專利名稱：草藥組合物及由其制備的抵抗ii型糖尿病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域。更準(zhǔn)確地，它涉及的是抵抗II型糖尿病的藥物，再準(zhǔn)確地，它涉及一種基于草藥組合物作為活性成份的抵抗II型糖尿病的藥物。按照專利的國際分類，本發(fā)明的分類標(biāo)識為A 61 K 35/78-含有它們與不明組合物反應(yīng)的物質(zhì)或產(chǎn)品的醫(yī)藥制劑，其中來源于草藥的物質(zhì)是這里要討論的。
技術(shù)問題技術(shù)問題在于尋找一種具有以下特點的治療II型糖尿病的藥物，1)該藥物適合于口服應(yīng)用；2)可將很高值的血糖濃度降至正常值或接近正常值；3)即使長期大日劑量服用，也不會出現(xiàn)明顯的有害副作用；4)其有效性不以嚴(yán)格飲食限制為條件，所述技術(shù)問題的解決辦法公開于本專利申請中。
現(xiàn)有技術(shù)胰島素是胰腺產(chǎn)生的一種激素，可為人體細胞提供葡萄糖使人獲得能量。如果患有I型糖尿病，胰腺將很少或根本不產(chǎn)生胰島素，患者必須依靠每日注射胰島素來維持生命。如果患有II型糖尿病，患者的胰腺可以產(chǎn)生胰島素，但是胰島素的數(shù)量不足或因細胞耐受性而效力降低，或者這兩種情況同時存在。無論屬于哪種情況，患者都會出現(xiàn)各種各樣的異常，但是這些異常可以引起的主要缺陷是1)進入各種“外周”組織的葡萄糖量降低；以及2)從肝臟向血流中釋放的葡萄糖量增加(肝臟生糖作用增強)。因此，細胞外的葡萄糖過剩，而細胞內(nèi)的葡萄糖缺乏，這種情況被稱為“富足中的貧乏”。
有很多口服降糖藥物可用于治療II型糖尿病，大多來自磺酰脲類和雙胍類，磺酰脲類包括如氯磺丙脲(商品名Meldijan等)，氨磺丁脲(約有40個商品名)，格列本脲(商品名優(yōu)降糖，GlibenklamidGenericon等)等等，雙胍組藥物包括如苯乙雙胍(商品名Phenformin，DB-Comb等)，二甲雙胍(商品名Gluchopage等)等等。
所述幾組藥物的主要缺點在于有害副作用多，禁忌癥多(如妊娠及哺乳期禁用)，常常無法將非常高值的血糖濃度降至正常值或接近正常值，以及需要嚴(yán)格控制飲食的限制才會使藥物有效。
發(fā)明概述本發(fā)明人研究了本專利申請中所提出技術(shù)問題的解決辦法，其出發(fā)點是II型糖尿病屬于一種代謝紊亂性疾病，實際上其正處于討論之中，要想對II型糖尿病進行成功地治療，使用一種僅具有較強降糖作用的藥物是不夠的，還應(yīng)該使用有助于全面幫助調(diào)節(jié)新陳代謝紊亂的藥物。另外，還要考慮心理對身體的巨大影響作用(例如，精神壓力會增加胰腺β細胞的負荷)，因此作為一個條件，發(fā)明者要求所需藥物應(yīng)含有至少一種對心理有安慰作用的成份。
為了確定草藥組合物中哪些成份最適合用作獲得茶劑和草藥酊劑形式的口服藥物的起始物質(zhì)，本發(fā)明人經(jīng)過多次試驗后確定由下列干燥成分制成的草藥組合物具有較好的效果矢車菊整株(Centaurii herba)，蒲公英根(Teraxaci radix)，刺柏果實(Juniperi communis fructus)，蕁麻整株(Urticae herba)，蕁麻根(Urticae radix)，菊苣根(Cichoriiradix)，黑桑樹葉(Morus nigra folium)，蓍草花(Achilleaemillefolii flos)，越桔葉(Vaccinii myrtilli folium)，豆莢(Phaseoli fructus sine semeni)，纈草根(Valerianae officinalisradix)。
盡管在相應(yīng)的領(lǐng)域中都描述過各種植物的應(yīng)用，但是本發(fā)明中的協(xié)同作用以前未公開過。
對志愿者和嚙齒動物進行的試驗證明，從各百分份額示于表1所示范圍之內(nèi)的草藥組合物獲得的茶劑、草藥酊劑和片劑形式的藥物，在治療中將獲得陽性結(jié)果。矢車菊整株(Centaurii herba)10-15％(按重量計)蒲公英根(Teraxaci radix) 6-12 ％(按重量計)刺柏果實(Juniperi communis fructus)5-8 ％(按重量計)蕁麻整株(Urticae herba)5-10 ％(按重量計)蕁麻根(Urticae radix) 5-10 ％(按重量計)菊苣根(Cichorii radix) 12-20％(按重量計)黑桑葉(Morus nigra folium) 5-10 ％(按重量計)蓍草花(Achilleae millefolii flos) 2-5 ％(按重量計)越桔葉(Vaccinii myrtilli folium) 4-10 ％(按重量計)豆莢(Phaseoli fructus sine semeni) 10-20％(按重量計)纈草根(Valerianae officinalis radix) 5-10 ％(按重量計)表1然而，當(dāng)給予由具有如表2所示的百分份額的草藥組合物制成的茶劑、草藥酊劑、丸劑形式的藥物時，在II型糖尿病的治療中可獲得最佳效果。矢車菊整株(Centaurii herba)12.3％(按重量計)蒲公英根(Teraxaci radix) 9.7 ％(按重量計)刺柏果實(Juniperi communis fructus)6.2 ％(按重量計)蕁麻整株(Urticae herba)7.4 ％(按重量計)蕁麻根(Urticae radix) 7.0 ％(按重量計)菊苣根(Cichorii radix) 17.7％(按重量計)黑桑葉(Morus nigra folium) 7.4 ％(按重量計)蓍草花(Achilleae millefolii flos) 3.5 ％(按重量計)越桔葉(Vaccinii myrtilli folium) 6.6 ％(按重量計)豆莢(Phaseoli fructus sine semeni) 14.4％(按重量計)纈草根(Valerianae officinalis radix) 7.8 ％(按重量計)表2下面，根據(jù)已知文獻中的描述，對上述所列各種成份的含量和作用作一簡單介紹。
1.Centaurii herbaCentarium umbellatum，Gentianaceae-矢車菊分布歐洲，北美、北非和亞洲西部。從保加利亞，匈牙利，克羅地亞，波黑和馬其頓進口。
植物的入藥部分地上部分。
開花季節(jié)六-九月。
采集時間和方式開花時采集，風(fēng)干。
活性物質(zhì)少量苦味物質(zhì)(矢車菊苦堿，獐牙菜苦甙，獐牙菜糖苷和龍膽苦甙)。此藥材含高達0.4％的類黃酮，甲氧基化呫噸酮衍生物甲基龍膽?yīng)樱郁人?，三萜類，甾醇類。周圍部分和根部存?-羥基-和2，5-二羥基對苯二酸。
適應(yīng)癥由于苦味物質(zhì)，可用來促進食欲及促進胃液分泌(對慢性消化不良和無唇患者尤為適用)。
在民間醫(yī)學(xué)中它還被用作強壯劑和補劑。
2.Teraxaci radixTaraxacum officinale，As teraceae-蒲公英分布一種遍布北半球的野生植物，種類繁多；野生和經(jīng)過培植的蒲公英都有采集，主要在東歐國家。
植物的入藥部分地上部分和根。
開花季節(jié)三-五月。
采集時間和方式四五月份采集。風(fēng)干或40℃下人工烘干。
活性物質(zhì)名為蒲公英素的苦味物質(zhì)四氫日登內(nèi)酯B和蒲公英交酯β-D-吡喃葡糖苷，以及一些類似的新大根香葉內(nèi)酯(蒲公英β-D-吡喃葡糖苷和β-D-吡喃葡糖苷的11，13-二氫蒲公英酸，三萜類(蒲公英甾醇，α-蒲公英甾醇，它們的醋酸鹽和16-羥基-衍生物arnidol和款冬二醇，甾醇類(谷甾醇，豆甾醇)，類胡蘿卜素(葉黃素)，黃酮化物(芹菜配基)，碳水化合物(在根部，含有殘渣的約1％)。春季此藥材含有18％的糖份(果糖)以及2％的旋復(fù)花粉，到了秋季旋復(fù)花粉含量可高達40％。
適應(yīng)癥弱利膽劑，利尿劑，食欲促進劑(苦味物質(zhì))，用作肝臟失調(diào)、膽囊疾病以及消化功能紊亂(尤其是脂肪消化不良)的治療輔助劑。
在民間醫(yī)學(xué)中，它被當(dāng)作輕度瀉藥用于“血液凈化”，還可用于治療關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕類疾病、皮疹和其它皮膚疾病。除了制成茶劑以外，擠壓它的新鮮植株還可以制成汁液使用。春季可用它制作沙拉，秋季可用根部作為咖啡的替代品(因為含有大量的胰島素)。
最近，經(jīng)大鼠試驗證實該流質(zhì)酊劑具有利尿和促尿鹽排泄作用。
這種作用與速尿類的作用相似，但強于其它蔬菜類利尿劑(Equisetiherba，Juniperi fructus)，而且沒有毒副作用。
3.Juniperi fructusJuniperi communis L，Cupresaceae-剌柏分布一種生長在歐洲，北美和亞洲北部的野生植物。從意大利、克羅地亞、波黑、馬其頓和阿爾巴尼亞進口。
植物的入藥部分漿果及從漿果獲得的醚油。
開花季節(jié)四、五月。
采集時間和方式十月，只采集熟漿果，風(fēng)干。
活性成份0.5-2.0％的醚油，含有70多種可分離成份主要成份是單萜類α-和β-蒎烯(16.5-80％)，檜萜(0.2-50％)，苧烯(1-12％)，萜品烯-4-醇，冰片，香葉醇，α-萜品醇。另有痕量倍半萜類，酚類和醚類。
適應(yīng)癥利尿劑和尿抗菌劑。作為利尿劑，其對腎臟有刺激作用(有時還會出現(xiàn)毒性)，所以沒有被收入藥典。上述的副作用主要由萜類(蒎烯)引起。
在民間醫(yī)學(xué)中將其作為健胃劑、驅(qū)風(fēng)劑和芳香劑用于治療消化不良性紊亂(而且這是藥典中唯-述及的適應(yīng)癥)。
禁忌癥孕婦以及炎性腎臟病變。
4.Urticae herba5.Urticae radix Urtica dioica L，Urticaceae-蕁麻分布一種生長于世界各地的野生植物；主要分布于中歐和東歐。
入藥部分地上部分和根部。
開花季節(jié)五-九月。
采集時間和方式五至八月份采集葉子，風(fēng)干。
活性成份類黃酮類物(五羥黃酮的苷類，花中的鼠李素(rhametin))，葉綠素A和B，類胡蘿卜素(包括β-胡蘿卜素和葉黃素)，維生素類(B族、C族和維生素K1)，三萜類和甾醇類(包括β-甾醇)，礦物鹽類(硝酸鹽，鉀鹽)和酸類甲酸，乙酸，檸檬酸等。
適應(yīng)癥利尿劑。經(jīng)過兩周時間的治療可以增加排尿量并降低體重。
在民間醫(yī)學(xué)中，制成茶劑或(擠壓新鮮植物獲得的)汁液的蕁麻綠色部分有廣泛的用途內(nèi)服可作為利尿劑，治療風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎，還可以作為“抗糖尿病”茶劑中的一種成份，用于傷口的快速愈合。外用可治療皮脂溢性皮炎和脫發(fā)。
6.Cichorii herbaCichiorium intybus L，Cichoriaceae-菊苣分布作為土生種類的植物，只分布于歐洲、北美和亞洲部分地區(qū)。本世紀(jì)傳遍幾乎所有大陸。
入藥部分地上部分和根部。
開花季節(jié)六-九月。
采集時間和方式初夏采集植物，風(fēng)干，晚秋采集根部，徹底洗凈，切段，于通風(fēng)干燥處晾干。
活性成份根部含有旋復(fù)花粉，游離果糖，山萵苣苦素苷(glycosideintubin)，單寧。主莖和花含有菊苣苷(glycoside chicorin)。
適應(yīng)癥作為利膽劑和利尿劑可用于改善食欲。
7.Mori foliumMorus nigra L，Moraceae-黑桑分布歐洲東南部和亞洲。
植物的入藥部分果實和葉子。
采集時間和方式嫩葉，四-五月。
活性成份碳酸鈣，天冬氨酸，腺嘌呤，葡萄糖和胨。
8.Millefoli herbaAchillea millefolium L，Asteraceae--蓍草分布歐洲、北美和亞洲北部。東歐和歐洲東南部國家為主要種植者。
植物的入藥部分開花植株(去根)。
開花季節(jié)六-十月。
采集時間和方式開花時采集開花植株，成捆干燥。除去增厚部分。
活性成份0.2-1％的醚油，其中可能(但并不必須)含有kamasulen(取決于染色體的數(shù)量—只有四倍體植物含有kamasulen，而多數(shù)其它核型都沒有)。
在不含kamasulen的植物中，醚油中含有以下這些成份單萜類(芳樟醇)，倍半萜類，樟腦(18％)，檜萜(12％)，1，8-桉樹腦(10％)，異蒿屬(甲)酮(9％)和α-蒎烯(9％)。
含有kamasulen的醚油包含以下成份單萜，倍半萜，kamasuleh(25％)，β-蒎烯(23％)，石竹烯(10％)以及α-蒎烯(5％)。已鑒定Achillicin(8-乙酰氧基苦艾素)是proasulenes中的一種。
存在的其它物質(zhì)還有愈創(chuàng)內(nèi)酯2，3-脫氫去乙酸基和8-去乙酰母菊素，以及l(fā)eucodine，3-氧雜愈創(chuàng)內(nèi)酯8-acetyl-和8-angeloilegelolid，大根香葉內(nèi)酯milefine，二氫銀膠菊內(nèi)酯，balhanolid-acetate等等，類黃酮apygenin和葡基黃酮(當(dāng)藥苷，牡荊素-2和牡荊素-3)，酚酸，三萜和甾醇，順式-和反式-母菊酯。
適應(yīng)癥主要由于含有kamasulen和類黃酮，它被用作antiflogistic，解痙劑，驅(qū)風(fēng)劑和collagogum。主要用于治療腸胃功能紊亂(腹瀉、腸胃氣脹、痛性痙攣)?？蛇€用于改善食欲，促進膽汁分泌-利膽作用已通過動物實驗得到證實。
它還可用于洗液、浴液、最常見的是醇制劑(滲濾液，流質(zhì)酊劑)中，用來治療皮膚發(fā)炎和傷口的快速愈合。水酊劑和醚酊劑具有抗菌作用。
在民間醫(yī)學(xué)中，它被用作化學(xué)止血劑—用于因痔瘡和月經(jīng)不調(diào)等原因引起的出血。
9.Myrtilli foliumVaccinium myrtillus L，Ericaceae-越桔分布歐洲北部和中部。歐洲東南部(克羅地亞，波黑，馬其頓，阿爾巴尼亞和波蘭)也有出口。
植物的入藥部分果實和葉子。
開花季節(jié)五、六月。
采集時間和方式當(dāng)果實完全成熟時采摘，風(fēng)干(溫度不要超過40-50℃)。取嫩葉，陰干。
活性成份兒茶單寧(0.8-6.7％)，無色花色素，類黃酮(主要是五羥黃酮苷)，酚羧酸，環(huán)烯醚萜類化合物。另外注意到還有鉻，生物堿mirtin和epimirtin存在，同時還有痕量的熊果甙和水激肽。
適應(yīng)癥作為外用收斂劑。
在民間醫(yī)學(xué)中，它被用于調(diào)節(jié)高血糖，常見于“抗糖尿病茶劑”中。這種作用主要源于鉻，鉻被認為是所謂的葡萄糖耐受因子的一個組成部分；還有人認為可能是類黃酮的作用結(jié)果。有關(guān)研究仍在進行當(dāng)中。
10.Phaseoli pericarpiumPhaseolus vulgaris L，F(xiàn)abaceae-豆類分布歐洲國家(保加利亞，匈牙利，克羅地亞，馬其頓)的種植植物。
植物的入藥部分去籽豆莢(殼)。
開花季節(jié)六-九月。
采集時間和方式采集成熟豆莢，去籽，曬干豆莢。
活性成份白蛋白，碳水化合物，各種氨基酸，鉻鹽，硅酸。
適應(yīng)癥只在民間醫(yī)學(xué)中被用作利尿劑和弱抗糖尿病藥物。直至不久之前，人們還一直認為是精氨酸和硅酸產(chǎn)生的抗糖尿病作用，但是最新研究結(jié)果表明具有抗糖尿病作用的是鉻鹽(正在試圖證明其對II型糖尿病的作用)。
11.Valerianae radixValeriana officinalis L，Valerianaceae-纈草分布野生于歐洲和亞洲，在荷蘭，比利時，法國，東歐，日本和美國有種植。
植物的入藥部分根部。
開花季節(jié)五-九月。
采集時間和方式九月將根挖出。經(jīng)去泥、清洗后，除去側(cè)須，風(fēng)干。
活性成份0.3-0.7％的醚油，其代表性成份通常為乙酸冰片酯，但也有其它倍半萜存在β-石竹烯，戊烯醛，纈草烷酮。
精心干燥(40℃)后的根部含有0.5-2％纈草素類似物(纈草環(huán)氧三酯)，二環(huán)環(huán)烯醚萜類化合物-單萜。它們大多為纈草素和異纈草素。二氫纈草素和IVHD-纈草素(異戊酰-氧羥基雙異戊酯纈草素)。
戊酸和乙酸基戊酸(0.8-0.3％)是這種藥房常備藥特有的成份—在其它種類纈草屬植物中未發(fā)現(xiàn)它們。
根部含有微量(0.01-0.05％)的生物堿，如纈草堿和α-甲基吡酮。
適應(yīng)癥具有鎮(zhèn)靜作用(醚油，纈草素類似物)，用作解痙藥和肌肉松弛劑(戊酸)。戊酸和相關(guān)的倍半萜可以抑制一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基蒲公英酸的降解。用纈草根制成的茶可以起到鎮(zhèn)靜、放松的作用，還可用于神經(jīng)緊張，入睡困難(但只作為一種輔助藥劑，并不當(dāng)作睡眠誘導(dǎo)劑)以及緊張狀態(tài)。另一方面，纈草類似物或根據(jù)纈草類似物的要求制成的標(biāo)準(zhǔn)酊劑(通常每劑為50mg)可用作鎮(zhèn)靜劑和timoleptic。
始終含有纈草素類似物混合物的這些藥劑大多由其它種類的纈草制成。Valeriana edulis NUTT.ssp.MEYER-墨西哥纈草或Valerianawallichii DC.-印度纈草。它們通常含有高百分比的二氫纈草素和異纈草素。這類制劑被用于治療緊張或焦慮以及注意力減退等精神運動性和身心障礙。
關(guān)于本發(fā)明進一步的描述幾乎全部集中在得自表2所示的草藥組合物的藥物上。
關(guān)于由表2所示的草藥組合物制成的茶劑、草藥酊劑和丸劑這類藥物的說明如下這類藥物具有與胰島素相當(dāng)?shù)臉O強降糖作用，所以應(yīng)該嚴(yán)格遵守推薦用量。一般來講，血糖濃度每天甚至可降低6mmol/l到8mmol/l，但是應(yīng)避免這種情況的發(fā)生，否則會出現(xiàn)低血糖性昏迷。
人們注意到這類藥物同時還可以降低膽固醇水平。另外它還可以消除碳水化合物和脂肪代謝紊亂。而且它可以消除II型糖尿病的各種明顯癥狀。除了種種其它功效外，它還能夠恢復(fù)體力。當(dāng)其它抗糖尿病藥物藥力微弱時，可以用它來治療II型糖尿病。未見對健康有任何有害后果。即使不嚴(yán)格限制糖尿病患者的飲食，這類藥物也有效。這種草藥酊劑藥物還有一個應(yīng)該特別提及的優(yōu)勢是孕期婦女也可以服用。但是吸煙、飲酒和咖啡因會降低該藥物的療效并延長治療時間；過量食用上述東西尤其會對治療產(chǎn)生不利影響。
制備、服用劑量及服用方法茶劑的制備根據(jù)本發(fā)明所描述的方法，由草藥組合物制成茶劑可由以下方法獲得將由干燥，切好的藥材按照表1或表2所示的比例制成的草藥組合物沒入沸水中，草藥組合物與水的質(zhì)量比例為1-2∶75。隨后放入帶蓋的容器中靜置20分鐘，然后過濾。
上述質(zhì)量比例相當(dāng)于用3分升沸水浸泡1-2匙草藥組合物。
茶劑的服用劑量及服用方法(僅限于由表2所示草藥混合物制成的茶劑)為了迅速控制病情，建議每日起始服用劑量應(yīng)為每日三次，飯前半小時服用，每次應(yīng)服用一劑由2匙草藥組合物和3分升水制成的茶劑(即3×(2×4克)/3分升/天，也就是24克/9分升/天)。茶劑備好后應(yīng)立即服用。
人們通過對志愿者和嚙齒動物進行的實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血糖濃度沒有大幅度高出正常值時，單獨使用這種茶劑即可取得很好的效果。
草藥酊劑的制備根據(jù)本發(fā)明所描述的方法，由草藥組合物制成的草藥酊劑的生產(chǎn)過程如下在室溫條件下將由干燥，切好的藥材按照表1或表2所示的比例制成的草藥組合物沒入60％的乙醇中，1公斤草藥組合物要使用7.21升60％的乙醇。為了便于提取，應(yīng)將混合物放入帶蓋容器中在室溫常壓條件下靜置28天。然后傾析出沉淀上面的液體，便制成了草藥酊劑。
草藥酊劑的服用劑量及服用方法(僅限于由表2所示草藥混合物制成的草藥酊劑)為了迅速控制病情，建議每日起始服用劑量應(yīng)為前兩天，每日三次，每次應(yīng)服用1匙草藥酊劑(3×10毫升/天)。從第三天起，每日服用兩次，每次服用1匙草藥酊劑(2×10毫升/天)。另外，當(dāng)血糖濃度超過8mmol/l時，建議同時服用茶劑和草藥酊劑。降低血糖濃度的最適速度應(yīng)掌握在大約每天1/4mmol/l到1/2mmol/l，即平均1/3mmol/l的水平。當(dāng)血糖濃度降至7mol/l時，每日只需服用一匙草藥酊劑(5毫升/天)即可使血糖濃度保持在這個水平上。如果患者開始采用這種療法時已經(jīng)在服用抗糖尿病藥物，在采用組合療法(茶劑+草藥酊劑)治療到第三天時，如果血糖濃度開始以每天1/3mmol/l的速度下降的話，便可開始以每兩天少服半片的速度降低服用抗糖尿病藥物的劑量。如果患者每天服用4片優(yōu)降糖，那么所述的日治療劑量的持續(xù)時間可以延長兩倍。有時候不能完全棄用優(yōu)降糖，還需要繼續(xù)使用，但可以降低用量水平。
丸劑的制備根據(jù)本發(fā)明所描述的方法，從草藥組合物中獲得的用來制備丸劑的活性物質(zhì)的生產(chǎn)過程如下將干燥，切好的藥材按照表1或表2所示的比例制成草藥組合物后沒入60％的乙醇中。為了制備乙醇酊劑，將混合物置于暗處，在室溫常壓條件下靜置28天。將依照上述方法獲得的乙醇酊劑置于10毫米汞柱的真空中，按照30分鐘內(nèi)20℃至40℃的時間性線性溫度梯度進行蒸發(fā)。將50毫升的乙醇酊劑與0.5克親水性表面活性劑(如山梨醇)的非離子型共增溶劑相混合，該加溶劑可使醇性酊劑中親脂性的成份留在水溶液中，并有助于它們?nèi)芙饪晒┛诜?0分鐘后，以20℃至40℃的時間性線性溫度梯度，使酊劑密度增加10倍，用時同樣為30分鐘。照此方法從醇性酊劑制得濃度更高的懸浮液后立即用液態(tài)空氣將該懸浮液的溫度冷凍至-186℃，然后在0.001毫米汞柱的真空中進行冷凍干燥，制成細粉末。這樣得到的細粉末是一種可用于生產(chǎn)丸劑的活性物質(zhì)。它可以滿足丸劑生產(chǎn)的基本條件，因為動物試驗表明雖然高壓可以引起顆粒的塑性變形以及分子內(nèi)拉力變形，但并不影響該物質(zhì)的生物活性。
根據(jù)本發(fā)明所描述的方法，使用依照上述工藝制得的粉末來制備丸劑，生產(chǎn)過程如下將60毫克含有全部草藥組合物提取成份的活性物質(zhì)的細粉末與180毫克經(jīng)摩擦活化的微晶天然沸石相混合，這種沸石的pH值在1到11之間，非常穩(wěn)定。向用這種方法得到的混合物中加入35.0毫克的單糖，使其達到均衡并能增強其壓縮性。然后再向如此制得的混合物中混80毫克的天然澄清的微纖維素，使其發(fā)生塑性形變。隨后再加入5.0毫克的硬脂酸鎂，使其更加滑潤。丸劑中各種成份的含量詳見表3。使用直接壓制法壓縮依照上述方法制得的均勻混合物，對水分敏感同時耐熱性又差的藥物物質(zhì)制成丸劑時適合使用直接壓制法?；钚猿煞荨? 60.0毫克16.7％ (按重量計)天然微纖維素…… 80.0毫克22.2％ (按重量計)天然沸石…… 180.0毫克50.0％ (按重量計)單糖…… 35.0毫克9.7％ (按重量計)硬脂酸鎂…… 5.0毫克1.4％ (按重量計)共計360.0毫克 100.0％(按重量計)表3
丸劑服用劑量及服用方法(僅限于由表2所示草藥組合物制成的丸劑)對志愿者進行的多次實驗中證實，根據(jù)本發(fā)明，平均來說，對于一位II型糖尿病患者，需要使用0.7-1.0毫克/公斤體重/天的活性物質(zhì)。更具體地，如果一位II型糖尿病患者的血糖濃度高達10mmol/l的水平，建議治療劑量為每天2丸，早、晚飯前各服一九。
但是如果一位II型糖尿病患者的血糖濃度超過10mmol/l的水平，建議治療劑量為每天3丸，早、午、晚飯前各服一丸。
在以上兩種情況下需要對飲食和體力活動稍加限制。
實驗表明可以將患者的血糖濃度在一天之內(nèi)降低3-4mmol/l，但應(yīng)避免這種情況，因為存在引起低血糖性昏迷的危險。需要特別指出的是服用依照本發(fā)明制得的丸劑可以降低傳統(tǒng)抗糖尿病藥物的日劑量，服用茶劑和酊劑也是如此。
以下實施例將詳細說明本發(fā)明，這些實施例涉及的是由表2所示的草藥組合物專門制成的茶劑、草藥酊劑和丸劑的應(yīng)用。但是列舉這些實施例的目的并不是去限定本發(fā)明的范圍。第一組實施例涉及的是本發(fā)明在志愿者身上進行的試驗。其中前三個實施例涉及的是僅靠組合療法(茶劑+草藥酊劑)便成功地大幅度降低了血糖濃度的情況。后面的實施例給出的是在嚙齒動物身上進行的試驗結(jié)果。
茶劑和草藥酊劑的藥理學(xué)數(shù)據(jù)志愿者實驗結(jié)果某男，50歲，被診斷患有II型糖尿病，血糖濃度為15.58mmol/l，在開始治療的前三天里，患者每天服用三次由2匙草藥組合物和3分升水制成的茶劑(即3×(2×4克)/3分升/天，也就是24克/9分升/天)，飯前半小時服用。從第四天起，患者每日服用兩次上述藥物(即2×(2×4克)/3分升/天，也就是16克/6分升/天)，早晚各一次，飯前半小時服用。經(jīng)過29天治療后，患者的血糖濃度降至8.02mmol/l。隨后每天服用1茶匙草藥酊劑(5毫升/天)，即可將血糖濃度保持在這個水平上。需要特別指出的是患者在服用依據(jù)本發(fā)明制成的茶劑的同時，沒有服用任何其它抗糖尿病藥物來降低血糖濃度。治療期間患者飲食非常節(jié)制，體力活動有所節(jié)制。
實施例2某女，45歲，患有II型糖尿病，治療前每天服用2片優(yōu)降糖，血糖濃度大致穩(wěn)定在8mmol/l的水平上。在開始治療的頭三天里，患者每天服用三次由2匙草藥組合物和3分升水制成的茶劑(即3×(2×4克)/3分升/天，也就是24克/9分升/天)，飯前半小時服用。從第四天起直至第十五天治療結(jié)束，患者每日兩次服用上述藥物，早晚各一次，飯前半小時服用。與此同時，服用的優(yōu)降糖劑量以每天半片的速度遞減。經(jīng)過一共15天的治療后，患者的血糖濃度降至7mmol/l，同時優(yōu)降糖也完全停用。隨后每天服用1茶匙草藥酊劑(5毫升/天)，即可使血糖濃度保持在該水平上。試驗期間患者的飲食和體力活動稍有節(jié)制。
實施例3某男，52歲，II型糖尿病癥狀明顯，治療開始時血糖濃度為9mmol/l。未曾服用任何其它抗糖尿病藥物。在開始治療的前三天里，患者每天服用三次由2匙草藥組合物和3分升水制成的茶劑(即3×(2×4克)/3分升/天，也就是24克/9分升/天)，飯前半小時服用。從第四天起直至第十四天治療結(jié)束，患者每日服用上述藥物兩次(即2×(2×4克)/3分升/天，也就是16克/6分升/天)，早晚各一次，飯前半小時服用。經(jīng)過一共14天的治療后，患者的血糖濃度降至6mmol/l。隨后每天服用1茶匙草藥酊劑(5毫升/天)，即可使血糖濃度保持在該水平上?；颊叩捏w力活動稍有節(jié)制，對飲食的限制很少。
實施例4某男，60歲，被診斷患有II型糖尿病，血糖濃度為12.0mmol/l，開始本治療前，每天服用2片優(yōu)降糖。在開始治療的前兩天里，患者每天服用三次各10毫升的草藥酊劑(30毫升/天)和由2匙草藥組合物和3分升水制成的茶劑(即3×(2×4克)/3分升/天，也就是24克/9分升/天)，也就是24克/9分升/天)。從第三天起茶劑和草藥酊劑都減少一次給藥，這樣患者每日繼續(xù)服用10毫升草藥組合物(20毫升/天)兩次，用上述方法制得的茶劑兩次(16克/6分升/天)，早晚各一次，飯前半小時服用。服用的優(yōu)降糖劑量逐漸減少。經(jīng)過15天的治療后，患者的血糖濃度降至7.0mmol/l，優(yōu)降糖的日劑量也降到了1片。隨后每天服用1匙草藥酊劑(5毫升/天)一劑或用上方法制得的茶劑1劑(2×4克/3分升/天)，即可使血糖濃度保持在該水平上。
實施例5某男，50歲，II型糖尿病癥狀明顯，在采用本發(fā)明療法進行治療前，血糖濃度為16.19mmol/l，膽固醇濃度為7.3mmol/l。在開始治療的前兩天里，患者每天服用三次10毫升草藥酊劑(30毫升/天)和由2匙草藥組合物和3分升水制成的茶劑(即3×(2×4克)/3分升/天，也就是24克/9分升/天)，飯前半小時服用。從第三天起，茶劑和草藥酊劑都減少一次給藥，這樣患者每天繼續(xù)服用兩次10毫升的草藥酊劑(20毫升/天)和用上述方法制得的茶劑(16克/6分升/天)，早晚各一次，飯前半小時服用。經(jīng)過15天的治療后，患者的血糖濃度降至9.98mmol/l，膽固醇濃度降至4.41mmol/l。隨后每天服用1茶匙草藥酊劑(5毫升/天)和一劑用上述方法制得的茶劑(2×4克/3分升/天)，即可使血糖濃度保持在該水平上。
實施例6某男，48歲，被診斷患有II型糖尿病，在開始采用本療法進行治療時，血糖濃度為17.0mmol/l，未曾服用任何其它抗糖尿病藥物。在開始治療的前兩天里，患者每天服用三次10毫升草藥酊劑(30毫升/天)和由2匙草藥組合物和3分升水制成的茶劑(即3×(2×4克)/3分升/天，也就是24克/9分升/天)。從第三天起患者每日服用的茶劑和草藥酊劑都減少一次，這樣患者每天繼續(xù)服用兩次10毫升的草藥酊劑(20毫升/天)和用上述方法制得的茶劑(16克/6分升/天)，早晚各一次，飯前半小時服用。經(jīng)過15天的治療后，患者的血糖濃度降至9.8mmol/l。隨后每天服用1茶匙草藥酊劑(5毫升/天)和一劑用上述方法制得的茶劑(2×4克/3分升/天)，即可使血糖濃度保持在該水平上。
實施例7某男，52歲，被診斷患有II型糖尿病，在采用本發(fā)明療法進行治療前，每天服用4片優(yōu)降糖，血糖濃度為16.0mmol/l。在開始本治療的前兩天里，患者每天服用三次10毫升草藥酊劑(30毫升/天)和由2匙草藥組合物和3分升水制成的茶劑(即3×(2×4克)/3分升/天，也就是24克/9分升/天)。從第三天起，茶劑和草藥酊劑都減少一次給藥，這樣患者每天繼續(xù)服用兩次10毫升的草藥酊劑(20毫升/天)和用上述方法制得的茶劑(16克/6分升/天)，早晚各一次，飯前半小時服用。經(jīng)過15天的治療后，患者的血糖濃度降至12.0mmol/l，服用優(yōu)降糖的日劑量也降至0片。需要特別指出的是每天服用4片優(yōu)降糖對腎臟有害，患者很快就會需要攝入胰島素。
毒理學(xué)上述試驗證實以上藥物無毒。作為受試對象的身體狀況對治療沒有出現(xiàn)任何有害的反應(yīng)癥狀。
嚙齒動物試驗結(jié)果就探測時間而言，對根據(jù)本發(fā)明制成的制劑對患有糖尿病的小鼠的血糖濃度所產(chǎn)生的作用進行了研究。應(yīng)用于嚙齒類的藥物劑量均依照根據(jù)本發(fā)明制得制劑中的蛋白質(zhì)濃度進行了調(diào)整。根據(jù)本發(fā)明制得的制劑中的蛋白質(zhì)濃度用Bradford方法確定。為確定蛋白質(zhì)濃度，使用了茶劑、草藥酊劑(需除去醇)和凍干粉樣品。在采用依照本發(fā)明制得的制劑進行治療之前，患有糖尿病的CBA小鼠(每組18只)的葡萄糖濃度平均高達22.4±6.5mmol/l。10分鐘之后，也就是30分鐘，小鼠的葡萄糖濃度開始下降，用藥2小時后，葡萄糖濃度平均比起始值低20％以上。使用醇性酊劑，非醇性酊劑，即丸劑獲得的實驗結(jié)果見圖l。
下面補充說明一下根據(jù)本發(fā)明制得的茶劑和草藥酊劑的毒性試驗結(jié)果。
為了檢驗根據(jù)本發(fā)明制得的制劑(茶劑和草藥酊劑)的毒性，通過摻入食物的方式每天給小鼠服用該制劑，劑量為20毫克/公斤體重/天。
按照毒性研究和確定方案，每14天把小鼠關(guān)在代謝籠中24小時(見表4)。在這24小時期間，要對小鼠消耗的食物、飲水、以及排泄的尿液和糞便進行計量。計量結(jié)果表明在此24小時期間，平均一只小鼠吃掉5.37±1.08克食物，飲用2.94±1.02毫升水，排泄1.14±0.28克糞便和1.2±0.4毫升尿液。
表4說明此處和以下給出的數(shù)據(jù)均為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。
每14天收集一次尿液并進行分析(見表5)。在試驗期間，即在試驗進行的期間在試驗小鼠的尿中沒有發(fā)現(xiàn)葡萄糖、膽紅素或酮體。也沒有出現(xiàn)紅細胞，尿膽素原，亞硝酸鹽或白細胞。存在少量蛋白質(zhì)實質(zhì)上是因在將尿液與剩余食物分離開時存在技術(shù)難點所致。尿液可能會受到食物的污染。
表5在急性、亞慢性和慢性試驗中，對接受根據(jù)本發(fā)明制得的植物混合物治療的動物進行了解剖。對獲得的血清進行了分析，并對可以標(biāo)志體內(nèi)重要器官和代謝功能的各種損害的一些生化參數(shù)進行了檢驗。只給出了以下幾個參數(shù)尿素，肌酸酐，AST，ALT和膽固醇。這些結(jié)果表明接受根據(jù)本發(fā)明制得的制劑治療的小鼠的特定生化參數(shù)與對照組的數(shù)值(見表6和表7)沒有偏差。
根據(jù)本發(fā)明處理的小鼠血清的分析
表6對照組小鼠血清分析
表7丸劑的藥理學(xué)數(shù)據(jù)在糖尿病小鼠身上證實了丸劑降糖作用的有效性。通過單一注射阿脲(75毫克/小鼠/公斤體重)引發(fā)糖尿病。14天后所有患上糖尿病的小鼠都被納入試驗。從患有糖尿病的小鼠身上提取血液零時樣品，然后測定血液中的葡萄糖含量，作為100％，列于表8和圖2中。用探針將劑量為20毫克活性物質(zhì)/小鼠/公斤體重的丸劑從口部送入糖尿病小鼠體內(nèi)。在第一個30分鐘里，接受治療的糖尿病小鼠的外周血液中的葡萄糖濃度平均降低了11％(見表8)。再經(jīng)過30分鐘后，血糖濃度總共降低了18％以上，再經(jīng)過60分鐘，即120分鐘后，測得有些小鼠的血糖濃度共計降低了約30％。數(shù)據(jù)見表8。這些結(jié)果表明了在實驗室小鼠(每組12只)身上所證實的陽性降糖作用(即血糖濃度比起始值降低10％至30％)。
89.3±4.2 82.1±4.0 79.3±6.1表8在重復(fù)試驗(結(jié)果見圖2)中，人們注意到糖尿病小鼠外周血液中的葡萄糖濃度出現(xiàn)了下降，120分鐘后下降了20％以上。
對NOD小鼠也進行了試驗。NOD小鼠是一類自然患上糖尿病的小鼠。葡萄糖同化作用試驗結(jié)果見圖3。從該圖可以看出患有糖尿病的小鼠在給予了根據(jù)本發(fā)明制得的丸劑120分鐘后與被指定為“糖尿病組”的對照糖尿病小鼠相比，其外周血葡萄糖濃度出現(xiàn)了相當(dāng)程度的下降。圖3所示的“對照組”是指沒有糖尿病的小鼠。
以下是以附件形式提供的根據(jù)本發(fā)明制得的丸劑的毒性試驗結(jié)果。
在對健康的CBA/H Zgr雌雄兩性小鼠進行的接下來的6個月的試驗中，控制預(yù)期與制劑的最終毒性有關(guān)的各種參數(shù)。每日以每克供給實驗室小鼠的食物中摻入5毫克活性物質(zhì)的劑量加入所述制劑。在這些實驗中，對小鼠開始所述飲食后第7，14，30，60，120和180天的體重變化進行觀察。在這些天中，將小鼠置于代謝籠中24小時，從而可以保證測量到每只小鼠消耗的食物量、飲水量、排泄的糞便量以及排出的尿液體積。結(jié)果見表9，從該表可以明顯看出，在6個月中，使用根據(jù)本發(fā)明制得的制劑不干擾接受治療的小鼠的健康。
表9同時，研究人員還采集了每只小鼠的尿樣，從中確定最終可能表明負面、有害作用的參數(shù)，結(jié)果見表10。測定10種不同參數(shù)的結(jié)果顯示該制劑無毒。
表10180天后，在乙醚麻醉下對小鼠進行了解剖，取出各種器官進行組織學(xué)處理，然后通過光學(xué)顯微鏡進行詳細檢查。對照組小鼠和喂食了根據(jù)本發(fā)明制得的丸劑的小鼠身上的受檢器官都未發(fā)現(xiàn)病變。
在食物中摻入丸劑中的各種成份后，給健康的小鼠每天喂食此混合物，即給每只小鼠喂食約20毫克的活性物質(zhì)。在對這組小鼠進行上述試驗的同時，研究人員還對長期沒有喂食添加丸劑的小鼠進行了試驗，試驗結(jié)果表明在6個月期間及6個月結(jié)束時都沒有發(fā)現(xiàn)使用丸劑有毒性結(jié)果。結(jié)果見表11。這些結(jié)果顯示在6個月期間測量的參數(shù)濃度沒有發(fā)生變化(見表11)。在前7天中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶數(shù)值出現(xiàn)一定程度的升高，這可以解釋為小鼠正在適應(yīng)新類型的飲食(也許前7天存在輕度饑餓現(xiàn)象)。但是6個月后，沒有任何變化的跡象(見表11)。
根據(jù)本發(fā)明處理的小鼠血清的分析
表11對照組小鼠相應(yīng)的血清參數(shù)值見表12。
對照組小鼠的血清分析
表12最后，應(yīng)該指出的是，盡管用目前認為是本發(fā)明中最實用和優(yōu)選的實施方案展示并描述了本發(fā)明，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，顯然可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)進行許多修改。本發(fā)明涵蓋的范圍應(yīng)按對所附權(quán)利要求最寬泛的解釋來理解，以便能夠包含所有的等價方法和產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.草藥組合物，其特征在于它由以下干燥成分組成矢車菊整株(Centaurii herba) 10-15 ％(按重量計)蒲公英根(Teraxaci radix) 6-12％(按重量計)刺柏果實(Juniperi communis fructus) 5-8 ％(按重量計)蕁麻整株(Urticae herba) 5-10％(按重量計)蕁麻根(Urticae radix) 5-10％(按重量計)菊巨根(Cichorii radix)12-20 ％(按重量計)黑桑葉(Morus nigra folium)5-10％(按重量計)蓍草花(Achilleae millefolii flos) 2-5 ％(按重量計)越桔葉(Vaccinii myrtilli folium) 4-10％(按重量計)豆莢(Phaseoli fructus sine semeni)10-20 ％(按重量計)纈草根(Valerianae officinalis radix) 5-10％(按重量計)所示百分比是指在組合物總重量中所占的比例。
2.草藥組合物，其特征在于它由以下干燥成分組成矢車菊整株(Centaurii herba) 12.3％(按重量計)蒲公英根(Teraxaci radix) 9.7 ％(按重量計)刺柏果實(Juniperi communis fructus) 6.2 ％(按重量計)蕁麻整株(Urticae herba) 7.4 ％(按重量計)蕁麻根(Urticae radix) 7.0 ％(按重量計)菊巨根(Cichorii radix)17.7％(按重量計)黑桑葉(Morus nigra folium)7.4 ％(按重量計)蓍草花(Achilleae millefolii flos) 3.5 ％(按重量計)越桔葉(Vaccinii myrtilli folium) 6.6 ％(按重量計)豆莢(Phaseoli fructus sine semeni)14.4％(按重量計)纈草根(Valerianae officinalis radix) 7.8 ％(按重量計)所示的每個百分比是指在組合物總重量中所占的比例。
3.權(quán)利要求1或2中所述的草藥組合物，其特征在于其為口服給藥劑型。
4.權(quán)利要求3中所述的草藥組合物，其特征在于經(jīng)口服給藥的劑型是茶劑、草藥酊劑和丸劑。
5.制備茶劑的方法，其特征在于其包括以下幾個步驟a)將權(quán)利要求1中所述的由切好的成分組成的草藥組合物浸入沸水中，草藥組合物與水的質(zhì)量比為1-2∶75，b)將該混合物裝入帶蓋容器中，靜置20分鐘，c)然后過濾。
6.權(quán)利要求5中所述的方法，其特征在于在方法的步驟a)中，用權(quán)利要求2中所述的草藥組合物代替權(quán)利要求1中所述的草藥組合物。
7.草藥酊劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟a)室溫下，將權(quán)利要求1所述的由切好的成分組成的草藥組合物浸入60％的乙醇中，每公斤草藥組合物使用7.21升60％的乙醇，b)將混合物放入帶蓋容器內(nèi)，在室溫常壓下靜置28天，c)然后傾析出沉淀上面的液體。
8.權(quán)利要求7中所述的方法，其特征在于在該方法的步驟a)中用權(quán)利要求2中所述的草藥組合物代替權(quán)利要求1中所述的草藥組合物。
9.制備活性物質(zhì)的方法，其特征在于該方法包括以下步驟a)在10毫米汞柱真空下，在30分鐘內(nèi)以20℃到40℃的時間性線性溫度梯度，將根據(jù)權(quán)利要求7或8制得的草藥酊劑蒸發(fā)，b)向每50毫升酊劑中混入0.5克的親水性表面活性劑類的非離子型共增溶劑，c)40分鐘后，以20℃至40℃的時間性線性溫度梯度，在30分鐘內(nèi)，將酊劑密度增加10倍，d)然后用液態(tài)空氣將得到的高濃度懸浮液立即冷凍至-186℃，e)隨后在0.001毫米汞柱的高真空下將其冷凍干燥為細粉末。
10.制備丸劑的方法，其特征在于該方法包括以下步驟a)混合-根據(jù)權(quán)利要求9制得的細粉末活性物質(zhì)，-經(jīng)摩擦活化的微晶形式天然沸石，這種沸石的pH值在1到11之間，非常穩(wěn)定，-單糖，-天然澄清微纖維素，以及-硬脂酸鎂直至得到均勻混合物，并且b)經(jīng)直接壓制法壓制此混合物。
11.權(quán)利要求10中所述的丸劑，其特征在于它由以下成分組成活性成份 約16.7％ (按重量計)天然微纖維素 約22.2％ (按重量計)天然沸石 約50.0％ (按重量計)單糖 約9.7％ (按重量計)硬脂酸鎂 約1.4％ (按重量計)其中每一個百分比是指在組合物總質(zhì)量中占的比例。
12.權(quán)利要求11中所述的丸劑，其特征在于其中存在如下量的具體成分活性成份 約60.0毫克天然微纖維素 約80.0毫克天然沸石 約180.0毫克單糖 約35.0毫克硬脂酸鎂 約5.0毫克
13.治療包括人類在內(nèi)的哺乳動物II型糖尿病的方法，其特征在于該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1或2中所述的草藥組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下列組成的草藥組合物:矢車菊整株(Centaurii herba)12.3%(按重量計),蒲公英根(Teraxaciradix)9.7%(按重量計)，刺柏果實(Juniperi Communisfructus)6.2%(按重量計)，蕁麻整株(Urticae herba)7.4%(按重量計)，蕁麻根(Urticae radix)7.0%(按重量計)，菊巨根(Cichoriiradix)17.7%(按重量計)，黑桑葉(Morus nigra folium)7.4%(按重量計)，蓍草花(Achilleae millefolii flos)3.5%(按重量計)，越桔葉(Vaccinii myrtilli folium)6.6%(按重量計)，豆莢(Phaseolifructus sine semeni)14.4%(按重量計)，纈草根(Valerianaeofficinalis radix)7.8%(按重量計)，本發(fā)明還涉及由其獲得的抵抗II型糖尿病的藥物。該藥物預(yù)期可以茶劑、酊劑和丸劑形式經(jīng)口服給藥。
文檔編號A61K36/45GK1348380SQ99816558
公開日2002年5月8日 申請日期1999年4月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月12日
發(fā)明者弗拉迪米爾·萊科 申請人:弗拉迪米爾·萊科