專利名稱：時(shí)控脈沖給藥系統(tǒng)的制作方法
背景技術(shù)：
已知口服劑型以零級(jí)或一級(jí)釋放，其中藥物在每一時(shí)間單元內(nèi)基本上以穩(wěn)定的速率釋放。這樣的劑型對(duì)于很多藥物劑型的給藥都是適宜的。但在某些情況下，這樣的劑型不能得到持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度。在這些情況下(例如，化療的優(yōu)化方案中，需要減輕局部缺血性心臟病、哮喘、關(guān)節(jié)炎等慢性疾病的夜間或清晨的病情時(shí)，避免對(duì)硝酸酯、抗生素和甾體避孕藥的耐受性的增加或吸收窗的產(chǎn)生時(shí))，使用一種“按時(shí)間控制”的脈沖給藥系統(tǒng)將更為有利。還有些時(shí)候，使用“位點(diǎn)控制”給藥系統(tǒng)(例如治療結(jié)腸疾病或者將結(jié)腸作為肽類和蛋白質(zhì)產(chǎn)品的吸收位點(diǎn)時(shí))將更為有效。
脈沖給藥系統(tǒng)可在指定遲滯時(shí)段后的預(yù)定時(shí)間點(diǎn)上或者特定位點(diǎn)上提供一種或多種快速的釋放脈沖。然而，由于該劑型所用的尺寸和物料的潛在的限制性，可用的口服脈沖釋放系統(tǒng)只有一小部分。Ishino等在Chemical Pharm.Bull.Vol.40(11)，p3036-3041(1992)上公開了一種干性包衣片劑。P.R Magruder等的1989年7月25日授權(quán)的美國(guó)專利No.4,851,229；K.Fujioka等的1991年4月30日授權(quán)的美國(guó)專利5,011,692；Maruyama和R.Cortese的1991年5月21日授權(quán)的美國(guó)專利No.5,017,381；F.Philippon等的1993年7月20日授權(quán)的美國(guó)專利No.5,229,135；以及J.P.-F.Bai的1998年11月24日授權(quán)的美國(guó)專利No.5,840,329公開了脈沖釋放系統(tǒng)的制備方法。其它的一些給藥系統(tǒng)公開于Y.Ueda等的1989年10月3日授權(quán)的美國(guó)專利No.4,871,549、C.M.Chen的1993年11月9日授權(quán)的美國(guó)專利No.5,260,068和No.5,260,069以及C.M.Chen的1996年4月16日授權(quán)的美國(guó)專利No.5,508,040之中。在C.M.Chen的1993年7月20日授權(quán)的美國(guó)專利No.5,229,135及1996年10月22日授權(quán)的美國(guó)專利No.5,567,441中公開了一種由用緩釋或水不溶性聚合物膜包衣的小丸組成的脈沖釋放系統(tǒng)，其中的水不溶性聚合物膜含有疏水性的水不溶性試劑或腸溶性聚合物以調(diào)整膜的通透性。A.M.Mehta等的1998年11月17日授權(quán)的美國(guó)專利5,837,284中公開了一種劑型，其可提供口服給藥后methylphthidate的快速釋放劑量，之后一種或多種隨后的劑量在數(shù)小時(shí)內(nèi)鋪展性的溶出。因此這就需要一種能保證同時(shí)傳輸單一藥物或藥物結(jié)合體的脈沖給藥系統(tǒng)，以及能有效治療疾病的脈沖給藥的時(shí)間控制裝置，這樣的治療具有最大的病人依從性與最小的副作用。本發(fā)明所將闡明的時(shí)控的脈沖釋放給藥系統(tǒng)即指在口服給藥數(shù)小時(shí)后提供一種單一靶向脈沖，其伴隨或不伴隨有口服給藥時(shí)迅速的藥物釋放。
一種水性的或者藥學(xué)上可接受的溶劑介質(zhì)可用于制備核芯顆粒。用于將水溶性的藥物粘結(jié)到惰性顆粒上的惰性粘合劑的類型并無(wú)嚴(yán)格要求，通常使用的是水溶性或醇溶性的粘合劑?？蓪⒄澈蟿?，諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧烷基纖維素、聚乙烯氧化物、多糖如葡聚糖、谷物淀粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素分散于水中，達(dá)到0.5-5重量％濃度時(shí)使用。藥物可以溶液形式存在于包衣制劑中，也可混懸于其中。藥物濃度由包衣制劑的粘度決定，其范圍在約10-30重量％之間。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，活性核芯可以制粒、擠壓和球化的方式制備。在高速剪切制粒機(jī)(如Fielder制粒機(jī))或者流化床制粒機(jī)(如GlattGPCG制粒機(jī))中，將活性藥物、粘合劑如PVP、任選的控制溶解速率的聚合物如高粘度HPMC、和任選的其它藥學(xué)上可接受的賦型劑一起混合，通過(guò)加入/噴入一種制粒液體如水或醇制粒以形成所需物塊，然后干燥。濕物料可用擠壓機(jī)/球形造粒機(jī)(marumerizer)擠壓及球化以制備球形的顆粒(珠粒)。在這些實(shí)施方案中，藥物重量可高達(dá)90重量％，其以擠壓或成顆粒的核芯總重量計(jì)。
含有藥物的水溶性/可分散的顆粒上的其中一層包衣膜可含有增塑的腸溶性聚合物，而另一層可含有水不溶性聚合物和增塑的水分散性/腸溶性聚合物的混合物，其中所述水不溶性聚合物和所述水分散性聚合物可以10∶1-1∶1的重量比存在，典型地為大約4∶1-1∶1，包衣的總重量大約是15-80重量％，更典型地為大約20-60重量％，其以多微粒劑型的總重量計(jì)。
中間含酸的膜，如果存在的話，其可以包括一種有機(jī)酸，如富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸和馬來(lái)酸；以及一種粘合劑如PVP。對(duì)粘合劑的性質(zhì)沒(méi)有嚴(yán)格的要求，但通常使用的是水溶性或醇溶性的聚合物。所述酸性包衣的重量大約是5-20％，其以被包衣的珠粒的總重量計(jì)。此膜層中的酸延緩了最內(nèi)層腸溶性聚合物的溶解，因而在延長(zhǎng)了遲滯時(shí)間的同時(shí)降低了活性成分從包衣顆粒中的釋放速率。優(yōu)化外層聚合物膜的組成、以及內(nèi)層，中間層和外層膜單獨(dú)的重量以獲得所給治療劑或試劑的脈沖釋放特性，而此特性可根據(jù)體內(nèi)/體外相互關(guān)系而預(yù)知。
本發(fā)明使用的腸溶性聚合物的代表性實(shí)施例包括纖維素酯及其衍生物(醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯)、醋酸聚乙烯鄰苯二甲酸酯、pH-敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和蟲膠(shellac)。這些聚合物可作為干粉末或者水性分散體使用。某些可使用的、可在市場(chǎng)上獲得的物料是由Rhom制藥公司生產(chǎn)的以Eudragit(L100，S100，L30D)商標(biāo)出售的甲基丙烯酸共聚物；Eastman化學(xué)公司生產(chǎn)的Cellacefate(醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯)；FMC公司的Aquateric(醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯水性分散體)；及Shin Etsu K.K.生產(chǎn)的Aqoat(醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯水性分散體)。
本發(fā)明使用的水不溶性聚合物的代表性的實(shí)施例包括纖維素衍生物(如乙基纖維素)、聚醋酸乙烯酯(Kollicoat SR30D，BASF生產(chǎn))、以丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯為基礎(chǔ)的中性共聚物、含季銨基團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，如Eudragit NE、RS或RS30D、RL或RL30D等。
用于成膜的腸溶性和水不溶性聚合物通常需要增塑。用于使膜增塑的增塑劑的代表性實(shí)施例包括甘油三乙酸酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸正三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙?；瘑嗡岣视王サ?，或者它們的混合物。增塑劑含量大約為3-30重量％，更典型為大約10-25重量％，其以聚合物重量計(jì)。增塑劑的類型及含量根據(jù)一種或多種聚合物、包衣體系的性質(zhì)(例如，水性的或溶劑基底、溶液或分散體基底及全部固體)來(lái)確定。
通常，在包衣脈沖釋放膜之前需要先填注顆粒表面，或用薄層羥丙基甲基纖維素(HPMC)(Opadry Clear)薄膜隔離不同的膜層。比較常用的是HPMC，其它如羥丙基纖維素(HPC)等底物也可使用。
在核芯上包膜衣可用任一藥劑工業(yè)上常用的包衣技術(shù)，流化床包衣技術(shù)是特別有用的。
本發(fā)明同時(shí)還提供了一種生產(chǎn)時(shí)控的脈沖釋放劑型的方法，其包括
用藥物和聚合粘合劑一起包衣惰性顆粒如non-pareil粒種(糖球)，或者通過(guò)制?；?和擠壓/球化制備一種含有藥物的顆粒以獲得一種活性藥物顆粒；用已增塑的腸溶性包衣對(duì)所述活性藥物顆粒進(jìn)行包衣，其可獲得一種已增塑的腸溶性包衣藥物顆粒；及用一種水不溶性聚合物和一種腸溶性聚合物的混合物包衣所述已增塑的腸溶性包衣藥物顆粒。
第二步和第三步操作順序可互換，在調(diào)節(jié)所述藥物顆粒的釋放特性中，這一特點(diǎn)將使其靈活性增加。本發(fā)明另一使靈活性增加的操作是在第二和第三包衣操作之間，任選地應(yīng)用一種含有機(jī)酸(如富馬酸或琥珀酸)的膜，以進(jìn)一步調(diào)整遲滯時(shí)間及藥物顆粒的釋放特性。
含有多層包衣藥物的劑型可以有很多種類型，其中該多層包衣藥物中含有與本發(fā)明相應(yīng)的顆粒。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，該制劑可使用單一的顆粒形式以提供一種口服給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)時(shí)控的藥物脈沖釋放形式或者對(duì)準(zhǔn)特定的吸收位點(diǎn)，如在十二指腸/空腸或結(jié)腸內(nèi)部或附近釋放的形式。在另一實(shí)施方案中，制劑可含有兩種或多種釋放性質(zhì)不同的藥物顆粒，即，一種或多種修飾了的釋放珠粒相結(jié)合，其具有明顯不同的遲滯時(shí)間和釋放速率，伴隨有或不伴隨有一種快速釋放以形成所述的時(shí)控脈沖釋放給藥系統(tǒng)的顆粒。兩種或多種藥物多層包衣的顆?？山Y(jié)合在一起以獲得一種協(xié)同效果及病人的依從性。
適合包入這些時(shí)間控制或位點(diǎn)控制的脈沖釋放系統(tǒng)中的治療劑包括酸性、堿性、兩性離子型或中性的有機(jī)/無(wú)機(jī)生物活性分子或其鹽類。藥物可選自藥學(xué)上可接受的，對(duì)于人類具有已被證明的藥理學(xué)活性的有機(jī)或無(wú)機(jī)化學(xué)物質(zhì)。代表性的活性化合物包括鎮(zhèn)痛藥、抗驚厥藥、麻醉劑、抗糖尿病藥物、抗傳染藥、抗腫瘤藥、抗帕金森藥、抗風(fēng)濕病藥、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)激動(dòng)劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、胃腸道劑、精神病治療劑或者尿道藥物。本發(fā)明特定治療劑或適宜藥物的代表性實(shí)施例包括，但不限于硫酸沙丁胺醇、阿莫西林、鹽酸安非他酮、卡比多巴、頭孢克洛、雙氯酚酸鈉、紅霉素、非洛地平、氯雷他定、碳酸鋰、methyl phenidate、酒石酸美托洛爾、硝苯地平、奧美拉唑、鹽酸索他洛爾、鹽酸維拉帕米或者它們的與治療相關(guān)的結(jié)合體。上述藥物列表并非是詳盡的。許多其它的藥物也是適用于本發(fā)明的，既可單獨(dú)使用，也可與其它藥物結(jié)合使用。藥物的水溶解度范圍可從大約0.01至大約1,000mg/mL。
以下非限制性的實(shí)施例闡述了本發(fā)明相應(yīng)的藥物劑型。實(shí)施例1將索他洛爾HCl(194.7g)緩慢地加入到聚乙烯吡咯烷酮(9.8gPovidone K-30)水性溶液中，混合均勻。將糖球(750g，20-25目)在Versa Glatt流化床制粒機(jī)中用藥物溶液包衣。含有藥物的顆粒干燥后用Opadry Clear(2％w/w)包膜。通過(guò)噴灑如下成分的混懸液將第一層包衣包于活性顆粒上Eudragit L30D(480.8g)；乙酰檸檬酸三正丁酯(14.4g)；微分滑石粉(28.8g)和純化水(462.8g)。第二層或外層包衣通過(guò)混合兩種獨(dú)立的水性的分散體來(lái)制備。第一種分散體通過(guò)向純化水(995.9g)中加入乙酰檸檬酸正三丁酯(26.7g)和Eudragit L30D(891.5g)來(lái)制備。第二種分散體通過(guò)向Aquacoat，一種30重量％乙基纖維素分散體(從FMC購(gòu)得)，中加入癸二酸二丁酯(59.5g)來(lái)得到。兩種分散體在連續(xù)攪拌中以1∶1比例混合。然后將結(jié)合的包衣制劑緩慢的噴在已被第一層包衣包衣的活性顆粒上。將多重包衣顆粒置于45-70℃下固化直至聚合物完全融合。實(shí)施例1的多重包衣顆粒的最終組合物示于表1。
兩批最終顆粒的藥物含量和內(nèi)層包衣相同，但是外層包衣含量分別為45和55％w/w。此兩批顆粒使用美國(guó)藥典(USP)的溶解裝置2作體外溶解特性的測(cè)試，其先在37℃下，槳速為50rpm的0.1N HCL中測(cè)試2小時(shí)，隨后再在pH6.8的溶液中測(cè)試4小時(shí)。得到的結(jié)果見于表2中。溶解結(jié)果顯示有3到4小時(shí)的遲滯時(shí)段，該時(shí)段與第二/外層包衣的含量有關(guān)，其能在90分鐘內(nèi)將藥物幾乎完全釋放。在使用實(shí)施例1的組合物和方法的鹽酸methylphenidate藥物中也得到了相同的結(jié)果。實(shí)施例1表1實(shí)施例1的制劑
表2實(shí)施例1中的溶解數(shù)據(jù)
雖然發(fā)明人并不希望被任一操作理論所約束，然而釋放機(jī)理確定如下第二包衣，其為骨架包衣，被乙基纖維素聚合物支持在適當(dāng)?shù)奈恢?。?.1N鹽酸液中進(jìn)行溶解測(cè)試的前兩小時(shí)內(nèi)，藥物不能釋放，因?yàn)閮?nèi)層和外層的腸溶性聚合物膜不能通透0.1N HCl。當(dāng)溶解介質(zhì)換成pH6.8時(shí)，腸溶性聚合物從外層膜處開始溶解，形成小孔和通道。溶解介質(zhì)進(jìn)入到核芯溶解活性物質(zhì)及觸發(fā)其釋放需要一段時(shí)間，因此導(dǎo)致了另外的遲滯時(shí)段的產(chǎn)生。實(shí)施例2該實(shí)施例以腸溶性聚合物溶液和有機(jī)溶劑中的乙基纖維素的使用為基礎(chǔ)。按照實(shí)施例1的方法制備含鹽酸索他洛爾的顆粒。通過(guò)將含98份丙酮和2份水的腸溶性聚合物(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)溶液噴灑到這些顆粒上包衣直至重量增加20％。第二包衣使用的是含98份丙酮和2份水的溶劑中溶有相同量的乙基纖維素10cps和羥丙基甲基纖維素的溶液。實(shí)施例2中多重包衣顆粒的最終組合物見于表3中。最終包衣顆粒進(jìn)行如實(shí)施例1所描述的體外溶解測(cè)試，所得結(jié)果示于表4中。表3實(shí)施例2的制劑
表4實(shí)施例2的溶出數(shù)據(jù)
從表4中可明顯看出，使用含溶劑的包衣導(dǎo)致了與含量較高的水性包衣相同的遲滯時(shí)段。例如，一種35重量％溶劑包衣導(dǎo)致的遲滯時(shí)段與55重量％水性包衣的時(shí)段相同。
實(shí)施例3制備實(shí)施例1中含第二包衣(與增重45％w/w的量相等的重量)的多重包衣的珠粒，但是其中的內(nèi)層包衣和外層包衣互換了位置。所得的溶解數(shù)據(jù)示于表5中，該數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明能適應(yīng)互換內(nèi)外包衣的變化。
表5實(shí)施例3的溶解數(shù)據(jù)
實(shí)施例4按照實(shí)施例1的操作，將覆有藥物的non-pareil粒種用EudragitL30D分散體包衣至增重20％。一種富馬酸/PVP組合物用于這些包衣珠粒上至增重24％w/w。所用的外層膜由腸溶性聚合物和乙基纖維素以1∶1的比例組成。實(shí)施例4中多重包衣顆粒的最終組合物示于表6中。所得的包衣顆粒進(jìn)行如實(shí)施例1中所述的體外溶解測(cè)定，所得結(jié)果示于表7中。從表2和表7中可看出，外層含量為45％w/w時(shí)，可得到4小時(shí)的明顯延長(zhǎng)的遲滯時(shí)段。此外，藥物并不以脈沖的形式釋放，而是在6-7小時(shí)內(nèi)鋪展性地溶出。
表6實(shí)施例4的制劑
表7實(shí)施例4中的溶出數(shù)據(jù)
當(dāng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述且與其特定的實(shí)施方案相聯(lián)系時(shí)，顯然，可得到眾多的對(duì)本發(fā)明作出修正和改變的方案，這些都在按照權(quán)利要求書所定義的發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥物劑型，其含有一種含藥物的核芯顆粒；所述顆粒用腸溶性聚合物的第一層膜包衣；其第二層膜是水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的結(jié)合體，其中所述水不溶性和所述腸溶性聚合物以大約10∶1至1∶1的重量比存在于第二層膜中，第一和第二層膜的總重量大約是被包衣顆?？傊亓康?5至80重量％；其中的第一和第二層膜可以任意順序?qū)诵绢w粒包衣。
2.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，其進(jìn)一步含有一種在第一和第二層膜之間含有機(jī)酸的中間層膜。
3.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，其中的藥物選自酸性的、堿性的、中性的或兩性離子或其任一藥學(xué)上可接受的鹽的型式。
4.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，其中所述藥物的水溶性范圍為從大約0.1mg/mL到1,000mg/mL。
5.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，其中的藥物選自鎮(zhèn)痛藥、抗驚厥藥、麻醉劑、抗糖尿病藥物、抗傳染藥、抗腫瘤藥、抗帕金森藥、抗風(fēng)濕病藥、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)激動(dòng)劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、胃腸道劑、精神病治療劑和尿道藥物。
6.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，其中的藥物選自硫酸沙丁胺醇、阿莫西林、鹽酸安非他酮、卡比多巴、頭孢克洛、雙氯酚酸鈉、紅霉素、非洛地平、氯雷他定、碳酸鋰、methylphenidate、酒石酸美托洛爾、硝苯地平、奧美拉唑、鹽酸索他洛爾、鹽酸維拉帕米及其結(jié)合體。
7.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，其中的核芯顆粒是一種用藥物和聚合粘合劑包衣的non-pareil糖粒種，或者是通過(guò)制粒和研磨形成的顆粒，或者是通過(guò)擠壓/球化形成的一種活性藥物顆粒。
8.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，所述腸溶性聚合物選自纖維素酯、醋酸聚乙烯鄰苯二甲酸酯、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及蟲膠。
9.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，所述第二包衣的水不溶性聚合物選自乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、以丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯為基礎(chǔ)的中性共聚物和含季銨基團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物。
10.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，其中至少一種所述膜進(jìn)一步含有一種增塑劑。
11.如權(quán)利要求10所定義的一種藥物劑型，所述增塑劑選自甘油三乙酸酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸正三丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙?；瘑嗡岣视王ゼ捌浠旌衔铩?br> 12.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，所述包衣膜取自一種在藥學(xué)可接受的溶劑中的溶液或者取自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物或其混合物的水性分散體。
13.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，將所述水不溶性和腸溶性聚合物的混合物的第二層包衣噴至足夠的厚度以防止口服給藥時(shí)3到6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)大量的藥物釋放。
14.如權(quán)利要求2所定義的一種藥物劑型，所述用于第一和第二層膜之間的中間膜的有機(jī)酸選自富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸和馬來(lái)酸。
15.如權(quán)利要求1所定義的一種藥物劑型，所述藥物劑型是一種硬明膠膠囊。
16.如權(quán)利要求15所定義的一種藥物劑型，所述膠囊含有單一形態(tài)的顆粒，能在口服給藥后3到6小時(shí)提供一種時(shí)控的藥物脈沖釋放形式。
17.如權(quán)利要求15所定義的一種藥物劑型，所述膠囊含有單一形態(tài)的顆粒，能在特定的吸收位點(diǎn)處或附近提供一種時(shí)控的藥物釋放形式。
18.如權(quán)利要求15所定義的一種藥物劑型，所述膠囊含有兩種或多種具有不同釋放特性的多重包衣的藥物顆粒。
19.如權(quán)利要求15所定義的一種藥物劑型，所述膠囊含兩種或多種藥物的多重包衣顆粒。
20.制備一種給藥系統(tǒng)的方法，其包括a)制備一種包含藥物和聚合粘合劑的核芯顆粒；b)用增塑的腸溶性聚合物膜包衣所述含藥物的核芯顆粒；以及c)用水不溶性聚合物與腸溶性聚合物的混合物包衣所述增塑的腸溶性包衣的藥物顆粒，其中水不溶性聚合物和腸溶性聚合物以大約10∶1至1∶1的重量比存在；其中所述包衣的總重量為包衣顆粒總重量的15到80重量％。
21.制備一種給藥系統(tǒng)的方法，其包括a)制備一種核芯顆粒，其含有一種含藥物的成膜組合物；b)用增塑的腸溶性聚合物膜包衣所述含藥物的核芯顆粒；c)用一種含有機(jī)酸的中間膜包衣所述增塑的腸溶性包衣的藥物顆粒；以及d)用含水不溶性聚合物與腸溶性聚合物的膜包衣中間膜，其中所述水不溶性和腸溶性聚合物以大約10∶1至1∶1的重量比存在；其中包衣的總重量是包衣顆?？傊亓康?5到80重量％。
全文摘要
一種藥物劑型，如膠囊，其能以時(shí)間控制或者位點(diǎn)控制的釋放形式將治療劑傳輸?shù)襟w內(nèi)，該劑型由一種或多種珠粒制成的多種多重包衣的顆粒(珠粒、小丸、顆粒等等)組成。除了快速釋放的珠粒之外，每一種珠粒至少含有兩層包衣膜屏障。其中一種膜屏障由腸溶性聚合物組成，第二種由水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合物組成。聚合物膜屏障的組成和厚度決定了遲滯時(shí)段和藥物從每一種珠粒中釋放的時(shí)間間隔。任選地，可使用含有機(jī)酸的中間膜以進(jìn)一步調(diào)節(jié)遲滯時(shí)段和/或藥物釋放時(shí)間間隔。脈沖傳送可以包含一種或多種脈沖以提供治療劑的血漿濃度－時(shí)間特性，該特性可在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)因素及體外/體內(nèi)關(guān)系的基礎(chǔ)上預(yù)知。
文檔編號(hào)A61K9/26GK1404389SQ01804761
公開日2003年3月19日 申請(qǐng)日期2001年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月11日
發(fā)明者P·J·波塞爾, G·M·萬(wàn)卡泰什, K·維什努派德 申請(qǐng)人:歐蘭德制藥有限公司