專利名稱：紫外遮蔽性貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有提高了光穩(wěn)定性的藥物的貼劑。
另一方面，也產(chǎn)生了一些問題，當(dāng)使用貼劑的時(shí)候，來自于陽光的紫外線分解破壞了基質(zhì)中的藥物，從而降低了藥物的劑量，使其不能產(chǎn)生原有的效果，而且光解產(chǎn)物導(dǎo)致變態(tài)過敏反應(yīng)將引起副作用。
為了抑制陽光中紫外線的影響，日本專利公開No.Hei 5-8169(No.8169/1993)公開了一種外用制劑，通過在制劑基質(zhì)中摻入一種紫外吸收劑以防止有效成分光解。進(jìn)一步的，日本專利申請(qǐng)公開公報(bào)No.Hei10-265371(No.256371-1998)公開了一種經(jīng)皮吸收貼劑，其具有兩層或者多層的疊層作為背襯，其中至少一層所述疊層是含紫外吸收劑的樹脂薄膜。
如上所述，保持貼劑中藥物穩(wěn)定性的方法通常是將紫外吸收劑摻入到基質(zhì)中，但是這樣就留下了一個(gè)問題，即人們擔(dān)心它的安全性，也就是所述吸收劑直接與皮膚接觸或者被其吸收。另一方面，直接暴露于陽光紫外線下的貼劑背襯，是由可遮蔽紫外線的兩層或者多層的疊層制成的，制作背襯疊層需要繁瑣的制備步驟及較高的費(fèi)用。
本發(fā)明是為了解決上述問題而提出的，目的是通過提高僅與單層背襯相結(jié)合的藥物的光穩(wěn)定性，提供一種在保證治療作用方面和皮膚安全性方面效果都很好的貼劑。
相應(yīng)的，本發(fā)明貼劑具有一層經(jīng)紫外線遮蔽操作的單層背襯層。此處的貼劑包括粘膏、創(chuàng)傷輔助帶、膏藥(輔助帶或貼劑)、泥敷劑(凝膠貼劑)、貯庫型貼劑、美容濕敷劑及膠帶制劑。
本發(fā)明實(shí)踐性實(shí)施例將在下文予以解釋。
在本發(fā)明背襯層的紫外遮蔽操作中，可使用有機(jī)紫外吸收劑和/或無機(jī)紫外遮蔽劑。有機(jī)紫外吸收劑優(yōu)選選用苯并三唑衍生物、對(duì)氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、肉桂酸衍生物、二苯甲酮衍生物、香豆酸(Coumalic acid)衍生物、氰基丙烯酸酯衍生物及以氨基酸為基礎(chǔ)的化合物中的一種或多種化合物。
無機(jī)紫外遮蔽劑優(yōu)選選自氧化鈦、氧化鋅、鐵氧化物、滑石、高嶺土、氧化鋁和碳酸鈣中的一種或多種化合物。
本發(fā)明貼劑可含有一種抗光解較差的藥物。因此，本發(fā)明可遮蔽紫外線的背襯對(duì)于不耐光的藥物特別的有效。
本發(fā)明貼劑可含有一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，包括酮洛芬、雙氯芬酸、舒洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛、氟比洛芬、聯(lián)苯乙酸、洛索洛芬及其鹽類。
本發(fā)明使用的有機(jī)紫外吸收劑進(jìn)一步特別包括如下化合物
苯并三唑衍生物，包括2-(2′-羥基-5′-叔-甲基苯基)苯并三唑、2-(2′-羥基-5′-叔-丁基苯基)苯并三唑、2-(2′-羥基-3′，5′-二-叔-丁基苯基)苯并三唑、2-(2′-羥基-3′-叔-丁基-5′-甲基苯基)苯并三唑、2-(2′-羥基-3′-叔-丁基-5′-甲基苯基)-5-氯代苯并三唑、2-(2′-羥基-3′，5′-二-叔-丁基苯基)-5-氯苯并三唑、2-(2′-羥基-3′，5′-二-叔-戊基苯基)苯并三唑、2-[2′-羥基-3′-(3″，4″，5″，6″-四氫化苯二甲酰亞氨基甲基)-5′-甲基苯基]-苯并三唑、2，2-亞甲基雙[4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-6-(2H-苯并三唑-2-基)苯酚]，和2-(2′-羥基-5′-甲基丙烯酰氧苯基)-2H-苯并三唑。
對(duì)氨基苯甲酸衍生物包括對(duì)氨基苯甲酸的乙基酯、丙基酯、丁基酯、異丁基酯、甘油單酯等等，對(duì)二甲基氨基苯甲酸的及其乙基酯、戊基酯等，對(duì)二乙基氨基苯甲酸及其乙基酯戊基酯等，和對(duì)二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯。
鄰氨基苯甲酸衍生物包括鄰氨基苯甲酸酯，并且，尤其是，鄰氨基苯甲酸酯。
水楊酸衍生物優(yōu)選包括水楊酸酯，其中優(yōu)選的是水楊酸苯酯、水楊酸對(duì)-叔-丁基苯酯、水楊酸對(duì)辛基苯酯、水楊酸2-乙基己酯、水楊酸高酯、和其它水楊酸乙二醇酯、甘油酯等以及水楊酸三乙醇銨鹽。
肉桂酸衍生物示例性的包括西諾沙酯、二乙醇胺對(duì)-甲氧基肉桂酸酯、對(duì)-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、對(duì)-乙酰氨基肉桂酸異丙酯。
二苯甲酮衍生物示例性的包括2，4-二羥基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-正-辛氧基二苯甲酮、2-羥基-4-十二基-氧化二苯甲酮、2，2′-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸、4-苯基二苯甲酮-2-羧酸異辛酯、2-羥基二苯甲酮，和2，2′，4，4′-四羥基二苯甲酮。
香豆酸衍生物示例性的包括7-乙氨基-4-甲基香豆素、7，8-二羥基香豆素、6，7-二羥基香豆素、7-羥基香豆素和4-甲基-7-羥基香豆素。
氰基丙烯酸酯衍生物示例性的包括2-氰基-3，3′-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯和2-氰基-3，3′-二苯基丙烯酸乙酯。
氨基酸化合物示例性包括尿刊酸、三丁胺(tributamine)衍生物和谷氨酸衍生物。
其它有機(jī)紫外吸收劑示例性的包括咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、四唑衍生物、二噁烷衍生物、呋喃衍生物、piron衍生物、樟腦衍生物、核酸衍生物、尿囊素衍生物、尼古丁衍生物、紫草寧衍生物和維生素B6衍生物。
用上述有機(jī)紫外吸收劑進(jìn)行的紫外線遮蔽操作包括這樣的一種方法，其為，將吸收劑粘附在、吸收入或者固定在貼劑單層背襯的纖維或布料上。
上述有機(jī)紫外吸收劑可單獨(dú)使用，也可兩種或多種紫外吸收劑結(jié)合使用以制備單層背襯，它們的優(yōu)選使用量是0.01％-20％質(zhì)量，較優(yōu)選的是0.05-5％質(zhì)量，以含吸收劑的整個(gè)背襯的質(zhì)量計(jì)。如此量的混合比例可以充分遮蔽紫外線，因此所得的貼劑在藥物光穩(wěn)定性上得到了改進(jìn)，同樣皮膚安全性也大大提高。
如果有機(jī)紫外吸收劑的使用量低于0.01％質(zhì)量，則紫外線反過來將不能被有效的遮蔽。超過了20％質(zhì)量的吸收劑無法固定于背襯上，將導(dǎo)致其不利的滲入基質(zhì)中或者流到背襯的表面上。
無機(jī)紫外遮蔽劑示例性的包括氧化鈦、氧化鋅、鐵氧化物、滑石、高嶺土、氧化鋁和碳酸鈣，及一種或多種選自其中的化合物，其都可包含在背襯中。
用無機(jī)紫外遮蔽劑進(jìn)行的紫外線遮蔽的操作是在制備作為背襯材料的纖維的過程(聚合及攪拌步驟)中將無機(jī)紫外遮蔽劑加入或揉入聚合物中改性而進(jìn)行的。然后，改性了的聚合物將制成纖維作為單層背襯的材料使用。
無機(jī)紫外遮蔽劑的使用量?jī)?yōu)選為0.1-20％質(zhì)量，較優(yōu)選的量為0.5-10％質(zhì)量，以含遮蔽劑的整個(gè)背襯的質(zhì)量為計(jì)。上述混合比例能使所得的背襯具有有效對(duì)抗紫外線的遮蔽效果。如果遮蔽劑的量不足0.1％質(zhì)量，則紫外線將不能被有效的遮蔽。超過20％質(zhì)量的遮蔽劑是不適宜的，因?yàn)樵趯⒕酆衔镏瞥衫w維的步驟中，如此大量的遮蔽劑無法在用于制備背襯的聚合物中分布均勻，且所得的纖維會(huì)起毛、破裂或者剝落。
如單層背襯同時(shí)含有有機(jī)紫外吸收劑和無機(jī)紫外線遮蔽劑的話，其紫外遮蔽的效果將進(jìn)一步的提高。含有有機(jī)紫外線吸收劑的背襯復(fù)合材料和另外含有無機(jī)紫外線遮蔽劑的背襯復(fù)合材料都可以使用。本發(fā)明中經(jīng)有機(jī)紫外線吸收劑和/或無機(jī)紫外線遮蔽劑特殊處理的單層背襯具有優(yōu)選不大于26％的透光性，更優(yōu)選不大于20％的透光性，比較優(yōu)選的是不大于15％，條件是當(dāng)紫外線強(qiáng)度大約為0.14mW/hr/cm2且溫度為25℃時(shí)。此外，由于有機(jī)紫外線吸收劑和/或無機(jī)紫外線遮蔽劑用上述手段形成于背襯中或背襯上，粘性基質(zhì)中的組分，包括粘合劑、藥用組分及其它添加劑應(yīng)防止其從基質(zhì)和背襯之間滲出，還要防止其在背襯內(nèi)深層滲漏。而且，在經(jīng)遮蔽紫外線處理的背襯中，在其表面和粘性基質(zhì)之間具有增強(qiáng)的粘附力。
用于本發(fā)明貼劑的背襯材料并不限于下述示例性的化合物，包括，聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、聚酯、尼龍、聚氨酯、聚氯乙烯、羊毛、人造絲和棉。上述物質(zhì)可制成織物、編織品、無紡布、薄膜等，然后可用作背襯。尤其優(yōu)選的是可伸展的背襯。
本發(fā)明的背襯可含有一種或多種藥物。在藥物不限于下述示例性的化合物，包括那可丁鎮(zhèn)痛劑(如氫化鹽酸嗎啡、磷酸可待因)、非那可丁鎮(zhèn)痛劑(如檸檬酸芬太尼)、腎上腺皮質(zhì)激素(如，氫化可的松、氫化可的松醋酸酯、地塞米松、地塞米松醋酸酯、潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、氯倍他松丁酸酯、氟輕松、deprodon丙酸酯、倍他米松、醋酸氟輕松)、抗組胺藥(如，鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸isotibenzyl、美喹他嗪、鹽酸異丙嗪、鹽酸塞庚啶)、殺真菌藥(如，硝酸咪康唑、鹽酸咪康唑、鹽酸clonazole、硝酸iconazole、econazole Nitto、硝酸oxiconazole、硝酸硫康唑、lanaconazole、鹽酸特比萘非、硝酸amophine、聯(lián)苯芐唑、托萘酯、克霉唑、鹽酸布替萘非)、局麻藥(如，鹽酸二丁卡因、利多卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸普魯卡因)、β-阻斷劑(如，鹽酸普萘洛爾、吲哚洛爾、鹽酸卡替洛爾、馬來酸噻馬洛爾)、血管舒張藥(如，甘油三酯、異山梨醇二硝酸酯、硝苯地平、鹽酸地爾硫、雙嘧達(dá)莫)、抗過敏藥(如，鹽酸沙丁胺醇、鹽酸丙卡特羅、clomoglycate鈉、曲尼斯特、富馬酸酮替芬、鹽酸氮司汀)、其它的治痛風(fēng)藥/抗血尿酸過多的藥物、腦垂體激素、性激素、前列腺素、麻醉劑、維生素等。本發(fā)明背襯對(duì)上述藥物中光穩(wěn)定性較差的藥物具有紫外遮蔽的效果，所述藥物特別包括非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥如酮洛芬、雙氯芬酸、舒洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛、氟比洛芬、聯(lián)苯乙酸、洛索洛芬、布洛芬、酮咯酸、萘普生、苯卓洛芬、卡洛芬和非諾洛芬及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽。上述非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥中，酮洛芬是最優(yōu)選的。藥物與含所述藥物的基質(zhì)總量的優(yōu)選混合比例是0.01-30％質(zhì)量，較優(yōu)選的是0.1-16％質(zhì)量。按此混合比例混合可達(dá)到所需的充分的藥理學(xué)效果。尤其的，基質(zhì)中非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥與基質(zhì)總量的混合比例優(yōu)選為0.1-7.0％質(zhì)量，較為優(yōu)選的是0.3-5％質(zhì)量。
本發(fā)明貼劑的一項(xiàng)實(shí)施方案是美容濕敷劑，它主要用于美化皮膚目的。為了能加速皮膚的美化，該敷劑可含有一種或者多種選自維生素C、含前者的果汁提取物(如，薔薇果實(shí)提取物、橙提取物、橙汁、紅莓提取物、黃瓜提取物、梔子提取物、葡萄果實(shí)提取物、山楂(haw)提取物、日本胡椒提取物、山楂樹(hawthorn)提取物、杜松提取物、棗提取物、Duck(一種櫻桃)提取物、西紅柿提取物、葡萄提取物、絲瓜提取物、梨莓汁、蘋果提取物、蘋果汁、檸檬提取物和檸檬汁)、藥用植物提取物、維生素E、維生素D等維生素，和曲酸、熊果苷、上述化合物的衍生物和具有皮膚增白作用的激素的物質(zhì)。上述藥物(有效成分)中多種可包含在美容濕敷劑中的藥物易于受紫外線的影響。進(jìn)一步的，該敷劑可用于面部一部分以直接吸收紫外線。因此敷劑的背襯具有紫外遮蔽功能是非常希望的。
用于所述貼劑中的基質(zhì)并無特別的限定，只要能在常溫下對(duì)皮膚具有粘性即可，其示例性的包括含有水溶性聚合物的用于制備凝膠貼劑和美容濕敷劑的常用基質(zhì)、常用的丙烯酸基質(zhì)、橡膠基基質(zhì)和用于制備輔助帶的硅橡膠基質(zhì)等。
水溶性的聚合物示例性的包括增稠劑(如，合成水溶性聚合物，如聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯基甲基丙烯酸酯、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、N-乙烯基乙酰胺與N-乙烯基乙酰胺共聚物；天然產(chǎn)物，如阿拉伯膠、淀粉和明膠、和甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸銨和羧甲基纖維素鈉)。上述增稠劑的含量?jī)?yōu)選6-25％質(zhì)量，較為優(yōu)選的是9-16％質(zhì)量，以基質(zhì)的總量為計(jì)。上述增稠劑中，尤其優(yōu)選具有較高的膠凝強(qiáng)度和優(yōu)良的持水作用的聚丙烯酸及其鹽，較優(yōu)選的是平均聚合度為20,000-70,000的聚丙烯酸鈉。當(dāng)平均聚合度低于20,000時(shí)，增稠劑的增稠效果下降而傾向于不能表現(xiàn)出足夠的膠凝強(qiáng)度。另一方面，當(dāng)平均聚合度大于70,000時(shí)，由于增稠效果過于強(qiáng)大而傾向于其加工性降低。
含有上述水溶性聚合物作為主要成分的基質(zhì)可進(jìn)一步的含有一種或者多種選自以下的成分，以基質(zhì)總量計(jì)，優(yōu)選5-30％質(zhì)量，更優(yōu)選8-25％質(zhì)量的濕潤(rùn)劑(如，尿素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、山梨醇)、優(yōu)選至多15％質(zhì)量，更優(yōu)選至多10％質(zhì)量的填充劑(如，高嶺土、氧化鋅、滑石、氧化鈦、合成硅酸鋁、膨潤(rùn)土)、優(yōu)選0.005-15％質(zhì)量，更優(yōu)選0.005-10％質(zhì)量的交聯(lián)劑(如，多價(jià)金屬化合物，諸如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氯化鈣、硫酸鋁、硫酸鋁銨、硫酸鋁鉀、硅酸鎂鋁和二水氨基乙酸鋁、和環(huán)氧化合物，如乙二醇二縮水甘油醚、聚乙二醇二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、聚丁二醇二縮水甘油醚、丙三醇多縮水甘油醚、山梨醇糖多縮水甘油醚、脫水山梨醇糖多縮水甘油醚、三羥甲基丙烷多縮水甘油醚、季戊四醇多縮水甘油醚、間苯二酚二縮水甘油醚、新戊二醇二縮水甘油醚和1，6-己二醇二縮水甘油醚)，優(yōu)選10-90％質(zhì)量，更優(yōu)選30-87％質(zhì)量的水，及另外的有機(jī)酸(如，檸檬酸、酒石酸、馬來酸、馬來酸酐、琥珀酸)、用于藥物的增溶助劑和吸收加速劑。
適合含有適宜量的上述成分的水溶性聚合物基質(zhì)(膏藥)，考慮到其pH值不應(yīng)對(duì)皮膚造成刺激，其所希望的pH值是4-8，優(yōu)選5.0-7.5。
適宜的丙烯酸基質(zhì)的主要聚合物組分特別是(甲基)丙烯酸烷基酯和聚乙烯吡咯烷酮或者其它官能性單體的共聚物，其中(甲基)丙烯酸烷基酯可從4-18個(gè)碳原子的脂肪醇和(甲基)丙烯酸得到。該共聚物的含量，以基質(zhì)總量計(jì)，優(yōu)選為60-99％質(zhì)量，更為優(yōu)選的是75-98％質(zhì)量。
如上所述的(甲基)丙烯酸烷基酯示例性的包括(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸異丁酯、丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸異癸酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸十八烷基酯及丙烯酸2-乙基己酯。
官能性單體包括那些含有羥基、羧基、氨基或者酰氨基的單體。
含有羥基的單體示例性的包括(甲基)丙烯酸羥烷基酯，如(甲基)丙烯酸2-羥乙基酯和(甲基)丙烯酸羥丙基酯。
含有羧基的單體示例性的包括α、β-不飽和羧酸，如(甲基)丙烯酸；馬來酸單烷基酯，如馬來酸丁酯；馬來酸(酐)、富馬酸和巴豆酸。
含有氨基的單體示例性的包括丙烯酸二甲氨乙酯。
含有酰氨基的單體示例性的包括(甲基)丙烯酰胺，如，丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺和二甲基丙烯酰胺；烷基-羥甲基(甲基)丙烯酰胺-醚，如丁氧基甲基丙烯酰胺和乙氧基甲基丙烯酰胺；和雙丙酮丙烯酰胺。
其它上文未提及的也可以使用的官能性單體包括酸酯乙烯醋、乙烯醇、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、氯代乙烯、丙烯腈、乙烯、丙烯和丁二烯。
橡膠基基質(zhì)的主要聚合物組分包括合成橡膠或天然橡膠，如，聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、天然橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-丁二烯嵌段共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段共聚物。
尤其，橡膠基基質(zhì)可另外含有油類和脂類或高級(jí)脂肪酸，和增粘劑。
油類和脂類或高級(jí)脂肪酸示例性的包括杏仁油、橄欖油、山茶油、花生油、油精油(olein oil)、液體石蠟、液體聚丁烯液體異丁烯、和礦物油。
增粘劑示例性的包括松香、松香-變性馬來酸樹脂、氫化松香酯樹脂、聚萜樹脂、苯并呋喃-茚樹脂、石油樹脂和萜烯苯酚樹脂。
硅樹脂基基質(zhì)的主要聚合物組分包括硅橡膠，如聚有機(jī)硅氧烷。
進(jìn)一步的，本發(fā)明貼劑的基質(zhì)可含有，如，常用的添加劑成分、填充劑(如，氧化鋅、氧化鋁、二氧化鈦、碳酸鈣、合成硅酸鋁、二氧化硅、氧化鎂、硬脂酸金屬鹽)、抗氧化劑(如，抗壞血酸、生育酚醋酸酯、天然維生素E、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)、增溶劑或者藥物吸收促進(jìn)劑或芳香劑(如，油酸、水楊酸乙二醇酯、苯甲醇、十四酸異丙酯、克羅他米通、油醇、薄荷油、桉樹油、萊烯、異蒲勒醇和其它精油)。而且，表面活性劑、矯味劑等也可按需加入。此外，抗刺激劑，如L-薄荷醇、樟腦、薄荷油、紅椒提取物、辣椒堿、煙酸芐酯、水楊酸甲酯和水楊酸乙二醇酯也可適當(dāng)?shù)陌葱杓尤搿?br> 本發(fā)明貼劑的基質(zhì)表面可覆以可脫卸的覆蓋物，覆蓋物適當(dāng)?shù)倪x自具有脫卸性質(zhì)的薄膜，如剝離紙、玻璃紙、聚乙烯、聚丙稀和聚酯。上述可脫卸的覆蓋物保護(hù)了基質(zhì)，它可以在向皮膚施用貼劑的時(shí)候從基質(zhì)上剝離掉。
進(jìn)一步的，含有非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥(其是本發(fā)明中一項(xiàng)特別有用的藥物)的輔助帶制劑將在下文中進(jìn)行詳述。在該制劑中，特別優(yōu)選使用以基質(zhì)總量計(jì)為0.1-7.0％量的酮洛芬。基質(zhì)中的粘性成分苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的重均分子量?jī)?yōu)選是100,000-300,000，其示例性的包括Krayton D-KX401CS或者D-1107CU(殼牌化學(xué)有限公司)、SIS-5000或者SIS-5002(日本合成橡膠有限公司)、QUINTAC 3530，3421或3570C(日本Zeon有限公司)或Solprene 428(菲利普石油有限公司)?；|(zhì)中可含有一種或多種上述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，共聚物的含量?jī)?yōu)選為10-50％質(zhì)量，較優(yōu)選的是13-40％質(zhì)量，更優(yōu)選的是15-30％質(zhì)量，以基質(zhì)的總量為計(jì)。
本發(fā)明輔助帶的基質(zhì)大大改進(jìn)了其對(duì)皮膚的粘性、減輕了剝落的痛苦、皮膚起疹的發(fā)生等等，這些改進(jìn)效果通過包含入具有上文所述重均分子量和含量的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物而實(shí)現(xiàn)，更優(yōu)選的，這些效果通過進(jìn)一步的對(duì)共聚物粘度和粘力的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)。如果基質(zhì)所含的共聚物量少于10％質(zhì)量，該基質(zhì)將不利地具有低粘附性和外形保持性。共聚物含量大于50％的基質(zhì)將不利地具有非常高的粘聚而其粘合力、貼劑的均勻度及可加工性均發(fā)生下降。
進(jìn)一步的，本發(fā)明輔助帶的基質(zhì)可含有聚異丁烯，其含量相對(duì)于基質(zhì)總量?jī)?yōu)選為1-20％質(zhì)量，較優(yōu)選為2-18％質(zhì)量?？山Y(jié)合使用兩種或者多種不同重均分子量的聚異丁烯。比如，優(yōu)選一種粘均分子量為5,000-15,000(Staudinger方法)的聚異丁烯和另一種粘均分子量為50,000-200,000的聚異丁烯相結(jié)合。更優(yōu)選的是以特定的比例使用上述聚異丁烯。
粘均分子量為聚5,000-15,000的聚異丁烯示例性的包括VistanexLM-MS和LM-MH(EXXON化學(xué)日本有限公司)、Tetrax 4T、5T和6T(日本石油化學(xué)有限公司)和Opanol B12SF和B15SF(BASF日本有限公司)，其中一種或多種可包含于輔助帶基質(zhì)中。聚異丁烯的含量，以基質(zhì)總量計(jì)，優(yōu)選為1-20％質(zhì)量，較優(yōu)選的是2-18％質(zhì)量，更優(yōu)選的是4-15％質(zhì)量。所含聚合物的量小于1％質(zhì)量的基質(zhì)將缺乏粘合力。所含聚合物的量大于20％質(zhì)量的基質(zhì)的凝聚強(qiáng)度、外形保持性等都有不利的下降。
粘均分子量為50,000-200,000的聚異丁烯示例性的包括VistanexMML-80、MML-100、MML-120和MML-140(EXXON化學(xué)日本有限公司)和Opanol B80、B100、B120和B150(BASF日本有限公司)，其中的一種或多種均可包含于輔助帶基質(zhì)中。其含量，以基質(zhì)總量計(jì)，優(yōu)選為0.1-20％質(zhì)量，較優(yōu)選為1-18％質(zhì)量，更優(yōu)選的是3.6-10％質(zhì)量。通過采用上述混合比例，更優(yōu)選的，通過進(jìn)一步的調(diào)節(jié)聚合物粘度和粘合力，將會(huì)使基質(zhì)在粘合力、長(zhǎng)時(shí)間的皮膚粘性、剝落時(shí)的疼痛、皮膚起疹方面獲得很大的改進(jìn)。所含粘均分子量為50,000-200,000的聚異丁烯的量低于1％的基質(zhì)，其強(qiáng)度和外形保持度發(fā)生不利的下降。含量高于20％的基質(zhì)具有不利的高凝聚性而粘合力、貼劑的均勻度和可加工性都降低了。
當(dāng)使用兩種或者多種具有不同粘均分子量的聚異丁烯時(shí)，優(yōu)選聚異丁烯的總量不超過20％質(zhì)量，以基質(zhì)總量為計(jì)。
本發(fā)明貼劑中使用的粘性基質(zhì)具有的粘度優(yōu)選為1,500-30,000泊@60℃，較優(yōu)選的是2,000-20,000泊@60℃且粘合力優(yōu)選為5-200g/10mm，較優(yōu)選的為20-150g/10mm。進(jìn)一步的，本發(fā)明優(yōu)選貼劑的粘性基質(zhì)的粘度(泊@60℃)除以粘合力(g/10mm)的比值(粘度/粘合力)優(yōu)選為10-400，較優(yōu)選的為30-200。相應(yīng)的，優(yōu)選的實(shí)施方案的貼劑的粘性基質(zhì)由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、增粘劑、增塑劑和藥學(xué)成分組成，所述基質(zhì)的粘度為1,500-30,000泊@60℃，粘合力為5-200g/10mm，其粘度值(泊@60℃)是粘合力(g/10mm)的10-400倍。具有這樣的物理數(shù)值的貼劑可在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持其對(duì)皮膚的粘性、降低在剝離時(shí)的疼痛、皮膚起疹和對(duì)角蛋白層的傷害。由此，偏離了這些物理數(shù)值的貼劑將被認(rèn)為是易與彎曲部分粘聯(lián)、在剝離時(shí)產(chǎn)生疼痛感、損害角蛋白層、導(dǎo)致皮膚起疹、粘聯(lián)等等。
本發(fā)明優(yōu)選的粘性基質(zhì)含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、增粘劑和增塑劑，其可通過以下方法制備得到以所需比例混合苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯和增粘劑混合，然后用增塑劑調(diào)節(jié)所得混合物以達(dá)到上文提到的粘度。本發(fā)明貼劑的粘合力可通過主要調(diào)節(jié)粘性基質(zhì)的組成來調(diào)整。
優(yōu)選增粘劑所具有的軟化點(diǎn)為60-150℃，其示例性的包括松香酯、氫化松香酯、馬來酸變性松香酯、多萜樹脂和石油樹脂(petroleum resins)，如Ester Gum A、AA-G、H或者HP(Arakawa化學(xué)工業(yè)有限公司)、Hariester L、S或P(Harima化學(xué)有限公司)、Pine Crystal KE-100或KE-311(Arakawa化學(xué)工業(yè)有限公司)、Hercolyn D(RIKA HERCULES公司)、Foral 85或105(RIKA HERCULES公司)、Stebelite Ester 7或10(RIKA HERCULES公司)、Pentalyn 4820或4740(RIKAHERCULES公司)、Arkon P-85或P-100(Arakawa化學(xué)工業(yè)有限公司)、Escorez 5300(EXXON化學(xué)日本有限公司)、Clearon K、M、或P(Yasuhara化學(xué)有限公司)。上述中的一種或者多種均可包含于粘性基質(zhì)中。增粘劑的量基于基質(zhì)總量而言優(yōu)選為5-50％質(zhì)量，較優(yōu)選的是7-45％質(zhì)量，更優(yōu)選的是10-40％質(zhì)量，其可用于調(diào)整基質(zhì)的粘度和粘合力以符合上文提到的范圍。上述比例將在粘合力、對(duì)皮膚粘性、剝離時(shí)的疼痛、皮膚起疹等方面大大改善所得基質(zhì)的性質(zhì)。含低于5％質(zhì)量增粘劑的基質(zhì)是不適合的，因?yàn)檫@樣的基質(zhì)將降低其粘合力和對(duì)皮膚的粘性。含高于50％質(zhì)量增粘劑的基質(zhì)也是不適合的，因?yàn)檫@樣會(huì)降低其外形保持性并增加剝離時(shí)皮膚的疼痛、對(duì)角蛋白層的損害、皮膚起疹的發(fā)生、粘聯(lián)等。
適宜的增塑劑的溶液粘度是10-100cSt@40℃，其示例性的包括杏仁油、橄欖油、山茶油、桃仁油、花生油、烯屬酸、和液體石蠟?；|(zhì)中可含有其中的一種或多種增塑劑?；旌媳壤齼?yōu)選為10-70％質(zhì)量，較優(yōu)選的是15-60％質(zhì)量，更優(yōu)選的是20-55％，以基質(zhì)總量為計(jì)；加入增塑劑可用于在上文范圍內(nèi)調(diào)節(jié)基質(zhì)的粘度和粘合力。按照上述混合比例將大大改進(jìn)所得基質(zhì)在粘合力、對(duì)皮膚粘性、藥物在基質(zhì)中的均勻分散度、剝離時(shí)皮膚的疼痛、對(duì)角蛋白層的損害、皮膚起疹、熱穩(wěn)定性等方面的性質(zhì)。如果增塑劑的量低于10％質(zhì)量，將會(huì)不利地降低基質(zhì)的粘合力、皮膚粘性和藥物分散度，并由于膏藥粘度的升高還將降低基質(zhì)(膏藥)的均勻度和可加工性。如果含量超過70％質(zhì)量，將同樣會(huì)不利地降低藥物的經(jīng)皮吸收和基質(zhì)的外形保持性，增加剝離時(shí)的皮膚疼痛、對(duì)角蛋白層的損害、皮膚起疹、粘聯(lián)等等。
進(jìn)一步的，本發(fā)明背襯使用的材料選自薄膜、布、和聚乙烯聚丙烯、聚丁烯、聚酯、尼龍、聚氨酯等無紡布。
在這些材料中，優(yōu)選聚酯布，因?yàn)槠渚哂辛己玫氖指泻褪褂酶?。進(jìn)一步的，這些背襯優(yōu)選具有的質(zhì)量為70-130g/cm2，厚度為0.1-2mm。如果背襯的每單位面積質(zhì)量或厚度低于底限，則貼劑(背襯和基質(zhì)的疊層)將易于起皺或發(fā)卷而不能提供良好的使用感。如果超出了上限，貼劑(疊層)將缺乏柔性以至于帶來不協(xié)調(diào)感，如在粘貼時(shí)具有拉扯感。
具有延展性的背襯是最適宜的。本發(fā)明使用的延展性背襯優(yōu)選每一長(zhǎng)度方向和寬度方向能在0.98-14.71N/5cm力量下承受50％的伸長(zhǎng)幅度，較優(yōu)選長(zhǎng)邊方向?yàn)?.96-9.81N/5cm，短邊方向?yàn)?.98-9.81N/5cm。如果背襯在最低底限力量以下承受50％的伸長(zhǎng)幅度，則背襯太軟弱以至于不能穩(wěn)固的支持基質(zhì)，從而傾向于難以在粘貼時(shí)提供良好的使用感。如果背襯在上限力量以上承受50％的伸長(zhǎng)幅度，則貼劑將不足以隨著皮膚的運(yùn)動(dòng)而移動(dòng)，即使是關(guān)節(jié)處微小的運(yùn)動(dòng)(如當(dāng)肘部或膝蓋貼有貼劑時(shí))，也易于使其脫落。此處所用的50％伸展承受度是指根據(jù)“伸展承受度”方法測(cè)量所得的值，在JIS通用織物測(cè)試方法(General Fabric TestMethod)L1096中，承受1.5kgf下80％的伸展長(zhǎng)度在此被替換成在拉扯端之間伸長(zhǎng)50％。因此，本發(fā)明中50％伸展長(zhǎng)度的承受度是指30cm長(zhǎng)、5cm寬的測(cè)試條在長(zhǎng)度方向和寬度方向分別以200mm/min的速度拉伸，其拉扯端的距離是20cm，使用JIS 0237中定義的“拉伸測(cè)試機(jī)器”測(cè)試，當(dāng)基于測(cè)試邊與拉扯端之間的距離達(dá)到了50％的伸展時(shí)(即測(cè)試邊的拉扯端之間的距離變成了30cm)，此時(shí)所測(cè)得的每單位寬度上的力[5N/cm]。
進(jìn)一步的，用于本發(fā)明的可伸展的背襯在50％伸展長(zhǎng)度時(shí)的恢復(fù)速度優(yōu)選為長(zhǎng)度方向和寬度方向每邊各50-95％，較優(yōu)選的是長(zhǎng)度方向?yàn)?0-95％，寬度方向?yàn)?0-90％。如果背襯在50％伸展時(shí)的恢復(fù)速度低于底限，則所得貼劑將不足以跟隨皮膚的運(yùn)動(dòng)而移動(dòng)，即使是關(guān)節(jié)處微小的運(yùn)動(dòng)(如當(dāng)肘部或膝蓋貼有貼劑時(shí))，也易于使其脫落。另一方面，皮膚隨動(dòng)性將隨著背襯50％伸展時(shí)恢復(fù)速度的加快而增加，然而，當(dāng)恢復(fù)速度超過所述上限時(shí)，貼劑(薄片)易于卷曲且變得粘聯(lián)而難以提供良好的使用感。50％伸展長(zhǎng)度時(shí)的恢復(fù)速度此處是指使用JIS通用織物測(cè)試方法(General Fabric Test Metho)L1096中記載的“伸展恢復(fù)速度和殘余形變速率”的方法A(在持續(xù)速度方法下重復(fù)持續(xù)伸展)所測(cè)得的數(shù)值，條件是原文記載承受1.5kgf下80％的伸展長(zhǎng)度在此被替換成在拉扯區(qū)之間伸長(zhǎng)50％。由此，本發(fā)明中所指的50％伸展長(zhǎng)度時(shí)的恢復(fù)速度指的是通過以下方法所的的數(shù)值[％]1)將30cm、長(zhǎng)5cm寬的測(cè)試條在長(zhǎng)邊和短邊方向以200mm/min的拉伸速度進(jìn)行拉扯，拉扯區(qū)的之間的距離為20cm，通過使用如JISz0237中定義的“拉伸測(cè)試機(jī)器”進(jìn)行測(cè)試，直至測(cè)試條測(cè)試邊基于拉扯端間的距離達(dá)到了50％的伸展長(zhǎng)度(即測(cè)試邊的拉扯端之間的距離變成了30cm)，之后放置1分鐘，2)將測(cè)試條以200mm/min的速度復(fù)原，之后使其放置3分鐘，3)所有的步驟重復(fù)5次，4)當(dāng)進(jìn)一步以200mm/min的速度拉伸測(cè)試時(shí)，將拉扯部位的長(zhǎng)度減去最初承受點(diǎn)的長(zhǎng)度(殘余形變)，并用所述拉扯部分的長(zhǎng)度去除兩者的差。
然后，產(chǎn)業(yè)上制備本發(fā)明貼劑的操作方法將在下文中通過給出實(shí)施例進(jìn)行解釋。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和聚異丁烯中加入了增粘劑和增塑劑以調(diào)節(jié)粘度和粘合力。填充劑和抗氧化劑可任選的以規(guī)定比例加入，形成混合物，之后將混合物在氮?dú)庵羞厰嚢柽吋訜嵝纬稍鋈芑牟牧?。攪拌時(shí)的溫度為110-200℃，攪拌時(shí)間為30-120分鐘。之后，在110-200℃下攪拌增溶化材料時(shí)加入藥學(xué)成分，將所得混合物攪拌1-30分鐘以形成均相增溶化的材料。之后，增溶化材料以常用方法直接鋪展在經(jīng)紫外線吸收劑和/或紫外線遮蔽劑特殊操作預(yù)處理的背襯上，然后覆以可脫卸的覆蓋物，或者材料可另外一次鋪于可脫卸的覆蓋物上，然后用背襯覆蓋，則壓力接觸層發(fā)生了交換。可脫卸的覆蓋物可適宜的選自經(jīng)預(yù)處理可脫卸的剝離紙、玻璃紙和聚乙烯、聚丙烯、聚酯等的薄膜。
上述操作中原料、藥物成分和其它成分的混合順序只是作為實(shí)施例來舉例說明，但是本發(fā)明并不僅限于該混合順序。
由于其背襯經(jīng)過了遮蔽紫外線的操作，本發(fā)明貼劑具有下述優(yōu)良的特性。
1)可預(yù)期到充分的治療效果，因?yàn)橘N劑所含藥物具有高的光穩(wěn)定性，不會(huì)引起含量的降低。
2)大大降低了藥物的光解，因此既不會(huì)引起由光解產(chǎn)物導(dǎo)致的過敏，也不會(huì)產(chǎn)生毒性。
3)不需要再向基質(zhì)中加入紫外線吸收劑或其類似物以增加藥物的光穩(wěn)定性。
4)由于背襯是單層的，貼劑能很好的粘在皮膚上，因此作為有效成分的藥物的吸收將大大提高。
5)由于使用單層背襯，制備成本可以降低。
6)由于在單層背襯上吸收了有機(jī)紫外線吸收劑，或者在其中揉入了無機(jī)紫外線遮蔽劑，粘性基質(zhì)的成分不會(huì)滲出或在背襯中發(fā)生深層滲漏。于是，背襯表面的粘合力得到了提高，使得貼劑具有了良好的外形。
附圖詳細(xì)說明

圖1是光透過率測(cè)試中使用的人造氣象學(xué)裝置的透視圖。
本發(fā)明最佳實(shí)施方式本發(fā)明貼劑中使用的基質(zhì)配制品將進(jìn)行詳細(xì)的舉例說明，然而下述實(shí)施例不能理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限定。配制品1向混合器中導(dǎo)入52質(zhì)量份的純化水、3質(zhì)量份的明膠、2質(zhì)量份聚乙烯醇(GohsenolGH-20由日本合成化學(xué)工業(yè)有限公司制造)和3質(zhì)量份的高嶺土，混合物在約50℃溶解，得到均勻的分散體。向此混合物中加入預(yù)先準(zhǔn)備好的由30質(zhì)量份的甘油、3質(zhì)量份的聚丙烯酸鈉(ViscomateNP-700由Showa Denko K.K.制造)、3質(zhì)量份甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物(Gantrez AN-119由ISP制造)和2質(zhì)量份氫氧化鋁組成的分散體，一起攪拌。之后，加入0.5質(zhì)量份的酮洛芬溶解在1.5質(zhì)量份薄荷油中的溶液，攪拌得到均相混合物作為凝膠貼劑的基質(zhì)。配制品2向混合器中導(dǎo)入33.92質(zhì)量份的純化水、3質(zhì)量份的明膠、2質(zhì)量份聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30由BASF制造)和3質(zhì)量份的氧化鋅，混合物在約50℃溶解，得到均勻的分散體。向此混合物中加入預(yù)先準(zhǔn)備好的由50質(zhì)量份的聚乙二醇(Macrogol 400由NOF公司制造)、3質(zhì)量份的聚丙烯酸鈉(Viscomate H-480由Showa Denko K.K.制造)、3質(zhì)量份聚丙烯酸(Junlon PW-111由Nihonjunyaku有限公司制造)和0.08質(zhì)量份聚乙二醇縮水甘油醚組成的分散體，之后攪拌所得混合物。然后，加入預(yù)先準(zhǔn)備好的0.5質(zhì)量份舒洛芬溶解于1.5質(zhì)量份苯甲醇所得的溶液，攪拌得到均相混合物作為凝膠貼劑的基質(zhì)。配制品3向混合器中導(dǎo)入47.47質(zhì)量份的純化水、1質(zhì)量份的瓊脂、2質(zhì)量份聚乙烯醇(Gorsenol GH-20由日本合成化學(xué)工業(yè)有限公司制造)和2質(zhì)量份的氧化鈦，混合物在約50℃溶解，得到均勻的分散體。向該分散體中加入預(yù)先準(zhǔn)備的由26質(zhì)量份的甘油、15份重量的山梨醇、3.2質(zhì)量份聚丙烯酸鈉(Viscomate H480Showa Denko K.K)、2.5質(zhì)量份的聚丙烯酸(Junlon PW-111由Nihonjunyaku有限公司制造)和0.03質(zhì)量份的聚甘油多縮水甘油醚組成的分散體，攪拌全部物質(zhì)。之后，加入預(yù)先準(zhǔn)備的0.5質(zhì)量份吡羅昔康溶于0.3質(zhì)量份的克羅他米通所得的溶液，攪拌得到均相混合物作為凝膠貼劑的基質(zhì)。配制品4將由22質(zhì)量份的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KraytonD-1107CU殼牌化學(xué)制造)、22質(zhì)量份的聚異丁烯(Opanol B80BASF制造)、12質(zhì)量份的氫化松香酯(Stebelight EsterRIKA HERCULES公司制造)、40質(zhì)量份的液體石蠟(Crystol J-352Esso Sekiyu K.K.制造)和1質(zhì)量份的二丁基對(duì)甲酚組成的混合物在氮?dú)猸h(huán)境下溫度為110-200℃時(shí)攪拌30-120分鐘，得到穩(wěn)定化的材料。然后，3質(zhì)量份的酮洛芬在110-200℃之間邊攪拌邊加入到溶液中，并繼續(xù)攪拌5-30分鐘，得到均相穩(wěn)定化的材料，作為輔助帶(tape-aid)的基質(zhì)。配制品5將由15質(zhì)量份的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KraytonD-1107CU殼牌化學(xué)有限公司制造)、26質(zhì)量份的聚異丁烯(Tetrax 6T日本石油化學(xué)制造)、13質(zhì)量份的馬來酸氫化松香酯(MalkydArakawa化學(xué)工業(yè)有限公司制造)和41質(zhì)量份的液體石蠟(Crystol J-352)組成的混合物在氮?dú)猸h(huán)境下、溫度為110-200℃時(shí)攪拌30-120分鐘，得到穩(wěn)定化的材料。然后，3質(zhì)量份的萘普生和2質(zhì)量份的L-薄荷醇在110-200℃之間邊攪拌邊加入到該穩(wěn)定化材料中，混合物繼續(xù)攪拌5-30分鐘，得到均相穩(wěn)定化的材料，作為輔助帶的基質(zhì)。配制品6將由23質(zhì)量份的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(ClayonD-KX401CS殼牌化學(xué)有限公司制造)、22質(zhì)量份的聚異丁烯(BistanecsMML-80EXXON化學(xué)日本有限公司制造)、23質(zhì)量份的石油樹脂(Escorettu 5300EXXON化學(xué)日本有限公司制造)、24質(zhì)量份的液體石蠟(Crystol J-352Esso Sekiyu K.K.制造)和3質(zhì)量份的氧化鈦組成的混合物在氮?dú)猸h(huán)境下、溫度為110-200℃時(shí)攪拌30-120分鐘，得到穩(wěn)定化的材料。然后，5質(zhì)量份的雙氯芬酸鈉在110-200℃之間邊攪拌邊加入到所得穩(wěn)定化材料中，所得混合物進(jìn)一步攪拌5-30分鐘，得到均相穩(wěn)定化的材料，作為輔助帶的基質(zhì)。配制品7在反應(yīng)器中加入55質(zhì)量份的丙烯酸2-乙基己酯、26質(zhì)量份的丙烯酸甲氧基乙酯、14.7質(zhì)量份的醋酸乙烯酯、0.3質(zhì)量份的偶氮二異丁腈和100質(zhì)量份的醋酸乙酯。在氮?dú)猸h(huán)境下加熱混合物到65℃開始聚合反應(yīng)。反應(yīng)持續(xù)10小時(shí)后在80℃下充分反應(yīng)2小時(shí)，得到共聚物的溶液。向所得的共聚物溶液中加入4質(zhì)量份的酮洛芬，攪拌混合物得到均相混合溶液，作為輔助帶的基質(zhì)溶液。配制品8將由25質(zhì)量份的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KraytonD-KX401CS殼牌化學(xué)有限公司制造)、10質(zhì)量份的聚異丁烯(VistanexMML-100EXXON化學(xué)日本有限公司制造)、25質(zhì)量份的氫化松香甘油酯(Arakawa化學(xué)工業(yè)有限公司制造)、35質(zhì)量份的液體石蠟(CrystolJ-352Esso Sekiyu K.K.制造)和3質(zhì)量份的合成硅酸鋁組成的混合物在氮?dú)猸h(huán)境下、溫度為110-200℃時(shí)攪拌30-120分鐘，得到穩(wěn)定化的材料。然后，2質(zhì)量份的鹽酸嗎啡在110-200℃之間邊攪拌邊加入到該穩(wěn)定化材料中，混合物繼續(xù)攪拌5-30分鐘，得到均相穩(wěn)定化的材料，作為輔助帶的基質(zhì)。配制品9在反應(yīng)器中加入55質(zhì)量份的丙烯酸2-乙基己酯、25質(zhì)量份的丙烯酸甲氧基乙酯、15質(zhì)量份的乙烯吡咯烷酮、1.0質(zhì)量份的過氧化苯甲酰和100質(zhì)量份的醋酸乙酯，所得混合物在氮?dú)猸h(huán)境下加熱到65℃開始聚合反應(yīng)。反應(yīng)持續(xù)10小時(shí)后在80℃下充分反應(yīng)2小時(shí)，得到共聚物的溶液。向所得的共聚物溶液中加入4質(zhì)量份的富馬酸酮替芬，攪拌混合物得到均相混合溶液，作為輔助帶的基質(zhì)溶液。配制品10向4質(zhì)量份的合成硅酸鋁分散于78.4質(zhì)量份的純化水所得的分散體中加入1質(zhì)量份的凝膠、0.05質(zhì)量份的山梨醇多縮水甘油醚、0.2質(zhì)量份的水溶性胎盤提取物、0.1質(zhì)量份的尿囊素和0.25質(zhì)量份的對(duì)羥基苯甲酸甲酯，所得溶液與6質(zhì)量份的聚丙烯酸鈉和10質(zhì)量份的聚乙二醇混合物，攪拌直至完全變成均相。這樣便得到了濕敷劑(pack sheet)的基質(zhì)。配制品11向5質(zhì)量份的高嶺土和1質(zhì)量份的醋酸鋁分散于71.19質(zhì)量份的純化水所得的分散體中加入0.5質(zhì)量份的明膠、0.045質(zhì)量份的葡萄果實(shí)提取物、0.045質(zhì)量份的蘋果提取物、0.003質(zhì)量份的橙汁、0.002質(zhì)量份的檸檬汁、0.005質(zhì)量份的梨莓汁和0.1質(zhì)量份的對(duì)羥基苯甲酸甲酯，攪拌混合物得到溶液。向所得溶液中加入7質(zhì)量份的聚丙烯酸鈉、5質(zhì)量份的聚乙二醇、10質(zhì)量份的聚丙二醇、0.1質(zhì)量份的對(duì)羥基苯甲酸乙酯和0.01質(zhì)量份的對(duì)羥基苯甲酸丙酯，攪拌所得混合物直至完全變成均相。這樣便得到了濕敷劑的基質(zhì)。
本發(fā)明貼劑的實(shí)施例和對(duì)照實(shí)施例將在下文給出。實(shí)施例1將從配制品1中得到的基質(zhì)以10g/140cm2的比率在聚丙烯薄膜上鋪展。另一方面，在99.5質(zhì)量份的聚酯無紡布上吸附0.5質(zhì)量份的2-(2′-羥基-5′-甲基苯酚基)-苯并三唑，得到遮蔽紫外線加工后的背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成凝膠貼劑，每一貼劑具有所期望的尺寸。實(shí)施例2將從配制品1中得到的基質(zhì)以10g/140cm2的比率在聚乙烯薄膜上鋪展。另一方面，在99質(zhì)量份的聚丙烯無紡布上吸附1質(zhì)量份的2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮，得到遮蔽紫外線加工后的背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成凝膠貼劑，每一貼劑具有所期望的尺寸。實(shí)施例3將從配制品2中得到的基質(zhì)以10g/140cm2的比率在聚酯薄膜上鋪展。另一方面，在94質(zhì)量份的聚酯樹脂中揉入6質(zhì)量份的氧化鈦，得到遮蔽紫外線加工后的聚酯無紡布背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成凝膠貼劑，每一貼劑具有所期望的尺寸。實(shí)施例4將從配制品3中得到的基質(zhì)以10g/140cm2的比率在聚乙烯薄膜上鋪展。另一方面，在99.9質(zhì)量份的聚酯無紡布上吸附0.1質(zhì)量份的水楊酸對(duì)叔丁基苯酯，得到遮蔽紫外線加工后的背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成凝膠貼劑，每一貼劑具有所期望的尺寸。實(shí)施例5將從配制品3中得到的基質(zhì)以10g/140cm2的比率在聚丙烯薄膜上鋪展。另一方面，在97質(zhì)量份的聚酯樹脂中揉入3質(zhì)量份的氧化鋅，得到遮蔽紫外線加工后的聚酯無紡布背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成凝膠貼劑，每一貼劑具有所期望的尺寸。實(shí)施例6將從配制品4中得到的基質(zhì)以1g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上鋪展。另一方面，在98質(zhì)量份的聚酯紡布上吸附2質(zhì)量份的2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)-苯并三唑，得到加工后用于遮蔽紫外線的背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。實(shí)施例7將從配制品5中得到的基質(zhì)以1g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上鋪展。另一方面，在97質(zhì)量份的聚酯紡布上吸附3質(zhì)量份的2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮，得到加工后用于遮蔽紫外線的背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每一貼劑具有所期望的尺寸。實(shí)施例8將從配制品5中得到的基質(zhì)以1g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上鋪展。另一方面，在97質(zhì)量份的聚酯樹脂中揉入3質(zhì)量份的氧化鈦，得到加工后用于遮蔽紫外線的聚酯紡織背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。實(shí)施例9將從配制品6中得到的基質(zhì)以1g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的剝離紙上鋪展。另一方面，在97質(zhì)量份的聚酯無紡布上吸附3質(zhì)量份的水楊酸對(duì)叔丁基苯酯，得到經(jīng)遮蔽紫外線處理的背襯。上述鋪展在剝離紙上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。實(shí)施例10將從配制品6中得到的基質(zhì)以1g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上鋪展。另一方面，在98質(zhì)量份的聚酯樹脂中揉入2質(zhì)量份的氧化鋅，得到加工后用于遮蔽紫外線的聚酯紡布背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。實(shí)施例11將從配制品7中得到的基質(zhì)溶液以0.5g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上鋪展，然后干燥。另一方面，在99質(zhì)量份的聚酯紡布上吸附1質(zhì)量份的2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)-苯并三唑，得到加工后用于遮蔽紫外線的背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。實(shí)施例12將從配制品7中得到的基質(zhì)溶液以0.5g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上鋪展，然后干燥。另一方面，0.1質(zhì)量份的2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮均勻加入到99.9質(zhì)量份的聚氯乙烯薄膜中，得到加工后用于遮蔽紫外線的背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。實(shí)施例13將從配制品7中得到的基質(zhì)溶液以0.5g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上鋪展，然后干燥。另一方面，在99.5質(zhì)量份的聚酯樹脂中揉入0.5質(zhì)量份的氧化鈦，得到加工后用于遮蔽紫外線的聚酯紡布背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。實(shí)施例14將從配制品8中得到的基質(zhì)溶液以1g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上鋪展。另一方面，在95質(zhì)量份的聚酯樹脂中揉入5質(zhì)量份的氧化鈦，得到加工后用于遮蔽紫外線的聚酯紡布背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。實(shí)施例15將從配制品9中得到的基質(zhì)溶液以0.5g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上鋪展，然后干燥。另一方面，0.1質(zhì)量份的2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮均勻的加入到99.9質(zhì)量份的聚乙烯-醋酸乙烯(EVA)薄膜中，得到加工后用于遮蔽紫外線的背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。實(shí)施例16將從配制品10中得到的基質(zhì)以14g/140cm2的比率在聚丙烯薄膜上鋪展。另一方面，99.7質(zhì)量份的聚酯無紡布上吸附0.3質(zhì)量份的2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)-苯并三唑，得到加工后用于遮蔽紫外線的背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成濕敷劑，每一濕敷劑具有所期望的尺寸。實(shí)施例17將從配制品11中得到的基質(zhì)以14g/140cm2的比率在聚酯薄膜上鋪展。另一方面，93質(zhì)量份的聚酯樹脂中揉入7質(zhì)量份的氧化鈦，得到加工后用于遮蔽紫外線的聚酯紡布背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成濕敷劑，每一濕敷劑具有所期望的尺寸。實(shí)施例18將從配制品4中得到的基質(zhì)以1g/70cm2的比率在經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上鋪展。另一方面，將2.5質(zhì)量份的2-(2′-羥基-5′-甲基苯基)-苯并三唑吸附到已揉混了1.5質(zhì)量份氧化鈦的96質(zhì)量份的聚酯樹脂紡布中，由此得到加工后用于遮蔽紫外線的聚酯紡布背襯。上述鋪展在薄膜上的基質(zhì)用所述背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后，裁剪成輔助帶，每輔助帶具有所期望的尺寸。對(duì)照實(shí)施例1
2質(zhì)量份的羧基乙烯基聚合物(Hibis Wako 104Wako Pure化學(xué)工業(yè)有限公司制造)在25.5質(zhì)量份純化水中膨脹。將3質(zhì)量份的酮洛芬溶解在40質(zhì)量份的乙醇和2質(zhì)量份己二酸二異丙酯中得到的溶液加入到其中并攪拌。之后，將2質(zhì)量份羥丙基纖維素溶解在15質(zhì)量份聚乙二醇得到的溶液加入到上述攪拌的混合物中。將2.5質(zhì)量份的二異丙醇氨溶解于8質(zhì)量份純化水中所得的溶液加入到其中并充分?jǐn)嚢柚脸蔀榫唷Ｓ纱说玫揭环N凝膠。對(duì)照實(shí)施例2向1質(zhì)量份酮洛芬溶解于38.5質(zhì)量份乙醇中得到的溶液中加入12質(zhì)量份的丙二醇、0.8質(zhì)量份的甲基纖維素和2質(zhì)量份的癸二酸二乙酯，所得混合物充分?jǐn)嚢璺稚?。向該混合物中邊攪拌邊加入?.07質(zhì)量份氫氧化鉀溶解于45.63質(zhì)量份純化水所得的溶液，攪拌混合物直至成均相。由此得到一種搽敷劑。對(duì)照實(shí)施例3將從配制品1中得到的基質(zhì)以10g/140cm2的比率鋪展于聚乙烯薄膜上，用聚酯無紡布背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后裁剪成貼劑，每一貼劑具有所期望的尺寸。對(duì)照實(shí)施例4將從配制品4中得到的基質(zhì)以1g/70cm2的比率鋪展于經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上，用聚酯紡布背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。對(duì)照實(shí)施例5將從配制品7中得到的基質(zhì)以0.5g/70cm2的比率鋪展于經(jīng)硅氧烷處理的聚酯薄膜上，用聚氯乙烯薄膜背襯覆蓋，擠壓轉(zhuǎn)移后裁剪成輔助帶，每一輔助帶具有所期望的尺寸。光透過率測(cè)試1實(shí)施例1-7、10、12、14、15和對(duì)照實(shí)施例3-5中制備的背襯進(jìn)行光透過率測(cè)試。
更具體地說，如圖所示，安裝在人工氣象學(xué)裝置1中的紫外線光強(qiáng)度計(jì)2的測(cè)量部分3分別用實(shí)施例和對(duì)照實(shí)施例中的各背襯11(面積為10cm×10cm)覆蓋。在測(cè)量部分2上的背襯11用熒光燈4和太陽燈5照射，以此來觀察由紫外線強(qiáng)度計(jì)2指示的紫外線強(qiáng)度，之后計(jì)算每種背襯11的光透過率，以未覆蓋背襯時(shí)指示的紫外線強(qiáng)度(如，光的傳遞速度為100％)為基準(zhǔn)，(裝置環(huán)境溫度＝25℃、紫外線強(qiáng)度＝約0.14mW/hr/cm2)。從表1中的測(cè)試結(jié)果中可看出，本發(fā)明實(shí)施例中的背襯顯示的光透過率為1.8-25.8％，明顯低于對(duì)照實(shí)施例的背襯。
表1

光穩(wěn)定性測(cè)試1對(duì)實(shí)施例1-13和對(duì)照實(shí)施例1-5制劑中的藥物進(jìn)行光穩(wěn)定性測(cè)試。更具體地說，將對(duì)照實(shí)施例1-2的凝膠和涂敷劑薄薄的覆在玻璃盤上，將貼劑背襯朝上放置。這些制劑置于被直射的陽光充分照射的地方。8小時(shí)之后，每一基質(zhì)中藥物剩余率用液相色譜法測(cè)定，所得結(jié)果示于表2中。
表2

從表2中可以看出，本發(fā)明所有的貼劑都具有很高的藥物剩余率，為70％及以上。另一方面，對(duì)照實(shí)施例中的制劑除了對(duì)照實(shí)施例4之外都很低。光穩(wěn)定測(cè)試2第二項(xiàng)藥物光穩(wěn)定性測(cè)試在實(shí)施例1、3、6、7、10、12、14和15及對(duì)照實(shí)施例1和3-5的制劑中展開。更具體地說，對(duì)照實(shí)施例1的凝膠被置于透明玻璃容器中，貼劑背襯朝上放置。將它們置于陽光直射照射充分的地方。1天、3天及5天后，觀察基質(zhì)的顏色等級(jí)。結(jié)果示于表3中。
表3

光穩(wěn)定性測(cè)試3第三項(xiàng)藥物光穩(wěn)定性測(cè)試在實(shí)施例6-8、10、12、16-17及對(duì)照實(shí)施例4-5中展開。更具體地說，貼劑背襯朝上放置，置于充分暴露于陽光直射的地方。8小時(shí)之后，觀察基質(zhì)的粘合力(粘性)。結(jié)果示于表4中。
表4

表4顯示本發(fā)明貼劑的基質(zhì)在光穩(wěn)定性和可用性上要優(yōu)于對(duì)照實(shí)施例4-5，后者在陽光直射8小時(shí)后變得粘附。皮膚光敏測(cè)試皮膚光敏測(cè)試在實(shí)施例2、6、8和對(duì)照實(shí)施例1、4和5的制劑中展開，按照日本藥學(xué)許可操作指南(日本制劑協(xié)會(huì)編撰，Yakugyou Jihou，1987出版)中記載的Adjuvant and Strip方法進(jìn)行。光敏作用用去離子水和Freund′s完全助劑(FCA)的0.1ml油包水(W/O)型乳液(E-FCA)對(duì)豚鼠預(yù)先剪毛的后頸皮膚(約2cm×4cm)的四個(gè)角進(jìn)行皮內(nèi)給藥。用玻璃紙帶剝?nèi)テ?nèi)注射部分的角質(zhì)層。實(shí)施例和對(duì)照實(shí)施例的各制劑以開放的狀態(tài)施用或貼于剝?nèi)ソ琴|(zhì)層的部分，然后用大約10焦耳/cm2的長(zhǎng)波紫外線照射。每天進(jìn)行上述操作一次，持續(xù)5天。光刺激致敏作用發(fā)生3星期后，進(jìn)一步將豚鼠背上的毛剪去，即對(duì)著背部中線均勻的制備兩處1.5cm×1.5cm無毛區(qū)域。實(shí)施例和對(duì)照實(shí)施例中的每種制劑以開放的狀態(tài)施用于每一區(qū)域上。其中一塊區(qū)域經(jīng)鋁箔遮蔽之后，所有兩塊區(qū)域均用約10焦耳/cm2的長(zhǎng)波紫外線從上方照射。評(píng)價(jià)對(duì)比在光刺激試驗(yàn)中光照射24小時(shí)、48小時(shí)后照射部分和未照射部分的皮膚反應(yīng)來評(píng)價(jià)皮膚光敏作用。每組中的豚鼠為10只，根據(jù)表5中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，所得結(jié)果列于表6中。
表5

表6

表6顯示實(shí)施例的貼劑安全性很好，因?yàn)樗鼈兣c對(duì)照實(shí)施例中的凝膠和貼劑相比，引起很小或不引起皮膚反應(yīng)。
工業(yè)適用性本發(fā)明的貼劑具有經(jīng)加工后可遮蔽紫外線的背襯，因此，其能抑制其所含藥物的光解(主要由紫外光導(dǎo)致)，從而能避免由光解引起的藥物含量的降低和光解得到的產(chǎn)物導(dǎo)致的過敏和毒性。因此，本發(fā)明貼劑具有很高的治療效果和皮膚安全性，且作為工業(yè)制備的藥物貼劑非常有用。
權(quán)利要求
1.一種具有背襯的貼劑，該背襯經(jīng)過了紫外線遮蔽操作的處理。
2.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述背襯是該貼劑所具有的僅有的背襯。
3.權(quán)利要求1或2的貼劑，其中紫外線遮蔽操作的處理使用有機(jī)紫外線吸收劑和/或無機(jī)紫外線遮蔽劑。
4.權(quán)利要求3的貼劑，其中的有機(jī)紫外線吸收劑是至少一種選自苯并三唑衍生物、對(duì)氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、肉桂酸衍生物、二苯甲酮衍生物、香豆酸衍生物、氰基丙烯酸酯衍生物及氨基酸化合物的物質(zhì)。
5.權(quán)利要求3的貼劑，其中的紫外線遮蔽劑是至少一種選自氧化鈦、氧化鋅、鐵氧化物、滑石、高嶺土、氧化鋁和碳酸鈣的物質(zhì)。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的貼劑，其中的背襯在紫外線強(qiáng)度約為0.14mW/hr/cm2且溫度為25℃的條件下光透過率不超過26％。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的貼劑，其在基質(zhì)中含有光穩(wěn)定性差的藥物。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的貼劑，其在基質(zhì)中含有非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物。
9.權(quán)利要求8的貼劑，其中以基質(zhì)總量計(jì)非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物的含量是0.1-7.0％質(zhì)量。
10.權(quán)利要求9的貼劑，其基質(zhì)鋪展在背襯上，所述基質(zhì)是一種粘性基質(zhì)，其進(jìn)一步含有10-50％質(zhì)量的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、1-20％質(zhì)量的聚異丁烯、5-50％質(zhì)量的增粘劑和10-70％質(zhì)量的增塑劑，以基質(zhì)的總量計(jì)。
11.權(quán)利要求8-10任一項(xiàng)的貼劑，其中所述非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物選自酮洛芬、雙氯芬酸、舒洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛、氟比洛芬、聯(lián)苯乙酸、洛索洛芬及其鹽。
全文摘要
一種含有經(jīng)紫外線遮蔽操作的背襯的貼劑，其背襯一般是單層的。紫外線遮蔽操作通常使用有機(jī)紫外線吸收劑和/或無機(jī)紫外線遮蔽劑。該貼劑可在其基質(zhì)中含有光穩(wěn)定差的藥物和非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1418093SQ01806771
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月17日
發(fā)明者鶴田清美, 池浦康弘 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社