專利名稱：腦、脊髓和神經(jīng)損傷治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腦、脊髓和神經(jīng)損傷的治療方法。還提供在該方法中尤其有用的制劑。
腦的損傷導(dǎo)致出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知缺陷，其使腦損傷存活者出現(xiàn)顯著的病態(tài)。而且，它是在社會(huì)的年輕成員中具有最高發(fā)生率的事件。因此，腦損傷比任何其它疾病過(guò)程要造成更多的生產(chǎn)性生活喪失。盡管這樣，仍沒(méi)有有效的治療方法可以改善腦損傷后的后果。我們公開(kāi)了在腦損傷治療中強(qiáng)藥物干涉療法的用途。使用該療法顯著地改善了中等至嚴(yán)重程度的實(shí)驗(yàn)性腦損傷后的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知后果，而且我們發(fā)現(xiàn)其對(duì)脊髓和神經(jīng)損傷的治療也有有益的作用。
我們的研究集中在鑒定腦損傷后的繼發(fā)損傷因子并開(kāi)發(fā)干擾療法。我們以前鑒定了一些決定損傷后后果的關(guān)鍵因子1-4，其中之一是腦的鎂離子濃度。該離子是腦損傷后被激活的許多生化和生理過(guò)程的調(diào)節(jié)因子。實(shí)際上，已觀察到鎂離子濃度的降低使損傷過(guò)程惡化，同時(shí)也注意到鎂離子濃度的增加可緩解損傷過(guò)程并導(dǎo)致后果的改善5。自此證明使用鎂治療腦損傷是有效的1，6-10，甚至在原發(fā)性事件后多達(dá)24小時(shí)施用也仍有效，并且該療法在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中的成功已導(dǎo)致隨后在人腦損傷上進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
盡管施用鎂可以減輕腦損傷后的缺陷，但明顯地治療后仍持續(xù)存在運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知缺陷。我們尤其注意到以下事實(shí)，即年青動(dòng)物中仍存在腦內(nèi)積水(腦腫脹)而且這可以構(gòu)成一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素。實(shí)際上，在近來(lái)的臨床研究中，遲發(fā)性腦腫脹是導(dǎo)致50％年青腦損傷受害者中記錄在案的所有死亡的原因。
發(fā)明陳述由此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供有關(guān)腦損傷的治療方法以及用于該方法的制劑。
在本發(fā)明一個(gè)方面中，該制劑包含P物質(zhì)受體拮抗劑和鎂化合物。
本發(fā)明方法包括步驟給患有腦損傷的患者施用該制劑。或者，分別地，或以不影響療效的時(shí)間延擱如1-30分鐘依次地給予該制劑的各個(gè)成分。
P物質(zhì)是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在疼痛的傳遞中起作用，并是具有RPKPEEFFGLM-NH2結(jié)構(gòu)的肽。其來(lái)自于下丘腦、CNS和腸，并增強(qiáng)平滑肌G1束的收縮。
已知P物質(zhì)可與許多受體結(jié)合，包括NK1受體(即神經(jīng)激肽1受體)、NK2受體和NK3受體。這些受體被認(rèn)為在血液向腦的流動(dòng)中起作用。
因此，P物質(zhì)拮抗劑是抑制P物質(zhì)與上述任何一種受體結(jié)合的物質(zhì)。此處所附表1、2和3中給出了一系列適當(dāng)?shù)腜物質(zhì)拮抗劑。
還可以參考美國(guó)專利5990125中(該專利并入本文作為參考)描述的NK1受體拮抗劑，其是組成型P物質(zhì)拮抗劑，可以用于本發(fā)明方法的制劑中。具體參考具有l(wèi)a、lb、lc、ld、le、X、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI結(jié)構(gòu)的化合物、以及包括奎寧環(huán)、乙二胺哌啶、吡咯烷和氮雜莰烷衍生物的其它拮抗劑、和表現(xiàn)出美國(guó)專利5990125第33欄中所述P物質(zhì)受體拮抗劑的活性的相關(guān)化合物。
可以根據(jù)美國(guó)專利4990125第34欄中提及的劑量、并以美國(guó)專利5990125第34欄中提及的各種施用形式(即單獨(dú)地或各種可藥用載體或稀釋劑一起通過(guò)口服施用或腸胃外施用)，使用這些受體拮抗劑。
還可以通過(guò)美國(guó)專利5990125第35-36欄中提及的測(cè)試方法，確定用于本發(fā)明的各種作為P物質(zhì)受體拮抗劑的物質(zhì)的活性。
還可以參考美國(guó)專利5977104中描述的P物質(zhì)受體拮抗劑，包括在該參考文獻(xiàn)(其也完整地并入本文作為參考)中提及的各種劑型和劑量。
還可以參考美國(guó)專利4481139，其描述了多種肽拮抗劑，也完整地并入本文作為參考。
還應(yīng)理解，正如本文所用，術(shù)語(yǔ)“P物質(zhì)”在其范圍內(nèi)還可以包括美國(guó)專利4481139中所述的各種截短形式或類似物，該專利完整地并入本文作為參考。
還可以參考美國(guó)專利4985896，其提及了可以在本發(fā)明中作為P物質(zhì)拮抗劑使用的各種哌啶和嗎啉衍生物，或參考美國(guó)專利5981520中描述的哌嗪并衍生物。所有這些參考文獻(xiàn)均完整地并入本文作為參考。
還可以參考美國(guó)專利5998444中提及的可以用于本發(fā)明中作為NK1或NK2拮抗劑的哌啶基化合物，該專利也完整地并入本文作為參考。
還應(yīng)理解，也可以在本發(fā)明中使用美國(guó)專利4981744中提及的速激肽拮抗劑作為P物質(zhì)拮抗劑，因此也將該參考文獻(xiàn)完整地并入本文。
還可以參考EP-A-1035115(其完整地并入本文作為參考)，其涉及可以在本發(fā)明中用作NK1受體拮抗劑的N-芐基-4-甲苯基煙酰胺和相關(guān)化合物。
可以參考國(guó)際公開(kāi)文本W(wǎng)O 0050398(其完整地并入本文作為參考)，其涉及可以在本發(fā)明中用作NK1受體拮抗劑的各種苯基和吡啶基衍生物。
還可以參考國(guó)際公開(kāi)文本W(wǎng)O 0050401、WO 0053572、WO 0073278和WO 0073279，它們分別涉及到3-苯基吡啶、二苯基衍生物、5-苯基嘧啶衍生物和4-苯基嘧啶衍生物，這些說(shuō)明書也完整地并入本文作為參考。這些說(shuō)明書提及到可以用于本發(fā)明中的NK1受體拮抗劑。
還可以參考1998年Sigma產(chǎn)品目錄、更具體地第1194-1997頁(yè)，其描述了P物質(zhì)或P物質(zhì)片段的修飾物，它們可以作為P物質(zhì)拮抗劑用于本發(fā)明。該出版物也完整地并入本文作為參考。
關(guān)于鎂化合物，可以包含任何適當(dāng)來(lái)源的鎂離子，例如氯化鎂、硫酸鎂、草酸鎂、葡糖酸鎂或其它非毒性鎂鹽。
根據(jù)本發(fā)明這些藥物制劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖液、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它具有治療價(jià)值的物質(zhì)。因此，本說(shuō)明書中術(shù)語(yǔ)“包含”應(yīng)根據(jù)上下文進(jìn)行解釋。劑量可以在一寬范圍內(nèi)變動(dòng)，當(dāng)然也可以與每種具體情況下的各種要求相配合。一般地，每個(gè)患者接受1至20000mg劑量、優(yōu)選地10至5000mg劑量、更優(yōu)選地50至2000mg劑量的P物質(zhì)受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)摹?br> 與本發(fā)明構(gòu)思的發(fā)展相關(guān)，本發(fā)明人確立了損傷后腦中急性積水的一個(gè)原因是血管源性腦水腫的形成。這是由血腦屏障通透性的增加，由此允許血管蛋白質(zhì)和水進(jìn)入腦部細(xì)胞外空間并引起腫脹而導(dǎo)致的。幾乎還沒(méi)有研究檢測(cè)過(guò)這種血腦屏障通透性的增加在損傷后神經(jīng)缺陷的出現(xiàn)中起著怎樣的作用，而且也沒(méi)有研究調(diào)查過(guò)抑制腦腫脹是否可改善后果。偏頭痛的研究12，13提示，血腦屏障由于P物質(zhì)的緣故而變得可以通透血管成份。因此，我們推測(cè)，施用P物質(zhì)受體拮抗劑可以防止腦腫脹以及損傷后遲發(fā)性神經(jīng)缺陷的出現(xiàn)。該假設(shè)是上述我們的發(fā)現(xiàn)(即血管源性腦水腫的形成導(dǎo)致了腦積水)的結(jié)果。
實(shí)驗(yàn)正如表1、2和3所示，許多商業(yè)合成的P物質(zhì)受體拮抗劑目前可以從標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性化學(xué)藥品提供者處獲得?；谄涞椭苄?這限制了其天然跨越血腦屏障的能力)以及相對(duì)便宜這一事實(shí)，我們選擇了使用化合物N-乙?；鵏-色氨酸。腦損傷后30分鐘按246mg/kg劑量靜脈內(nèi)施用N-乙?；?L-色氨酸(鹽水載體)，導(dǎo)致腦損傷動(dòng)物認(rèn)知結(jié)果的顯著改善(通過(guò)巴恩斯圓形迷宮(Barnes Circular Maze)評(píng)價(jià)的)。類似地，正如rotarod測(cè)試所評(píng)價(jià)的，動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)結(jié)果也有顯著改善。結(jié)果的這些改善在腦損傷后24小時(shí)表現(xiàn)出來(lái)并在14天的評(píng)價(jià)期中持續(xù)存在。在所有測(cè)試的時(shí)間點(diǎn)上，對(duì)照(測(cè)試載體)動(dòng)物比治療過(guò)的動(dòng)物都有糟得多的神經(jīng)學(xué)結(jié)果。
與載體處理的對(duì)照相比，用N-乙?；鵏-色氨酸處理過(guò)的動(dòng)物在腦損傷后24小時(shí)腦積水顯著減少。這與如下觀察結(jié)果，即損傷后5小時(shí)(該時(shí)間與腦損傷后的最大血腦屏障通透性有關(guān))N-乙?；?L-色氨酸減少伊文思藍(lán)的腦透過(guò)量，是一致的。因此，腦損傷后30分鐘施用N-乙?；鵏-色氨酸降低血腦屏障的通透性并降低血管源性腦水腫的形成。使用NK1拮抗劑的非可通透性制劑我們觀察到這些效果，這一事實(shí)提示，這些效果主要是由血管受體所介導(dǎo)的并且不依賴于中樞受體。
施用24.6mg/kg的N-乙?；鵏-色氨酸也顯著地改善腦損傷動(dòng)物的認(rèn)知結(jié)果。然而，該藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)結(jié)果的有益作用較少。而且，因?yàn)樵谒兄委熯^(guò)的動(dòng)物中總觀察到有一些殘余的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)缺陷，所以與性質(zhì)嚴(yán)重的損傷不同，使用NK1拮抗劑治療的有益效果在輕度嚴(yán)重的損傷中較不明顯。考慮到腦損傷患者中輕度頭部損傷的發(fā)生率最大，這就成為了一個(gè)主要的限制。
鎂和N-乙?；鵏-色氨酸的組合腦損傷的最通常形式是輕度的頭部損傷。世界神經(jīng)外科醫(yī)生聯(lián)盟在下一年(2000)提出的指南中建議，具有任何并發(fā)癥如嘔吐、惡心、喪失知覺(jué)或健忘癥的所有輕度頭部損傷患者都必須送往醫(yī)院。這就極大地迫使健康系統(tǒng)要充分地治療這些患者以便不再出現(xiàn)繼發(fā)損傷。目前，還沒(méi)有這樣的療法。
我們使用N-乙?；?L-色氨酸得到的結(jié)果提示，該化合物在頭部損傷后封閉血腦屏障并減少腦腫脹。對(duì)于尤其易于出現(xiàn)遲發(fā)性腦腫脹的年輕頭部損傷患者而言，這極為重要。而且，我們使用鎂治療得到的結(jié)果提示，鎂治療可有效地減少不一定與血腦屏障通透性增加有關(guān)的神經(jīng)缺陷。因此，我們提出，P物質(zhì)拮抗劑和鎂化合物或鹽的組合將是一種尤其有效的治療任何嚴(yán)重程度的腦損傷的療法。
聯(lián)合施用246mg/kg N-乙酰基L-色氨酸及30mg/kg硫酸鎂(靜脈內(nèi))導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知缺陷的極大減少，這比單獨(dú)施用任一種藥物所獲得的減少都要大得多(

圖1和圖2)。
該組合制劑中的所有化合物都具有許多對(duì)于用于腦損傷而言極其具有吸引力的性質(zhì)。
已證實(shí)P物質(zhì)(SP)拮抗劑可通過(guò)拮抗P物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮而快速改善情緒。因此，它們對(duì)于治療損傷后的抑郁是有效的。從上述工作來(lái)看，明顯地SP拮抗劑減低血腦屏障通透性并抑制血管源性腦水腫的形成和損傷后的腦腫脹。這些拮抗劑也表現(xiàn)出可以抑制疼痛。在海馬和紋狀體中有大量的P物質(zhì)受體，而已知腦的這些部分與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。因此，使用SP拮抗劑抑制結(jié)合可以防止P物質(zhì)誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)和記憶缺陷。我們?cè)谝陨咸峁┑淖C據(jù)提示，這可能確是事實(shí)。這在以前從未被顯示過(guò)。實(shí)際上，還沒(méi)有關(guān)于P物質(zhì)或任何神經(jīng)肽在腦損傷中作用的文獻(xiàn)。
鎂影響超過(guò)300種的細(xì)胞酶。因此，毫不令人驚奇地，鎂具有許多靶標(biāo)，在這些靶標(biāo)處其可以改善結(jié)果。其中，這些包括阻斷谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性、提高膜的穩(wěn)定性并降低活性氧種類的產(chǎn)生、改善能量狀態(tài)、抑制鈣通道、減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抑制線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)孔的開(kāi)放、和抑制細(xì)胞凋亡。值得注意的是，它還阻斷谷氨酸誘導(dǎo)的P物質(zhì)釋放。生理上，鎂顯示出14-17改善腦的血流，減少腦血管痙攣、并減少腦神經(jīng)酰胺和前列腺素的產(chǎn)生。
鎂和P物質(zhì)拮抗劑的聯(lián)合使用比單獨(dú)使用任一種藥物對(duì)神經(jīng)損傷產(chǎn)生更大的保護(hù)。
我們以前已顯示，當(dāng)靜脈內(nèi)施用16至60mg/kg范圍內(nèi)的劑量時(shí)鎂對(duì)外傷有有益的作用。當(dāng)作為肌內(nèi)注射劑施用時(shí)，有效劑量在45至90mg/kg間變動(dòng)。目的是將血液中的游離鎂離子濃度增加至約1.0mM，該濃度是正常血液游離鎂濃度的兩倍。無(wú)論所用的鎂鹽是什么，均觀察到有益的結(jié)果。
我們使用P物質(zhì)拮抗劑進(jìn)行的研究證明，有效的靜脈內(nèi)劑量在24.6mg/kg至240.6mg/kg或更高之間變動(dòng)，而且更高的劑量對(duì)運(yùn)動(dòng)結(jié)果有更為有益的作用。而且，這些劑量與具有低脂溶性而由此具有有限的血腦屏障通透性的拮抗劑是相稱的。高脂溶性制劑應(yīng)也起到相同的有益作用，然而，可能會(huì)出現(xiàn)可能是不適當(dāng)?shù)闹袠薪閷?dǎo)的副作用。
當(dāng)組合使用時(shí)，該制劑可以在上述用于各成份的范圍內(nèi)變化。我們使用上述針對(duì)各成份的最大靜脈內(nèi)劑量，獲得了極好的結(jié)果。
鎂/SP拮抗劑組合預(yù)期在以下情況中是有用的·外傷性腦損傷后作為“急救”預(yù)防治療·輕微頭部損傷，包括腦震蕩后作為“急救”預(yù)防治療·非外傷性腦損傷，包括中風(fēng)、缺氧和涉及水腫的任何形式腦損傷后，作為一種療法·腦損傷后作為一種持續(xù)療法參考文獻(xiàn)1.Vink R，Mclntosh TK，Demediuk P，Weiner MW，F(xiàn)aden AI細(xì)胞內(nèi)游離鎂濃度的降低與腦外傷后的不可逆組織損傷有關(guān)。J Biol Chem263757-761，19882.Vink R，Heath DL，Mclntosh TK大鼠中液體撞擊誘發(fā)的腦外傷后腦游離鎂的急性和長(zhǎng)期改變。J Nurochem 662477-2483，19963.Heath DL，Vink R大鼠中加速撞擊(impact-acceleration)誘導(dǎo)的腦損傷后腦細(xì)胞內(nèi)游離鎂濃度降低。Neurosci Res Commun 18163-168，19964.Heath DL，Vink R外傷性腦軸突損傷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鎂濃度的持續(xù)降低。Brain Research 738150-153，19965.Mclntosh TK，F(xiàn)aden AI，Yamakami I，Vink R大鼠中外傷性腦損傷后鎂的缺乏造成惡化而預(yù)先處理改善結(jié)果31P磁共振波譜學(xué)和行為研究。J Neurotrauma 517-31，19886.Vink R，Mclntosh TK鎂對(duì)實(shí)驗(yàn)性外傷性腦損傷的藥物和生理作用。Magnesium Res 3163-169，19907.Heath DL，Vink R硫酸鎂改善大鼠嚴(yán)重封閉性頭部損傷后的神經(jīng)后果。Neuroscience Letters 228175-178，19978.Heath DL，Vink RMgSO4和MgCl2在封閉性腦損傷中的神經(jīng)保護(hù)作用比較性磷NMR研究。J Neurotrauma 15183-189，19989.Heath DL，Vink R外傷性腦損傷后多達(dá)24小時(shí)使用鎂遲延治療可改善運(yùn)動(dòng)結(jié)果。J Neurosurg 90504-509，199910.Heath DL，Vink R大鼠中在嚴(yán)重彌散性軸突腦損傷后優(yōu)化鎂療法。JPharmacol Exp Ther 2881311-1316，199911.Feickert HG，Drommer S，Heyer R兒童的嚴(yán)重頭部損傷危險(xiǎn)因素的撞擊。J Trauma 4733-38，199912.Noskowitz MA血管性頭疼的神經(jīng)生物學(xué)。Ann Neurol 16157-168，198413.Ferrari MD偏頭痛。Lancet 3511043-1052，199814.Altura BT，Altura BM鎂在中風(fēng)和腦血管痙攣病因?qū)W中的作用。Magnesium 1277-291，198215.Farago M，Szabo C，Dora E，Horvath I，Kovach AGB在各種細(xì)胞外鎂濃度下腦動(dòng)脈的收縮和內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張反應(yīng)。J Cereb Blood FlowMetab 11161-164，199116.Kemp PA，Gardiner SM，March JE，Rubin PC，Bennett T通過(guò)彩色微球參考技術(shù)(colour microsphere reference technique)在有知覺(jué)大鼠中評(píng)價(jià)內(nèi)皮素-1和硫酸鎂對(duì)區(qū)域血流的影響。Br J Pharmacol 126621-626，199917.Morril MA，Gupta RK，Kostellow AB，Gy M，Zhang A，Altura BT，Altura BMMg2+調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞中膜鞘脂和脂第二信使的水平。FEBS Lett 167-171，1998表1NK1受體拮抗劑
表2NK2受體拮抗劑
表3NK3受體拮抗劑
權(quán)利要求
1.包含P物質(zhì)受體拮抗劑和鎂化合物的制劑。
2.權(quán)利要求1中所要求的制劑，其中P物質(zhì)受體拮抗劑是NK1受體拮抗劑。
3.權(quán)利要求2中所要求的制劑，其中NK1受體拮抗劑選自CGP49823、CP-96,345、CP99,994、CP-122,721、FK88、GR203040、GR205171、GR82334、GR94800、HSP-117、L-703,606草酸鹽、L-732,138、L-733060、L-742,694、L-745,030、L-668,169、LY-303241、LY-303870、LY306740、MEN-11149、MK-869、PD-154075、R-544、RP-67580、RPR100893、Sendide、SpantideII、Spantide III、SR140333、WIN-41,7098、WIN-62,577。
4.權(quán)利要求1中所要求的制劑，其中P物質(zhì)受體拮抗劑是NK2受體拮抗劑。
5.權(quán)利要求4中所要求的制劑，其中P物質(zhì)受體拮抗劑選自SR-48968、L-659877、GR103537、MGN-10627、SR144190和GR94800。
6.權(quán)利要求1中所要求的制劑，其中P物質(zhì)受體拮抗劑是NK3受體拮抗劑。
7.權(quán)利要求6中所要求的制劑，其中P物質(zhì)受體拮抗劑選自SR-142,801、R820、R486、SB222200、L758,298和NKP608。
8.權(quán)利要求1中所要求的制劑，其中P物質(zhì)受體拮抗劑是N-乙?；鵏-色氨酸。
9.權(quán)利要求1中所要求的制劑，其中鎂化合物選自氯化鎂、硫酸鎂、草酸鎂、葡糖酸鎂或其它非毒性鎂鹽。
10.P物質(zhì)受體拮抗劑在治療腦、脊髓和神經(jīng)損傷中的用途。
11.包含P物質(zhì)受體拮抗劑和鎂化合物的制劑在治療腦、脊髓和神經(jīng)損傷中的用途。
12.P物質(zhì)受體拮抗劑在降低腦屏障通透性和/或減少血管源性腦水腫中的用途。
13.包含P物質(zhì)受體拮抗劑和鎂化合物的制劑在降低腦屏障通透性和/或減少血管源性腦水腫中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求10或11的用途，其中損傷是由于神經(jīng)纖維的割裂、撕斷、拉長(zhǎng)和壓縮引起的。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中P物質(zhì)受體拮抗劑的靜脈內(nèi)劑量在24.6mg/kg至240.6mg/kg或更高的范圍內(nèi)變動(dòng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中鎂化合物的靜脈內(nèi)劑量在16mg/kg至60mg/kg的范圍內(nèi)。
17.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中鎂化合物的肌內(nèi)劑量在45mg/kg至90mg/kg的范圍內(nèi)。
18.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中鎂化合物的劑量足以將血液中游離鎂的濃度增加至約1.0mM。
19.參考實(shí)驗(yàn)部分基本上如本文中所述的權(quán)利要求1中所要求的制劑。
20.參考實(shí)驗(yàn)部分基本上如本文中所述的權(quán)利要求10中所要求的P物質(zhì)受體拮抗劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供腦、脊髓和神經(jīng)損傷的治療方法，包括使用P物質(zhì)受體拮抗劑，并任選地聯(lián)合使用鎂化合物。本發(fā)明還提供用于該治療方法中包含P物質(zhì)受體拮抗劑和鎂化合物的制劑。
文檔編號(hào)A61K31/405GK1426302SQ01803720
公開(kāi)日2003年6月25日 申請(qǐng)日期2001年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月18日
發(fā)明者R·溫克, A·J·尼莫 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司