.9±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2和21.5±0.2°的峰的存在而得到證明。
表1
表1(續(xù))
F-I、F-III和F-V的進(jìn)一步特征對(duì)F-I和F-III進(jìn)行吸濕性研究。F-I和F-III的吸濕等溫線如圖5所示。將樣品最初暴露于大約5%相對(duì)濕度中后,F(xiàn)-I和F-III立刻分別有1.5%和1.7%水分的重量增加,相當(dāng)于約0.5摩爾的水。在整個(gè)濕度范圍內(nèi),這兩種晶形都顯示出連續(xù)的吸濕,這很可能是由于水分子被結(jié)合入了晶格中。
兩種晶形吸濕的差異可能反映出可被結(jié)合進(jìn)晶格中的水量(即晶格中可容納水分子的有效空間量)的差異。在F-I和F-III的吸附-解吸等溫線中沒(méi)有滯后現(xiàn)象,這表明在任何給定的濕度下晶形快速平衡。
F-I和F-III的吸濕曲線表明這些晶形實(shí)質(zhì)上是非化學(xué)計(jì)量的水合物。在環(huán)境相對(duì)濕度(約50%相對(duì)濕度)下,F(xiàn)-I含約2.2%水,稍多于真正的“半水合物”(理論值1.7%),而F-III吸附了足夠的水(約3.7%),被認(rèn)為是“一水合物”(理論值3.4%)。F-I和F-III的大塊形式快速與大氣平衡,從而通過(guò)分析技術(shù)觀察到的水含量反映出數(shù)據(jù)收集時(shí)的相對(duì)濕度。在DSC數(shù)據(jù)中觀察到的批與批之間的差異是由于所述樣品在不同環(huán)境儲(chǔ)存條件下被水合至不同程度。
獲得儲(chǔ)存在不同相對(duì)濕度下的F-I和F-III樣品的XRD圖案。圖6描述當(dāng)F-III在約0、22、50和80%相對(duì)濕度(R.H.)下取得平衡時(shí)觀察到的變化。隨著相對(duì)濕度的增加,初始(0%R.H.)F-III峰在2θ為約13.8、17.6、18.0、20.5和24.0°處逐漸移動(dòng),強(qiáng)度較小的峰也發(fā)生輕微移動(dòng)。在F-III的XRD圖案中觀察到的變化表明晶胞大小發(fā)生變化,大概是隨著相對(duì)濕度的增加,容納了結(jié)合較弱的水分子。隨濕度進(jìn)行的峰的連續(xù)移動(dòng)與吸濕數(shù)據(jù)具有良好的相關(guān)性,吸濕數(shù)據(jù)表明在該R.H.范圍內(nèi)重量逐漸增加,為可變水合物的形成提供了證據(jù)。
對(duì)F-I進(jìn)行類似的試驗(yàn)以確定改變相對(duì)溫度是否對(duì)其晶格有類似的影響。圖7顯示F-I樣品的XRD圖案,其在約0、25、52、73和95%R.H.平衡。在2θ為約8.8和26.8°的強(qiáng)反射代表內(nèi)標(biāo)。隨相對(duì)濕度的增加,觀察到0%R.H.峰在2θ為約7.7、18.3、18.5、20.5、20.8°有極輕微移動(dòng)。在約7.7、20.8和24.1°的峰似乎也稍微寬了一些,在較高的相對(duì)濕度下溶解量較少,表明水被吸附到非晶形組分中(或增塑了所述固體),特別是在73和95%R.H.下(參看圖5)。F-I的XRD圖中的峰移動(dòng)不如將F-III暴露于不同相對(duì)濕度下時(shí)所觀察到的峰移動(dòng)那樣顯著。這表明F-I的晶格沒(méi)有經(jīng)受與F-III晶格一樣的膨脹和/或收縮。
發(fā)現(xiàn)F-I和F-III在所有相對(duì)濕度范圍內(nèi)是物理穩(wěn)定的,盡管III型有吸附近兩倍水的能力。發(fā)現(xiàn)這兩種晶形具有可比的晶體尺寸,多晶型物、水溶解度和溶解速率。
對(duì)S-II進(jìn)行干燥研究以監(jiān)控其作為干燥時(shí)間和溫度的函數(shù)的去溶劑化(參看圖8)。所選時(shí)間點(diǎn)的XRD圖案如圖9所示。XRD圖案表明隨晶格中乙酸乙酯含量減少而發(fā)生的變化。由于使用真空過(guò)濾分離固體,因而在干燥研究中使用的樣品可能已被部分去溶劑化。
從S-II的去溶劑化研究得到的多個(gè)衍射峰在相同的角度出現(xiàn),證明S-II的晶格與F-I非常類似。僅最小程度干燥(時(shí)間點(diǎn)B)后,在2θ為約6.8、7.2和14.0°的衍射峰的消失表明這些反射可歸因于含乙酸乙酯分子的部分電子密度的結(jié)晶平面。
在真空、高溫下對(duì)溶劑化物質(zhì)進(jìn)行延時(shí)退火得到F-I。以這種方式制備的F-I的XRD表明其具有高的結(jié)晶度。因此,如5723474中所公開(kāi),通過(guò)從乙醇和乙酸乙酯的溶液中結(jié)晶并在真空下干燥僅幾小時(shí)后產(chǎn)生的物質(zhì)表現(xiàn)出極差的結(jié)晶度,這是由于該步驟產(chǎn)生部分脫溶劑的S-II。
圖10是F-V的代表性的TGA跡線。F-V的熱重量分析顯示沒(méi)有重量損失,這意味著非溶劑化晶形的分離。F-V的DSC分析在174-175℃顯示出一個(gè)尖銳的熔化吸熱峰,如圖11所示,該峰明顯高于觀察到的F-III的峰。
由F-V得到的水分吸附/解吸等溫線在0-95%RH范圍內(nèi)顯示出0.11%的重量增加,這表明穩(wěn)定的無(wú)水晶形具有較小的吸附水或轉(zhuǎn)化為arzoxifene鹽酸鹽的水合形式的傾向。
F-V的XRD圖案的特征在于尖銳的峰和平坦的基線,表明是高度結(jié)晶物質(zhì)。2θ的角峰位和所有強(qiáng)度等于或大于F-V的最大峰的10%的峰的相應(yīng)I/IO數(shù)據(jù)列于表1A中。表1A中所有數(shù)據(jù)的精確度為±0.2°。盡管許多強(qiáng)反射通常在與報(bào)道的S-II、F-I和F-III的衍射角類似的衍射角,但各種晶型的粉末花樣不同,因此可以清楚地區(qū)分S-II、F-I、F-III和F-V。
F-V的可變溫度X射線粉末衍射分析在最高達(dá)125℃的衍射花樣中沒(méi)有顯示出明顯的變化,這與DSC曲線一致,表明是穩(wěn)定的晶形。
表1A
F-I和F-III具有幾個(gè)優(yōu)于上述arzoxifene鹽酸鹽的先有技術(shù)晶形的優(yōu)點(diǎn)。相對(duì)于由5723474公開(kāi)的步驟制備的arzoxifene鹽酸鹽,F(xiàn)-I和F-III在環(huán)境溫度下更為物理穩(wěn)定,并因此更應(yīng)在制藥學(xué)上進(jìn)行開(kāi)發(fā),即開(kāi)發(fā)劑量配方。此外,F(xiàn)-I和F-III與5723474公開(kāi)的晶形相比是更好的結(jié)晶。結(jié)晶物質(zhì)通常比無(wú)定形物質(zhì)具有更低的吸濕性且更加穩(wěn)定(即具有較小的化學(xué)降解的傾向),并因此更希望被用于制劑加工。而且,由5723474公開(kāi)的步驟制備的arzoxifene鹽酸鹽在其晶格中含乙酸乙酯和水,與此不同,F(xiàn)-I和F-III僅含水。
F-V具有幾個(gè)優(yōu)于5723474中所述arzoxifene鹽酸鹽的先有技術(shù)晶形以及在上面通過(guò)引用結(jié)合的PCT申請(qǐng)中所述的F-I和F-III的優(yōu)點(diǎn)。相對(duì)于由5723474公開(kāi)的步驟制備的arzoxifene鹽酸鹽,F(xiàn)-V在環(huán)境溫度下更為穩(wěn)定,并因此更應(yīng)在制藥學(xué)上進(jìn)行開(kāi)發(fā),即開(kāi)發(fā)劑量配方。此外,與5723474公開(kāi)的晶形不同,F(xiàn)-V是高度結(jié)晶物質(zhì)。結(jié)晶物質(zhì)通常比無(wú)定形物質(zhì)具有更低的吸濕性且更加穩(wěn)定(即具有較小的化學(xué)降解的傾向,保持一致的能力),并因此更希望被用于制劑加工。而且,由5723474公開(kāi)的步驟制備的arzoxifene鹽酸鹽在其晶格中含乙酸乙酯和水,與此不同,F(xiàn)-V兩者都不含。
與S-II、F-I和F-III不同,F(xiàn)-V是arzoxifene鹽酸鹽的真正無(wú)水形式,其隨著相對(duì)濕度的變化沒(méi)有表現(xiàn)出吸附水的傾向。而且,一直到高達(dá)F-V的熔化溫度,其晶格都是穩(wěn)定的。此外,F(xiàn)-V具有高于F-III約10%的水溶解度,并且是arzoxifene鹽酸鹽在環(huán)境儲(chǔ)存條件下在熱力學(xué)上最穩(wěn)定的已知晶形。
S-II、F-I和F-III的表征方法在與熱分析儀(Thermal Analyst)3100相連并裝配有冷凍冷卻系統(tǒng)的TA儀器2920調(diào)制DSC上進(jìn)行DSC測(cè)量。在有波紋的鋁盤(pán)上將樣品(3-5mg)從10加熱至240℃,加熱速率為2℃/分鐘。
在與熱分析儀3100相連的TA儀器2050熱重量分析儀上進(jìn)行TGA分析。在一個(gè)敞開(kāi)的盤(pán)上將樣品(5-10mg)從25℃加熱至250℃,加熱速率為5℃/分鐘。
在配備有CuKα源(λ=1.54056)和Kevex固態(tài)檢測(cè)器,在50kV和40mA下操作的Siemens D5000 X射線粉末衍射儀上得到XRD花樣。在2θ介于4°和35°之間對(duì)各樣品進(jìn)行掃描。在數(shù)據(jù)收集前使樣品在所需溫度和/或相對(duì)濕度下平衡至少30分鐘。
用下述VTI方法對(duì)F-I和F-III進(jìn)行吸濕性測(cè)量。在真空、60℃下干燥各樣品,直到不再檢測(cè)到重量損失,此時(shí)使樣品室的相對(duì)濕度為0%。用具有下述條件的VTI真空水分平衡在25℃獲得吸濕等溫線樣品大小10-15mg,吸附/解吸范圍0-95%相對(duì)濕度,步長(zhǎng)間隔5%,樣品間隔10分鐘。
F-V的表征方法用裝配有自動(dòng)取樣器和冷凍冷卻裝置的TA儀器2920進(jìn)行DSC分析。將樣品封入有波紋的鋁盤(pán)中并相對(duì)于空的參照盤(pán)進(jìn)行分析。在30℃下平衡后測(cè)量熱流。加熱速率為5℃/分鐘,加熱至300℃。對(duì)熱流-溫度圖進(jìn)行積分,確認(rèn)任何吸熱或放熱情況。
用配備有自動(dòng)取樣器的TA儀器2950進(jìn)行TGA分析。將樣品裝在一個(gè)配衡鋁盤(pán)上,以10℃/分鐘的速率將溫度從環(huán)境溫度升至300℃。對(duì)重量%-溫度圖進(jìn)行積分,確定損失%。
用VTI SGA-100流量?jī)x器產(chǎn)生吸濕等溫線。在25℃從0-95%相對(duì)濕度(RH)分析所述樣品的吸濕性,從95-5%RH分析所述樣品的解吸性,步長(zhǎng)為5%RH。產(chǎn)生作為重量%變化-%RH圖的吸附和解吸等溫線。
在配備有在50kV和40mA下操作的CuKα源(λ=1.54056)和Kevex固態(tài)Si(Li)檢測(cè)器的Siemens D5000 X射線粉末衍射儀上得到X射線粉末衍射花樣。在2θ介于4°和35°之間對(duì)各樣品進(jìn)行掃描,速度為2.5秒/0.04°。將干燥的粉末裝入內(nèi)陷的頂部裝入式樣品容器中,用玻璃滑片得到一個(gè)光滑的表面。
在配備有在50kV和40mA下操作的CuKα源(λ=1.54056)和閃爍檢測(cè)器以及鎳過(guò)濾器的Siemens D5000 X射線粉末衍射儀上得到變溫X射線粉末衍射花樣。將粉末裝入內(nèi)陷的頂部裝入式控溫容器中,得到一個(gè)光滑的表面用于衍射。在平衡5分鐘后,在25℃開(kāi)始,在2θ介于2°和35°之間對(duì)各樣品進(jìn)行掃描,速度為2.5秒/0.04°。在將溫度從25℃升高至最大125℃的情況下得到隨后的掃描。
下面的制備例進(jìn)一步說(shuō)明制備本發(fā)明的用于藥物制劑的arzoxifene鹽酸鹽的各種晶形的方法。這些實(shí)施例不是用于在任何方面限定這些制劑的范圍,不應(yīng)當(dāng)這樣來(lái)解釋這些實(shí)施例。
制備1來(lái)自6-異丙氧基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽的F-III向在氮?dú)鈿夥障隆?10℃至-20℃的6-異丙氧基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽(10g,18mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中加入BCl3(g)(4.23g,34mmol),加入速率應(yīng)維持反應(yīng)溫度低于-10℃。加入完成后,再將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。在低于-10℃向反應(yīng)混合物中緩慢加入異丙醇(IPA,12.35mL,167mmol),并繼續(xù)攪拌30分鐘。向一個(gè)單獨(dú)的燒瓶中裝入100mL水,并用冰浴冷卻至約0℃。將產(chǎn)物溶液經(jīng)套管轉(zhuǎn)移至水中,保持激烈攪拌。將產(chǎn)生的白色淤漿在0℃攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾回收產(chǎn)物,并先后用25ml 40%CH2Cl2/水、25mL冷水清洗。將產(chǎn)物懸浮在60mL IPA和60mL水中,并加熱至60℃。在48℃得到溶液。另外加入水(120mL)。使溶液冷卻至35℃,進(jìn)一步將淤漿緩慢冷卻至0-5℃,并攪拌幾小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離所述產(chǎn)物,并用冷的去離子水(25mL)洗滌。在真空、50℃將F-III濕濾餅干燥12-24小時(shí)至恒重,以提供F-III。
制備2來(lái)自6-芐氧基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的F-III在環(huán)境溫度下向250mL帕爾瓶中加入去離子水(5.25mL)、1MHCl(7.74mL,7.75mmol)、10%Pd/C(A32110型,1.37g,1.29mmolPd)、6-芐氧基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-(S-氧化物)(3g,5.16mmol)和異丙醇(32mL)。將所述瓶子固定在帕爾振蕩器上,用氮?dú)馀趴諆纱?,隨后排空并充入氫氣至30psig的壓力。將振蕩器開(kāi)啟,并將反應(yīng)混合物加熱至60℃。在約4小時(shí)后通過(guò)HPLC分析確定反應(yīng)是否完成。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物,將所述墊用0.1M HCl(2×10mL)洗滌。在約50℃下真空除去溶劑。將產(chǎn)生的殘余物溶于50%異丙醇/去離子水(30mL)中,并在蒸汽浴上緩慢加熱直至得到溶液。向該溶液中加入去離子水(22mL),使溶液冷卻至環(huán)境溫度。將產(chǎn)物淤漿進(jìn)一步冷卻至0℃。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物,用冷的去離子水(2×15mL)洗滌,在50℃真空干燥至恒重,以提供F-III。
制備3來(lái)自S-II的F-I在100℃、真空烘箱(-25英寸汞柱)中將S-II干燥118小時(shí),以提供F-I。
制備4F-V在不濃縮的情況下由甲醇結(jié)晶將20.00g arzoxifene鹽酸鹽的樣品與500mL無(wú)水甲醇(HPLC級(jí))混合,并加熱至回流。所有固體溶解產(chǎn)生均勻的淡黃色溶液。將所述溶液冷卻至低于回流溫度,并加入5.00g另外的arzoxifene鹽酸鹽。將溶液再加熱至回流以溶解所有固體。在攪拌下使溶液緩慢冷卻。在50℃將幾毫克前面制備的F-V鹽加入溶液作晶種。使結(jié)晶淤漿在1.25小時(shí)期間內(nèi)從50℃冷卻至30℃。此時(shí)存在大量的白色固體。將攪拌好的淤漿浸入到冰浴中并再攪拌3小時(shí)。用Whatman 1#濾紙過(guò)濾淤漿,并用50ml預(yù)冷至0℃的甲醇洗滌白色固體。在輕微的氮?dú)獯祾摺⒄婵铡?0℃下將濕濾餅干燥約48小時(shí)。產(chǎn)量15.94g(收率63.8%)。HPLC濃度89.4%(作為游離堿),總相關(guān)物質(zhì)(TRS)為0.28%。比較干燥前后產(chǎn)物的重量,表明初始濕濾餅含65%溶劑。
制備5F-V在不濃縮的情況下由甲醇結(jié)晶將25.00g arzoxifene鹽酸鹽的樣品與500mL無(wú)水甲醇(HPLC級(jí))混合,并加熱至回流。所有固體溶解產(chǎn)生均勻的淡黃色溶液。通過(guò)由常壓蒸餾除去375mL餾出物將所述溶液濃縮。此時(shí),反應(yīng)混合物是透明的均勻黃色溶液。打破回流,并將幾毫克前面制備的F-V加入溶液作晶種。加入晶種后,在緩慢攪拌下在1小時(shí)期間使混合物冷卻至環(huán)境溫度。在這期間形成大量的白色沉淀物。將淤漿浸入到冰浴中并再攪拌3小時(shí)。用Whatman 1#濾紙過(guò)濾淤漿,并用50ml預(yù)冷至0℃的甲醇洗滌白色固體。在輕微的氮?dú)獯祾?、真空?0℃下將濕濾餅干燥約48小時(shí)。產(chǎn)量22.44g(收率89.8%)。HPLC濃度91.3%(作為游離堿),TRS為0.26%。比較干燥前后產(chǎn)物的重量,表明初始濕濾餅含31.5%溶劑。
制備6F-V用甲醇進(jìn)行30加侖規(guī)模重結(jié)晶將3.08kg arzoxifene鹽酸鹽的樣品與60L無(wú)水甲醇(HPLC級(jí))混合,并加熱至回流。所有固體溶解產(chǎn)生淡黃色均勻溶液。通過(guò)由常壓蒸餾除去40L餾出物將所述溶液濃縮。此時(shí),反應(yīng)混合物是透明的均勻黃色溶液。將反應(yīng)混合物冷卻以打破回流,并在約40℃打開(kāi)人孔以檢查結(jié)晶。觀察到晶體,并以12℃/小時(shí)的速率繼續(xù)冷卻至最終溫度0℃。在0℃將結(jié)晶淤漿攪拌過(guò)夜,然后通過(guò)單板壓濾機(jī)過(guò)濾。為了從結(jié)晶罐中移出所有產(chǎn)物,將母液用作罐洗滌液,然后送至壓濾機(jī)。然后用11.3L預(yù)冷至0℃的無(wú)水甲醇洗滌濕濾餅。通過(guò)對(duì)壓濾機(jī)施加真空將濕濾餅干燥,并使50℃水通過(guò)壓濾機(jī)的夾套。在約24小時(shí)后進(jìn)行輕微的氮?dú)獯祾???偢稍飼r(shí)間為約36小時(shí)。產(chǎn)量2.588kg(86.27%)。HPLC濃度92.7%(作為游離堿),TRS為0.39%。
制備7F-V由乙醇結(jié)晶將純乙醇(250mL)和arzoxifene鹽酸鹽(10.0g)混合,并加熱至回流以進(jìn)行溶解。在3小時(shí)期間使所述溶液冷卻至環(huán)境溫度,在此期間形成白色結(jié)晶沉淀。通過(guò)過(guò)濾分離固體,并在50℃、輕微氮?dú)獯祾呦抡婵崭稍镞^(guò)夜。產(chǎn)量5.50g,熔點(diǎn)173℃(由DSC測(cè)定)。得到該樣品的X射線粉末衍射光譜,基本上與圖12所公開(kāi)的F-V的圖案相同。
制備8F-V由異丙醇結(jié)晶將無(wú)水異丙醇(250mL)和arzoxifene鹽酸鹽(10.0g)混合,并加熱至回流以進(jìn)行溶解。除去加熱,并將幾毫克F-V加入溶液作晶種。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并攪拌過(guò)夜,在此期間形成白色沉淀。通過(guò)過(guò)濾分離固體,得到12.11g濕濾餅。在60℃、輕微氮?dú)獯祾?、真空下?.01g濕濾餅的樣品干燥過(guò)夜。產(chǎn)量2.72g,熔點(diǎn)171.5℃(由DSC測(cè)定)。得到該樣品的X射線粉末衍射光譜,基本上與圖12所公開(kāi)的F-V的圖案相同。
制備9F-V由arzoxifene的游離堿制備將arzoxifene游離堿(5.07g)在65.0mL甲醇中打漿。向該反應(yīng)混合物中加入1.41ml濃鹽酸和10.0ml水的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至55℃15分鐘以進(jìn)行溶解。將反應(yīng)混合物冷卻至30℃并且加入50mgF-V作晶種。以1℃/小時(shí)的速率將反應(yīng)混合物冷卻至10℃,并在該溫度下攪拌8小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離所述固體,并用預(yù)冷卻至10℃的甲醇洗滌,在50℃、輕微氮?dú)獯祾呦抡婵崭稍镞^(guò)夜。產(chǎn)量4.42g(87.7%收率),濃度(HPLC)99.7%,TRS 0.32%。得到該樣品的X射線粉末衍射光譜,基本上與圖12所公開(kāi)的F-V的圖案相同。
權(quán)利要求書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“鹽”通常指“藥學(xué)上可接受的鹽”,并表示6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和生理學(xué)上適合于制藥用途的指定的穩(wěn)定劑的鹽形式。所述藥學(xué)上可接受的鹽可以與6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩一起作為加成的伯、仲、叔或季銨、堿金屬或堿土金屬鹽存在。通常,通過(guò)使酸與6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩反應(yīng)來(lái)制備酸加成鹽。堿金屬和堿土金屬鹽通常通過(guò)使所需金屬鹽的金屬氫氧化物與6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩反應(yīng)制得。
當(dāng)術(shù)語(yǔ)“藥用”在本文中用作形容詞時(shí),表示對(duì)接受者基本無(wú)毒和基本無(wú)害。
“藥物制劑”還表示溶劑、賦形劑和鹽的結(jié)合必須與制劑的活性成分相容。
術(shù)語(yǔ)“酸加成鹽”指6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或半胱氨酸、乙酰半胱氨酸或蛋氨酸穩(wěn)定劑的鹽,是由所述化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)制備的。藥用酸加成鹽的例子參看例如Berge,S.M,Bighley,L.D.,和Monkhouse,D.C.,J.Pharm.Sci.,661,1977。通常用于形成這類酸加成鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸,如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸;有機(jī)酸如甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸;以及相關(guān)的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。因此這種藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、caprolate、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、subarate、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。
術(shù)語(yǔ)“arzoxifeneN-氧化物降解產(chǎn)物”是指下式的化合物 術(shù)語(yǔ)“arzoxifene裂解產(chǎn)物”是指下式的化合物 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)向6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽的藥物制劑中加入選自蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸或其鹽的穩(wěn)定劑,可以使6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽的藥物制劑在制備過(guò)程中或者在儲(chǔ)存過(guò)程中對(duì)分解穩(wěn)定。這些化合物是可以買到的氨基酸或氨基酸衍生物,每種化合物都可以以外消旋物或純的D-或L-體存在。優(yōu)選所述穩(wěn)定劑為半胱氨酸鹽酸鹽,最優(yōu)選L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的,一種或多種(優(yōu)選一種)本文公開(kāi)的穩(wěn)定劑以足以對(duì)制劑分解產(chǎn)生穩(wěn)定作用的量存在于藥物制劑中。所述穩(wěn)定劑的量可以在總組合物重量的約0.01%-約10%之間變化,優(yōu)選為總組合物的約0.05-約5%重量。通常,這些穩(wěn)定劑的量為制劑中活性成分量的約0.01-約1.00倍。當(dāng)然,在具體制劑中所用的穩(wěn)定劑的精確量將根據(jù)劑型的最終尺寸、所選擇的具體劑型、存在于所述劑型中的活性成分的量、賦形劑的數(shù)量等而變化。只要說(shuō)所述藥物制劑以足以對(duì)所述制劑分解產(chǎn)生穩(wěn)定作用的量含有所述穩(wěn)定劑就足夠了。也就是說(shuō),當(dāng)本文公開(kāi)的穩(wěn)定劑中的一種與所述制劑結(jié)合時(shí),所述制劑將較不易分解。根據(jù)良好確立的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法,本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地確定足以產(chǎn)生穩(wěn)定作用的穩(wěn)定劑量。特別是,可以通過(guò)如下面實(shí)施例中所述,通過(guò)測(cè)試與缺少穩(wěn)定劑的制劑相對(duì)的含穩(wěn)定劑的制劑來(lái)確定所述穩(wěn)定劑的量是否有效。
本文公開(kāi)的經(jīng)穩(wěn)定化的藥物制劑含治療有效量的6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效”是指活性成分或其鹽的足以以單次量或均分劑量、以約1-100mg活性成分/天傳遞至被給藥患者的量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,當(dāng)6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽是制劑中的活性成分時(shí),它以足以以單次或均分劑量、以0.1-100mg活性成分/天傳遞至被給藥患者的量存在。優(yōu)選活性成分的存在量為約1mg-約40mg,或者約5mg-約30mg。最優(yōu)選,以約20mg/天、單次或均分劑量將約21.53mg 6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的鹽,特別是鹽酸鹽(其等價(jià)于約20mg游離堿)給予患者。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地認(rèn)識(shí)到治療有效量可以在較大的范圍內(nèi)變化,在考慮到所采用的給藥途徑和具體的鹽或游離堿時(shí)尤其如此。當(dāng)然,在給定的情況下確定治療有效量時(shí)也應(yīng)當(dāng)考慮其他因素如待治療患者的體重、年齡以及給藥時(shí)間、頻率和具體所用的藥物制劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用常規(guī)的劑量滴定技術(shù)容易地在具體情況下確定該量。
6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽的對(duì)分解穩(wěn)定的藥物制劑優(yōu)選為用于口服給藥的制劑。這類制劑包括任何常規(guī)固體或液體劑型,如片劑、膠囊、粉劑、懸浮劑,并且包括其任何緩釋制劑的劑型。除6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽和穩(wěn)定劑外,本發(fā)明的用于口服給藥的藥物制劑使用藥學(xué)上可接受的賦形劑,包括但不限于稀釋劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、包膜聚合物等,如葡萄糖、乳糖(無(wú)水乳糖和乳糖一水合物)、蔗糖、磷酸二鈣、玉米淀粉和馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、聚維酮、明膠、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、粉末黃蓍膠、甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮、淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、縮聚山梨醇油酸酯80、硫酸月桂酯鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、鈣和鎂,以及各種緩沖劑、乳化劑、分散劑、調(diào)味劑、著色劑、增塑劑等。
本文公開(kāi)的藥物制劑的制備可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地實(shí)現(xiàn)。而且,本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到最終藥物制劑可以以多份或離散、單位劑量形式提供,其中后者是優(yōu)選的。除本文公開(kāi)的與本發(fā)明的藥用組合物的制備有關(guān)的信息外,從其他標(biāo)準(zhǔn)專著(如Remington′s Pharmaceutical Sciences,第十七版,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(1985),將其結(jié)合到本文作為參考)中可以獲得其他參考。
將通過(guò)下面的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明,這些實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。
半胱氨酸鹽酸鹽作為穩(wěn)定劑的實(shí)施例A.10mg和20mg arzoxifene制劑如下制備重約250mg并含有約10mg或20mg arzoxifene作為arzoxifene鹽酸鹽的芯片。在高剪切制粒機(jī)中混合arzoxifene鹽酸鹽、水溶性稀釋劑(乳糖一水合物和無(wú)水乳糖)和一部分崩解劑(交聯(lián)聚維酮)。然后用聚維酮和縮聚山梨醇油酸酯80的水溶液將混合物在高剪切制粒機(jī)中制成濕塊(wet mass)。在含穩(wěn)定劑(半胱氨酸鹽酸鹽)的這些制劑中,將半胱氨酸鹽酸鹽也溶解在制粒溶液中,并在制成濕塊步驟中經(jīng)制粒溶液加入。優(yōu)選在加入聚維酮和縮聚山梨醇油酸酯80后,將半胱氨酸鹽酸鹽加入到制粒溶液中。為了保持恒定的片劑填充重量,相應(yīng)于加入的半胱氨酸鹽酸鹽的量減少乳糖(乳糖一水合物和無(wú)水乳糖)的量。在通過(guò)旋轉(zhuǎn)葉輪研磨機(jī)進(jìn)行濕整粒之后,用流化床干燥器干燥顆粒。用旋轉(zhuǎn)葉輪研磨機(jī)將干燥的顆粒減至適當(dāng)?shù)某叽纭O蚋稍锏念w粒中加入剩余成分(微晶纖維素、硬脂酸鎂,其余為交聯(lián)聚維酮)并混合。然后用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將該混合物壓制成圓形片狀。對(duì)于A、B和C批片劑來(lái)說(shuō),每片的arzoxifene活性成分的量為10mg,各批的半胱氨酸鹽酸鹽(每片)的量分別為0.0mg、0.1mg和0.5mg。對(duì)于D、E和F批片劑來(lái)說(shuō),每片的arzoxifene活性成分的量為20mg,各批的半胱氨酸鹽酸鹽(每片)的量分別為0.0mg、0.5mg和0.75mg。這些批次各自的單元配方概括在表2中,表中包括在各種情況下使用的賦形劑的量(mg/片)和類型。從表中可以看出,D、E和F批的片芯包括了包衣膜的應(yīng)用,所述包衣膜是在裝在工業(yè)空氣控制單元上的側(cè)出口包衣盤(pán)中經(jīng)含水分散液應(yīng)用的。
表2片劑單元配方(mg/片)
在制備具代表性的各制劑之后,對(duì)片劑進(jìn)行分析以確定降解產(chǎn)物的水平(N-氧化物、開(kāi)裂產(chǎn)物和總和)。用梯度HPLC法分析arzoxifeneN-氧化物降解產(chǎn)物、arzoxifene開(kāi)裂產(chǎn)物和總的有關(guān)物質(zhì)(與方法有關(guān)的雜質(zhì)加降解產(chǎn)物)。用5μm、250×4.6mm i.d.InterstilC8柱進(jìn)行分離。梯度洗脫利用乙腈和pH 3.0的磷酸緩沖液(6g KH2PO4/L)。最初的移動(dòng)相組合物是30%乙腈/70%緩沖液(移動(dòng)相A),最終的移動(dòng)相組合物是70%乙腈/30%緩沖液(移動(dòng)相B)。移動(dòng)相B以0%開(kāi)始,并以1.8%/分鐘的速率線性增加20分鐘至36%B。在36%保持25分鐘,以6.4%/分鐘的速率增加10分鐘至100%B,并在100%B保持2分鐘。將柱溫維持在40℃,移動(dòng)相的流量為1.0mL/分鐘,采用10μL樣品注射。通過(guò)UV檢測(cè)器在310nm的波長(zhǎng)下監(jiān)控arzoxifene的相關(guān)物質(zhì),并以總峰面積的百分比進(jìn)行定量。
另外,將各批片劑在控制的溫度(40℃)下儲(chǔ)存在敞口的盤(pán)子中6個(gè)月。在整個(gè)儲(chǔ)存期間對(duì)片劑進(jìn)行分析(如上所述),確定降解產(chǎn)物(N-氧化物、開(kāi)裂產(chǎn)物和總物質(zhì))的形成。將對(duì)濃度分別為10mg(A、B和C)和20mg(D、E和F)的樣品進(jìn)行的研究數(shù)據(jù)概括在表3和表4中。所述數(shù)據(jù)表明相對(duì)于不含穩(wěn)定劑的制劑,在40℃儲(chǔ)存6個(gè)月后,在兩種濃度的arzoxifene片劑中以0.5mg/片存在的半胱氨酸鹽酸鹽導(dǎo)致N-氧化物含量發(fā)生數(shù)量級(jí)的減少。與不含穩(wěn)定劑的各批片劑相比,在半胱氨酸鹽酸鹽的存在下開(kāi)裂產(chǎn)物的增加也顯著降低至約二分之一。
表3arzoxifene的片劑組合物(10mg濃度)的作為在40℃儲(chǔ)存于敞口盤(pán)子中的時(shí)間函數(shù)的化學(xué)穩(wěn)定數(shù)據(jù)
N-氧化物=確認(rèn)的arzoxifene的氧化降解產(chǎn)物TRS=總相關(guān)物質(zhì)CDP=裂解產(chǎn)物表4arzoxifene的片劑組合物(20mg濃度)的作為在40℃儲(chǔ)存于敞口盤(pán)子中的時(shí)間函數(shù)的化學(xué)穩(wěn)定數(shù)據(jù)
N-氧化物=確認(rèn)的arzoxifene的氧化降解產(chǎn)物TRS=總相關(guān)物質(zhì)CDP=裂解產(chǎn)物B.5mg arzoxifene制劑用與上述10mg和20mg制劑相同的方式制備和分析重約125mg并含有約5mg arzoxifene作為arzoxifene鹽酸鹽的芯片。半胱氨酸鹽酸鹽的量如表5所示,為0.25mg/片。片劑在控制的溫度(40℃)下儲(chǔ)存在敞口的盤(pán)子中3個(gè)月。在整個(gè)儲(chǔ)存期間對(duì)片劑進(jìn)行分析(如上所述),確定降解產(chǎn)物(N-氧化物、開(kāi)裂產(chǎn)物和總物質(zhì))的形成。將該研究的數(shù)據(jù)概括在表6中。
表5片劑單元配方(mg/片)
表6arzoxifene的片劑組合物(5mg濃度)的作為在40℃儲(chǔ)存于敞口盤(pán)子中的時(shí)間函數(shù)的化學(xué)穩(wěn)定數(shù)據(jù)
N-氧化物=確認(rèn)的arzoxifene的氧化降解產(chǎn)物TRS=總相關(guān)物質(zhì)CDP=裂解產(chǎn)物蛋氨酸作為穩(wěn)定劑的實(shí)施例如下制備重約250mg并含有約1mg arzoxifene作為arzoxifene鹽酸鹽的芯片。在高剪切制粒機(jī)中混合arzoxifene鹽酸鹽、水溶性稀釋劑(乳糖一水合物和無(wú)水乳糖)和一部分崩解劑(交聯(lián)聚維酮)。然后用聚維酮和縮聚山梨醇油酸酯80的水溶液將混合物在高剪切制粒機(jī)中制成濕塊。在含待測(cè)穩(wěn)定劑(抗壞血酸或蛋氨酸)的那些制劑中,將穩(wěn)定劑也溶解在制粒溶液中,并在制成濕塊步驟中經(jīng)制粒溶液加入。為了保持恒定的片劑填充重量,相應(yīng)于加入的穩(wěn)定劑的量減少乳糖(乳糖一水合物和無(wú)水乳糖)的量。在通過(guò)旋轉(zhuǎn)葉輪研磨機(jī)進(jìn)行濕整粒之后,用流化床干燥器干燥顆粒。用旋轉(zhuǎn)葉輪研磨機(jī)將干燥的顆粒減至適當(dāng)?shù)某叽?。向干燥的顆粒中加入剩余成分(微晶纖維素、硬脂酸鎂,其余的交聯(lián)聚維酮)并混合。然后用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將該混合物壓制成圓形片狀。H批片劑為對(duì)照批,它不含穩(wěn)定劑,而I和J批片劑各含有0.2%和0.4%w/w蛋氨酸,K和L批片劑分別含0.2%和0.4%w/w抗壞血酸。這些批次各自的單元配方概括在表7中,表中包括在各種情況下使用的賦形劑的量(mg/片)和類型。
表7片劑單元配方(mg/片)
在制備具代表性的各制劑之后,對(duì)片劑進(jìn)行分析以確定降解產(chǎn)物的水平(N-氧化物、開(kāi)裂產(chǎn)物和總和)。分析方法與上面實(shí)施例中所述的相同。除在完成制備后對(duì)各片劑進(jìn)行分析外,將各批片劑在控制的溫度(40℃)下儲(chǔ)存在敞口的盤(pán)子中1個(gè)月。在該條件下儲(chǔ)存兩周和1個(gè)月后對(duì)片劑進(jìn)行分析(如上所述),確定降解產(chǎn)物(N-氧化物、開(kāi)裂產(chǎn)物和總物質(zhì))的形成。將這些研究的數(shù)據(jù)概括在表8中。
表8arzoxifene的片劑組合物(1mg濃度)的作為在40℃儲(chǔ)存于敞口盤(pán)子中的時(shí)間函數(shù)的化學(xué)穩(wěn)定數(shù)據(jù)
N-氧化物=確認(rèn)的arzoxifene的氧化降解產(chǎn)物TRS=總相關(guān)物質(zhì)CDP=裂解產(chǎn)物相對(duì)于對(duì)照批,所述數(shù)據(jù)表明蛋氨酸的引入賦予了制劑穩(wěn)定效果。相對(duì)于N-氧化物水平為0.29%的對(duì)照批,含0.2%和0.4%w/w蛋氨酸的批次在制備成片劑之后,具有蛋氨酸的片劑顯著降低了N-氧化物降解產(chǎn)物的水平,為0.01%和0.02%。對(duì)于N-氧化物來(lái)說(shuō),在40℃下儲(chǔ)存后也觀察到了類似的傾向,含蛋氨酸的批相對(duì)于對(duì)照批,其總相關(guān)物質(zhì)也有相應(yīng)的減少。與半胱氨酸鹽酸鹽不同,蛋氨酸相對(duì)于對(duì)照批似乎對(duì)裂解產(chǎn)物的形成只有很小的影響。
相反地,常規(guī)穩(wěn)定劑抗壞血酸的加入相對(duì)于對(duì)照批而言,無(wú)論是在生產(chǎn)之后還是在40℃下儲(chǔ)存之后,實(shí)際上都增加了N-氧化物降解產(chǎn)物的形成。在片劑制備之后,在結(jié)合了抗壞血酸的兩批片劑(0.2和0.4%w/w)中總相關(guān)物質(zhì)的水平都高于對(duì)照批,并且產(chǎn)物也發(fā)展為稍帶有粉紅色。僅管在40℃儲(chǔ)存之后,抗壞血酸相對(duì)于對(duì)照批在減少裂解產(chǎn)物的水平方面的確有一些有益作用,但對(duì)于N-氧化物、總相關(guān)物質(zhì)和產(chǎn)物變色的總效果是負(fù)面的。
效用術(shù)語(yǔ)“抑制(inhibiting)”和“抑制(inhibit)”包括它們通常可接受的含義,即防止、禁止、制止、減輕、改善、減緩、阻止或顛倒本文所述的病理癥狀或其后遺癥的進(jìn)展或嚴(yán)重程度。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“防止(preventing)”、“防止(prevention of)”、“預(yù)防(prophylaxis)”、“預(yù)防(prophylactic)”和“防止(prevent)”是可以互換的,指降低穩(wěn)定的制劑的接受者將招致或發(fā)展本文所述的病理癥狀或其后遺癥的可能性。
術(shù)語(yǔ)“雌激素缺乏”是指一種自然發(fā)生或臨床引發(fā)的癥狀,其中女性不能產(chǎn)生足夠的雌激素以維持雌激素依賴性功能,如月經(jīng)、骨質(zhì)自身穩(wěn)定、神經(jīng)元功能、心血管疾病等。這種雌激素缺乏狀況起因于(但不限于)絕經(jīng)和外科或化學(xué)卵巢切除,包括其功能等價(jià)物,如用GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑、ICI 182780等進(jìn)行的藥物治療。
美國(guó)專利5510357和5723474具體公開(kāi)了arzoxifene特別是可用于降低血清膽固醇和抑制高脂血癥、骨質(zhì)疏松、雌激素依賴性癌包括乳癌和子宮癌、子宮內(nèi)膜異位、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生和再狹窄。該化合物目前正經(jīng)受治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松以及治療女性子宮內(nèi)膜癌和乳癌的臨床評(píng)價(jià)。
如上所述,Arzoxifene對(duì)于受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移乳癌的治療、在適當(dāng)?shù)木植炕蛉碇委熤髮?duì)受體陽(yáng)性患者的輔助治療、降低侵襲性和非侵襲性乳癌的復(fù)發(fā)、降低侵襲性乳癌和原位導(dǎo)管癌(“DCIS”)的發(fā)病率也是有用的,并且正在接受臨床評(píng)估。本文公開(kāi)的Arzoxifene的穩(wěn)定制劑對(duì)于上述適應(yīng)癥同樣有用。
此外,Arzoxifene與適當(dāng)?shù)姆派浏煼?;?或有效量芳香酶抑制劑、LHRH類似物;和/或乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)合也可以用于抑制上述適應(yīng)征。
關(guān)于芳香酶抑制劑,根據(jù)其定義,是指絕經(jīng)后女性的卵巢不發(fā)揮作用。她的雌激素來(lái)源僅是通過(guò)用芳香酶將腎上腺雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,所述芳香酶是在外周組織(包括脂肪、肌肉和乳腺腫瘤本身)中發(fā)現(xiàn)的。因此,抑制芳香酶的藥物(芳香酶抑制劑)減少了絕經(jīng)后女性的循環(huán)雌激素。由芳香酶抑制引起的雌激素缺乏對(duì)于患有轉(zhuǎn)移乳癌的患者來(lái)說(shuō)是重要的治療選擇。各種芳香酶抑制劑是可以買到的。芳香酶抑制劑包括例如Aminoglutemide(CYTANDREN)(250-1250mg/天,優(yōu)選每日250mg四次),Anastrazole(ARIMIDEX)(1-5mg/天,優(yōu)選每日1mg一次),Letrozole(FEMARA)(2.5-10mg/天,優(yōu)選每日2.5mg一次),F(xiàn)ormestane(LENATRON)(250-1250mg/周,優(yōu)選每周250mg兩次),Exemestane(AROMASIN)(25-100mg/天,優(yōu)選每日25mg一次)等。
對(duì)于LHRH類似物,連續(xù)暴露于LHRH(黃體化激素釋放激素)類似物抑制了絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的產(chǎn)生,它通過(guò)降低腦下垂體的敏感性,從而使腦下垂體不再刺激卵巢產(chǎn)生雌激素。臨床效果是“medical oophrectomy”,它在LHRH類似物停止后是可逆的。LHRH類似物包括例如Goserlin(ZOLADEX)(3-15mg/三個(gè)月,優(yōu)選每三個(gè)月3.6-7.2mg一次),Leuprolide(LUPRON)(3-15mg/月,優(yōu)選每月3.75-7.5mg一次)等。
選擇的測(cè)試步驟子宮纖維變性測(cè)試步驟可以通過(guò)下述步驟證明本發(fā)明的方法對(duì)子宮纖維變性的抑制。
測(cè)試1給予3-20名患有子宮纖維變性的女性本文公開(kāi)的穩(wěn)定制劑。給予的arzoxifene的量為1-100mg/天,給予時(shí)間為3個(gè)月。在給藥期間以及到停止給藥后3個(gè)月,對(duì)這些女性進(jìn)行觀察,了解藥物對(duì)子宮纖維變性的作用。
測(cè)試2除給藥時(shí)間為6個(gè)月外,采用與測(cè)試1相同的步驟。
測(cè)試3除給藥時(shí)間為1年外,采用與測(cè)試1相同的步驟。
早老性癡呆的測(cè)試步驟可以通過(guò)下述步驟證明本發(fā)明的方法對(duì)早老性癡呆,特別是絕經(jīng)后女性的早老性癡呆的治療或預(yù)防。
選擇10-50名女性進(jìn)行臨床研究。選擇的標(biāo)準(zhǔn)是絕經(jīng)后至少一年,處于合理的健康狀態(tài),已被診斷為有早期早老性癡呆(AD)。而且,這些患者處于病癥狀態(tài),這樣在研究期間有一個(gè)良好的預(yù)期值,絕大多數(shù)患者將經(jīng)歷一個(gè)病癥的嚴(yán)重程度顯著增強(qiáng)的過(guò)程。將患者分成兩組,一組給予安慰劑,測(cè)試組給予本文公開(kāi)的穩(wěn)定制劑。給予的arzoxifene的量為1-100mg/天,每日一次。將該研究持續(xù)進(jìn)行6-36個(gè)月。在開(kāi)始時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行完整的心智狀態(tài)描述,每6個(gè)月一次,在研究結(jié)束時(shí)也進(jìn)行一次。該描述用于評(píng)估疾病的程度,包括容量因子如記憶、認(rèn)識(shí)、推理能力、自給自足等。客觀參數(shù)也包括在患者評(píng)估中,如由CAT掃描技術(shù)測(cè)量的腦結(jié)構(gòu)的變化。這種方法和心智評(píng)估可以在許多本課題的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試中找到。在不同時(shí)間點(diǎn)比較兩組之間的結(jié)果,以及各患者隨時(shí)間的變化。與給予安慰劑的患者相比,給予本發(fā)明的制劑的測(cè)試組中變性癥狀的類型或嚴(yán)重程度的抑制證明了有積極的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑,它含有6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽;足以對(duì)分解產(chǎn)生穩(wěn)定作用的量的選自蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸或其鹽的穩(wěn)定劑;以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
2.一種權(quán)利要求1的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑以占總制劑約0.01-約10%重量的量存在于所述制劑中。
3.一種權(quán)利要求2的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑以占總制劑約0.05-約5.0%重量的量存在于所述制劑中。
4.一種權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物制劑,其中所述6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩以6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽的形式存在。
5.一種權(quán)利要求4的藥物制劑,其中所述6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽是結(jié)晶6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽水合物(F-I),當(dāng)其X-射線衍射d線間距圖案由銅輻射源得到時(shí),X-射線衍射d線間距圖案包括下述峰在2θ為7.91±0.2、10.74±0.2、14.86±0.2、15.92±0.2、18.28±0.2和20.58±0.2°處的峰。
6.一種權(quán)利要求4的藥物制劑,其中所述6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽是結(jié)晶6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽水合物(F-III),當(dāng)其X-射線衍射d線間距圖案由銅輻射源在25±2℃和35±10%相對(duì)濕度下得到時(shí),X-射線衍射d線間距圖案包括下述峰在2θ為4.63±0.2、7.82±0.2、9.29±0.2、13.97±0.2、17.62±0.2、20.80±0.2和24.31±0.2°處的峰。
7.一種權(quán)利要求4的藥物制劑,其中所述6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽是結(jié)晶6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽水合物(F-V),當(dāng)其X-射線衍射圖案由銅輻射源得到時(shí),X-射線衍射圖案包括至少一個(gè)下述峰在2θ為7.3±0.2、15.5±0.2、15.9±0.2和17.6±0.2°處的峰。
8.一種權(quán)利要求7的藥物制劑,其中當(dāng)所述X-射線衍射圖案由銅輻射源得到時(shí),X-射線衍射圖案還包括下述峰在2θ為17.9±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2和21.5±0.2°處的峰。
9.一種權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑是半胱氨酸或其鹽。
10.一種權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑是半胱氨酸鹽酸鹽。
11.一種權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑是L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物。
12.一種權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑是蛋氨酸或其鹽。
13.一種權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑是乙酰半胱氨酸或其鹽。
14.一種權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物制劑,它是片劑。
15.一種權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物制劑,它是膠囊。
16.一種權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)的藥物制劑,它含有20-23mg、優(yōu)選約21.53mg 6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽,0.2-0.8mg、優(yōu)選約0.5mg半胱氨酸鹽酸鹽。
17.一種權(quán)利要求16的藥物制劑,它是重220-280mg,優(yōu)選約250mg的片劑。
18.一種權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)的藥物制劑,它含有5.3-5.9mg、優(yōu)選約5.62mg 6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽,0.2-0.3mg、優(yōu)選約0.25mg半胱氨酸鹽酸鹽。
19.一種權(quán)利要求18的藥物制劑,它是重120-130mg,優(yōu)選約125mg的片劑。
20.一種權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的藥物制劑,其中所述半胱氨酸鹽酸鹽是L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物。
21.一種抑制選自下列的病理癥狀的方法子宮纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄、乳癌、子宮癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨損失、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、高脂血癥、CNS疾病和早老性癡呆,該方法包括給予需要所述抑制的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的藥物制劑。
22.權(quán)利要求21的方法,其中所述病理癥狀是乳癌。
23.權(quán)利要求21的方法,其中所述病理癥狀是骨質(zhì)疏松。
24.權(quán)利要求21的方法,其中所述病理癥狀是子宮內(nèi)膜癌。
25.一種通過(guò)治療用于人類或動(dòng)物體的治療中的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的藥物制劑。
26.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的藥物制劑在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途子宮纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄、乳癌、子宮癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨損失、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、高脂血癥、CNS疾病或早老性癡呆。
27.一種對(duì)含6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽的藥物制劑的分解產(chǎn)生穩(wěn)定作用的方法,所述方法包括除治療有效量的所述6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽外,還向所述藥物制劑中結(jié)合一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、足以對(duì)分解產(chǎn)生穩(wěn)定作用的量的選自蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸或其鹽的穩(wěn)定劑。
28.一種權(quán)利要求27的方法,其中6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩以6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽的形式存在。
29.一種權(quán)利要求27或28的方法,其中所述穩(wěn)定劑以占總制劑約0.01-約10%重量的量存在于所述制劑中。
30.一種權(quán)利要求27-29中任一項(xiàng)的方法,其中所述穩(wěn)定劑是半胱氨酸。
31.一種權(quán)利要求27-30中任一項(xiàng)的方法,其中所述穩(wěn)定劑是半胱氨酸鹽酸鹽。
32.一種權(quán)利要求27-31中任一項(xiàng)的方法,其中所述半胱氨酸鹽酸鹽是L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物。
33.一種權(quán)利要求27-29中任一項(xiàng)的方法,其中所述穩(wěn)定劑是蛋氨酸。
34.一種權(quán)利要求27-29中任一項(xiàng)的方法,其中所述穩(wěn)定劑是乙酰半胱氨酸。
35.結(jié)晶6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽水合物(F-I)在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途子宮纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄、乳癌、子宮癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨損失、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、高脂血癥、CNS疾病或早老性癡呆,當(dāng)所述水合物(F-I)的X-射線衍射d線間距圖案由銅輻射源得到時(shí),X-射線衍射d線間距圖案包括下述峰在2θ為7.91±0.2、10.74±0.2、14.86±0.2、15.92±0.2、18.28±0.2和20.58±0.2°處的峰。
36.結(jié)晶6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽水合物(F-III)在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途子宮纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄、乳癌、子宮癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨損失、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、高脂血癥、CNS疾病或早老性癡呆,當(dāng)所述水合物(F-III)的X-射線衍射d線間距圖案在25±2℃和35±10%相對(duì)濕度下由銅輻射源得到時(shí),X-射線衍射d線間距圖案包括下述峰在2θ為4.63±0.2、7.82±0.2、9.29±0.2、13.97±0.2、17.62±0.2、20.80±0.2和24.31±0.2°處的峰。
37.結(jié)晶6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽水合物(F-V)在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途子宮纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生、再狹窄、乳癌、子宮癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨損失、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、高脂血癥、CNS疾病或早老性癡呆,當(dāng)所述水合物(F-V)的X-射線衍射圖案由銅輻射源得到時(shí),X-射線衍射圖案包括至少一個(gè)下述峰在2θ為7.3±0.2、15.5±0.2、15.9±0.2和17.6±0.2°處的峰。
38.權(quán)利要求37的用途,其中當(dāng)所述X-射線衍射圖案由銅輻射源得到時(shí),X-射線衍射圖案還包括下述峰在2θ為17.9±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2和21.5±0.2°處的峰。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有6-羥基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其鹽的藥物制劑,該制劑通過(guò)引入選自蛋氨酸、乙酰半胱胺酸、半胱氨酸或其鹽的穩(wěn)定劑對(duì)氧化或其他形式的分解產(chǎn)生穩(wěn)定作用。
文檔編號(hào)A61P19/10GK1545413SQ01809129
公開(kāi)日2004年11月10日 申請(qǐng)日期2001年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月8日
發(fā)明者F·N·巴索雷, K·J·哈陶爾, M·D·明尼特, E·C·里卡德, C·A·廷格勒, F N 巴索雷, 哈陶爾, 廷格勒, 明尼特, 里卡德 申請(qǐng)人:伊萊利利公司