專利名稱：：草藥組合物phy906及其在化療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于提高包括用于治療疾病、尤其是治療病毒性感染和癌瘤在內(nèi)的藥物的治療指數(shù)的草藥組合物和草藥提取物?？梢詫⒈景l(fā)明的方法用于改善進行化療個體的生命質(zhì)量。本發(fā)明特別涉及通過用草藥組合物PHY906來提高化療藥物的治療指數(shù)而治療疾病的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及癌癥的治療方法，該方法通過用草藥組合物PHY906提高癌癥化療藥物的治療指數(shù)來進行。
背景技術(shù)：
：將本文中的所有公開出版物和專利申請引入作為參考，就如同特別和分別將各公開出版物或?qū)＠暾堃胱鳛閰⒖嫉某潭认嗤?。I.草藥草藥已經(jīng)被亞洲和歐洲人應(yīng)用多年。在美國(US)，草藥在食品添加劑工業(yè)上以及在全身治療的藥物領(lǐng)域已經(jīng)有經(jīng)濟價值。大約有三分之一的美國人口已經(jīng)至少一次試用過某些形式的可選擇的藥物(Eisenberg等，《新英格蘭藥物雜志》(N.Engl.J.Med.)，328246-252(1993))。植物性藥材還成為鑒定治療疾病的新型活性劑的焦點。來源于植物提取物的活性化合物為制藥工業(yè)所持續(xù)關(guān)注。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)獲自短葉紫杉樹樹皮的抗腫瘤藥物紫杉醇可用于治療乳腺癌(Gomez-Espuch等，《骨髓移植》(BoneMarrowTransplant)，25(3)231-235(2000))。在全世界存在許多草藥分支，諸如印度草藥、Unani、Sida和中藥(TCM)。盡管現(xiàn)代西藥一般由給藥能夠介入特定生化途徑的單一化學(xué)物質(zhì)的步驟組成，但是每種TCM制劑均含有數(shù)以百計的來自幾種草藥的化學(xué)物質(zhì)，它們以協(xié)調(diào)方式用于與體內(nèi)的多種靶物發(fā)生相互作用。盡管以一種顯著方式為草藥組合物和這些古老的草藥處方提供了實踐經(jīng)驗，但是它們也得到可可變程度的一組理論的支持，這些理論在解剖學(xué)、藥理學(xué)、病理學(xué)、診斷治療等方面均不同于現(xiàn)代西醫(yī)的理論。在不同的草藥領(lǐng)域中，TCM已經(jīng)發(fā)展出了一套悠久的更為完整的理論，這些理論已經(jīng)由治療大中華區(qū)和包括韓國和日本在內(nèi)的東亞的龐大人群(＞13億人)的當(dāng)?shù)嘏R床醫(yī)師進行了充分記錄和實踐。II.中藥西藥一般使用純化的化合物、既可以是天然的也可以是合成的，它們大部分定向于單一的生理學(xué)靶物。然而，TCM中所用的組合物通常由基于獨特和整體觀念而定向于體內(nèi)多種靶物的多種草藥和化合物組成。TCM主要應(yīng)用使用不同組合和配制方法加工的粗天然產(chǎn)品來治療不同的結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生的副作用較少。TCM的巨大潛力還未得到世界大多數(shù)人的認(rèn)可。植物提取物的混合物而非單一化合物在全世界范圍內(nèi)廣泛用于控制疾病且在西方國家的認(rèn)知度正在得到逐步提高(Okada，F(xiàn).，《柳葉刀》(Lancet)3485-6(1996)；XiaoPG，XingST和WangLW，《人種藥理學(xué)雜志》(JournalofEthnopharmacol)38167-175(1993))。中藥的應(yīng)用基于以同時且協(xié)同方式對多種分子靶物和細(xì)胞機制起作用的草藥制劑中的許多化學(xué)成分的相互作用。這些成分具有不同的功能；有些成分可以產(chǎn)生功效，而其它成分可以降低毒性或增加生物利用度。中草藥制劑可能是已知最好的植物藥物且已經(jīng)來源于在千年以上的人類中的經(jīng)驗觀察結(jié)果。在許多情況中，指定中藥制劑的所述適應(yīng)癥是多種的而非單一的。這并不令人意外，因為在一種制劑中許多植化組分可以對多個靶物發(fā)揮作用。可能的情況是一種中藥制劑可以緩解一種以上與應(yīng)用癌癥化療劑相關(guān)的副作用。在典型TCM處方中的草藥被指定作為君藥和包括輔藥、佐藥和使藥在內(nèi)的臣草藥起作用。君藥在治療疾病病因或主要癥狀方面產(chǎn)生主導(dǎo)作用。臣藥幫助強化主要草藥的作用且在治療附加癥狀方面起主導(dǎo)作用。存在三種類型的佐藥1)提高主要草藥或輔助性草藥的治療作用或治療第三位癥狀的那些草藥；2)減少或消除主要和輔助性草藥的毒性和其它副作用的那些草藥；和3)對不特別受主要草藥影響的互補性靶組織起作用的那些草藥。使藥將其它草藥的作用引導(dǎo)至侵害部位和/或協(xié)調(diào)并介導(dǎo)處方或配方中其它草藥的作用。與由單一植物一種或多種部位組成的大多數(shù)草藥或補充劑相反，所述TCM的作用定向于多組織。例如，眾所周知的TCM處方-用于治療哮喘的″麻黃湯″由麻黃、桂枝、苦杏仁和甘草組成。作為君藥的麻黃散寒、發(fā)汗并促使肺氣流動以緩解哮喘的主要癥狀。作為臣藥的桂枝提高麻黃的發(fā)汗作用并溫經(jīng)以確保陽氣流動而減輕頭痛和全身痛。作為佐藥的苦杏仁促進肺氣的反向流動并強化麻黃緩解哮喘的作用。作為使藥的甘草緩和麻黃與桂枝的作用以便確保生命之氣的體內(nèi)平衡。盡管4種草藥中的每一種均明確地顯示出其相應(yīng)的活性，但是當(dāng)將它們組合時，它們可以彼此互補和補充。實際上，可以將君藥與一種或多種臣藥一起開據(jù)處方，這取決于患者描述的癥狀((PrescriptionsofTraditionalChineseMedicine)，第1節(jié)，第10-16頁，主編E.Zhang，出版社上海中醫(yī)藥大學(xué)(PublishingHouse，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine)，1998)。氣指的是體內(nèi)的總能量。草藥用于實現(xiàn)氣的最佳平衡；認(rèn)為這種平衡本身在患者的總體健康和活力中顯示出來(K.C.Huang，《中草藥藥理學(xué)》(ThePharmacologyofChinsesHerbs)，第2版，第2頁，1999，CRCPress)。指導(dǎo)用草藥和諸如針灸這樣的其它方式治療疾病的TCM的主要理論是1)陰陽學(xué)說；2)五行學(xué)說；3)臟腑學(xué)說；4)氣、血和津液學(xué)說；和5)經(jīng)絡(luò)學(xué)說。在TCM中，進行適當(dāng)診斷的第一位重要的方面在于確定疾病屬陰還是屬陽，中國人認(rèn)為這兩種力量控制著宇宙的活動方式。陰代表自然的陰性面，包括暗、靜、深、寒和濕；而陽代表陽性成分，包括光、活動、高、熱和干(K.C.Huang，《中草藥藥理學(xué)》(ThePharmacologyofChinsesHerbs)，第2版，第2頁，1999，CRCPress)。通常將陰解釋為負(fù)面力量，而陽代表正面力量。這兩種力量互補且它們可以相互依存。因此，TCM試圖實現(xiàn)陰與陽之間的平衡。在基于陰與陽的基本原理診斷患者的過程中，那些具有發(fā)熱、口干、便秘或具有脈速情況的患者屬于陽性。那些具有惡寒、不口渴且腹瀉并表現(xiàn)出脈緩的個體屬于陰性。還可以按照陰陽學(xué)說將草藥的性、味和功能分類。例如，寒性與涼性的草藥屬陰，而溫性與熱性的草藥屬陽。酸、苦和咸味的草藥屬陰，而辛、甜和淡味的草藥屬陽。具有收斂和沉降功能的草藥屬陰，而具有發(fā)散、上行和上浮功能的草藥屬陽。在TCM中，治療機理基于陰陽的主導(dǎo)或薄弱。根據(jù)草藥的陰陽特性及其使陰陽失衡恢復(fù)的功能開據(jù)其處方。在如此操作的過程中獲得了有益的治療作用。根據(jù)五行學(xué)說，構(gòu)成物質(zhì)世界的有5種基本物質(zhì)(即木、火、土、金和水)。在TCM中，已經(jīng)將該理論用于解釋人體生理學(xué)和病理學(xué)并用于指導(dǎo)臨床診斷和治療。中醫(yī)已經(jīng)應(yīng)用五行相生、相克、相乘和相侮的法則設(shè)計出了許多有效和特定的治療方案，諸如培土生金(強化脾的功能以有益于肺)、填水養(yǎng)木(滋養(yǎng)腎精以有益于肝)、扶土克木(補充脾的功能以治療肝的機能亢進)和強水控火(填腎精以治療心臟的機能亢進)。特別給某些草藥的特性賦予五行中的每一種的目的在于指導(dǎo)對TCM處方的開據(jù)。在TCM中，將人體內(nèi)部器官分成三組五臟(心、肝、脾、肺和腎)；六腑(膽囊、胃、大腸、小腸、膀胱和三焦)；特別器官(腦、骨髓、骨、血管、膽囊和子宮)。在TCM中，五臟六腑不僅是解剖學(xué)單位，而且是涉及不同器官中相互作用的生理學(xué)和病理學(xué)的概念。例如，心也涉及某些心理功能并影響血液、毛發(fā)、舌和皮膚的功能。陰陽五行影響這些內(nèi)部器官、臟腑和特別器官中的相互作用。相互作用理論的復(fù)雜性用于解釋如下所討論的開據(jù)處方的草藥所針對的疾病的病理學(xué)情況。在TCM中草藥處方從診斷開始，這種診斷由4個主要項目組成問診、望診、聽診和聞診、取脈和捫診。在問診階段中，匯集了包括主要癥狀的特征在內(nèi)的大量信息。例如，如果主要癥狀的特征在于上腹部區(qū)域中有可以通過溫暖和壓迫而減輕的濁音，那么這將提示脾陽不足。腰膝酸軟、對包括極端寒冷在內(nèi)的寒冷不耐受顯示出腎陽虛。在望診階段中，對活力、皮膚顏色以及一般表象和舌的情況進行觀察。例如，蒼白膚色在體內(nèi)相當(dāng)于秋肺，其氣必燥。這種情況可以在陽氣虛和氣血循環(huán)受阻或經(jīng)絡(luò)寒導(dǎo)致它們收縮時發(fā)生。在TCM中，正是由氣、血和津液帶來了五臟六腑、經(jīng)絡(luò)、組織和其它用于執(zhí)行其生理功能的器官所需的能量且氣、血和津液的形成和代謝取決于它。TCM處方考慮到了草藥對氣和血在治療中的作用。TCM保持了經(jīng)絡(luò)及其分支部分分布在整個體內(nèi)。草藥正是通過它們發(fā)揮對病理性靶物的影響并達到了對疾病改善的目的。例如，麻黃對肺經(jīng)和膀胱經(jīng)起作用以便誘發(fā)汗出而緩解哮喘并促進利尿。如上所述，針灸的臨床應(yīng)用也受經(jīng)絡(luò)學(xué)說的指導(dǎo)。概括地說，盡管可以將TCM中各草藥的性質(zhì)和特性賦予陰陽和五行之一，但是它們通過經(jīng)絡(luò)起作用且通過氣、血和津液來介導(dǎo)以便對諸如臟腑這樣的靶物起治療作用。致病因素可以通過極為相同的經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)偽裝誘騙以便對臟腑功能產(chǎn)生不良影響且由此導(dǎo)致疾病。III.草藥組合物在美國獲得專利權(quán)的情況已經(jīng)授權(quán)了用于治療患有各種疾病和其它與健康相關(guān)問題的包括人在內(nèi)的哺乳動物的草藥組合物的美國專利。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括牡丹的草藥組合物用于治療包括因皰疹病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒而導(dǎo)致的感染在內(nèi)的病毒性感染(美國專利US5,411,733)?？梢杂煤兄参锷飰A漢防己甲素的藥物組合物治療眼部炎癥(美國專利US5,627,195)。美國專利US5,683,697中公開了具有消炎、抗發(fā)熱、祛痰或止咳作用的藥物組合物，其中該組合物包括來自楝屬、Angepica、石斛屬、鳳仙花屬、柑桔屬、桑寄生屬、青葙屬、白前屬和瑚珊菜屬的植物部位。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括山姜屬、菝葜屬、青牛膽屬、蒺藜屬、睡茄屬和姜屬的根、根莖和/或贅生物提取物的草藥制劑可減輕或緩解與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀并可減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生(美國專利US5,683,698)。已經(jīng)證實含有滑石、蠶糞便和12種不同草藥組分的組合物可有效緩解哺乳動物的炎癥、疼痛和發(fā)熱(美國專利US5,908,628)。還授權(quán)了用于治療癌癥和與癌癥相關(guān)的健康問題的草藥組合物的專利。例如，美國專利US5,437,866中公開了包括草藥混合物的組合物，所述的草藥包括半枝蓮的種類及其提取物，該組合物用于改善人體內(nèi)的惡性腫瘤的影響。美國專利US5,665,393中公開了包括洋甘草和黃芩、碎米椏和鋸齒棕的不同草藥組合物用于治療前列腺癌。此外，抗腫瘤草藥組合物包括黃芪屬的根(Astragaliradix)、芍藥屬的根、樟屬的樹皮(Cinnamomicortex)、Rhemannia的根和甘草屬的根(Glycyrrhizaeradix)用于提高絲裂霉素D和阿霉素的抗腫瘤活性(美國專利US4,613,591和美國專利US4,618,495)。IV.癌癥化療的不良作用醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)在過去幾十年中對改變藥物實踐具有巨大影響，此時已經(jīng)確定了用于各種致死性惡性腫瘤的藥物治療方法。然而，通常使用的極少幾類藥物具有較窄的治療指數(shù)和比抗腫瘤藥物產(chǎn)生的有害副作用的更大的可能性(Calabresi和Chabner，1996)。類似于僅具有中等程度的選擇性的許多其它有效藥物的抗癌藥可以產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。與癌癥化療相關(guān)的常見不良作用包括但不限于胃腸并發(fā)癥(例如腹瀉、惡心、嘔吐、厭食和粘膜炎)、疼痛、食欲缺乏、骨髓/血液并發(fā)癥(例如白細(xì)胞減少癥、嗜中性白細(xì)胞減少癥、貧血、出血和血小板減少癥)、疲勞和睡眠失調(diào)。本發(fā)明的本發(fā)明者對已經(jīng)用于治療與癌癥化療相關(guān)的癥狀的中藥制劑進行了文獻研究。據(jù)報導(dǎo)含有7種草藥的植物制劑TJ-14可有效地預(yù)防癌癥患者中由CPT-11導(dǎo)致的腹瀉(Kase，Y，HayakawaT，和AburadaM.等，《日本藥理學(xué)雜志》(Jpn.J.Pharmacol.)75，407-413(1997)；MaritaM.，NagaiE和HagiwaraH.等，《異生物學(xué)》(Xenobiotica.)23，5-10(1993))。提出了腹瀉因腸微生物產(chǎn)生的CPT-11活性代謝物SN-38累積而發(fā)生。本發(fā)明者認(rèn)為B-葡糖醛酸糖苷酶抑制劑貝加因是緩解由CPT-11產(chǎn)生的腹瀉的TJ-14中的活性組分(Kase，Y，HayakawaT，和AburadaM.等，《日本藥理學(xué)雜志》(Jpn.J.Pharmacol.)75，407-413(1997)；MaritaM.，NagaiE和HagiwaraH.等，《異生物學(xué)》(Xenobiotica.)23，5-10(1993)；TakasunaK，TakehiroH，HirohashiM，等，《癌癥化療藥理學(xué)》(CancerChemotherPharmacol.)42280-286(1998)；TakasunaK，TakehiroH，HirohashiM，KatoM，等，《癌癥研究》(CancerRes.)563752-3757(1996))。因此，評價了含有富含貝加因的黃芩根的幾種中草藥制劑。在實驗室檢驗的幾種制劑中，本發(fā)明者選擇了PHY906。已經(jīng)在1500多年以前確定了這種特定制劑可用于治療腹瀉、腹部痙攣、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、惡心、極度口渴和下賁門擴張(漢朝的《傷寒論》(ShangHanLunoftheHanDynasty)；Hong-YenHsu和Chau-ShinHsu，CommonlyusedChineseHerbFormulasWithIllustrations，OrientalHealingArtInstitute，California，(1980))。PHY906由具有一定比例的4種草藥黃芩(ScutellariaebaicalensisGeorgi)(scute)、芍藥(Paeonialactiflorapall)(白芍根)、甘草(GlycyrrhizaeuralensisFisch)(甘草)、大棗(Fructusziziphi)(海棗)的果實組成，其混合比例分別為1.5∶1.0∶1.0∶1.0(干重)。應(yīng)注意各草藥具有不同的藥理學(xué)分布，包括如表1中所示的抗癌和抗病毒活性、血液學(xué)和免疫學(xué)刺激作用、止痛活性、血管舒張作用、保肝作用、抗氧化作用和改善食欲作用。表1.PHY906制劑中各草藥推定的生物學(xué)活性?？拱┟庖哒{(diào)節(jié)抗菌消炎神經(jīng)系統(tǒng)其它黃芩++++-抗病毒，抗菌，抗腹↑↓淋巴細(xì)胞與巨瀉，利尿，血管舒張，噬細(xì)胞活性↓脂，抗凝，抗氧化，雙功能止吐，保肝芍藥+++++血管舒張，保肝，利↑↓巨噬細(xì)胞活性止痛尿，抗凝，↓腸運動雙功能調(diào)節(jié)劑大棗++--+保肝，肌持久力，改抗IgE作用↑睡眠善食欲甘草+++++抗利尿，↓腸運動，↓↑巨噬細(xì)胞活性止痛脂(LDL，TC)，抗氧↑干擾素&↑IL-1化，抗病毒，抗凝，↑淋巴細(xì)胞抗補體↑干擾素&↑IL-2↑NK活性↓IgE↑提高↓下降↑↓下降或提高+有作用-無作用截止到目前為止，僅將PHY906作為單一藥物而非與合成藥物組合開據(jù)處方。然而，可以理解的是文獻記載的PHY906的應(yīng)用之一實際上可以用于緩解因化療誘發(fā)的副作用。盡管已經(jīng)鑒定了PHY906中4種草藥的每一種內(nèi)的一些主要化學(xué)成分且已經(jīng)檢驗出了其藥理活性(中國植物學(xué)上?？茖W(xué)技術(shù)出版公司(ChineseBotanyShanghaiScienceandTechnologyPublishingCompany)(1999)；Huang，H-C，Wang，H-R，和Hsieh，L-M.，《歐洲藥理學(xué)雜志》(EurJofPharmacol)25191-93(1994)；Lin，C-C和Shieh，《美國中藥雜志》(AmJChineseMed)131-36(1996)；Tang，W.和Eisenbrand，G.，《植物來源的中藥化學(xué)、藥理學(xué)和在傳統(tǒng)與現(xiàn)代藥物中的應(yīng)用》(ChineseDrugsofPlantOriginChemistry，PharmacologyandUseinTraditionalandModernMedicine)第919-929頁。Springer-VerlagPress，NewYork，(1992))，但是不可能完整地預(yù)計所鑒定組分的生物特性。發(fā)明概括本發(fā)明的本發(fā)明者已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)可以將草藥組合物PHY906用于提高一種或多種化療用化合物的治療指數(shù)和調(diào)節(jié)造血活性的各種方法。可以將本文所公開的方法用于改善化療患者的生命質(zhì)量且因與PHY906一起給藥時化療劑毒性降低而增加化療劑的劑量。本發(fā)明提供了混有藥物上可接受的載體且可以包括或不包括一種或多種化療用化合物或抗病毒劑的草藥組合物PHY906。選擇用于制備特定PHY906制劑的4種植物種類各自選自4種不同屬草藥之一黃芩屬(Scutellaria)、甘草(Licorice)、白芍藥(PeonyAlba)和棗屬果實(ZiziphiFruit)。選擇草藥以便獲得一種或多種PHY906的所需效果，其中這類效果包括但不限于提高一種或多種化療用化合物的治療指數(shù)、增強一種或多種化療用化合物的抗腫瘤活性或提高一種或多種抗病毒劑的抗病毒活性、調(diào)節(jié)造血和免疫活性以及改善進行化療或抗病毒療法的哺乳動物的生命質(zhì)量。本發(fā)明包括的化療用化合物或化療劑包括但不限于那些用于治療癌癥、寄生蟲感染和微生物感染的化療用化合物或化療劑。本發(fā)明包括的抗病毒化合物或抗病毒劑包括那些用于治療病毒性感染、疾病或病癥的化合物或抗病毒劑。本發(fā)明的組合物和方法用于治療任何哺乳動物。更具體地說，本發(fā)明的方法用于治療人。本發(fā)明進一步提供了包括下列成分的組合物藥物上可接受的載體；來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬(Scutellaria)、甘草屬(Glycyrrhiza)、棗屬(Ziziphus)和芍藥屬(Paeonia)；和一種或多種化療用化合物。優(yōu)選該組合物包括藥物上可接受的載體；包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑；和包括一種或多種化療劑或抗病毒劑的化療制劑。更優(yōu)選所述的草藥制劑包括來自黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的材料或化學(xué)物質(zhì)。最優(yōu)選本發(fā)明提供了包括黃芩(Scutellariabaicalensis)、甘草(Glycyrrhizauralensis)、棗(Ziziphusjujuba)和芍藥(Paeonialactiflora)的這類組合物。本發(fā)明的草藥組合物特別用于癌癥化療，諸如但不限于使用伊立替康(irinotecan)制劑(CPT-I1，Camptosar)、5-氟尿嘧啶(FU或5-FU)、VP-16和β-L-二氧戊環(huán)-胞苷(L-OddC)、亞葉酸(LV)及其組合的療法，其中所述的組合療法諸如但不限于FU/LV和CPT-11/FU/LV。本發(fā)明的草藥組合物特別用于抗病毒療法。優(yōu)選將所述的草藥組合物與用于治療AIDS的抗病毒劑一起給藥。更優(yōu)選將所述的草藥組合物與選自AZT、D4T和DDI的抗病毒劑一起給藥。本發(fā)明提供了提高用于治療癌癥的癌癥治療化合物的治療指數(shù)的方法。本發(fā)明還提供了提高用于抗病毒疾病療法的抗病毒劑的治療指數(shù)的方法。更具體地說，本發(fā)明提供了包括給予一種或多種抗癌或抗病毒劑與治療有效量的一種組合物的步驟的這類方法，其中所述的組合物包括藥物上可接受的載體和來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)或包括下列各草藥屬的植物種類的草藥制劑黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。本發(fā)明的方法提供了來自這類草藥的材料或化學(xué)物質(zhì)或包括這類草藥的草藥制劑的應(yīng)用，其中所述的材料或化學(xué)物質(zhì)或草藥制劑是由濃縮的含水液體得到的成粒提取物形式。這類組合物可以是可攝取的形式，諸如但不限于粉劑、膠囊劑、液體和片劑。另一方面，本發(fā)明應(yīng)用栓劑形式的這類組合物。本發(fā)明還提供了哺乳動物疾病的治療方法，該方法包括根據(jù)這類治療給藥需要給予治療有效量的一種組合物的步驟，該組合物包括藥物上可接受的載體；來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬；和一種或多種化療用化合物。本發(fā)明進一步提供了哺乳動物疾病的治療方法，該方法包括根據(jù)這類治療需要給予治療有效量的一種或多種化療用化合物或抗病毒劑和一種組合物的步驟，該組合物包括藥物上可接受的載體；來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)或選自下列各草藥屬的植物種的草藥制劑黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。本發(fā)明包括在給予一種或多種化療用化合物之前給予所述組合物的這類方法。本發(fā)明還包括在給予一種或多種化療用化合物之后給予所述組合物的這類方法。本發(fā)明提供了為治療疾病而調(diào)節(jié)造血活性的方法，該方法通過根據(jù)這類治療需要對哺乳動物給予治療有效量的一種組合物的步驟，該組合物基本上由藥物上可接受的載體和來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)或包括下列各草藥屬的植物種類的草藥制劑組成黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。本發(fā)明提供了這類方法，其中所述來自草藥的材料或化學(xué)物質(zhì)是由濃縮的含水液體得到的成粒提取物的形式。本發(fā)明特別提供了這類方法，其中所述的組合物是可攝取的形式，諸如但不限于粉劑、膠囊劑、液體和片劑。另一方面，本發(fā)明提供了所述組合物是栓劑形式的這類方法。本發(fā)明還提供了改善進行化療或抗病毒療法的哺乳動物的生命質(zhì)量的方法，該方法包括治療有效量的一種或多種化療用化合物和一種組合物的結(jié)合給藥步驟，所述的組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。本發(fā)明關(guān)注包括一種或多種化療劑的化療制劑與一種組合物結(jié)合給藥的方法，其中所述的組合物包括藥物上可接受的載體和包括下列各草藥屬的植物種類的草藥制劑黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。本發(fā)明還關(guān)注包括一種或多種抗病毒劑的抗病毒制劑結(jié)合一種組合物給藥的方法，其中所述的組合物包括藥物上可接受的載體和包括下列各草藥屬的植物種類的草藥制劑黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。本發(fā)明應(yīng)用所公開的草藥組合物來提高化療劑的抗腫瘤活性、提高抗病毒劑的抗病毒活性、降低化療劑或抗病毒劑的毒性、調(diào)節(jié)哺乳動物的造血和免疫活性并改善進行化療或抗病毒療法的哺乳動物的生命質(zhì)量。本發(fā)明在一個方面中公開了一種治療方法，該方法包括使用一種或多種化療用化合物和一種組合物的化療方案，其中所述的組合物包括藥物上可接受的載體和包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑。本發(fā)明在另一個方面中公開了一種治療方法，該方法包括使用包括一種或多種抗病毒劑和一種組合物的抗病毒方案，其中所述的組合物包括藥物上可接受的載體和包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑。此外，本發(fā)明提供了包括使用一種或多種化療用化合物或抗病毒化合物與一種組合物的治療方案，其中所述的組合物包括藥物上可接受的載體和包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑。另外，本發(fā)明公開了包括三種化療用化合物、優(yōu)選CPT-11、FU和LV和包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑或來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)的組合物和化療方案黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。本發(fā)明關(guān)注包括一種或多種抗病毒劑的抗病毒療法。附圖簡述附圖1.不同劑量的CPT-11在不帶有腫瘤的BDF-1小鼠體內(nèi)的作用。僅在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)(i.p.)給予CPT-11(各組中N＝5)。附圖2.PHY906對CPT-11治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠體重的作用。僅在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)給予CPT-11(400mg/kg)。在指定的劑量下從第0天開始經(jīng)口服每天給予兩次PHY906(各組中N＝5)。附圖3.PHY906對CPT-11治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠腫瘤生長的作用。僅在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)給予CPT-11(400mg/kg)。從第0天開始經(jīng)口服每天給予兩次PHY906(500mg/kg)、持續(xù)8天。使用斯氏配對t-檢驗(student’spairedt-test)計算p值。附圖4.PHY906對CPT-11治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠血液變化的作用(各組中N＝5)。僅在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)給予CPT-11(400mg/kg)。從第0天開始經(jīng)口服每天給予兩次PHY906(500mg/kg)、持續(xù)4天(各組中N＝5)。附圖5.PHY906對FU/LV治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠體重的作用。如材料和方法部分中所述僅在第0天的1小時期限內(nèi)經(jīng)腹膜內(nèi)依次給予LV(100mg/kg)和FU(100mg/kg)。在第0天LV的最初劑量后30分鐘經(jīng)口服給予PHY906并連續(xù)給予4天、每天2次，劑量500mg/kg(各組中N＝5)。附圖6.PHY906對FU/LV治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠腫瘤生長的作用。如材料和方法部分中所述僅在第0天的1小時期限內(nèi)經(jīng)腹膜內(nèi)依次給予LV(100mg/kg)和FU(100mg/kg)。在第0天LV的最初劑量后30分鐘經(jīng)口服給予PHY906并連續(xù)給予4天、每天2次，劑量500mg/kg(各組中N＝5)。附圖7.PHY906對FU/LV治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠血液變化的作用。如材料和方法部分中所述僅在第0天的1小時期限內(nèi)經(jīng)腹膜內(nèi)依次給予LV(100mg/kg)和FU(100mg/kg)。在第0天LV的最初劑量后30分鐘經(jīng)口服給予PHY906并連續(xù)給予4天、每天2次，劑量500mg/kg(各組中N＝5)。附圖8.PHY906對CPT-11/LV治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠腫瘤生長的作用。如材料和方法部分中所述僅在第0天的1小時期限內(nèi)經(jīng)腹膜內(nèi)依次給予LV(100mg/kg)、CPT-11(200mg/kg)和FU(100mg/kg)。在第0天LV的最初劑量后30分鐘經(jīng)口服給予PHY906并連續(xù)給予4天、每天2次，劑量500mg/kg(各組中N＝5)。附圖9.PHY906對CPT-11/FU/LV治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠腫瘤生長的作用。如材料和方法部分中所述僅在第0天的1小時期限內(nèi)經(jīng)腹膜內(nèi)依次給予LV(100mg/kg)、CPT-11(300mg/kg)和FU(100mg/kg)。在第0天LV的最初劑量后30分鐘經(jīng)口服給予PHY906并連續(xù)給予4天、每天2次，劑量500mg/kg(各組中N＝5)。附圖10.PHY906對CPT-11/FU/LV治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠體重變化的作用。如材料和方法部分中所述僅在第0天的1小時期限內(nèi)經(jīng)腹膜內(nèi)依次給予LV(100mg/kg)、CPT-11(300mg/kg)和FU(100mg/kg)。在第0天LV的最初劑量后30分鐘經(jīng)口服給予PHY906并連續(xù)給予4天、每天2次，劑量500mg/kg(各組中N＝5)。附圖11.PHY906對CPT-11治療的帶有人HepG2腫瘤的NCr-裸鼠腫瘤生長的作用。僅在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)給予CPT-11(200mg/kg)。在第0天給予CPT-11前30分鐘經(jīng)口服給予PHY906并連續(xù)給予8天、每天2次，劑量500mg/kg(各組中N＝5)。附圖12.PHY906對CPT-11治療的帶有人HepG2腫瘤的NCr-裸鼠體重的作用。僅在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)給予CPT-11(200mg/kg)。在第0天給予CPT-11前30分鐘經(jīng)口服給予PHY906并連續(xù)給予8天、每天2次，劑量500mg/kg(各組中N＝5)。附圖13.L-OddC與PHY906對帶有結(jié)腸38的BDF-1小鼠的抗腫瘤作用。給5只雌性BDF-1小鼠(8-10周齡，平均重量約20g)經(jīng)皮下注射結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞。僅在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)注射一次劑量的L-OddC(β-L-二氧戊環(huán)-胞苷25mg/kg，q.d.X5)。在第0天且以每日劑量為基礎(chǔ)經(jīng)口服給予PHY906(1g/kg，b.i.d.)，直到本完成實驗為止(q.d.是″每日″的縮寫，它指的是每天一次；q.d.X5指的是5只小鼠中的每一只均接受每天一次的劑量；b.i.d.是″每天2次″的縮寫，它指的是每天兩次)。如材料和方法部分中所述計算腫瘤重量。附圖14.VP-16與PHY906對帶有結(jié)腸38的BDF-1小鼠的抗腫瘤作用。給5只雌性BDF-1小鼠(8-10周齡，平均重量約20g)經(jīng)皮下注射結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞。僅在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)注射一次劑量的VP-16(依托泊苷25mg/kg，q.d.X5)。在第0天且以每日劑量為基礎(chǔ)經(jīng)口服給予PHY906(1g/kg，b.i.d.)，直到本完成實驗為止。如材料和方法部分中所述計算腫瘤重量。附圖15.5-氟尿嘧啶(FU)與PHY906的抗腫瘤作用。給5只雌性BDF-1小鼠(8-10周齡，平均重量約20g)經(jīng)皮下注射結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞。在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)僅注射一次劑量的FU(25mg/kg)。在第0天僅口服給予PHY906(1g/kg，b.i.d.)，且以每日劑量為基礎(chǔ)直到本完成實驗為止。如材料和方法部分中所述計算腫瘤重量。附圖16.5-氟尿嘧啶(FU)與PHY906的抗腫瘤作用。給5只雌性BDF-1小鼠(8-10周齡，平均重量約20g)經(jīng)皮下注射結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞。僅在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)注射FU(30mg/kg，q.d.X5)。在第0天僅口服給予PHY906(1g/kg，b.i.d.)，且以每日劑量為基礎(chǔ)直到本完成實驗為止。如材料和方法部分中所述計算腫瘤重量。附圖17.CPT-11(FU)和PHY906與洛哌丁胺對帶有結(jié)腸38的BDF-1小鼠的抗腫瘤作用。給5只雌性BDF-1小鼠(8-10周齡，平均重量約20g)經(jīng)皮下注射結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞。小鼠分為不接受治療的、單獨接受PHY906的、單獨接受CPT-11的、接受CPT-11和PHY906的或單獨接受洛哌丁胺的。如附圖3中所述給予PHY906和CPT-11。僅在第0天經(jīng)腹膜內(nèi)注射一次劑量的洛哌丁胺(2mg/kg，p.o.(口服給藥)，b.i.d.)。按照材料和方法部分中所述計算腫瘤重量。附圖18A-C.CPT-11/FU/LV在血漿中的藥物動力學(xué)特性。PHY906-6是臨床批號的PHY906。SN-38是CPT-11的活性代謝物。FUR+FUMP是核苷和FU的核苷代謝物。附圖19A-C.CPT-11/FU/LV在肝臟中的藥物動力學(xué)特性。PHY906-6是臨床批號的PHY906。SN-38是CPT-11的活性代謝物。FUR+FUMP是核苷和FU的核苷代謝物。附圖20A-B.CPT-11/FU/LV在腫瘤中的藥物動力學(xué)特性。PHY906-6是臨床批號的PHY906。SN-38是CPT-11的活性代謝物。優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述癌癥化療劑通常誘發(fā)可以影響患者生命質(zhì)量并干擾治療方案的嚴(yán)重不良副作用。本發(fā)明部分基于對中草藥與標(biāo)準(zhǔn)抗癌藥聯(lián)用用于減輕癌癥化療劑副作用并改善進行化療的患者的生命質(zhì)量的發(fā)現(xiàn)。在中國已經(jīng)將由4種不同草藥組成的植物性藥材制劑PHY906用于治療各種胃腸疾病和其它疾病。本發(fā)明基于在動物模型中進行的實驗結(jié)果，該結(jié)果用于評價PHY906在緩解由癌癥化療劑在結(jié)腸直腸癌患者體內(nèi)誘發(fā)的副作用的潛在功效。本發(fā)明特別基于對PHY906減輕由CPT-11、FU、FU/LV、CPT-11/FU/LV、L-OddC、VP-16或CPT11/洛哌丁胺療法誘發(fā)的各種宿主毒性并維持且甚至強化所述化療劑的抗腫瘤活性的發(fā)現(xiàn)。更具體地說，PHY906通過強化治療劑的抗腫瘤活性和減輕不同宿主的毒性而提高了CPT-11和CPT-11/FU/LV三聯(lián)療法(triplecombination)的治療指數(shù)。這些發(fā)現(xiàn)并不限于一種特定的抗癌藥或一種特定的腫瘤模型。本發(fā)明還部分基于對可以用于與各種抗癌藥聯(lián)用以降低限制劑量的毒性和提高所述抗癌藥功效的方案的發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)對用于人癌癥治療手段的醫(yī)療設(shè)備而言是一個極其重要的補充。I.定義除非另有說明，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬的本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解相同的含義。盡管在實施或檢測本發(fā)明的過程中使用與本文所述相似或等同的任意方法和材料，但是描述的是優(yōu)選的方法和材料。本文所用的″癌癥化療″或″癌癥化療劑″指的是用于治療腫瘤疾病或癌癥的化療劑。本文所用的″化療″指的是通過化學(xué)物質(zhì)或藥物治療疾病的治療方法。本文所用的術(shù)語″化療制劑″指的是包括化療劑的組合物。本文所用的術(shù)語″提取物″指的是通過使用適宜溶媒(溶劑)提取出活性成分、蒸發(fā)全部或接近全部溶劑并將殘余物的質(zhì)量或粉末調(diào)節(jié)至規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)而獲得的植物或動物藥的濃縮制品。制備半固體或糖漿狀稠度、丸藥狀或固體和干粉這三種形式的提取物(參見http//www.graylab.ac.uk/cgi-bin/omd？query＝extrat)。在一種實施方案中，提取物是各種固體和半固體劑型中所用粗藥物的濃縮形式(在第17版《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’sPharmaceuticalSciences)(Gennaro，編輯)，第84節(jié)，第1516-1517節(jié)，MackPublishingCo，Easton，PA(1985))。例如，丸藥狀(即塑性團)提取物的稠度使得它適合于丸藥團并將其制成丸劑(例如純甘草屬提取物USP)。此外，丸藥團充分適用于軟膏劑和栓劑。粉狀提取物較好地適合于諸如膠囊劑、粉劑和片劑這樣的粉狀制劑。此外，可以將糖漿狀稠度的半固體或提取物用于制備藥物制劑(《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’sPharmaceuticalSciences)，1985)。在一個相關(guān)的方面中，可以認(rèn)為提取物是通過將植物或動物原料藥物浸入或浸泡入液體(浸漬)得到制品或通過使這類原料藥物通過多孔物質(zhì)(滲濾)作為藥劑而獲得的活性組分溶液。此外，這種類型的藥劑可以是酊劑或流浸膏[sic]的形式(《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’sPharmaceuticalSciences)，1985)。在一種實施方案中，所述的提取物是酊劑形式。例如，酊劑可以包括但不限于由植物物質(zhì)或由化學(xué)物質(zhì)制備的醇或氫化醇(hydroalcoholic)溶液?？梢酝ㄟ^滲濾或浸漬來制備酊劑且一般以特定重量藥物活性的量(按克計)/100ml酊劑產(chǎn)生功效(Remington’sPharmaceuticalSciences)，1985)。例如，甜桔皮酊劑含有50g甜桔果皮/100ml酊劑。在另一種實施方案中，所述的提取物是流浸膏[sic]形式。例如，液體提取物包括但不限于包括醇作為溶劑或作為防腐劑或兩者兼而有之的植物藥的液體制劑，其中一般每ml含有1克藥物代表的藥物的治療成分?？梢酝ㄟ^作為一般方法的滲濾法來制備流浸膏(Remington’sPharmaceuticalSciences)，1985)。本文所用的術(shù)語″血液活性″指的是與血液和造血器官相關(guān)的活性。從技術(shù)上講，術(shù)語″草藥″指的是小的非木本(即帶有新鮮莖的)的一年生或多年生含種子的植物，其中所有暴露在空氣中的部位均在各生長季節(jié)結(jié)束時死亡。草藥有其醫(yī)療、可口或芳香質(zhì)量的價值。當(dāng)一般使用該術(shù)語或本文使用該術(shù)語時，″草藥″指的是具有食品添加劑、醫(yī)療、藥物、治療或延長生命應(yīng)用的任意植物或植物部位。因此，本文所用的草藥并不限于草藥的植物學(xué)定義，而是用于這類目的的任意植物性藥材、植物或植物部位，包括Metaphyta界中的任意植物種類或亞種的任意植物或植物部位，包括草、灌木、半灌木和樹。草藥組合物中所用的植物部位包括但不限于種子、葉、莖、椏枝、枝條、芽、花、球莖、谷粒、塊莖、根莖、長匐枝、根、果實、球果、漿果、形成層和樹皮。本文所用的″草藥組合物或制劑″指的是包括草藥、草藥植物、草藥植物部位和/或草藥提取物的任意組合物或制劑。因此，本文所用的草藥組合物或制劑包括含有草藥食品添加劑、草藥和藥用食物的草藥制劑。草藥組合物的實例包括但不限于下列成分單一植物種的完整植物或植物部位；多植物種的完整植物或植物部位；來源于單一植物種的多種成分；來源于多種植物種的多種成分；草藥提取物；或這些不同成分的任意組合。本發(fā)明還關(guān)注包括來源于單一或多植物種的一種或多種化學(xué)物質(zhì)的草藥組合物。就不同草藥組合物的完全綜述而言，例如參見KeeChangHuang，《中草藥藥理學(xué)》(ThePharmacologyofChineseHerbs)，CRCPress(1993)，將該文獻的全部內(nèi)容引入本文。本文所用的術(shù)語″免疫活性″指的是與免疫系統(tǒng)、免疫性、誘發(fā)的敏感性和過敏反應(yīng)相關(guān)的活性。本文所用的術(shù)語″死亡率″指的是群體或特定數(shù)量群體中死亡的比例，其中將死亡率定義為死亡比例或總死亡數(shù)量與總?cè)巳褐?。例如，局部缺血性中風(fēng)癥狀發(fā)作后30天的死亡率可以在約13.3％(例如用組織型纖溶酶原激活物治療后，參見Albers等，JAMA(2000)283(9)1145-1150)-大于約65％(例如出血性中風(fēng)，參見Mahaffey等，《美國心臟雜志》(AmHeartJ)(1999)138(3Pt1)493-499)之間改變。本文所用的術(shù)語″生命質(zhì)量(QOL)″指的是動物、尤其是哺乳動物、更具體地說是人的一般健康?？梢曰谌我庖环N參數(shù)、兩個或多個參數(shù)的一組或一般總體評價或評分來評價個體的QOL。用于評價QOL的有用指標(biāo)的實例包括但不限于那些與睡眠行為、進食行為、飲用行為、機敏性、可動性、皮膚色澤、視覺、毛發(fā)保留/損耗/生長、肌肉色澤、肌肉質(zhì)量、力量、體重、靜脈竇健康、炎癥存在或不存在或程度、不適感、完成特定工作的能力、焦慮程度、反應(yīng)時間、集中能力、記憶保留、語言能力、聲音感覺、頭痛存在或不存在或程度、肌肉痙攣、神經(jīng)損害、味覺、觸覺、嗅覺、機會致病性疾病的存在或不存在和寄生蟲存在或不存在相關(guān)的指標(biāo)。本文所用的術(shù)語″方案″指的是治療程序。本文所用的術(shù)語″治療指數(shù)″指的是產(chǎn)生所需療效時藥物選擇性如何。治療指數(shù)是LD50-ED50之比。半數(shù)有效量ED50是在50％人群中產(chǎn)生特定療效所需的藥物劑量。LD50是在實驗動物中測定的半數(shù)致死量。II.具體實施方案A.化療一般來說，化療指的是使用以一定方式對感染性生物體或腫瘤起作用的化學(xué)活性劑治療疾病、尤其是腫瘤、寄生蟲感染和微生物疾病的方法。1.癌癥化療介紹化療一直是用于治療癌癥患者的最有效方式之一。盡管十分有效，但是也眾所周知化療劑可有害地破壞患者的生命質(zhì)量。某些通常觀察到的副作用包括骨髓抑制和免疫抑制、腹瀉、外周神經(jīng)病、惡心和嘔吐、發(fā)熱、肝臟機能障礙和心臟毒性等(《臨床醫(yī)師工作參見書》(″PhysiciansDeskReference″)(1999)MedicalEconomicsCompany)。在許多情況中，這些不良副作用阻止了患者接受遞增劑量或其它治療過程，由此限制了這些活性劑的功效。減輕這些副作用中的某些或全部而不損害化療劑的抗癌活性不僅可以改善癌癥患者的生命質(zhì)量(QOL)、而且允許使用更具挑戰(zhàn)性的治療方案，從而產(chǎn)生可能改善的臨床成功。目前最具支持性的療法應(yīng)用諸如止吐藥、抗粘膜炎藥和集落生長因子這樣的單一活性劑，它們以單一的副作用為靶、但不會對應(yīng)與癌癥化療相關(guān)的廣泛副作用(BleibergH和CvitkovicE.，《歐洲癌癥雜志》(EurJCancer)32A(Suppl3)S18-S23(1996)WierdaD.和MatamorosM.，《毒理學(xué)與應(yīng)用藥理學(xué)》(Toxicol&AppliedPharmacol)7525-34(1984)；GoldberR.M.和ErlichmanC.，《腫瘤學(xué)》(Oncology)1259-63(1988))。用于治療癌癥的藥物包括更常用的天然產(chǎn)物，諸如紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL)；半合成藥物，諸如依托泊苷(etoposide)；和許多較新的不同活性劑，諸如白細(xì)胞介素-2和全反式視黃酸(all-trans-retinoicacid)。就用于治療腫瘤疾病的化療劑的綜合目錄而言，例如參見Calabresi和Chabner(1996)的1227-1229頁表X-1.表2中提供了與通常給予的癌癥化療相關(guān)的主要副作用。表2.癌癥化療的主要副作用5-氟尿嘧啶氟嘧啶類似物，5-氟尿嘧啶(5-FU或FU)表現(xiàn)出廣譜臨床活性。它是在治療結(jié)腸直腸癌中的佐劑和已經(jīng)晚期疾病情況以及在其它GI惡性腫瘤方面中最具活性的藥劑之一(Pinedo和Peters，1988)。此外，該活性劑對乳腺癌和頭頸癌具有活性。結(jié)腸直腸癌療法的近期發(fā)展已經(jīng)應(yīng)用了生化調(diào)節(jié)方法來選擇性地激活特定的嘧啶代謝途徑。還原的葉酸鹽，亞葉酸(LV)是有效的生化調(diào)節(jié)劑且已經(jīng)與FU一起用于臨床治療(Peters和VanGroeningen，1991；Joulia，等，1999)。已經(jīng)證實添加LV形式的外源性葉酸鹽可提高在臨床試驗中對FU的響應(yīng)(Calabresi和Chabner，1250頁，1996)。LV相互作用的有意義的機制在于胸苷酸合酶抑制增加。FU在疾病發(fā)展患者中的反應(yīng)率(responserate)由10％-12％(單獨FU治療)改善至20％-30％(FU/LV治療)。就包括FU在內(nèi)的氟嘧啶類似物的治療應(yīng)用的具體描述而言，例如參見Chabner等，1996。CPT-11伊立替康(Irinotecan)(CPT-11)是一種抑制復(fù)制細(xì)胞中拓?fù)洚悩?gòu)酶I的半合成喜樹堿類似物。它在用一線FU/LV治療失敗的癌癥患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性(Bleiberg，1999；Stucky-Marshall，1999)。盡管FDA將CPT-11批準(zhǔn)為患晚期結(jié)腸直腸癌患者的二線療法，但是所觀察到的反應(yīng)率大約僅為10％-15％。與該藥劑相關(guān)的主要副作用包括白細(xì)胞減少、貧血、惡心/嘔吐、食欲缺乏和腹瀉。因此，需要開發(fā)一種可以提高CPT-11抗腫瘤活性的功效和/或緩解與CPT-11治療相關(guān)的某些毒副作用的調(diào)節(jié)劑，使得癌癥患者的總體生命質(zhì)量和行為狀態(tài)得到改善。CPT-11/FU和CPT-11/FU/LV的聯(lián)用據(jù)報導(dǎo)結(jié)腸直腸癌是北美地區(qū)死于癌癥的第二位主導(dǎo)原因。目前FDA批準(zhǔn)用于治療結(jié)腸直腸癌的兩種藥物是伊立替康(CPT-11，Camptosar)和5-氟尿嘧啶(FU)。FU是一種抗代謝藥物，它抑制合成DNA所需的胸苷酸合成酶。通常將FU與增加FU對胸苷酸合成酶親合性的還原的葉酸鹽LV一起給藥。目前將這種療法用作轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一線療法(MurakamiK，Sakukawa，R，Sano，M，等，《臨床癌癥研究》(ClinCancerRes.)52304-2310(1999)；vanderWiltC.L，vanGroeningen，C.J，PinedoH.M，等，《癌癥研究與臨床腫瘤學(xué)雜志》(J.CancerRes.Clin.Oncol.)123595-601(1997))。CPT-11是涉及DNA在復(fù)制過程中解旋的核酶，拓?fù)洚悩?gòu)酶I的有效抑制劑。已經(jīng)證實了CPT-11作為使用FU失敗后二線療法的對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的抗腫瘤活性(Kase，Y，Hayakawa，T，Togashi，Y，等，《日本藥理學(xué)雜志》(JpnJPharmacol)，75399-405(1997)；ArakiE，IshikawaM，IigoM，等，《日本癌癥研究雜志》(JpnJCancerRes)84697-702(1993)；BisseryMC，VrignaudP，LavelleF，等，《抗癌藥物》(Anti-CancerDrugs)7437-460(1996)；SaltzL.B，CoxJ.V，BlankeC，等，《新英格蘭藥物雜志》(New.Eng.J.Med.)343905-914(2000))。近來FDA批準(zhǔn)了將CPT-11/FU/LV用作晚期結(jié)腸直腸癌的一線療法的三聯(lián)療法。令人遺憾的是已經(jīng)在使用該聯(lián)合療法治療的患者中將嚴(yán)重的腹瀉鑒定為限制劑量的毒性之一(SaltzL.B，CoxJ.V，BlankeC，等，《新英格蘭藥物雜志》(New.Eng.J.Med.)343905-914(2000)；MurakamiK，Sakukawa，R，Sano，M，等，《臨床癌癥研究》(ClinCancerRes.)52304-2310(1999)；vanderWiltC.L，vanGroeningen，C.J，PinedoH.M，等，《癌癥研究與臨床腫瘤學(xué)雜志》(J.CancerRes.Clin.Oncol.)，123595-601(1997)。VP-16(依托泊苷)也稱作依托泊苷的VP-16表現(xiàn)出對小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、淋巴瘤和白血病(O’Dwyer，P.，等，“依托泊苷(VP-16-213)-活性抗癌藥的最新情況”(CurrentStatusofanActiveAnti-cancerDrug)，《新英格蘭藥物雜志》(New.Eng.J.Med.)312692-700(1985))和包括在霍金奇病、乳頭瘤病毒和彌漫性組織細(xì)胞淋巴瘤中觀察到的腫瘤的顯著臨床活性。認(rèn)為依托泊苷通過使酶-DNA復(fù)合物保持穩(wěn)定而阻斷了DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的催化活性，在所述的復(fù)合物中DNA裂解并與所述酶共價連接。參見Chen，G.L.，Yang，L.，RoweT.C.，Halligan，B.D.，Tewey，K.，和Liu，L.，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，25913560(1984)；Ross，W.，Rowe，T.，Glisson，B.，Yalowich，J.，和Liu，L.，《癌癥研究》(CancerRes.)，445857(1984)；Rowe，T.，Kuppfer，G.，和Ross，W.，《生物化學(xué)與藥理學(xué)》(Biochem.Pharmacol.)，342483(1985)，特別將全部這些文獻引入本文作為參考。根據(jù)
背景技術(shù)：
：中所述，拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制DNA拓?fù)鋵W(xué)狀態(tài)的酶。II型拓?fù)洚悩?gòu)酶催化DNA鏈通過DNA中短暫的雙鏈斷裂處。產(chǎn)生的DNA連接數(shù)量的改變使得這些酶介導(dǎo)DNA的互變，諸如超螺旋和超螺旋松弛、鏈狀排列和脫鏈狀排列、打結(jié)和不打結(jié)。參見Wang，J.C.，《生物化學(xué)年鑒綜述》(Annu.Rev.Biochem.)，54665(1985)；以及Maxwell，A.，和Gellert，M.，《高級蛋白質(zhì)化學(xué)》(Adv.ProteinChem.)，3869(1986)，特別將這些文獻引入本文作為參考。已經(jīng)證實II型拓?fù)洚悩?gòu)酶涉及存活細(xì)胞加工的數(shù)量，包括DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄以及染色體分離。因此，這些酶是包括依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)在內(nèi)的抗癌藥物廣泛作用的關(guān)鍵靶物。導(dǎo)致細(xì)胞死亡的關(guān)鍵步驟可能是這些藥物如上所述阻斷DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的催化活性的可能性。β-L-二氧戊環(huán)-胞苷(OddC)β-L-二氧戊環(huán)-胞苷[(-)-OddC]是具有證實有抗癌活性的非天然L構(gòu)象的第一種核苷類似物(Grove等，《癌癥研究》(CancerRes)(1996)56(18)4187-4191)。已經(jīng)證實該化合物在人前列腺和肝細(xì)胞異種移植腫瘤模型中具有有效的抗腫瘤活性(Grove等，《癌癥研究》(CancerRes)(1995)553008-3011)。此外，已經(jīng)證實OddC在體外對人角質(zhì)細(xì)胞過度增殖具有有效的活性(Schwartz等，《皮膚藥理學(xué)與皮膚應(yīng)用生理學(xué)》(SkinPharmacolApplSkinPhysiol)(1998)11(4-5)207-213)。該化合物通過經(jīng)平衡敏感性和平衡不敏感性核苷轉(zhuǎn)運系統(tǒng)快速易位入細(xì)胞而起作用，其中它被結(jié)合入細(xì)胞的DNA。DNA結(jié)合導(dǎo)致DNA降解成大片段而沒有產(chǎn)生核小體間梯化。生命質(zhì)量(QOL)癌癥療法成功的標(biāo)準(zhǔn)評價措施包括但不限于腫瘤塊和類型以及腫瘤擴散速度和量(評價腫瘤的局部和遠端)?；燁I(lǐng)域的技術(shù)人員還可以確定特定的治療方法是否可以提高患者的生命預(yù)期和生命質(zhì)量(甚至對那些對常用的治療方法沒有反應(yīng)的患者而言也是如此)。例如，可以通過幾種標(biāo)準(zhǔn)來確定對胃腸疾病的有效治療，這些標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于腸炎評分(基于對諸如腹痛、痛性痙攣、糞便中的愈創(chuàng)木脂和腹瀉這樣的臨床癥狀的綜合評分)以及諸如所使用的化療劑量百分比、住院天數(shù)、輸血、靜脈輸液療法、抗運動劑(antimotilityagent)和飲食能力這樣的相關(guān)終點。作為對治療作用的反應(yīng)，患者的自覺癥狀并非始終符合醫(yī)生進行的試驗結(jié)果。例如，甚至在獲得不利測試結(jié)果的情況中，當(dāng)尿失禁和排泄的發(fā)生減少時，患者認(rèn)為治療已經(jīng)起作用，結(jié)果是生命質(zhì)量(QOL)得到改善。在化療過程中，諸如脫發(fā)、體重下降、食欲減退、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐等這樣的患者的生命中的負(fù)面副作用可能會持續(xù)且對可能對患者而言從身體上和精神上均是無法忍受的日夜緩慢折磨。因此，本發(fā)明的有效治療方法指的是不僅涉及從疼痛或腫瘤生長減少中部分或完全緩解、而且涉及一般與治療相關(guān)的副作用減少或消除的緩解，其中總體結(jié)果是生命質(zhì)量得到提高。可以進入基線評價作為治療方案的組成部分，由此確定了各種標(biāo)準(zhǔn)且這些標(biāo)準(zhǔn)與QOL相關(guān)。此外，患者可以報告有關(guān)諸如感覺″相當(dāng)″或經(jīng)受″中度″疼痛這樣的患者每日情況。然后在治療過程中和之后使用這些措施以便評價患者是否感覺生命質(zhì)量已經(jīng)得到改善。2.寄生蟲感染的化療寄生性原生動物在人和動物體內(nèi)導(dǎo)致各種感染且由寄生性原生動物導(dǎo)致的許多疾病對宿主的生命產(chǎn)生威脅。例如，盡管國際上作了巨大努力來根除瘧疾這種疾病，但是瘧疾仍然對人體健康有明顯的威脅；諸如由克氏錐蟲導(dǎo)致的恰加斯病和由布氏錐蟲導(dǎo)致的非洲睡眠病這樣的錐蟲病在非洲和南美中并不罕見；而由卡氏肺囊蟲、鼠弓形體、隱孢子蟲屬種類導(dǎo)致的無免疫應(yīng)答宿主體內(nèi)的機遇性感染在發(fā)達國家中正在逐步變得顯著。在諸如恰加斯病這樣的某些寄生蟲疾病中，沒有令人滿意的治療方法；在其它疾病中，可能產(chǎn)生寄生蟲的耐藥株。因此，存在對鑒定新型和有效抗寄生蟲藥物的持續(xù)需求。然而，就大部分情況而言，抗寄生蟲藥物的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)成為通過對抗一組寄生蟲的天然產(chǎn)物和合成化合物的生物篩選的隨機和費時過程。盡管在疫苗開發(fā)中有令人鼓舞的進展，但是化療仍然是單一最有效、有效率和低廉的控制大多數(shù)寄生蟲感染的方式(Tracy和Webster，“寄生蟲感染的化療”(ChemotherapyofParasiticInfections)，在Goodman&Gilman的《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)，第9版第955-985頁，1996)。目前可得到的藥物在治療由吸蟲和腸寄生蟲導(dǎo)致的人體感染方面特別有效。但是迫切需要新型或更好的藥物來抵抗諸如囊尾蚴病、絲蟲病、利什曼病、旋毛蟲病和錐蟲病這類的全身感染并阻止特別由瘧疾和其它原生動物寄生蟲表現(xiàn)出的耐藥性的發(fā)展。原生動物寄生蟲對藥物產(chǎn)生耐藥性遠易于蠕蟲對藥物產(chǎn)生耐藥性，這一結(jié)果與其在宿主體內(nèi)更易迅速增殖的情況一致?？辜纳x藥物在患者體內(nèi)應(yīng)安全而有效是必不可少的?？辜纳x藥物的治療功效是復(fù)雜的且取決于宿主、寄生蟲和環(huán)境因素。因此，最佳藥物和最佳劑量方案通常通過試驗和誤差來決定而非來自對患地方病感染的患者進行的細(xì)致的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究。為了進行適當(dāng)評價，僅應(yīng)在適當(dāng)?shù)牧餍胁W(xué)研究公開了對感染疾病的年齡特異性流行性和強度的傳播和相關(guān)性模式之后制定基于人群的化療方案。為了得到最佳結(jié)果，應(yīng)將化療與其它適合于特定感染、環(huán)境和宿主人群的公眾健康措施聯(lián)用。用于腫塊化療的理想的活性劑具有對感染性寄生蟲所有發(fā)育階段的廣譜活性。它在僅每天服用一次的高治療劑量下也應(yīng)是安全的；它在應(yīng)用條件下保持化學(xué)穩(wěn)定性；它作為耐藥性的誘導(dǎo)物是有效的；且它是低廉的。目前幾乎沒有可得到的抗寄生蟲藥物可滿足這些標(biāo)準(zhǔn)。對無性生殖紅細(xì)胞瘧疾寄生蟲有效的化療劑包括氯喹、奎寧、甲氟喹和鹵泛群。其它諸如乙胺嘧啶、磺胺類、砜類和四環(huán)素類這樣的藥物作用緩慢且療效低于上述活性劑，而由此通常將它們與其它化療劑聯(lián)用。諸如阿托伐醌、氯喹、糠酸二氯尼特、依氟烏氨酸、依米丁和去氫依米丁、8-羥基喹啉類、關(guān)拉胂醇、甲硝唑、硝呋替莫、噴他脒、米帕林、銻酰葡糖酸鈉和舒拉明這樣的活性劑可有效地治療寄生蟲感染，包括錐蟲病、利什曼病、阿米巴病、甲第蟲病和毛滴蟲病。最終通常用諸如苯并咪唑、乙胺嗪、伊維菌素、美曲膦酯、氯硝柳胺、奧沙尼喹、哌嗪、吡喹酮和撲酸噻嘧啶這樣的驅(qū)腸蟲藥治療帶有寄生蟲蠕蟲、蠕蟲病的感染。就對寄生蟲感染化療的綜述而言，參見Tracy和Webster，文獻同上。3.微生物疾病的化療在1936年，由Colebrook和Kenny以及Buttle和合作者所報導(dǎo)的使用磺胺在產(chǎn)后膿毒病和腦膜炎球菌感染中的有利臨床結(jié)果使醫(yī)學(xué)領(lǐng)域人員意識到了抗菌化療的新領(lǐng)域。在1941年，青霉素大量生產(chǎn)且首次用于有限的臨床試驗。目前全部住院患者中的至少30％接受使用抗生素的一個或多個療程且已經(jīng)治愈了數(shù)以百萬計可能導(dǎo)致死亡的感染?？股厥怯筛鞣N微生物(細(xì)菌、真菌和放線菌)產(chǎn)生的物質(zhì)，它們可抑制其它微生物的生長且最終可以消滅它們。然而，通常將該術(shù)語擴展至包括合成的細(xì)菌活性劑，諸如磺胺類和喹諾酮類，它們并非微生物的產(chǎn)物。抗生素在物理、化學(xué)和藥理學(xué)特性、抗菌譜以及作用機理方面是不同的?；诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和指出的作用機理的抗菌劑的最常用分類如下(1)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的活性劑；例如在結(jié)構(gòu)上相似的青霉素類和頭孢菌素類(cephalospoins)和諸如環(huán)絲氨酸、萬古霉素、桿菌肽這樣不相似的活性劑以及諸如咪康唑、酮康唑和克霉唑這樣的咪唑類抗真菌藥；(2)直接對微生物細(xì)胞膜起作用的活性劑，從而影響滲透性并導(dǎo)致胞內(nèi)化合物泄漏；它們包括洗滌劑、多粘菌素和多粘菌素E甲磺酸以及與細(xì)胞壁的固醇類結(jié)合的多烯類抗真菌藥；(3)影響30S或50S核糖體亞基功能而導(dǎo)致對蛋白質(zhì)合成的可逆抑制的活性劑；這些制菌藥物包括氯霉素、四環(huán)素類、紅霉素和克林霉素；(4)與30S核糖體亞基結(jié)合并改變最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)合成的活性劑；它們包括氨基糖苷類；(5)影響核酸代謝的活性劑，諸如抑制DNA-依賴性RNA聚合酶的利福霉素(例如利福平)和抑制回旋酶的喹諾酮類；(6)阻斷對微生物而言必不可少的特異性代謝步驟的抗代謝物，包括甲氧芐啶和磺胺類；(7)抑制對DNA合成而言必不可少的病毒酶、從而使病毒復(fù)制終止的核酸類似物，諸如齊多夫定、更昔洛韋、阿糖腺苷和阿昔洛韋。(參見，Chambers和Sande，“第IX節(jié)-微生物疾病化療抗菌劑”(SectionIXChemotherapyofMicrobialDiseasesAntimicrobialAgents)，在Goodman&Gilman的《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)，第9版，第1029頁，1996。)抗生素在治療感染方面是否有效取決于幾種因素。為了使抗生素有效，必須使抗生素在感染部位的濃度足以便抑制細(xì)菌生長。然而，藥物的濃度必須保持在對人體細(xì)胞具有毒性的濃度以下。如果抑制或殺滅微生物所需的抗生素濃度大于可以獲得安全性的濃度，那么認(rèn)為微生物對該抗生素具有抗性。細(xì)菌可以對抗菌劑產(chǎn)生耐藥性，這是因為該活性劑不能達到其靶物、該活性劑失活或所述靶物改變。某些細(xì)菌產(chǎn)生保留在細(xì)胞表面上或細(xì)胞表面內(nèi)的酶并使藥物失活。其它細(xì)菌具有防止藥物進入的不透性細(xì)胞膜。某些細(xì)菌缺乏由親水劑藥劑用以跨過細(xì)菌外膜的孔蛋白構(gòu)成的水通道，而其它細(xì)菌缺乏使藥物進入細(xì)菌細(xì)胞所需的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)?？股乜剐圆≡w的出現(xiàn)導(dǎo)致對治療抗微生物疾病的新型藥物和新型方法存在持久增加的需求。B.抗病毒療法1.病毒和病毒性疾病病毒是不能由其自身再生的微生物。然而，在感染宿主細(xì)胞時，病毒利用宿主細(xì)胞的代謝機質(zhì)產(chǎn)生多種病毒物質(zhì)。病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的感染和復(fù)制一般導(dǎo)致疾病，無論該宿主是動物還是植物。由病毒感染導(dǎo)致的人體疾病例如包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和肝炎。對該領(lǐng)域的一般性討論列在《基礎(chǔ)病毒學(xué)》(FundamentalVirology)第2版中(編輯B.N.Fields，D.M.Knipe，R.M.Chanock，M.S.Hirsh，J.L.Melnick，T.P.Monath，和B.Roizman，RavenPress，Ltd.，NewYork，N.Y.1991)。下面討論幾種病毒和它們導(dǎo)致的疾病的實例。逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒包括主要感染脊椎動物的病毒大家族。包括誘發(fā)某些腫瘤在內(nèi)的許多疾病與逆轉(zhuǎn)錄病毒感染有關(guān)(參見文獻同上的《基礎(chǔ)病毒學(xué)》(FundamentalVirology)第645-708頁)。逆轉(zhuǎn)錄病毒含有通過DNA中間體復(fù)制的RNA基因組。在逆轉(zhuǎn)錄病毒生命周期早期，RNA基因組通過病毒編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)被拷貝到DNA。該酶可以使用RNA和DNA作模板，從而由感染性RNA基因組產(chǎn)生第一鏈DNA(負(fù)鏈)和將第一鏈DNA用作模板產(chǎn)生DNA的互補第二鏈(正鏈)。為了合成這些DNA鏈，RT應(yīng)用稱作脫氧核苷三磷酸(dNTP)的細(xì)胞底物。可以將人逆轉(zhuǎn)錄病毒分類成白血病病毒(HTLV型病毒)和免疫缺陷病毒(HIV型病毒)。HTLV感染可以導(dǎo)致一種形式的白血病。HIV感染導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。存在兩種相關(guān)的人免疫缺陷病毒HIV-1和HIV-2。HIV-1的毒力超過HIV-2。HTLV和HIV均感染外周血液淋巴細(xì)胞(PBL)。其它動物逆轉(zhuǎn)錄病毒包括貓白血病毒(FeLV)和慢病毒屬。有毒力的FeLV感染一般導(dǎo)致貓致死性再生障礙性貧血。慢病毒屬導(dǎo)致各種神經(jīng)和免疫疾病，諸如綿羊的綿羊脫髓鞘性腦白質(zhì)炎和馬的感染性貧血。感染人、動物和植物的幾種其它病毒也依賴于復(fù)制用的逆轉(zhuǎn)錄酶。它們包括諸如已知在幾個種類中存在的白血病病毒這樣的逆轉(zhuǎn)錄病毒、包括人體內(nèi)的HTLV-1以及逆轉(zhuǎn)錄酶依賴性DNA病毒、諸如花椰菜花葉病毒(一種植物病毒)。病毒性肝炎肝炎是人體肝臟的疾病。它以肝臟發(fā)炎的形式出現(xiàn)且通常由病毒感染導(dǎo)致且有時因毒性劑所導(dǎo)致。肝炎可以發(fā)展成肝硬化、肝癌且最終導(dǎo)致死亡。已知諸如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒和己型肝炎病毒這樣的幾種病毒可導(dǎo)致不同類型的病毒性肝炎。在它們中，HBV和HCV最為嚴(yán)重。乙型肝炎由DNA病毒導(dǎo)致。它具有50-160天的長潛伏期。它通常通過注射感染的血液或血液衍生物或通過使用污染的針頭、刺血針或其它器械而傳播。乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致肝臟廣泛損傷。此外，慢性乙型肝炎感染與隨后發(fā)展成屬于死亡主要原因的肝細(xì)胞癌相關(guān)。丙型肝炎由RNA病毒導(dǎo)致。潛伏期為6-8周且約75％的感染率為無癥狀并產(chǎn)生慢性持久性感染。由很高的百分比發(fā)展成可導(dǎo)致肝硬化和可能的肝細(xì)胞癌的慢性肝病。丙型肝炎難以治療且據(jù)估計全世界有5億人感染它(約為感染HIV的15倍)。皰疹病毒分離自人體的皰疹病毒包括但不限于單純皰疹1型病毒(″HSV-1″)、單純皰疹2型病毒(″HSV-2″)、人巨細(xì)胞病毒(″HCMV″)、水痘-帶狀皰疹病毒(″VZV″)、EB病毒(″EBV″)、人6型皰疹病毒(″HHV6″)、單純皰疹7型病毒(″HSV-7″)、單純皰疹8型病毒(″HSV-8″)。還從馬、牛、豬(假狂犬病病毒(″PSV″)和豬巨細(xì)胞病毒)、雞(感染中性喉氣管炎)、黑猩猩、鳥類(馬立克氏病1型和2型皰疹病毒)、火雞和魚(參見″皰疹病毒科簡介″(“HerpesviridaeABriefIntroduction”)-《病毒學(xué)》(Virology)，第2版，由B.N.Fields編輯，第64節(jié)，1787(1990))中分離了皰疹病毒。單純皰疹病毒(″HSV″)感染一般是復(fù)發(fā)性病毒感染，其特征在于在炎癥輕度增加的基礎(chǔ)上充滿澄清液體的單一或多簇小泡在皮膚或粘膜上出現(xiàn)。單純皰疹病毒是一種相對較大的病毒。HSV-2通常產(chǎn)生唇單純性皰疹。HSV-2是通?？墒股称鲹p害恢復(fù)的病毒，盡管不始終是這樣。一般來說，HSV-2通過性交傳播。由水痘-帶狀皰疹病毒(人3型皰疹病毒)導(dǎo)致的疾病包括水痘(水痘)和帶狀皰疹(帶狀皰疹)。巨細(xì)胞病毒(人5型皰疹病毒)導(dǎo)致嬰兒體內(nèi)的巨細(xì)胞包含體疾病。EB病毒(人4型皰疹病毒)是傳染性單核細(xì)胞增多的病原體且與伯基特淋巴瘤和鼻咽癌有關(guān)?？梢詫θ嗽斐呻y題的動物皰疹病毒包括B病毒(OldWorld猴子的皰疹病毒)和絨猴皰疹病毒(NewWorld猴子的皰疹病毒)。2.抗病毒劑抗病毒劑包括從諸如治療生殖器皰疹的阿昔洛韋(ACV)這樣的藥物到例如齊多夫定(AZT)和雙脫氧肌苷(DDI)這樣治療AIDS的藥物。下面討論幾種抗病毒劑的實例。在許多年中，研究開發(fā)了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物來治療AIDS?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物例如包括Abacavir(ABC)、Adefovir(ADV)、Amprenavir(APV)、齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddI)、扎西他濱(ddC)、Stavudine(d4T)、Efavirenz(EFV)、拉米夫定(3TC)、沙奎那韋(SQV)、Indinavir(IDV)、Ritonavir(RTV)、Delavirdine(DLV)、Nelfinavir(NFV)、奈韋拉平(NVP)。然而，用抗病毒藥物治療AIDS的嘗試沒有滿足成功所需的程度。盡管某些抗病毒藥物的功效較高，但是最初體外/體內(nèi)測試的特征在于耐這些藥物的HIV-1變體迅速產(chǎn)生。另外，使用抗病毒藥物存在潛在的毒性。存在對治療AIDS有效而安全方式的需求。已經(jīng)證實沒有局部或全身化療劑對治療帶狀皰疹病毒有效，但可能不包括在表淺皰疹性角膜炎中使用的局部用碘苷(IDU)。對該化合物在皮膚皰疹中作用的報導(dǎo)是不一致的。已經(jīng)用于治療HSV的其它藥物包括三氟胸苷、阿糖胸苷(阿糖胸苷，ara-A)、阿昔洛韋且其它病毒DNA合成抑制劑可能對皰疹性角膜炎有效。這些藥物抑制帝狀皰疹病毒的復(fù)制且可以抑制臨床表現(xiàn)。然而，帶狀皰疹病毒仍然隱藏在感覺神經(jīng)節(jié)中且復(fù)發(fā)的比例在藥物治療和未治療個體中相似。此外，已經(jīng)出現(xiàn)了某些耐藥性皰疹病毒菌株。因此，還存在對開發(fā)治療與單純皰疹病毒相關(guān)疾病的更為有效方式的需求。乙型肝炎病毒(HBV)感染的最新預(yù)防方法是安全而有效的接種乙型肝炎疫苗。然而，接種疫苗對那些已經(jīng)感染的個體(即攜帶者和患者)無效。許多藥物已經(jīng)用于治療慢性乙型肝炎且無一被證明是有效的，但不包括干擾素。對丙型肝炎而言目前沒有可獲得的有效免疫方法且丙型肝炎僅可以通過諸如改善衛(wèi)生保健和衛(wèi)生條件并阻斷傳播途徑這樣其它預(yù)防措施來控制。目前，唯一可接受的對慢性丙型肝炎的治療手段是需要至少6個月治療期限的干擾素療法和/或可以在感染細(xì)胞中抑制病毒復(fù)制并改善某些人肝功的三氮唑核苷療法。然而，用干擾素、用或不用三氮唑核苷治療具有有限的長期功效，且反應(yīng)率約為25％。C.PHY906介紹PHY906是一種由4味各自選自4種草藥屬之一的草藥組成的傳統(tǒng)中藥制劑。所述的4種草藥屬通常稱作黃芩屬(有時稱作Scute)、甘草、芍藥和棗屬的果實(表3)。因此，一種植物種類選自表3中提供的4種植物屬中每一種以便生產(chǎn)本發(fā)明的所需草藥組合物。盡管將所列植物種類的特定組合列為優(yōu)選PHY906配方的實例，但是本發(fā)明的組合物和方法包括4種植物種類的任意組合，其中植物種類選自表3中4組中的每一種。本發(fā)明包括這類草藥的任意這類組合，所述的草藥具有本文所述的PHY906產(chǎn)生的生物活性或所需作用中的至少一種。表3.可以用于制備PHY906的4屬特定種類的實例這種草藥配方已經(jīng)在亞洲長期使用以治療諸如心臟擴張、腹部痙攣、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、干嘔、口渴和粘樣糞便這樣的各種疾病(HaniOka和TakiNo，1998)。將優(yōu)選的PHY906配方列在表4中。表4.TCM配方PHY906的草藥組分另一種PHY906配方中有黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥，其相對配比分別如下4/14∶3/14∶4/14∶3/14。盡管實例中提供了PHY906中草藥的特定比例，但是本發(fā)明的組合物和方法包括具有本文所述的所需生物活性的任意比例的4種草藥成分。目前由SunTenLaboratories，Inc.，inIrvine，CA(中國臺灣省SunTenPharmaceuticalCo.Ltd.的子公司)使用表4中提供的配方來生產(chǎn)PHY906的膠囊和顆粒藥袋。自1983年以來，這種PHY906制劑由BrionHerbsCorporation(12020BCentraliaRoad，HawaiianGarden，CA，90716)作為食品添加劑處理和銷售。生產(chǎn)提供了對可以用于生產(chǎn)PHY906的工藝的簡單綜述。首先，將適當(dāng)比例的草藥粗原料組分置于夾套反應(yīng)器中并在升高的恒溫下通過攪拌用水提取。所述的配比如根據(jù)專家配方記錄(MasterFormulaRecord)再現(xiàn)的生產(chǎn)說明(ManufacturingInstruction)中所列。然后用120目篩從所述液體中分離固體物質(zhì)。收集濾液且然后通過在減壓條件下蒸發(fā)水而濃縮。在升溫下將濃縮的液體進行噴霧干燥而得到干粉，接著將其進行處理而得到成粒的粉末。然后將這種批量的物質(zhì)配制成所需的劑型。工藝控制用于確保產(chǎn)品的均勻性和完整性。這類工藝控制包括但不限于檢查加工液體的體積、進行HPLC測定以建立用于鑒定所述原料同一性的化學(xué)指紋分析和對中間體和終產(chǎn)品的檢查。為進行的各種分析和制備和生產(chǎn)控制的每一步驟建立可接受的質(zhì)量水平(AQL)極限。將用于生產(chǎn)加工的所有成分指定為生產(chǎn)說明記錄(ProductionInstructionRecord)中特定的批號。在批量投料前復(fù)查質(zhì)量控制記錄。純化的標(biāo)記物質(zhì)用于原料以及草藥物質(zhì)的鑒定和質(zhì)量控制。表5中列出了用于制備PHY906草藥物質(zhì)的各原料的標(biāo)記物質(zhì)。表5.用于PHY906中草藥組分的標(biāo)記物質(zhì)D.藥物制劑可以通過非腸道、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮或口含途徑給予本發(fā)明的組合物。另一方面或同時，可以通過口服途徑給藥。所給予的劑量取決于接受者的年齡、健康和體重、同時進行的治療類型(如果有的話)、治療頻率和所需作用的性質(zhì)?？梢詫⒈景l(fā)明用于全身給藥的藥物配方配制成腸道、非腸道或局部給藥制劑。實際上，可以將所有這三種類型的制劑同時使用以便實現(xiàn)對活性組分的全身給藥。本發(fā)明進一步提供了含有一種或多種治療各種類型癌癥和/或調(diào)節(jié)造血活性、諸如對肺結(jié)核(T.B.)、天然殺傷細(xì)胞(NK)、單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞進行免疫調(diào)節(jié)的活性劑的組合物。盡管個體需要不同，但是測定各成分有效量的最佳范圍屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的職責(zé)范圍。除藥物活性劑外，本發(fā)明的組合物還可以含有合適的藥物上可接受的載體，它們包括有利于將所述的活性組分加工成在可以用于將藥物轉(zhuǎn)運至作用部位的制劑的賦形劑和助劑?？梢允褂美绻腆w、半固體或液體形式的PHY906的藥物制劑形式，在它們中含有PHY906最為活性組分且混有適合于外用、腸內(nèi)或非腸道應(yīng)用的有機或無機載體或賦形劑?？梢詫⑺龅幕钚越M分例如與常用的無毒性藥物上可接受的載體混合成片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、溶液、乳劑、混懸劑和適合應(yīng)用的任意其它劑型。本發(fā)明的制劑包括那些包括滑石、水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸鎂、玉米淀粉、角蛋白、膠體二氧化硅、馬鈴薯淀粉、脲在內(nèi)的載體和其它適用于生產(chǎn)固體、半固體或液體形式制劑的載體且還可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和著色劑和香料。為了制備諸如片劑或膠囊劑這樣的固體組合物，將PHY906與藥物載體(例如常用壓片組分，諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈉或樹膠)和其它藥物稀釋劑(例如水)混合成固體預(yù)配制組合物，它含有基本上均勻的PHY906混合物或其無毒性的藥物上可接受的鹽。當(dāng)預(yù)配制組合物為基本上均勻時，指的是將活性組分均勻分散在組合物中，使得可以易于將該組合物再分成諸如片劑、丸劑和膠囊劑這樣的等效單位劑型。然后將這種固體預(yù)配制組合物再分成含有有效量本發(fā)明組合物的上述類型的單位劑型，優(yōu)選膠囊劑形式。可以給含有PHY906的片劑或丸劑包衣，否則可以將它們制成可產(chǎn)生延長作用優(yōu)勢的劑型。例如，所述的片劑或丸劑可以包括內(nèi)層劑量和外層劑量成分，后者是在成品有包敷層的形式。兩種成分可以被用于阻止在胃中崩解并使內(nèi)部成分完整地通過十二指腸或延緩釋放的腸溶層分隔開?？梢詫⒏鞣N材料用于這類腸溶層或包衣層，這類材料包括許多聚合酸和聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素這樣的材料的混合物?？梢曰旌螾HY906以便口服給藥或通過注射給藥的液體劑型包括水溶液、有適當(dāng)香味的糖漿劑、水或油混懸劑和含有諸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油這樣的可食用油的有香味的乳劑以及酏劑和類似的藥物載體劑型。用于水混懸劑的合適分散劑或懸浮劑包括合成的天然樹膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。用于口服給藥的液體制劑可以采用例如溶液、糖漿劑或混懸劑這樣的劑型或可以將它們制成在使用前用水或其它合適載體再溶解的干品?？梢酝ㄟ^使用藥物上可接受添加劑的常規(guī)方式制備這類液體制劑，所述的添加劑諸如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用的脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或金合歡)；非水載體(例如杏仁油、油酯類或乙醇)；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)；和人工或天然著色劑和/或增甜劑。為進行舌下給藥，本發(fā)明的組合物可以采用以常規(guī)方式配制成的片劑或錠劑形式。還可以將PHY906配制成可通過包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注在內(nèi)的注射給藥的非腸道制劑。可以將注射用制劑制成例如安瓿或多劑量容器這樣含有添加的防腐劑的單位劑型。所述的組合物可以采用諸如含油或水載體的混懸劑、溶液或乳劑這樣的劑型且它們可以含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑這樣的配制劑。另一方面，所述的活性組分可以是在應(yīng)用前用例如無菌的不含致熱原的水這樣的合適載體再溶解的粉末形式。非腸道給藥用的合適制劑包括水溶性形式的活性化合物的溶液、例如水溶性鹽的溶液。此外，可以給予最為適宜油注射混懸劑的活性化合物的混懸劑。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，例如芝麻油；或合成的脂肪酸酯類，例如油酸乙酯或甘油三酯類。含水注射混懸劑可以含有增加該混懸劑粘度的物質(zhì)，例如包括羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。該混懸劑還可以含有或不含穩(wěn)定劑。還可以將脂質(zhì)體用于給所述活性劑包囊以便轉(zhuǎn)運至細(xì)胞。在實施本發(fā)明方法的過程中，可以單獨或以組合方式或與其它治療劑或診斷劑組合的方式使用PHY906。在某些優(yōu)選的實施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與一般按照通常醫(yī)學(xué)實踐可接受的用于癌癥化療的其它化合物共同給藥?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物在體內(nèi)、一般在諸如人、綿羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠這樣的哺乳動物體內(nèi)使用或在體外使用。用于制備給藥用組合物的實際方法和給藥所必不可少的調(diào)節(jié)手段對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知或顯而易見的且例如具體描述在《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’sPharmaceuticalSciences)第17版MackPublishingCompany，Easton，Pa.(1985)中，將該文獻引入本文最為參考。″治療指數(shù)″用于表示在將治療作用和不良作用進行比較時對藥物選擇性的定性描述。例如，如果將不良作用標(biāo)為T(就毒性而言)并將治療作用標(biāo)為E，那么將治療指數(shù)定義為TD50/ED50或在一定的其它任意響應(yīng)水平下的近似比。E.PHY906的使用方法本發(fā)明提供了PHY906與用于治療各種疾病、情況或病癥的治療劑聯(lián)用的使用方法。本發(fā)明特別提供了PHY906與用于治療各種疾病、情況或病癥的化療劑聯(lián)用的使用方法。本發(fā)明優(yōu)選提供了一種癌癥的治療方法，該方法包括對患者給予一種或多種癌癥化療劑和PHY906的步驟。本發(fā)明更優(yōu)選提供了一種結(jié)腸直腸癌的治療方法，該方法包括聯(lián)合給予CPT-11/FU/LV與PHY906的步驟。本發(fā)明關(guān)注PHY906與用于治療各種疾病、情況或病癥的抗病毒劑聯(lián)用的使用方法。本發(fā)明優(yōu)選提供了一種與病毒感染相關(guān)的疾病的治療方法，該方法包括對患者聯(lián)合給予一種或多種抗病毒劑和PHY906的步驟。本發(fā)明更優(yōu)選提供了一種AIDS的治療方法，該方法包括聯(lián)合給予一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥和PHY906的步驟。甚至更優(yōu)選所述的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥選自AZT、D4T、DDC、3TC和DDI。最優(yōu)選對患者給予三種抗病毒藥與PHY906的組合。三種抗病毒藥的優(yōu)選組合包括但不限于1)D4T、3TC和蛋白酶抑制劑；2)AZT、3TC和蛋白酶抑制劑；和3)AZT、DDI和蛋白酶抑制劑。用于治療HIV的優(yōu)選蛋白酶抑制劑包括但不限于nelfinavir、indinavir、沙奎那韋(saquinavir)和ritonavir。在本發(fā)明的一個方面中，對例如癌癥或癌細(xì)胞系和HIV細(xì)胞系這樣的細(xì)胞系給予PHY906以評價PHY906對不同細(xì)胞系的毒性。優(yōu)選所述的癌癥或癌細(xì)胞系包括但不限于KB、HepG2、T-細(xì)胞淋巴瘤(CEM)、結(jié)腸38(Colon38)和HCT116且HIV細(xì)胞系包括但不限于H9細(xì)胞和MT-2細(xì)胞。在本發(fā)明的另一個方面中，對動物聯(lián)合給予PHY906與一種或多種化療劑或抗病毒劑以便確定PHY906是否可以有效地提高所述活性劑的治療指數(shù)和進行化療或抗病毒療法的動物的生命質(zhì)量。優(yōu)選所述的動物是哺乳動物。更優(yōu)選所述的哺乳動物是人。動物可以是用于特定癌癥或病毒性疾病的動物模型。此外，動物可以具有缺陷型免疫系統(tǒng)。這類動物模型在本領(lǐng)域中是眾所周知的。已經(jīng)將天然發(fā)生免疫缺陷的小鼠用于研究免疫系統(tǒng)、癌癥和感染性疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征或AIDS。例如，裸(NU)鼠是無胸腺的，所以不能發(fā)生T細(xì)胞分化和成熟。裸鼠作為異種移植、尤其是人體腫瘤用宿主和抗癌藥的測試已經(jīng)應(yīng)用了許多年。嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷綜合征(SCID)小鼠表現(xiàn)出TCR(T細(xì)胞受體)和免疫球蛋白基因均以有缺陷的方式重排并表現(xiàn)出嚴(yán)重的免疫缺陷。beige(BG)小鼠攜帶有功能性天然殺傷細(xì)胞缺陷，而X-連接的免疫缺陷(XID)小鼠在產(chǎn)生B細(xì)胞方面存在缺陷。此外，已經(jīng)在各種品系中進行了雜交以產(chǎn)生帝有更廣泛免疫缺陷表型的品系(例如BG/NU和BG/NU/XID)。幾乎沒有或沒有自身免疫系統(tǒng)或已經(jīng)用藥物或放射處理或通過傳統(tǒng)遺傳發(fā)育或遺傳工程產(chǎn)生的其它實驗室動物具有受抑制的免疫系統(tǒng)，它是一種弱免疫系統(tǒng)或改變的免疫系統(tǒng)，或完全沒有免疫系統(tǒng)，諸如，例如可以將SCID馬和其它SCID動物以及動物的免疫系統(tǒng)破壞或失活后AIDS已經(jīng)被抑制的甚至有潛在AIDS感染的動物看作用于本發(fā)明的實驗室動物候選者(PerrymanL.E.，McGuire，T.C.，Torbeck，R.L.，和Magnuson，N.S.，《臨床免疫學(xué)與免疫病理學(xué)》(Clin.Immunol.Immunopath).，23(1)1-9，1982)。用于研究經(jīng)胎盤或產(chǎn)期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的鼠模型是公知的(Sharpe等(1987)《科學(xué)》(Science)2361671-1674；Sharpe等(1988)《美國國家科學(xué)院學(xué)報》(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA))859792-9796；Sharpe等(1989)《病毒學(xué)雜志》(J.Virol.)631049-1053)。此外，已經(jīng)確定應(yīng)用獼猴的哺乳動物模型來研究由猿猴巨細(xì)胞病毒、Venezuelan和西方馬腦炎病毒以及流行性腮腺炎病毒導(dǎo)致的非逆轉(zhuǎn)錄病毒胎兒感染的過程(London等(1986)《畸胎學(xué)》(Teratology)33323-331；London等(1977)《畸胎學(xué)》(Teratology)16285-296；London等(1982)《畸胎學(xué)》(Teratology)2571-79；London等(1979)《非感染性疾病雜志》(J.Inf.Diseases)139324-328)。猿猴免疫缺陷病毒(SIV)感染獼猴(Macacamulatta)近似地模擬了人體內(nèi)HIV-1感染。HIV-1和SIV是具有相似分子結(jié)構(gòu)的慢病毒屬病毒(Chakrabarti等(1987)《自然》(Nature)328543-547)且它們均產(chǎn)生免疫缺陷，從而導(dǎo)致機會致病菌感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害(Letvin等(1985)《科學(xué)》(Science)23071-73)。已經(jīng)報導(dǎo)了產(chǎn)生用于研究AIDS和骨髓細(xì)胞分化的動物模型，其中人淋巴細(xì)胞在將人胎兒肝、胸腺和淋巴節(jié)共植入SCID小鼠以形成SCID/nu小鼠時短暫增殖(McCune等(1988)《科學(xué)》(Science)2411632-1686)。在這些小鼠體內(nèi)的人免疫組織對人免疫缺陷病毒(HIV)感染敏感(Namikawa等(1988)《科學(xué)》(Science)2421684-1686)且近來已經(jīng)將該模型用于測試AZT在延緩AIDS病毒復(fù)制中的有效性。美國專利US6,184,436中公開了用作AIDS小動物模型的轉(zhuǎn)基因小鼠。該小鼠含有一種轉(zhuǎn)基因，它包括編碼可操作地與位于小鼠CD4基因增強子側(cè)翼的人CD4啟動子連接的HIV-1的DNA序列。該小鼠發(fā)展成了嚴(yán)重的AIDS疾病并導(dǎo)致早期死亡。在一個優(yōu)選的實施方案中，對用一種或多種化療劑或抗病毒劑與PHY906聯(lián)合應(yīng)用治療的動物評價其體重下降和存活率并與僅給予一種或多種化療劑或抗病毒劑的對照組動物進行比較。還評價了PHY906對抗腫瘤或抗病毒活性的作用以便確定PHY906的功效。特別可以將PHY906評價為抗病毒、諸如AIDS療法的調(diào)節(jié)劑?？梢允褂蒙鲜鲇糜贏IDS的任意動物模型。第一步包括通過評價動物體重下降來測定對健康動物給予的抗病毒劑或抗病毒劑組合的最大耐受劑量。第二步包括對診斷為AIDS的動物給予抗病毒劑或抗病毒劑與PHY906的聯(lián)用。估計動物的體重并與在治療過程中不接受PHY906的對照組動物進行比較。此外，通過測定紅細(xì)胞計數(shù)或血小板計數(shù)來評價PHY906與抗病毒劑或多種抗病毒劑的聯(lián)用的血液毒性。評價動物的白細(xì)胞計數(shù)來確定PHY906與抗病毒劑或多種抗病毒劑的聯(lián)用在治療AIDS動物中的有效性。將各試驗的結(jié)果與不給予PHY906的那些對照組動物進行比較。根據(jù)上述一般性討論，下列特定的實施例僅是解釋性的且不用來限定本發(fā)明的范圍。其它類型和特定的組合對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。實施例材料和方法CPT-11(伊立替康，Camptosar)購自Pharmacia&UpjohnCo(Kalamazoo，MI)。5-氟尿嘧啶(FU或FU)、亞葉酸(亞葉酸，LV)、洛哌丁胺、大腸桿菌β-萄糖醛酸糖苷酶、亞甲藍和酚酞葡糖苷酸(phenolphthaleinglucuronidate)商購自Sigma，Co.(St.Louis，MO)。在YaleUniversityCancerCenter按照標(biāo)準(zhǔn)步驟制備MEME培養(yǎng)基。RPMI1640培養(yǎng)基商購自JRHCo.。卡那霉素、胰酶制劑和錐蟲藍商購自GibcoCo.(GrandIsland，NY)。PHY906、PHY-915、PHY-14ST和PHY-15ST植物制劑由SunTenPharmaceuticalInc.(臺北，臺灣)提供。以前稱作TJ-14ST的PHY-14ST由7種草藥組成半夏(PinelliaeternataBreit.)、黃芩、黃連、甘草、大棗(Fructusziziphi)、人參(PanaxginsengC.A.Mey.)和姜(ZingiberofficinableRosc.)。預(yù)先稱作TJ-15ST的PHY-15ST由野葛、黃連、黃芩和甘草組成。PHY-915由5種草藥組成人參、姜、白術(shù)、防風(fēng)和桔組成。由干粉制備草藥提取物將含有50％(研究批號)或10％(臨床批號)淀粉賦形劑的1g的(A)PHY906干粉或(B)含有未知量賦形劑的PHY-915、PHY-14ST或PHY-15ST草藥制劑加入到10ml的80℃H2O中并在80℃下保溫30分鐘。通過離心從殘渣中分離上清液(2060g，15分鐘)并立即使用。將PHY906上清液的濃度計算為50mg/ml(來自研究批號)或90mg/ml(來自臨床批號)，以草藥粗原料的水提取物的干重為基準(zhǔn)。以粉末干重為基準(zhǔn)將其它草藥制劑的濃度看作100mg/ml。使用0.45μm無菌Acrodisc濾膜(GelmanSciences)對上清液滅菌以用于組織培養(yǎng)中的生長抑制研究。小鼠雌性BDF-1小鼠(4-6周齡)商購自CharlesRiverLaboratories(Wilmington，MA)。雄性無胸腺NCr裸鼠(4周齡)商購自TaconicFarms(Garmantown，NY)。將16g-20g重的這兩種小鼠用于本研究?？鼓[瘤研究分別將鼠結(jié)腸38(1-2×106個細(xì)胞在0.1mlPBS中)或人HepG2細(xì)胞(1-2×106個細(xì)胞在0.1mlPBS中)經(jīng)皮下分別植入BDF1或NCr無胸腺裸鼠。每天用滑動卡鉗測量腫瘤的長度和寬度。按照下列公式估算腫瘤重量(PizzornoG，WiegandR，LentzS，等，《癌癥研究》(CancerRes.)521660-1665(1992))腫瘤重量(mg)＝長(mm)×寬(mm)2/2。10-14天后，選擇帶有重150-200mg腫瘤的小鼠(5只動物/組)用于藥物研究(GuoX，Lerner-TungM，ChenHX，等，《生物化學(xué)與藥理學(xué)》(BiochemPharmacol)491111-1116(1995))。當(dāng)腫瘤大小達到體重的10％時，處死小鼠。單獨通過口服或與抗癌化療劑一起給予PHY906。評價PHY906對抗腫瘤功效的作用和所述活性劑對毒性的減輕作用。在給予選擇劑量的PHY906后30分鐘經(jīng)腹膜內(nèi)(i.p.)給予CPT-11。如下給予FU/LV聯(lián)合療法的方案(A)單獨用FU/LV治療首次劑量的LV(50mg/kg，i.p.)、1小時后是二次劑量的LV(50mg/kg；i.p.)、然后即刻給予FU(100mg/kg，i.p.)；(B)用FU/LV+PHY906治療首次劑量的LV(50mg/kg，i.p.)、30分鐘后給予PHY906(500mg/kg，口服)、30分鐘后給予二次劑量的LV(50mg/kg，i.p.)、然后即刻給予FU劑量(100mg/kg，i.p.)。如下給予CPT-11/FU/LV三聯(lián)藥物組合(A)組僅用CPT-11/FU/LV給予小鼠首次劑量的LV(50mg/kg，i.p.)、1小時后給予CPT-11、然后即刻給予LV(50mg/kg，i.p.)和FU(100mg/kg，i.p.)；(B)組CPT-11/FU/LV+PHY906給予小鼠首次劑量的LV(50mg/kg，i.p.)、30分鐘后給予PHY906(500mg/kg，口服)。接著在第0天在給予PHY906后30分鐘用CPT-11、隨后立即用LV(50mg/kg，i.p.)和FU(100mg/kg，i.p.)治療小鼠。將治療的第1天定為第0天。從第0天開始每天口服給予兩次PHY906(10am和3pm)、持續(xù)4天或8天。就對照組而言，給予小鼠載體腹膜內(nèi)給予PBS或口服給予H2O(口服給藥)。每天監(jiān)測動物的死亡率、體重下降和腫瘤大小。血細(xì)胞計數(shù)在第0、3、6、9和12天用微量毛細(xì)管從小鼠體內(nèi)取血(20μl)。然后用生理鹽水(0.85％氯化鈉)將血液稀釋到200μl。通過BAKERSYSTEM9100TMHEMATOLOGYANALYZER(BiochemImmunoSystemsInc.，Allentown，PA18103-9562)對WBC、RBC和血小板進行計數(shù)。細(xì)胞系和培養(yǎng)條件人HepG2(肝細(xì)胞癌)、HCT116(結(jié)腸癌)、CEM(白血病)和KB(口腔表皮樣瘤)細(xì)胞系和鼠結(jié)腸38細(xì)胞系商購自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(Rockville，MD)。通常使HepG2細(xì)胞系生長在補充了10％胎牛血清(FBS)和100μg/ml卡那霉素的MEME培養(yǎng)基中。使結(jié)腸38、HCT116、KB和CEM細(xì)胞系生長在含有10％FBS和100μg/ml卡那霉素的RPMI1640培養(yǎng)基中。在37℃和5％CO2∶95％空氣的濕潤氣氛下保溫細(xì)胞。人或小鼠癌細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性使用亞甲藍吸收試驗測定細(xì)胞生長抑制。在第0天將癌細(xì)胞(1×104個)接種入24-孔平板中含有10％FBS和100μg/ml卡那霉素的1mlMEME培養(yǎng)基或RPMI1640內(nèi)。在第1天將新近制備和無菌的不同濃度的PHY906提取物加入到細(xì)胞中并在37℃下保溫3天。然后除去培養(yǎng)基并用0.3ml的0.5％(w/v)亞甲藍溶液(在50％乙醇溶液中)給細(xì)胞層染色30分鐘。用自來水將該平板洗滌3次、干燥并用1ml的1％肌氨酰溶液(PBS溶液中)使所述的細(xì)胞層裂解。在Elx800動態(tài)微量平板讀出器(kineticmicroplatereader)(Bio-TekInstruments，Inc.)上的595nm處讀取裂解溶液。實施例1PHY906對不同細(xì)胞系的毒性評價簡單地說，將1g的各批PHY906加入到10ml水中(1mg/ml)。就各批特性而言參見表6。表6.PHY906的批次特性在離心后收集上清液并通過0.22m濾膜過濾。將4種類型的細(xì)胞用于測試各批PHY906的生物作用a)KB細(xì)胞(ATCC號為CCL-17)；b)HepG2細(xì)胞(ATCC號為HB-8065)；c)T-細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系(CEM細(xì)胞)；d)結(jié)腸38；和e)HCT116(ATCC號為CCL-247)。在第0天將癌細(xì)胞(1×104個)接種入24-孔平板中含有10％FBS和100μg/ml卡那霉素的1mlMEME培養(yǎng)基或RPMI1640內(nèi)。24小時后，將不同濃度的PHY906提取物加入到細(xì)胞中并在37℃下保溫3天。然后除去培養(yǎng)基并用0.3ml的0.5％(w/v)亞甲藍溶液(在50％EtOH溶液中)給細(xì)胞層染色30分鐘。用自來水將該平板洗滌3次、干燥并用1ml的1％肌氨酰溶液(PBS溶液)使所述的細(xì)胞層裂解。在Elx800動態(tài)微量平板讀出器(Bio-TekInstruments，Inc.)上的595nm處讀取裂解溶液。使用人T-細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系(CEM)進行細(xì)胞毒性研究。使CEM細(xì)胞(5×104個)生長在含有20％展示的(displayed)胎牛血清的1mlRPMI1640培養(yǎng)基中。在第0天加入PHY906提取物。在添加PHY906后3天評價細(xì)胞的生長情況。使用血細(xì)胞計數(shù)器估計細(xì)胞數(shù)量。將使用兩批樣品進行的試驗結(jié)果列在表7中?；谶@些數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)A和B來源的PHY906對KB、CEM和HCT116細(xì)胞具有相對小的毒性，而對結(jié)腸38和HepG2細(xì)胞具有明顯較大的毒性作用(參見表7)。在實施例11的表10中顯示了相似的結(jié)果。表7.傳統(tǒng)草藥制劑在不同細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性a以草藥制劑的干重為基準(zhǔn)。b含有50％賦形劑的不同研究批號的PHY906。實施例2CPT-11對BDF-1和裸鼠的劑量的測定監(jiān)測動物體重下降作為由抗癌化療劑導(dǎo)致的毒性指征。使用6種不同劑量研究CPT-11對不帶有腫瘤的BDF-1小鼠體重下降的作用100、200、300、400、600或800mg/kg體重，從而測定小鼠體內(nèi)的最大耐受劑量。在研究開始時經(jīng)腹膜內(nèi)(i.p.)給予單一快速濃注劑量的CPT-11且每天監(jiān)測體重下降、持續(xù)121天。在本研究開始時經(jīng)腹膜內(nèi)對小鼠給予CPT-11劑量之一且然后每天監(jiān)測動物的體重下降、持續(xù)12天。低于200mg/kg的劑量對體重幾乎沒有影響(與不接受CPT-11治療的對照組小鼠進行比較)。相反，大于或等于600mg/kg的藥物劑量在給予CPT-11后第2天導(dǎo)致動物死亡。一般來說，小鼠能夠耐受高達400mg/kg的劑量。附圖1中顯示了存活小鼠體重下降的分布。用300mg/kgCPT-11治療的小鼠的平均體重明顯低于不接受CPT-11治療的小鼠的平均體重，直到治療后5天為止(附圖1)。這兩組小鼠的平均體重從治療后5天直到本試驗結(jié)束時為止沒有顯著性差異。體重下降的期限和程度對給予動物的CPT-11的劑量敏感。在用400mg/kg的CPT-11治療后即刻觀察到了小鼠體重下降且持續(xù)6天。這些動物在第12天時逐步恢復(fù)了其最初體重?；谶@些結(jié)果，將400mg/kg或300mg/kgCPT-11用于BDF-1小鼠模型。然而，接種人腫瘤細(xì)胞的裸鼠對CPT-11治療明顯比BDF-1小鼠更為敏感。CPT-11在帶有人HepG2異種移植物的裸鼠體內(nèi)的最大耐受劑量為200mg/kg(數(shù)據(jù)未顯示)。實施例3PHY906對CPT-11誘發(fā)的帶有腫瘤的BDF-1小鼠體重下降的作用將PHY906評價為用于接種結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞小鼠體內(nèi)毒性副作用的CPT-11療法的調(diào)節(jié)劑。基于上述發(fā)現(xiàn)(實施例2)，選擇單一快速濃注劑量(singlebolusdose)的400mg/kgCPT-11用于研究PHY906對與CPT-11毒性相關(guān)的體重下降的作用。為了評價PHY906是否影響CPT-11的抗腫瘤功效，經(jīng)皮下給小鼠植入結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞。在接種后10-14天和沒有或有PHY906存在的情況下用CPT-11(400mg/kg，i.p.)治療小鼠，其中以不同劑量(125mg/kg、250mg/kg和500mg/kg)口服給予PHY906，每天兩次。以指定劑量持續(xù)進行PHY906治療、連續(xù)8天。附圖2表示PHY906對CPT-11治療的小鼠的體重下降的作用是劑量依賴性的。CPT-11治療并接受500mg/kg/b.i.d.的PHY906的補充治療的動物在維持體重和更為迅速地恢復(fù)其原始體重方面表現(xiàn)出顯著的改善(p＜0.01)。表8概括了統(tǒng)計學(xué)結(jié)果。然而，接受250mg/kg/b.i.d.的PHY906的小鼠與對照組相比在體重下降方面沒有表現(xiàn)出差異。表8.PHY-906對用CPT-11治療的帶有腫瘤的小鼠的體重下降的統(tǒng)計學(xué)分析實施例4接種Colon38并用CPT-11和PHY906治療的小鼠的腫瘤重量如實施例3所述治療小鼠并評價9天期限內(nèi)的腫瘤重量。結(jié)果表明用PHY906治療既不會阻礙也不會影響CPT-11的抗腫瘤功效(附圖3)。實際上，該數(shù)據(jù)提示這種草藥確實可以提高CPT-11的抗腫瘤活性。這些初步的結(jié)果提示可以將草藥組合物PHY906用作CPT-11化療的調(diào)節(jié)劑以便顯著改善和緩解CPT-11的毒副作用而不會危害CPT11的抗腫瘤功效。實施例5PHY906對CPT-11在帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠體內(nèi)的抗腫瘤活性和血液毒性的作用基于上述研究中獲得的結(jié)果，500mg/kg/b.i.d.PHY906對由400mg/kg的最大耐受劑量的CPT-11誘發(fā)的宿主毒性產(chǎn)生了最佳的預(yù)防作用。將該組劑量用于接下來的研究。經(jīng)口服對用一次劑量的CPT-11(400mg/kg，i.p.)治療的帶有結(jié)腸38的BDF-1小鼠給予500mg/kg/b.i.d.PHY906、持續(xù)4天或8天。每組中使用5只小鼠且將本實驗重復(fù)8次。附圖3代表全部實驗的典型結(jié)果。在動物模型中通過伴隨給予PHY906療法不會危害根據(jù)腫瘤大小測定的CPT-11的抗腫瘤活性。實際上，腫瘤大小發(fā)生輕度的減小，這一結(jié)果提示PHY906可以強化CPT-11的抗腫瘤活性。骨髓抑制是用CPT-11治療的患者中常見的副作用(BleibergH和CvitkovicE.，《歐洲癌癥雜志》(EurJCancer)32A(增刊3)S18-S23(1996))。為了評價PHY906是否有益于使CPT-11誘發(fā)的骨髓毒性逆轉(zhuǎn)，在帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠中檢驗血液學(xué)活性。正如附圖4中所示，在全部方案中發(fā)現(xiàn)PHY906對紅細(xì)胞計數(shù)或血小板計數(shù)沒有影響且沒有顯示出對由CPT-11誘發(fā)的骨髓抑制的預(yù)防作用。就抗腫瘤活性和血液學(xué)活性而言，在用PHY906與CPT-11共同治療4天或8天的方案之間沒有顯著性差異(數(shù)據(jù)未顯示)。實施例6PHY906對CPT-11在帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠的死亡率方面的作用將小鼠分成使用不同治療方案的組(A)組用載體治療；(B)組用單劑量的400mg/kgCPT-11經(jīng)腹膜內(nèi)注射治療；(C)組用單一PHY906(500mg/kg/b.i.d.)治療；或(D)組用單劑量的400mg/kgCPT-11+500mg/kg/b.i.d.PHY906治療4天或8天。各治療方案的順序如材料和方法部分中所述。正如表9中所述的，來自A組的35只帶有腫瘤的小鼠中的35只(100％)和來自C組的15只小鼠中的15只(100％)在用載體或單一PHY906治療4天或8天后均存活下來，這一結(jié)果表明PHY906沒有毒性或毒性極低。相反，單獨用CPT-11治療(B組)8天后在40只帶有腫瘤的小鼠中僅有33只(82.5％)存活下來。然而，這一存活率在接受4天或8天PHY906與CPT-11聯(lián)合療法(D組)后明顯改善到了95％(20只小鼠中的19只)或100％(24只小鼠中的24只)。這一結(jié)果提示PHY906療法可以對由單劑量400mg/kgCPT-11誘發(fā)的小鼠死亡率具有預(yù)防作用。表9.PHY906對CPT-11治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠的存活率的作用a將所有動物觀察14天。b用CPT-11治療的40只小鼠中的7只在第5天(N＝1)、第6天(N＝3)、第7天(N＝1)和第8天(N＝2)死亡。c由于使用了CPT-11與PHY906的聯(lián)合療法(4天)，所以1只小鼠在第6天死亡。實施例7PHY906對FU/LV在帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠體內(nèi)抗腫瘤活性的作用FU/LV聯(lián)用表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性且用作對結(jié)腸直腸癌患者的一線療法(GoldberR.M.和ErlichmanC.，《腫瘤學(xué)》(Oncology)1259-63(1988)；SaltzL.B，CoxJ.V，BlankeC，等，《新英格蘭藥物雜志》(New.Eng.J.Med.)343905-914(2000))。因此，使用FU/LV在動物中進行與上述CPT-11療法相似的實驗。將帶有結(jié)腸38腫瘤的小鼠分成4組(A)組用載體治療；(B)組單獨用PHY906治療；(C)組用單一FU/LV治療；和(D)組用FU/LV+PHY906治療。各治療方案的順序如材料和方法部分中所述。在該組實驗中，在第0天僅對小鼠給予1次FU/LV，而每天給予兩次PHY906、連續(xù)4天。分別如附圖5和6中所示每天監(jiān)測體重和腫瘤大小的改變。正如附圖5中所示，在4組中體重幾乎沒有發(fā)生變化。運一觀察結(jié)果與使用CPT-11治療觀察到的結(jié)果相反。由于沒有進行FU/LV對體重下降的劑量反應(yīng)研究，所以可能的情況是在本實驗中給予的FU/LV劑量不足夠高至可誘發(fā)毒性和相關(guān)的體重下降。盡管體重下降不足以證明PHY906對FU/LV的保護作用，但是附圖6表明伴隨PHY906治療不會影響FU/LV在帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠體內(nèi)的抗腫瘤活性。D組中動物的腫瘤生長分布慢于C組，這一結(jié)果提示PHY906可以提高FU/LV在該動物模型中的抗腫瘤活性。此外，在第4、8和12天監(jiān)測FU/LV在伴隨給予PHY906的治療小鼠體內(nèi)的血液毒性。PHY906沒有使FU/LV誘發(fā)的眾所周知的副作用白細(xì)胞減少和血小板減少(vanderWiltC.L，vanGroeningen，C.J，PinedoH.M，等，《癌癥研究和臨床腫瘤學(xué)雜志》(J.CancerRes.Clin.Oncol.)123595601(1997))逆轉(zhuǎn)(附圖7)。實施例8PHY906對CPT-11/FU/LV在帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠體內(nèi)抗腫瘤活性的作用FDA近期批準(zhǔn)了CPT-11+FU/LV新三聯(lián)療法作為用于晚期結(jié)腸直腸癌的一線療法(GoldberR.M.和ErlichmanC.，《腫瘤學(xué)》(Oncology)1259-63(1988)；SaltzL.B，CoxJ.V，BlankeC，等，《新英格蘭藥物雜志》(New.Eng.J.Med.)343905-914(2000))。已經(jīng)證實該方案可使腫瘤生長和死亡率的發(fā)展減緩。然而，在接受這種三聯(lián)療法方案的患者中經(jīng)常觀察到嚴(yán)重的遲發(fā)的腹瀉。預(yù)實驗表明PHY906可以提高CPT-11在帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠中的治療指數(shù)。因此，使用與實施例7中所述相似的方案評價PHY906對緩解三聯(lián)化療中限制劑量的毒性的功效。將帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠分成2組(A)組僅用CPT-11/FU/LV治療；(B)組用CPT-11/FU/LV+PHY906治療。兩組中所用的FU和LV的劑量均各為100mg/kg，因為在這些劑量下在預(yù)研究中觀察到了極低的毒性。在這種三聯(lián)方案中不進行對CPT-11的劑量依賴性研究，而使用200mg/kg或300mg/kgCPT-11。各方案的順序如材料和方法部分中所述。在化療后每天給予兩次PHY906、持續(xù)4天。結(jié)果表明PHY906不會影響三聯(lián)療法在200mg/kg和300mg/kgCPT-11下的抗腫瘤功效，分別如附圖8和9中所示。正如附圖8中所示，由于在三聯(lián)療法中使用了200mg/kgCPT-11，所以PHY906在第14天輕度提高了對腫瘤的抑制作用(p＝0.045)。與不接受PHY906治療的組相比，在300mg/kgCPT-11下，PHY906對腫瘤抑制作用的提高在第14天時并不顯著(p＝0.05)，但在第21天時明顯(p＝0.014)。這一結(jié)果提示可能需要較長時間期限來觀察PHY906對CPT-11/FU/LV腫瘤抑制作用的提高。在所研究的劑量下，PHY906表現(xiàn)出對三聯(lián)療法和CPT-11療法中抗腫瘤活性的相似有益作用。在三聯(lián)療法中所用的劑量下，動物表現(xiàn)出體重下降。然而，PHY906在治療過程中不會表現(xiàn)出使體重下降，正如附圖10中所示。此外，PHY906對體重下降的恢復(fù)沒有影響。實施例9在有和沒有PHY906存在的情況下CPT-11/FU/LV在帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特性在有和沒有PHY906存在的情況下CPT-11/FU/LV在帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)數(shù)據(jù)如附圖18-20中所示。PHY906-6是含有10％賦形劑(淀粉)的臨床批號的PHY906。血漿中CPT-11曲線下的面積(AUC)在共同給予PHY906與三聯(lián)CPT-11/FU/LV后增加。在聯(lián)合給予PHY906后在腫瘤或肝臟組織中的CPT-11沒有顯著改變。CPT-11的活性代謝物，SN-38，在血漿、肝臟或腫瘤中保持不變。在將PHY906與CPT-11/FU/LV所列療法共同給藥后血漿或肝臟中FU及其核苷/核苷酸代謝物(FU+FUR+FUMP)的AUCs改變。實施例10PHY906對CPT-11在帶有人HepG2腫瘤的裸鼠體內(nèi)的抗腫瘤活性和毒性的作用來自上述實施例、特別是實施例5、7和8的結(jié)果表明PHY906與化療劑聯(lián)用可以強化化療劑的抗腫瘤作用并進一步延緩了腫瘤生長?；赑HY906中含有的草藥的已知藥理學(xué)分布(表1)推斷出這種促進作用可以通過正常小鼠體內(nèi)的免疫和/或血液系統(tǒng)起作用。因此，設(shè)計實驗用于在免疫和血液系統(tǒng)有缺陷的裸鼠中測試這種推斷。將人HepG2腫瘤細(xì)胞植入NCr-裸鼠以便測試PHY906對CPT-11抗腫瘤活性的作用。預(yù)實驗表明CPT-11在裸鼠體內(nèi)的最大耐受劑量為200mg/kg，將它用于本研究。在第0天給予CPT-11(200mg/kg，i.p.)。從第0天開始每天給予兩次500mg/kg的PHY906。正如附圖11中所示，PHY906不會危害CPT-11對裸鼠體內(nèi)人HepG2異種移植物的抗腫瘤作用。然而，不同于在BDF-1小鼠中的觀察結(jié)果，PHY906沒有表現(xiàn)出對預(yù)防由CPT-11導(dǎo)致的體重下降(附圖12)或動物死亡(數(shù)據(jù)未顯示)的有益作用。PHY906可以預(yù)防正常小鼠體重下降但不能防止裸鼠體重下降的事實提示PHY906通過血液和免疫系統(tǒng)發(fā)揮其作用，而這二者是裸鼠缺乏的。實施例11不同中草藥制劑對CPT-11的抗腫瘤作用、小鼠體重下降和存活率的作用腹瀉是用癌癥化療劑治療的患者中限制劑量的毒性之一。除PHY906外，還檢驗了其它抗腹瀉藥物。它們包括諸如PHY-14ST、PHY-15ST和PHY915這樣的中藥以及目前推薦為用于CPT-11誘發(fā)的遲發(fā)腹瀉的抗腹瀉藥的洛哌丁胺。除腫瘤生長抑制和體重下降外，我們還檢查了接受不同草藥制劑聯(lián)合單一快速濃注給予的CPT-11的小鼠的存活率。在所檢驗的幾種制劑中，PHY906是唯一一種觀察到提高CPT-11抗腫瘤活性的制劑(表9)，即使PHY906中含有的某些草藥也存在于其它草藥制劑中。在死亡率研究中，PHY906沒有表現(xiàn)出對動物死亡率的統(tǒng)計學(xué)作用(P＝0.044)。觀察到所測試的諸如PHY-14ST、PHY-15ST和洛哌丁胺這樣的其它抗腹瀉藥物在防止體重下降或提高CPT-11抗腫瘤作用方面完全無效。令人意外的是觀察到PHY-915可降低CPT-11的抗腫瘤活性(表10)。表10.不同草藥制劑對CPT-11治療的帶有結(jié)腸38腫瘤的BDF-1小鼠的作用草藥制劑預(yù)防體重下降P值b，d抗腫瘤作用P值b，e動物死亡a(死(1gc/kg，bid，8亡數(shù)/總數(shù))天)無7/40PHY906顯著0.0004提高0.00270/24PHY14ST無變化0.1072無變化0.27421f/10PHY15ST無變化0.3259無變化0.65350/3PHY915顯著0.0306降低0.08850/5洛哌丁胺無變化0.9706無變化0.15953g/10a將全部動物觀察14天。b使用斯氏配對t-檢驗(Student’spairedt-test)計算p值。c以含有賦形劑的制劑干重為基準(zhǔn)。d在CPT-11治療小鼠體重下降達到最大的當(dāng)天計算。e最初藥物治療后第6天對腫瘤大小進行計算。f1只小鼠在第6天死亡。g小鼠在第3天(N＝1)、第4天(N＝1)和第5天(N＝1)死亡。實施例12PHY906在不同細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性為了評價體外細(xì)胞模型作為質(zhì)量保證的措施，研究兩種不同PHY906制劑(PHY906A和PHY906B)對不同人腫瘤細(xì)胞系和小鼠結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞系的生長抑制的作用。正如表11中所示，PHY906A和PHY906B對所述細(xì)胞系中的生長抑制活性沒有顯著性差異。發(fā)現(xiàn)所關(guān)注的HepG2細(xì)胞系對PHY906的敏感性高于其它人細(xì)胞系。表11.PHY906在不同細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性IC50(mg/ml)a草藥制劑bKBHepG2CEMHCT116結(jié)腸38PHY906A0.67±0.260.14±0.080.73±0.170.650.08±0.02PHY906B0.90±0.50.09±0.060.64±0.010.60.07±0.02a以粗草藥的水提取物的干重為基準(zhǔn)。b不同研究批號的PHY906。上述實驗結(jié)果提示PHY906減輕了CPT-11、FU/LV或使用CPT-11/FU/LV三聯(lián)療法治療誘發(fā)的某些宿主毒性。植物藥PHY906不僅可以維持、而且可以強化所測試化療劑的抗腫瘤活性。實際上，PHY906通過增加帶有結(jié)腸38腫瘤的小鼠和帶有人HepG2異種移植物的裸鼠的總體抗腫瘤活性而提高了CPT-11、FU/LV和CPT-11/FU/LV的治療指數(shù)。在兩種不同腫瘤模型中使用幾種抗癌劑測試出了這些觀察結(jié)果(附圖3、6、8、9和11)。實施例13PHY906對接種結(jié)腸38的用L-OddC治療的小鼠的腫瘤生長的作用將PHY906評價為用于接種了結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞的小鼠腫瘤生長的L-OddC(β-L-二氧戊環(huán)-胞苷)療法的調(diào)節(jié)劑。給小鼠皮下注射鼠結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞。接種癌細(xì)胞后7天，用OddC(25mg/kg)經(jīng)腹膜內(nèi)治療小鼠并口服給予PHY906(500mg/kg，b.i.d.)。然后只在剩余的實驗期內(nèi)連續(xù)給予動物相同劑量的PHY906。正如附圖13中所示，使用L-OddC治療表明PHY906既不會阻礙也不會影響L-OddC的抗腫瘤活性。實際上，數(shù)據(jù)提示該草藥藥物確實可以提高L-OddC的抗腫瘤活性。因此，這些結(jié)果提示可以將草藥PHY906用作L-OddC化療的調(diào)節(jié)劑以便顯著改善和減輕毒副作用而不會危害L-OddC的抗腫瘤功效。實施例14PHY906對接種結(jié)腸38的用VP-16治療的小鼠腫瘤生長的作用將PHY906評價為用于接種了結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞的小鼠腫瘤生長的VP-16(依托泊苷，拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑)療法的調(diào)節(jié)劑。給小鼠皮下注射鼠結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞。接種癌細(xì)胞后7天，用VP-16(25mg/kg)經(jīng)腹膜內(nèi)治療小鼠并口服給予PHY906(500mg/kg，b.i.d.)。然后在剩余的實驗期內(nèi)連續(xù)給予動物相同劑量的PHY906。正如附圖14中所示，使用VP-16治療表明PHY906既不會阻礙也不會影響VP-16的抗腫瘤活性。實際上，該數(shù)據(jù)提示草藥藥物確實可以提高VP-16的抗腫瘤活性。因此，這些結(jié)果提示可以將草藥PHY906用作VP-16化療的調(diào)節(jié)劑以便顯著改善和減輕毒副作用而不會危害VP-16的抗腫瘤功效。實施例15PHY906對接種結(jié)腸38的用5-氟尿嘧啶治療的小鼠腫瘤生長的作用將PHY906評價為用于接種了結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞的小鼠腫瘤生長的5-氟尿嘧啶(FU)療法的調(diào)節(jié)劑。給小鼠皮下注射鼠結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞。接種癌細(xì)胞后7天，以兩種劑量(250mg/kg，第0天一次給予或在第0天-第4天每天給予30mg/kg劑量)用5-氟尿嘧啶經(jīng)腹膜內(nèi)治療小鼠并口服給予PHY906(500mg/kg，b.i.d.)。然后在剩余的實驗期內(nèi)連續(xù)只給予動物相同劑量的PHY906。正如附圖15和16中所示，使用5-氟尿嘧啶治療表明PHY906既不會阻礙也不會影響5-氟尿嘧啶的抗腫瘤活性。實際上，該數(shù)據(jù)提示該草藥藥物確實可以提高5-氟尿嘧啶的抗腫瘤活性。因此，這些結(jié)果提示可以將草藥PHY906用作5-氟尿嘧啶化療的調(diào)節(jié)劑以便顯著改善和減輕毒副作用而不會危害5-氟尿嘧啶的抗腫瘤功效。實施例16PHY906對接種結(jié)腸38的用CPT-11和洛哌丁胺治療的小鼠腫瘤生長的作用在有抗腹瀉藥物洛哌丁胺存在的情況下將PHY906評價為用于接種了結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞的小鼠腫瘤生長的CPT-11療法的調(diào)節(jié)劑。給小鼠皮下注射鼠結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞。接種癌細(xì)胞后7天，單獨或在口服給予PHY906(500mg/kg，b.i.d.)存在的情況下用CPT-11(400mg/kg，b.i.d.)，或用洛哌丁胺(2mg/kg，p.o.，b.i.d.)治療小鼠。附圖17比較了PHY906與洛哌丁胺的抗腫瘤作用。正如附圖17中所示，在有PHY906存在的情況下CPT-11在減少腫瘤生長(以起始腫瘤重量百分比測定)方面比洛哌丁胺更為有效。這些初步結(jié)果提示草藥PHY906比以標(biāo)準(zhǔn)方式給予洛哌丁胺在減輕CPT-11誘發(fā)的腹瀉方面更為有效。實施例17在與伊立替康聯(lián)用時測定PHY906給藥的最低有效劑量(MED)和最佳期限介紹幾種研究表明由7種草藥組成的Kampo藥可有效地預(yù)防CPT-11-誘發(fā)的動物腹瀉和CPT-11-誘發(fā)的體內(nèi)腹瀉的嚴(yán)重性(Mori，1998)。還在體內(nèi)動物模型中評價了PHY906且已經(jīng)證實它可減輕伊立替康誘發(fā)的毒性的嚴(yán)重程度。因此，基于證實在人體體內(nèi)安全性的長期歷史性實驗(1500年)、這種化合物在動物模型中有希望的臨床前期活性和對相關(guān)草藥化合物在該環(huán)境中所關(guān)注到的潛在活性，可以進行研究以便評價PHY906對諸如體重下降、腹瀉、總體行為狀態(tài)和生命質(zhì)量這樣化療誘發(fā)的毒性的嚴(yán)重程度的作用和對伊立替康或其它藥物在患頑固性晚期結(jié)腸直腸癌患者體內(nèi)的抗腫瘤活性的作用。這項研究包括經(jīng)組織學(xué)證實的FU-頑固性晚期結(jié)腸直腸癌的患者。不需要可確定或可評價的疾病?；加兄袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移瘤的患者是適合的，條件是CNS疾病在手術(shù)、化療和/或放療完成后已經(jīng)保持穩(wěn)定了至少4周。在本研究中的參與者在年齡上≥18歲且沒有明顯潛在的疾病。所有患者的ECOG行為狀態(tài)為0-2、生命預(yù)期至少為3個月且已經(jīng)獲得通知得到許可。(ECOG是″東方合作腫瘤機構(gòu)″(EasternCooperativeOncologyGroup)的縮寫。ECOG0＝患者可進行正?；顒?；ECOG1＝患者具有最低限度的癥狀；ECOG2＝對患者而言要花費＜50％的時間在病床上；ECOG3＝患者將＞50％的時間花費在病床上；ECOG4＝患者始終在病床上)。進入本研究的患者必須在4周內(nèi)從任何前期手術(shù)的影響中完全恢復(fù)且不再接受廣泛放療或任何化療(對亞硝基脲類或絲裂霉素C為6周)。對進入本研究的要求是ANC(絕對嗜中性白細(xì)胞計數(shù))≥1500/μl、血小板計數(shù)≥40ml/分鐘且總膽紅素≤2.0mg/μl。治療前評價在治療開始前，全部患者均有完整的病史、身體檢查及其行為狀態(tài)的測定值。實驗室研究包括含有差異的全血計數(shù)(CBC)、血清清蛋白、電解質(zhì)、葡萄糖、血脲氮(BUN)、肌酸苷、血清鈣和鎂、肝功檢驗、凝血酶原和部分組織促凝血酶原激酶時間和尿分析。治療方法將伊立替康從凍干粉再溶解入2ml無菌水、用100ml的DSW(5％葡萄糖水溶液)稀釋并在90分鐘內(nèi)以125mg/m2的劑量給藥。在各參與醫(yī)院的門診治療中按照每周方案將伊立替康化療給予4周，還有2周休息期。在飲食前30分鐘空腹服用PHY906。在化療的當(dāng)天服用首次劑量，隨后給予伊立替康。從0.60g的起始劑量開始在各餐前口服給予PHY906、每天3次。(每日總劑量為1.80gm/天)。目前在東方(Orient)患者使用的PHY906劑量為7.2gm/天且迄今為止還沒有觀察到不良情況。因此，提出開始本試驗的該劑量為所述草藥常用劑量的1/4。在化療過程中將PHY906與伊立替康一起給予完整的4周，還有2周休息。在該起始劑量水平的PHY906下治療的患者最少有3人。一旦3位患者完成了整個6周的周期，那么對隨后組的3位患者使用接下來的較高劑量，條件是3位患者中沒有1位出現(xiàn)限制劑量的毒性(DLT)。在全部患者中，在開始第一個化療周期后24小時進行藥動學(xué)研究。如果3位患者中有1位出現(xiàn)DLT，那么以相同劑量水平治療3位以上的患者。如果接下來的3位患者中≤1的患者出現(xiàn)DLT(總共6位患者中的1或2位)，使劑量逐步增加至下一劑量水平，但不包括那些在雙盲方案中發(fā)生情況時、接下來在使用改進的Fibonacci方案逐步增加至n+1水平時(表12)的劑量。表12.PHY906的劑量遞增方案PHY906的劑量遞增方案如果在臨床上由主要研究者指定和考慮必不可少，那么可以使用較低的劑量水平而非上述特定的劑量水平。進入并遞增至下一劑量方案的受治療者的比例取決于對在各劑量水平下進入的患者安全性分布的評價。按照NCI臨床試驗指南(CTG)擴充的常用毒性標(biāo)準(zhǔn)來評價毒性并對其進行分級。用于該方案的止吐藥方案由1-2mg混入50ml生理鹽水的格拉司瓊(granisetron)組成并在化療前的各治療當(dāng)天經(jīng)1/2小時給藥。將該止吐藥(靜脈內(nèi)或口服給藥)每隔8小時重復(fù)給藥一次作為對控制惡心和/或嘔吐的需要。隔周重復(fù)一次治療，連續(xù)4周，隨后是2周的休息。該過程構(gòu)成了一個治療周期。用阿托品(0.5-1mg)通過靜脈內(nèi)治療伊立替康輸注過程中或之后不久發(fā)生的腹瀉。就給予伊立替康后≥12小時發(fā)生的腹瀉而言，在患者首次出現(xiàn)腹瀉癥候時給予口服4mg洛哌丁胺進行治療，隨后每隔2小時口服一次2mg洛哌丁胺(在夜晚每隔3小時口服一次4mg洛哌丁胺)，直到腹瀉完全消除至少12小時為止。如果腹瀉帶血并伴有≥101.6°F的發(fā)熱且持續(xù)不退≥12小時，那么認(rèn)為該患者應(yīng)去醫(yī)院進一步檢查和治療。伊立替康的劑量改變在本研究中沒有進行伊立替康的劑量遞增。按照制造商提供的包裝說明書中的建議進行針對毒性的劑量改變(表13)。表13.推薦的每周和每隔3周1次的劑量改變方案新的治療過程在粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)至≥1500/mm3和血小板計數(shù)恢復(fù)至≥100，000/mm3且與治療相關(guān)的腹瀉完全消除才應(yīng)開始。應(yīng)使治療延緩1-2周以便從與治療相關(guān)的毒性中恢復(fù)。如果在2周延緩后該患者尚未恢復(fù)，那么應(yīng)考慮對其終止Camptosar。a所有劑量改變應(yīng)基于最壞的前述毒性b國家癌癥研究所常用毒性標(biāo)準(zhǔn)c治療前反應(yīng)和毒性評價通過每周臨床醫(yī)師的檢查和血液計數(shù)評價毒性并按照國家癌癥研究所的常用毒性標(biāo)準(zhǔn)進行分級。在每次治療前重復(fù)這些評價和完全的化學(xué)分布。患者還保持每天記錄其腸道習(xí)性和抗蠕動劑的使用情況。該日記包括攝取PHY906的時間、其腸運動頻率和持久性記錄(成形的、松散的或水樣)且由患者使用該抗蠕動療法來控制這種癥狀。參與研究的護士在第一個周期過程中的巡視期間每周至少與患者接觸一次以便強化對腹瀉控制和完成日記的指導(dǎo)。還使用確定的FAST方法評價了包括衰弱、惡心、嘔吐和食欲下降在內(nèi)的總體生命質(zhì)量。由進行各次臨床治療巡視的藥劑師對藥丸進行計數(shù)以便評價使用PHY906的配合性。對疾病反應(yīng)的評價在每隔2次治療周期后進行。按照ECOG標(biāo)準(zhǔn)確定反應(yīng)并在患可確定或可評價疾病的所有患者中評價該反應(yīng)，但這并不構(gòu)成本研究的終點。伊立替康的藥動學(xué)研究在選擇的患者中，進行藥動學(xué)研究以便評價PHY906是否可以影響伊立替康的代謝和消除。在這些患者中，單獨給予首次劑量的伊立替康(第1個周期/第1天)并在第2天開始給予PHY906。在給予伊立替康前、輸注伊立替康過程中的30分鐘、60分鐘、90分鐘和第1個周期的第1天和第1個周期的第8天輸注結(jié)束后0.5、1.5、3.5和6小時立即將血樣收集在肝素化試管內(nèi)。立即用2.50μl血漿處理血樣并加入到聚苯乙烯試管內(nèi)的500μl的內(nèi)標(biāo)溶液中。內(nèi)標(biāo)溶液由用冰醋酸酸化的50g/ml喜樹堿的乙腈溶液組成、4.0ml溶于100ml。將該樣品渦旋30秒、置于40℃的水浴中15分鐘、在室溫下冷卻且然后與900μl的25mM三乙胺緩沖液(pH4.2)混合。將上清液轉(zhuǎn)入1.5ml微量離心管、以13,000xg在微量離心機中離心4分鐘并通過高效液相色譜(HPLC)分析澄清上清液的等分部分。應(yīng)用帶有λEX372nm和λEm535nm的熒光檢測器(Pharmacia&UpjohnSOP#UPJ-120-5)、在MicrosorhC18(4.5×250mm，5μm顆粒大小)反相HPLC柱上進行層析分析，用72∶28(v/v)25mMTEA/乙腈緩沖液以1ml/分鐘洗脫。通過應(yīng)用PC-NONLIN軟件(ScientificConsultingLexington，KY)和標(biāo)準(zhǔn)藥動學(xué)方程對數(shù)據(jù)進行非區(qū)劃分析來測定最大血漿濃度、末端半衰期和AUC(曲線下的面積)。在第1個周期/第1天和第1個周期/第8天進行藥動學(xué)研究以便確定延長與PHY906接觸是否可以產(chǎn)生對伊立替康血漿清除的累積作用。應(yīng)理解上述討論和實施例僅作為對某些優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述出現(xiàn)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可以進行各種修改和等同替換而不會脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。將在本專利申請中確定的所有雜志的文章、其它參考文獻、專利和專利申請的全部內(nèi)容引入作為參考。上述具體描述僅用于清楚地理解的目的而不應(yīng)將改變理解為起不必要的限定作用，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。盡管已經(jīng)結(jié)合特定實施方案描述了本發(fā)明，但是可以理解的是能夠進行進一步修改且本申請用于包括一般根據(jù)本發(fā)明機理的任何變化形式、應(yīng)用或適應(yīng)性且包括作為本領(lǐng)域技術(shù)人員從本發(fā)明所涉及的本申請公開內(nèi)容中衍生出的其它技術(shù)方案且它們適用于上文所列的主要特征且屬于待批權(quán)利要求的范圍。在說明書正文中未給出完全引用的參考文獻所有在此引用的文獻均全文引入。BienvenuJA，MonneretG，GutowskiMC.eta1.CytokineassaysinhumanseraandtissuesToxicology12955-61(1998).Bleiberg，H.CPT-11inGastrointestinalCancer.EuropeanJournalofCancer，Vol.35，No.3，371-379，1999.Bleiberg，H.，Cvitkovic，E.CharacterizationandclinicalmanagementofCPT-11(irinotecan)-inducedadverseeventsTheEuropeanperspeetive.Eur.J.Cancer32A(Suppl3)S18-S23，1996.CalabresiP.andChabnerBAChemotherapyofNeoplasticDiseases，Goodman&Gilman’sThePharmocologicalBasisofTherapeutics，NinthEdition，SectionX12251232，1996.ChabnerBA，AllegraCJ，CurtGA，CalabresiP.AntineoplasticAgents，Goodman&Gilman’sThePharmocologicalBasisofTherapeutics，NinthEdition，Chapter5112331287.ChenJ.J.W，WuR，YangPC，etal.Profilingexpressionpatternsan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物，它包括i)藥物上可接受的載體；ii)來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬；和iii)一種或多種化療用化合物。2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中的植物種類是黃芩、甘草、棗和芍藥。3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的一種或多種化療用化合物是癌癥化療藥。4.權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的癌癥化療藥選自伊立替康制劑、5-氟尿嘧啶、VP-16和β-L-二氧戊環(huán)-胞苷。5.一種提高用于治療癌癥的癌癥化療化合物的治療指數(shù)的方法，該方法通過根據(jù)哺乳動物的需要對其給予治療有效量的組合物來進行，該組合物包括藥物上可接受的載體和下列各草藥屬的植物種類黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。6.權(quán)利要求5所述的方法，其中來自所述草藥的所述物質(zhì)是由濃縮含水液體得到的成粒提取物的形式。7.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的組合物是可攝取的形式。8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的可攝取的形式選自粉劑、膠囊劑、液體和片劑。9.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的組合物是栓劑形式。10.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的哺乳動物是人。11.一種根據(jù)哺乳動物需要對其疾病進行治療的方法，該方法包括給予治療有效量的一種組合物的步驟，該組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬；和iii)一種或多種化療用化合物。12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的哺乳動物是人。13.一種根據(jù)哺乳動物需要對其疾病進行治療的方法，該方法包括給予治療有效量的一種或多種化療用化合物和一種組合物的步驟，所述的組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。14.權(quán)利要求13所述的方法，其中在給予一種或多種化療用化合物之前給予所述的組合物。15.權(quán)利要求13所述的方法，其中在給予一種或多種化療用化合物之后給予所述的組合物。16.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的哺乳動物是人。17.一種調(diào)節(jié)疾病治療的血液學(xué)或免疫學(xué)活性的方法，該方法通過根據(jù)哺乳動物的需要對其給予治療有效量的一種組合物的步驟來進行，該組合物主要由藥物上可接受的載體和來自下列各草藥屬的植物種類的物質(zhì)組成黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。18.權(quán)利要求17所述的方法，其中來自所述草藥的物質(zhì)是由濃縮含水液體得到的成粒提取物的形式。19.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的組合物是可攝取的形式。20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的可攝取的形式選自粉劑、膠囊劑、液體和片劑。21.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的組合物是栓劑形式。22.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的哺乳動物是人。23.一種改善進行化療的哺乳動物的生命質(zhì)量的方法，該方法包括給予治療有效量的一種或多種化療用化合物和一種組合物的步驟，所述的組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬。24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的哺乳動物是人。25.一種組合物，它包括i)藥物上可接受的載體；ii)包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑；和iii)包括一種化療用化合物的化療制劑。26.權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述的草藥制劑由黃芩、甘草、棗和芍藥組成。27.權(quán)利要求25所述組合物，其中所述化療制劑包括一種癌癥化療劑。28.權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述的癌癥化療劑選自伊立替康制劑、5-氟尿嘧啶、VP-16和β-L-二氧戊環(huán)-胞苷。29.一種根據(jù)哺乳動物需要對其進行治療的方法，該方法包括給予治療有效量的一種組合物的步驟，該組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑；和iii)包括一種化療用化合物的化療制劑。30.一種減輕化療用化合物在哺乳動物體內(nèi)的副作用的方法，該方法包括給予一種組合物的步驟，該組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑；和iii)包括所述化療用化合物的化療制劑。31.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的哺乳動物是人。32.一種提高化療制劑在哺乳動物體內(nèi)的治療有效性的方法，該方法包括給予一種組合物的步驟，該組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑；和iii)包括一種化療用化合物的化療制劑。33.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的哺乳動物是人。34.一種提高化療用化合物在哺乳動物體內(nèi)的抗腫瘤活性的方法，該方法包括給予一種組合物的步驟，該組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑；和iii)包括所述化療用化合物的化療制劑。35.權(quán)利要求34所述的方法，其中所述的哺乳動物是人。36.一種使用化療劑的方法，該方法包括給予一種組合物的步驟，該組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑；和iii)包括一種化療用化合物的化療制劑。37.一種治療方法，該方法包括一種化療方案，該方案包括使用一種化療用化合物和一種組合物的步驟，所述的組合物包括i)藥物上可接受的載體；和ii)包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑。38.一種治療方案，該方案包括使用化療用化合物和組合物的步驟，所述的組合物包括i)藥物上可接受的載體；和ii)包括黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬的草藥制劑。39.權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物包括三種化療用化合物。40.權(quán)利要求39所述的組合物，其中所述的化療用化合物是CPT-11、FU和LV。41.權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述的化療制劑包括三種化療用化合物。42.權(quán)利要求41所述的組合物，其中所述的化療用化合物是CPT-11、FU和LV。43.權(quán)利要求11、13或23中任意一項所述的方法，其中該方法包括給予三種化療用化合物。44.權(quán)利要求43所述的方法，其中所述的三種化療用化合物是CPT-11、FU和LV。45.權(quán)利要求29、30、32、34、36或37中任意一項所述的方法，其中該方法包括含三種化療用化合物的化療制劑。46.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的三種化療用化合物是CPT-11、FU和LV。47.一種組合物，它包括i)藥物上可接受的載體；ii)來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬；和iii)一種或多種抗病毒劑。48.權(quán)利要求47所述的組合物，其中所述的植物種類是黃芩、甘草、棗和芍藥。49.權(quán)利要求47所述的組合物，其中所述的一種或多種抗病毒劑是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。50.權(quán)利要求47所述的組合物，其中所述的抗病毒劑選自AZT、DDI、3TC和D4T。51.權(quán)利要求47所述的組合物，其中該組合物包括三種抗病毒劑。52.權(quán)利要求51所述的組合物，其中所述的三種抗病毒劑選自包括下列物質(zhì)在內(nèi)的組1)d4T、3TC和蛋白酶抑制劑；2)AZT、3TC和蛋白酶抑制劑；和3)AZT、DDI和蛋白酶抑制劑。53.權(quán)利要求52所述的組合物，其中所述的蛋白酶抑制劑選自nelfinavir、indinavir、沙奎那韋和ritonavir。54.一種根據(jù)患者需要對其進行治療的方法，該方法包括給予治療有效量的組合物的步驟，該組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬；和iii)一種或多種抗病毒劑。55.一種提高抗病毒療法的治療有效性的方法，該方法包括給予治療有效量的組合物的步驟，該組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬；和iii)一種或多種抗病毒劑。56.一種提高抗病毒療法的抗病毒活性的方法，該方法包括給予治療有效量的組合物的步驟，該組合物包括i)藥物上可接受的載體；ii)來自下列各草藥屬的植物種類的材料或化學(xué)物質(zhì)黃芩屬、甘草屬、棗屬和芍藥屬；和iii)一種或多種抗病毒劑。全文摘要本發(fā)明提供了用于提高包括用于治療疾病、尤其是治療病毒性感染和癌瘤在內(nèi)的藥物的治療指數(shù)的草藥組合物。本發(fā)明提供了用于改善進行化療個體的生命質(zhì)量的方法。此外，本發(fā)明通過經(jīng)對進行這類化療的人給予草藥組合物PHY906來提高化療藥物的治療指數(shù)而改善了對疾病的治療方法。文檔編號A61K36/539GK1612743SQ01808197公開日2005年5月4日申請日期2001年3月8日優(yōu)先權(quán)日2000年3月9日發(fā)明者鄭永齊,劉淑惠申請人:耶魯大學(xué)