專(zhuān)利名稱(chēng)：組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含N-乙?；?對(duì)-氨基酚，其通用名為對(duì)乙酰氨基酚、撲熱息痛和APAP(以下均稱(chēng)為對(duì)乙酰氨基酚)。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線(profile)的緩釋的對(duì)乙酰氨基酚制劑。
對(duì)乙酰氨基酚是一種廣泛用于處方藥及非處方藥的解熱鎮(zhèn)痛劑，常常與其它具有生物學(xué)活性的化合物聯(lián)合使用。
對(duì)乙酰氨基酚的清除半衰期在1.9-2.5小時(shí)的范圍內(nèi)。傳統(tǒng)的口服速釋片劑的吸收的特征在于具有較高生物利用率(80％)及可快速達(dá)到最大血漿濃度(tmax＝30-90分鐘)的被動(dòng)吸收。這些特性決定了傳統(tǒng)給藥方案需每4-6小時(shí)服用1000mg。雖然這種給藥方案對(duì)急性疼痛的短期治療是可行的，但在慢性或亞慢性疼痛的長(zhǎng)期治療中則顯得不夠方便。因此，對(duì)乙酰氨基酚的延續(xù)釋放可通過(guò)降低藥物服用劑量，提供穩(wěn)定的以血漿或血清藥物濃度確定的血液中藥物量以改善患者的生存質(zhì)量。
口服每日三次的對(duì)乙酰氨基酚藥品在每次服兩片時(shí)，要達(dá)到每日最大劑量，則片劑中要含足夠的對(duì)乙酰氨基酚，即每片含大約600-667mg。
在EP-A-305051(McNeil Inc)中披露了緩釋的雙層片劑產(chǎn)品，含有650或667mg對(duì)乙酰氨基酚。該文獻(xiàn)還披露了所述片劑在其速釋層和緩釋層含有同等劑量的對(duì)乙酰氨基酚。緩釋層是由包含羥乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物的基質(zhì)形成的。McNeil Inc公司將這樣的雙層片劑產(chǎn)品在美國(guó)市場(chǎng)上以Tylenol ExtendedRelief銷(xiāo)售。
日服三次的緩釋的對(duì)乙酰氨基酚口服劑型也同樣具有附加緩釋性能的速釋對(duì)乙酰氨基酚的所有優(yōu)點(diǎn)。因而，理想的對(duì)乙酰氨基酚緩釋口服制劑產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)適合于治療如牙痛的急性疼痛，以及如關(guān)節(jié)疼痛的慢性疼痛。
含量超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)乙酰氨基酚劑量(500mg)的制劑的一種潛在的缺點(diǎn)是無(wú)意或有意服藥過(guò)量。在這種況下，對(duì)于任何單位劑量的制劑，比如片劑來(lái)說(shuō)，服用持續(xù)釋放的藥劑都會(huì)比傳統(tǒng)的速釋藥劑攝入的對(duì)乙酰氨基酚的量更多。對(duì)過(guò)量服藥的患者來(lái)說(shuō)，這可能會(huì)造成嚴(yán)重的后果，尤其是如果在采取救援治療措施前吸收了大量該藥物。因此，如果能夠在服藥后最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，在單位藥劑(如片劑)中限制對(duì)乙酰氨基酚的吸收量，則會(huì)非常有好處。較好的緩釋的藥劑具有比傳統(tǒng)的速釋藥劑更低的平均Cmax(優(yōu)選至少低20％)，后者表示較低的初始暴露量。
配制具有較低的Cmax低吸收速率的口服對(duì)乙酰氨基酚藥劑的一個(gè)可能的后果是同時(shí)降低了其吸收度，這會(huì)導(dǎo)致在服藥6-8小時(shí)后出現(xiàn)亞治療的全身含量，并導(dǎo)致下一次服藥前過(guò)早出現(xiàn)疼痛。
對(duì)于設(shè)計(jì)成具有較低的Cmax和較低吸收速率但保證其吸收度的藥劑(以相對(duì)于速釋片劑等劑量的修正的AUC值測(cè)定)來(lái)說(shuō)，一個(gè)另外的優(yōu)點(diǎn)是在給藥后可維持較長(zhǎng)時(shí)間的血漿中對(duì)乙酰氨基酚治療量，并比傳統(tǒng)的速釋片劑或膠囊能維持更長(zhǎng)的止痛時(shí)間。而且，由于降低了Cmax水平，對(duì)乙酰氨基酚全身含量可以維持在更為穩(wěn)定的水平，從而有利于患者。
盡管這樣的制劑相比傳統(tǒng)的速釋制劑具有較低的Cmax，但仍然需要有快速的起作用，因此血漿的初始藥物濃度會(huì)快速達(dá)到(優(yōu)選在30分鐘內(nèi))，并能夠比標(biāo)準(zhǔn)速釋片劑或膠囊至少延長(zhǎng)1.3小時(shí)(更優(yōu)選是1.5小時(shí))維持在至少3mcg/ml的治療含量。而且，其吸收度應(yīng)等同于傳統(tǒng)的速釋制劑。
而且，多次給藥緩釋藥劑，對(duì)乙酰氨基酚的穩(wěn)態(tài)血漿含量也應(yīng)比多次給藥的傳統(tǒng)速釋制劑要恒定。方便的測(cè)量血漿濃度波動(dòng)的量度是波動(dòng)指數(shù)(FI)，定義為(Cmax-Cmin)/C平均。較低的FI值(比如小于1)是有利的，因?yàn)樗砻餮獫{濃度的變化范圍小，產(chǎn)品更為安全。
總之，一種好的口服緩釋對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品應(yīng)具有以下藥代動(dòng)力學(xué)特性(1)應(yīng)快速達(dá)到具有治療活性的血漿藥物濃度；(2)血漿平均最大濃度(Cmax)應(yīng)當(dāng)比標(biāo)準(zhǔn)的速釋藥劑低至少20％；(3)應(yīng)保持至少3mcg/ml的平均血漿濃度，使之比標(biāo)準(zhǔn)速釋藥劑至少延長(zhǎng)1.3小時(shí)(優(yōu)選長(zhǎng)1.5小時(shí))；(4)吸收度應(yīng)等于傳統(tǒng)的速釋對(duì)乙酰氨基酚；(5)多次給藥后的對(duì)乙酰氨基酚血漿濃度應(yīng)比速釋藥劑多次給藥后更為恒定，如通過(guò)波動(dòng)指數(shù)的降低所測(cè)定的。
令人驚奇的是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣有利的藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線可以通過(guò)對(duì)乙酰氨基酚的兩相制劑(速釋和緩釋)實(shí)現(xiàn)，該制劑有獨(dú)特的體外溶解分布曲線。
因此，在第一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，該組合物具有對(duì)乙酰氨基酚的速釋相和緩釋相，所述組合物含有每單位劑量600-700mg對(duì)乙酰氨基酚，和藥學(xué)上可接受的載體，其特征在于有下述限制的體外對(duì)乙酰氨基酚溶解分布曲線(用USP III型裝置，往復(fù)籃，250ml 0.1MHCl，溫度37℃，循環(huán)速度為15擊(stroke)/分鐘)·15分鐘后釋放30-48％；·60分鐘后釋放56-75％；·180分鐘后釋放85％以上。
優(yōu)選體外溶解分布曲線有如下限制·15分鐘后釋放35-47％；·60分鐘后釋放58-73％；·180分鐘后釋放90％以上。
最優(yōu)選體外溶解分布曲線有如下限制·15分鐘后釋放38-44％；·60分鐘后釋放62-70％；·180分鐘后釋放95％以上。
適宜地，對(duì)乙酰氨基酚每單位劑量含量為630-680mg，優(yōu)選為每單位劑量650-667mg，更優(yōu)選為每單位劑量665mg，因此，在每日三次，每次兩單位劑量下，每日三次的給藥方案?jìng)魉偷拿咳兆畲蠓脛┝繛榧s4g對(duì)乙酰氨基酚。
優(yōu)選的單位劑型為片劑或膠囊。
速釋相和緩釋相都含有對(duì)乙酰氨基酚和藥學(xué)上可接受的載體，并適于聯(lián)合在單位劑型中。例如，速釋相和緩釋相可以是在壓成片劑或裝填膠囊前混和在一起的單獨(dú)的摻混物，顆?；蛐⊥?。優(yōu)選的單位劑型為具有對(duì)乙酰氨基酚的速釋層和緩釋層的雙層片劑。
合適的緩釋相包含形成基質(zhì)的聚合物，以提供對(duì)乙酰氨基酚的緩釋。
形成基質(zhì)的聚合物的例子包括水溶性聚合物和水不溶性聚合物，或它們的混和物，其中水溶性聚合物更為優(yōu)選。水溶性聚合物的例子包括羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，甲基丙烯酸酯水凝膠，聚乙二醇類(lèi)和黃原膠。一種水不溶性聚合物的例子是乙基纖維素。優(yōu)選的形成基質(zhì)的聚合物是羥丙基甲基纖維素。
選擇緩釋相的形成基質(zhì)的聚合物的含量，以及緩釋相和速釋相中的對(duì)乙酰氨基酚的相關(guān)含量，以滿(mǎn)足此前所描述的體外溶解速率的要求。
因此，形成基質(zhì)的聚合物的適宜含量為緩釋相重量的0.5-10％重量，優(yōu)選為1-6％重量，更優(yōu)選為2-4％重量。
適宜地，緩釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的55-90％重量，速釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的10-45％重量。優(yōu)選的緩釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的60-80％重量，速釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的20-40％重量。更優(yōu)選的緩釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的65-75％重量，速釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的25-35％重量。
本發(fā)明的組合物通常含有至少一種藥學(xué)上可接受的載體，這些載體在本領(lǐng)域中用于片劑和/或膠囊。適宜的可混合的載體包括潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂和硬脂酸；崩解劑，例如纖維素衍生物和淀粉；粘合劑，例如改性淀粉，纖維素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮；滑動(dòng)劑，例如膠體二氧化硅；壓片助劑，例如纖維素衍生物；還有防腐劑、懸浮劑、潤(rùn)濕劑、調(diào)味劑、膨脹劑、膠粘劑、著色劑、甜味劑，它們以適當(dāng)?shù)男问郊尤搿?br> 除了對(duì)乙酰氨基酚，本發(fā)明的組合物還可包含其它藥物活性試劑，如其它止痛劑、消炎鎮(zhèn)痛劑、減充血?jiǎng)?、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳劑等。
本發(fā)明的組合物還可包含藥學(xué)上可接受的止痛佐劑，如咖啡因。
本發(fā)明的組合物可以按照常規(guī)的方法配制，如造粒、摻混、填充和壓制。
例如片劑可以通過(guò)濕法造粒過(guò)程制備，其中速釋相和緩釋相分開(kāi)制備。適宜地，對(duì)于速釋相或緩釋相，活性藥物和賦形劑在高剪切混和制粒機(jī)或流化床干燥器中篩選及混合。摻混物通過(guò)將制粒溶液(常用純水，溶解/分散在純水中的崩解劑，或溶解/分散在純水或適當(dāng)溶劑中的藥物)噴霧入高剪切混和制粒機(jī)或流化床干燥器中進(jìn)行造粒。如果需要，可以加入潤(rùn)濕劑如表面活性劑。所得到的顆粒(任選制成小丸)通常在1-5％的濕度下在平盤(pán)，流化床或用微波干燥技術(shù)進(jìn)行干燥。干燥后的顆粒通過(guò)研磨獲得均一粒徑，這些顆粒根據(jù)需要與顆粒外的賦形劑摻混，尤其是潤(rùn)滑劑和滑動(dòng)劑(如硬脂酸鎂，二氧化硅)。分別制備的速釋顆粒和緩釋顆粒隨即用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(如雙層片劑壓片機(jī))壓片，通常的含量為600-750mg。所得片劑可用平鍋包衣機(jī)用1-5％的水性薄膜衣包衣，然后用蠟拋光。
片劑也可以采用直接壓片法制備。適宜地，速釋相和緩釋相中的活性藥物和賦形劑分別在適宜的摻混器中，如錐形，立方或V形摻混器中過(guò)篩和混合。若必要可加入其賦形劑，并進(jìn)一步摻混。分別制備的速釋相和緩釋相混合并用以上描述的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制在一起。所得片劑可以在平鍋包衣機(jī)中包衣。
片劑也可以用濕法造粒和直接壓片法制備。比如緩釋相可用以上描述的濕法造粒法進(jìn)行制備，而速釋相可以與賦形劑摻混而制備以用于直接壓片。此外，市購(gòu)的速釋的對(duì)乙酰氨基酚摻混物同樣可用于直接壓片，如Rhone Poulenc提供的DC90對(duì)乙酰氨基酚。然后這兩相按照上述方法混合并壓制在一起。
適宜地，膠囊的制備是將活性藥物和賦形劑在合適的摻混器，如錐形、立方或V形摻混器中過(guò)篩和混和，分別制得速釋相和緩釋相。若必要可加入其它賦形劑，尤其是潤(rùn)滑劑和滑動(dòng)劑，及摻混的混合物。分別制備的速釋相和緩釋相隨即摻混并使用標(biāo)準(zhǔn)膠囊裝填機(jī)裝填入膠囊中，裝填量的范圍為600-750mg。
以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明組合物的優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例1本實(shí)施例是對(duì)市購(gòu)的500mg速釋的對(duì)乙酰氨基酚片劑和兩種體外溶解分布曲線超出本發(fā)明所述范圍的緩釋雙層片劑的樣片(制劑A和B)的性能進(jìn)行比較。
這些樣片包含約650mg對(duì)乙酰氨基酚，并按以下配比制備
#DC90是市購(gòu)可直接壓片的對(duì)乙酰氨基酚顆粒，包含約90％重量的對(duì)乙酰氨基酚和預(yù)膠凝化淀粉，croscarmellose鈉，聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸。
片劑A和B的釋放分布曲線是用USP III型裝置(往復(fù)籃)在37℃下，在250ml 0.1M HCl中表征的，循環(huán)速度為15擊/分鐘。兩種片劑均包含在最初15分鐘內(nèi)釋放的速釋組分和15分鐘后緩慢釋放的緩釋組分，詳見(jiàn)表1。
表1片劑A和B的溶解分布曲線
這兩種樣片在健康的禁食志愿者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。研究設(shè)計(jì)是在6名志愿者中以三向(three-way)交叉方式進(jìn)行，使用500mg速釋對(duì)乙酰氨基酚片作對(duì)照。平均藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線見(jiàn)

圖1。
圖1
生物學(xué)的結(jié)果表明，制劑A或B都比速釋片劑至少長(zhǎng)1.5小時(shí)保持在標(biāo)準(zhǔn)的3mcg/ml對(duì)乙酰氨基酚的血漿濃度，大于3mcg/ml的持續(xù)時(shí)間，片劑A約是5.4小時(shí)，片劑B約是5.8小時(shí)，而對(duì)比的500mg對(duì)乙酰氨基酚速釋片劑為4.6小時(shí)。
制劑A和B的平均Cmax值分別為15.0mcg/ml和9.6mcg/ml，而500mg速釋片劑為17.3mcg/ml，平均劑量修正的AUC值，片劑A為45.9mcghr/ml，片劑B為40.1mcg hr/ml，而500mg速釋片則為49.3mcg hr/ml。片劑B的較低的AUC值指示吸收度的下降。
實(shí)施例2本實(shí)施例是對(duì)市購(gòu)的500mg速釋的對(duì)乙酰氨基酚片劑和體外溶解分布曲線落入本發(fā)明范圍的緩釋雙層片劑(制劑C)的性能進(jìn)行比較。
這種有利的包含總計(jì)666.6mg對(duì)乙酰氨基酚的雙層片劑是按下述配比制備的
片劑C的釋放分布曲線是用上述USP III型裝置(往復(fù)籃)表征的，其溶解速率詳見(jiàn)表2。表2制劑C的溶解分布曲線
制劑C進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究評(píng)估。研究設(shè)計(jì)是在26名健康志愿者中以四向交叉方式進(jìn)行，通過(guò)進(jìn)食和禁食組服用兩片劑量的片劑C和兩片劑量的市售標(biāo)準(zhǔn)的500mg對(duì)乙酰氨基酚速釋片后，對(duì)比血清中對(duì)乙酰氨基酚的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行的。平均藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線見(jiàn)圖2。圖2
制劑C達(dá)到了理想的緩釋對(duì)乙酰氨基酚片劑的所有以上所述的藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，制劑C的Cmax平均值為10.1mcg/ml，顯著低于對(duì)照的速釋產(chǎn)品的平均值18.7mcg/ml(禁食狀態(tài)下)。另外，其治療血清濃度可以很快達(dá)到，3mcg的平均血清含量每劑可維持7.4小時(shí)，而500mg速釋片劑每劑只有5.3小時(shí)。此兩種片劑在AUC是生物等效的，這表明制劑C相對(duì)于傳統(tǒng)速釋的對(duì)乙酰氨基酚具有相同的吸收度。
通過(guò)與EP-A-305051的實(shí)施例1所描述的血漿濃度比較，制劑C的這些有利的性質(zhì)是令人吃驚的，EP-A-305051認(rèn)為現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的緩釋的對(duì)乙酰氨基酚制劑有與速釋制劑同樣高的Cmax。
實(shí)施例3本實(shí)施例是對(duì)市購(gòu)的500mg速釋的對(duì)乙酰氨基酚片劑和另一個(gè)體外溶解分布曲線落入本發(fā)明范圍的緩釋雙層片劑(制劑D)的性能進(jìn)行比較。
制劑D的雙層片劑與制劑C基本相似，不同的是其包含總共665mg的對(duì)乙酰氨基酚以及稍有不同的緩釋對(duì)乙酰氨基酚和速釋對(duì)乙酰氨基酚的比率(SR∶IR APAP重量比為69∶31)。
制劑D的釋放分布曲線是用上述USP III型裝置(往復(fù)籃)表征的，其溶解速率詳見(jiàn)表3。表3片劑D的溶解分布曲線
制劑D在27名受驗(yàn)者中作進(jìn)一步的生物學(xué)研究。該研究是在健康受驗(yàn)者中進(jìn)行的開(kāi)放式多劑交叉試驗(yàn)。在研究中分兩個(gè)時(shí)期，每期包括兩天給藥，并在第二日抽取24小時(shí)血樣。兩期研究間隔48小時(shí)。
此二研究處理方法如下·每片含665mg的制劑D的雙層緩釋片劑(SR)，每日服三次，每次2片(每8小時(shí)一次)。
·每片含500mg的速釋片劑(IR)，每日服四次，每次2片(每6小時(shí)一次)。
藥代動(dòng)力學(xué)分析是在給藥方案開(kāi)始后24-48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。結(jié)果表明，這兩種治療方式在AUC24-48方面是生物等效的，并且SR制劑與速釋制劑相比，具有較低的Cmax和較高的Cmin，和較小的波動(dòng)指數(shù)(FI)。SR片的FI的值為0.957，而速釋的對(duì)乙酰氨基酚片的FI值為1.388。這個(gè)差別非常顯著(P＜0.001)。對(duì)乙酰氨基酚的平均血漿濃度與時(shí)間的關(guān)系見(jiàn)圖3。圖3。 考慮到以往關(guān)于650mg雙層片劑(Tylenol Extended Relief)穩(wěn)態(tài)生物學(xué)研究報(bào)告所表明的SR產(chǎn)品具有相對(duì)于對(duì)照的500mg IR片劑(FI為1.44)來(lái)說(shuō)較高FI值(FI為1.49)，(詳見(jiàn)圖4)，這里的SR產(chǎn)品較低的FI值是令人驚異的。而且，同TylenolExtended Relief的穩(wěn)態(tài)研究報(bào)告相比，其對(duì)乙酰氨基酚的血漿藥物濃度可在整個(gè)研究過(guò)程內(nèi)維持在高于3mcg/ml的水平。圖4. 制劑D的低的FI值小于1，由于它表明藥物血漿濃度的變化范圍很小，即更為安全和可靠，所以是特別優(yōu)選的緩釋制劑。
實(shí)施例4本實(shí)施例是對(duì)比市購(gòu)500mg速釋對(duì)乙酰氨基酚片劑(IR)和制劑D的緩釋雙層片劑(SR)在臨床上的特性。
該研究為多中心，單劑量，雙盲，雙樣本，兩平行組的藥效學(xué)研究，涉及510名在常規(guī)麻醉下拔除第三臼齒術(shù)后疼痛患者參予，以對(duì)比2片劑量的665mg緩釋對(duì)乙酰氨基酚片劑(252名患者)或2片劑量的市購(gòu)500mg速釋對(duì)乙酰氨基酚片劑(258名患者)的藥效。
患者是在術(shù)后當(dāng)牙痛達(dá)到中等/嚴(yán)重的強(qiáng)度時(shí)，隨機(jī)在術(shù)后接受兩種治療方法中的一種治療，該強(qiáng)度以在30mm視覺(jué)可見(jiàn)的可類(lèi)比標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的記錄確定的?；颊咴诮邮苎芯克幬锖笈R床觀察4小時(shí)，并在間隔至多并包括4小時(shí)后當(dāng)疼痛明顯減輕的總體評(píng)價(jià)(globalassessment)后完成疼痛評(píng)估?；颊咄顺雠R床觀察并回家后繼續(xù)4小時(shí)的疼痛評(píng)估。若在8小時(shí)評(píng)估期內(nèi)患者用了額外的止痛劑，對(duì)該患者的研究則視為結(jié)束。
以下是研究中的測(cè)量參數(shù)初級(jí)參數(shù)全體疼痛減輕治療4小時(shí)后通過(guò)5-點(diǎn)制口頭標(biāo)準(zhǔn)(verbalscale)(不良，正常，良好，很好，優(yōu)異)測(cè)量。
二級(jí)參數(shù)其它疼痛評(píng)估是在開(kāi)始治療0，0.5，1，1.5，2，3，4，5，6，7和8小時(shí)后作出(見(jiàn)下)。該結(jié)果給出了有關(guān)疼痛減輕和疼痛強(qiáng)度與時(shí)間關(guān)系的信息。另外，再服藥的時(shí)間也被記錄。疼痛減輕基于5點(diǎn)目視分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)范圍[沒(méi)有減輕(0)，有所減輕(1)，有些減輕(3)，減輕許多(4)，完全解除(5)]。進(jìn)行以下計(jì)算疼痛減輕的峰值，疼痛減輕的峰值對(duì)應(yīng)的時(shí)間，整體疼痛減輕情況(在1，4，6和8小時(shí))。疼痛強(qiáng)度的區(qū)別基于4點(diǎn)目視分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[沒(méi)有(0)，輕微(1)，中等(2)，嚴(yán)重(3)]。從基線計(jì)算疼痛差別，進(jìn)行下述計(jì)算疼痛強(qiáng)度峰值的差別，疼痛強(qiáng)度峰值對(duì)應(yīng)的時(shí)間的差別，疼痛強(qiáng)度的差別的總和(在4，6和8小時(shí))。模擬疼痛的強(qiáng)度差別基于一個(gè)視覺(jué)可類(lèi)比的標(biāo)準(zhǔn)，從0(無(wú)疼痛)到100(疼痛難以忍受)。在4，6和8小時(shí)計(jì)算模擬(analogue)疼痛強(qiáng)度差別的總和。
結(jié)果基于4小時(shí)的患者的總體評(píng)估，延遲釋放的產(chǎn)品表現(xiàn)出等同于或優(yōu)于速釋的產(chǎn)品。成功的反應(yīng)定義為“很好”或“優(yōu)異”在252例用SR對(duì)乙酰氨基酚制劑治療的患者中有88例(占35.1％)，而在258例用標(biāo)準(zhǔn)IR對(duì)乙酰氨基酚制劑治療的患者中有71例(占27.7％)。在兩種制劑中，其治療差異在90％置信區(qū)間內(nèi)是等效的(SR對(duì)乙酰氨基酚有7.3％的優(yōu)勢(shì))。
在SR對(duì)乙酰氨基酚和標(biāo)準(zhǔn)IR對(duì)乙酰氨基酚中，無(wú)論是止痛過(guò)程(疼痛減輕峰值時(shí)間，疼痛強(qiáng)度峰值差異時(shí)間，治療1小時(shí)總的疼痛減輕情況)還是止痛效果(疼痛減輕峰值，疼痛強(qiáng)度峰值差異)，均無(wú)顯著差異。然而，SR片劑與標(biāo)準(zhǔn)IR對(duì)乙酰氨基酚片劑相比，其在6小時(shí)(p＝0.0344)和8小時(shí)(p＝0.0500)的模擬疼痛強(qiáng)度差異的總和表明，SR片劑明顯更為有效。而且，SR對(duì)乙酰氨基酚再度給藥的平均時(shí)間(245分鐘)較之標(biāo)準(zhǔn)IR對(duì)乙酰氨基酚(190分鐘)更長(zhǎng)。雖然這在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不十分明顯，但還是可以很清楚地看出，在卡普蘭-邁氏圖中兩條分布曲線的分離，表明小部分以SR對(duì)乙酰氨基酚治療的患者同服用標(biāo)準(zhǔn)IR對(duì)乙酰氨基酚制劑相比，再給藥時(shí)間大約是3-6小時(shí)。
結(jié)果表明，SR片劑給藥后具有快速止痛并維持最高達(dá)8小時(shí)止痛的效果，同IR對(duì)乙酰氨基酚相比，SR片劑可以維持更長(zhǎng)的藥效時(shí)間。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含對(duì)乙酰氨基酚的速釋相和緩釋相，所述組合物含有每單位劑量600-700mg對(duì)乙酰氨基酚，及藥學(xué)上可接受的載體，其特征在于體外對(duì)乙酰氨基酚溶解分布曲線(用USP III型裝置測(cè)定，往復(fù)籃，250ml0.1M HCl，溫度37℃，循環(huán)速度為15擊/分鐘)有如下限制·15分鐘后釋放30-48％；·60分鐘后釋放56-75％；·180分鐘后釋放85％以上。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述體外溶解分布曲線有如下限制·15分鐘后釋放35-47％；·60分鐘后釋放58-73％；·180分鐘后釋放90％以上。
3.如權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述體外溶解分布曲線有如下限制·15分鐘后釋放38-44％；·60分鐘后釋放62-70％；·180分鐘后釋放95％以上。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述對(duì)乙酰氨基酚存在的量為每單位劑量630-680mg。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述對(duì)乙酰氨基酚存在的量為每單位劑量650-667mg。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中單位劑型為片劑或膠囊。
7.權(quán)利要求6的組合物，其為一層是緩釋相，另一層是速釋相的雙層片劑。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中緩釋相包含可以提供緩釋的對(duì)乙酰氨基酚的形成基質(zhì)的聚合物。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述形成基質(zhì)的聚合物為水溶性聚合物，或水不溶性聚合物，或它們的混和物。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述形成基質(zhì)的聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸酯水凝膠、聚乙二醇類(lèi)、黃原膠、或乙基纖維素，或它們的混和物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述形成基質(zhì)的聚合物為羥丙基甲基纖維素。
12.權(quán)利要求8-11任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述形成基質(zhì)的聚合物的含量占緩釋相重量的0.5-10％重量。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述形成基質(zhì)的聚合物的含量占緩釋相重量的1-6％重量。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述形成基質(zhì)的聚合物的含量占緩釋相重量的2-4％重量。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的組合物，其中緩釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的55-90％重量，速釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的10-45％重量。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中緩釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的60-80％重量，速釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的20-40％重量。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中緩釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的65-75％重量，速釋相的含量占總對(duì)乙酰氨基酚重量的25-35％重量。
全文摘要
一種藥物組合物，包含對(duì)乙酰氨基酚的速釋相和緩釋相，并具有獨(dú)特的體外溶解分布曲線，顯示出優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1426298SQ01808403
公開(kāi)日2003年6月25日 申請(qǐng)日期2001年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月19日
發(fā)明者S·Y·陳, T·J·格拉坦, B·森馬尼 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司